Diplomarbeit Postoperative Morbidität und Effektivität nach komplettierender inguinaler und axillärer Lymphknotendissektion bei positivem Sentinel-Lymphknoten eingereicht von Kristina Viola Wrodnigg Mat.Nr.:0252601 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinischen Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie, Universitätsklinik für Chirurgie unter der Anleitung von OA Dr. Martin Hubmer Prof. Dr. Horst Koch Ort, Datum (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am …… Unterschrift Aus Gründen der Einfachheit, in Bezug auf Lesbarkeit und Verständlichkeit habe ich mich entschlossen, im gesamten Text männliche Formulierungen zu wählen. Selbstverständlich sind alle Aussagen für beide Geschlechter gleichermaßen zutreffend. i Danksagungen DANKSAGUNGEN Ich möchte mich an dieser Stelle ganz herzlich bei meinem Betreuer OA Dr. Martin Hubmer für seine Unterstützung und Geduld bei der Erstellung dieser Arbeit bedanken. Herzlichen Dank auch an Herrn Univ. Prof. Dr. Erwin Scharnagl und Herrn Ao. Univ. Prof. Dr. Horst Koch, die diese Arbeit erst ermöglichten. Von ganzem Herzen möchte ich mich bei meiner Familie, allen voran meine Eltern Dorli und Franz Wrodnigg für die Unterstützung und ihr Vertrauen in mich während meiner gesamten Studienzeit bedanken. Weiters gilt mein Dank meinen Geschwistern, Verena und Franzi Wrodnigg, die mich immer wieder aufbauen und motivieren konnten. Außerdem danke ich meinen lieben Großeltern, Ria und Franz Wrodnigg sen., für ihre Unterstützung und ihr Interesse an meinem Studium. Ganz herzlich bedanken möchte ich mich bei einem ganz besonderen Menschen in meinem Leben. Ich danke dir, lieber Michi für unsere gemeinsame Zeit, deine tatkräftige Hilfe und Unterstützung während meiner Studienzeit. Ich danke dir, dass du in allen nur erdenklichen Lebenslagen für mich da bist! Ich möchte mich hiermit auch bei meinem, leider viel zu früh verstorbenen Onkel, Günther Wrodnigg bedanken, der als Erster Vertrauen in meine medizinischen Fähigkeiten legte und ohne den ich dieses Studium wahrscheinlich nicht absolvieren hätte können. Vielen Dank auch an all meine Freunde, mit denen ich meine lernintensive aber auch lustige Studentenzeit gemeinsam verbringen konnte! Allen voran, Danke Kathi! ii Abstract ABSTRACT Background: Within the last decade malign melanoma is one of the most common neoplasms based on the highest accession rate. Hence, it tends to metastasize into lymphatic tissue in a very early stage, melanoma attend to a high grade of aggressiveness. Since the early nineties the sentinel lymph node biopsy (SLNB) - indicating staging – is in routine use und functions as standard therapy. When sentinel lymph nodes are positive for melanoma cells, complete lymph node dissection (CLND) is performed. Material and Methods: CLND is accompanied with a high complication rate and efficacy is doubted due to a high rate of negative dissections. The aim of this study is to evaluate the frequency and the type of complication as well as to study the efficacy of CLND in the clinical department of Plastic, Aesthetic and Reconstructive Surgery in Graz. 148 melanoma patients were used in a retrospective single-center-study to analyze CLND effectiveness and morbidity – divided in minor- and major-complications. The median follow-up was 39 month (3 - 75). Results: In the axillaries CLND group (ALD) 38.5 % (32 of 83) developed complications and in 43.3 % (36 of 83) positive lymph nodes occurred. 31,3 % (26 of 83) of all patients in the ALD group had minor and 7,2 % (6 of 83) major complications. In the group of inguinal CLND (ILD) 43,1 % (28 of 65) of patients suffer from positive lymph nodes and 46.2 % (30 of 65) of all ILD – patients had complications. Within the group of cumulative ILD – patients 23,1 % (15 of 65) had minor and 23,1 % major complications. Conclusion: Interestingly the inguinal CLND showed the highest and most severe complication rate according to complete systematic lymph node dissection. This study has to be further examined with a higher number of patients, not only retrospective but prospective also including multi-center-studies. It is very important to further investigate guidelines and regards for indication and technical procedure of CLND to decrease the morbidity rate and redundant CLNDs. iii Zusammenfassung ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das maligne Melanom ist die Neoplasie mit der höchsten Zuwachsrate im letzten Jahrzehnt. Seit Mitte der 90er Jahre ist die Sentinel-Lymphknoten Biopsie ein Standard zum Tumorstaging in der Melanomtherapie. Liegt ein histopathologisch positiver Sentinel-Lymphknoten vor, so wird die jeweilige Lymphknotenstation komplettierend disseziert (CLND). Die CLND ist auch gegenwärtig mit hohen Komplikationsraten verbunden und ihre Effektivität wird in der Literatur immer wieder angezweifelt. Das Ziel der vorliegenden Studie war es die Häufigkeit und Art der Komplikationen, sowie die Effektivität der CLND an der Klinischen Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie am LKH Graz zu erfassen. Material und Methoden: Wir führten eine retrospektive Single-Center-Studie mit 148 Melanompatienten in der Zeit von Jänner 2004 bis Dezember 2009 durch. 83 Patienten wurden einer axillären und 65 einer inguinalen CLND unterzogen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 39 Monate (3 – 75 Monate). Die Komplikationen wurden in Minor- und Majorkomplikationen eingeteilt, wobei jeder weitere operative Eingriff als Majorkomplikation gewertet wurde. Ergebnisse: Von den 83 Patienten, die eine axilläre Lymphadenektomie (ALD-Gruppe) erhielten, wiesen 43,4 % (36 von 83) weitere positive Lymphknoten auf und 38,5 % (32 von 83) aller ALD-Patienten entwickelten Komplikationen. 31,3 % (26 von 83) aller Patienten, die eine axilläre CLND erhielten, erlitten Minor- und 7,2 % (6 von 83) Majorkomplikationen. In der inguinalen CLND – Gruppe (ILD) hatten 43,1 % (28 von 65) positive Lymphknoten und 46,2 % (30 von 65) aller ILD-Patienten erlitten Komplikationen. Jeweils 23,1 % (15 von 65) entwickelten in dieser Gruppe Minor- bzw. Majorkomplikationen. Konklusion: Die höchste Komplikationsrate im Rahmen einer komplettierenden Lymphknotendissektion kommt bei der inguinalen CLND vor. Bei knapp 57 % der Patienten hat die Durchführung dieser komplikationsträchtigen Operation keinen weiteren Sinn. Weitere Studien in diesem Bereich wären dringend notwendig, um Richtlinien für die Durchführung und Radikalität der CLND erstellen zu können. iv Inhaltsverzeichnis INHALTSVERZEICHNIS Danksagungen ....................................................................................................................... ii Abstract ................................................................................................................................ iii Zusammenfassung ................................................................................................................ iv Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v Glossar und Abkürzungen.....................................................................................................vii Abbildungsverzeichnis ...........................................................................................................ix Tabellenverzeichnis ...............................................................................................................xi 1 2 Einleitung........................................................................................................................ 1 1.1 Hintergrund ............................................................................................................. 1 1.2 Fragestellung und Zielsetzung ................................................................................ 1 1.3 Aufbau der Arbeit ................................................................................................... 2 1.4 Vorbestehende Arbeiten ........................................................................................ 2 Grundlagen ..................................................................................................................... 4 2.1 2.1.1 Epidemiologie, Ätiologie und Risikofaktoren .................................................. 4 2.1.2 Klinik und Diagnosestellung............................................................................. 6 2.1.3 Klinische Klassifikation des malignen Melanoms ............................................ 7 2.1.4 Histopathologische Stadieneinteilung des malignen Melanoms .................. 10 2.1.5 Metastasierung des malignen Melanoms ..................................................... 13 2.1.6 Therapie des malignen Melanoms ................................................................ 14 2.1.7 Prognose des malignen Melanoms ............................................................... 16 2.2 Sentinel - Lymphknoten - Biopsie ......................................................................... 17 2.2.1 Der Sentinel-Lymphknoten ............................................................................ 19 2.2.2 Durchführung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ....................................... 20 2.3 3 Das maligne Melanom ............................................................................................ 4 Lymphknotendissektion (Lymphadenektomie, CLND) ......................................... 23 2.3.1 Axilläre Lymphknotendissektion ................................................................... 24 2.3.2 Inguinale Lymphknotendissektion................................................................. 27 Material und Methodik ................................................................................................ 29 v Inhaltsverzeichnis 4 5 3.1 Patientenkollektiv ................................................................................................. 30 3.2 Durchführung ........................................................................................................ 33 3.3 Definition der Komplikationen ............................................................................. 33 Ergebnisse – Resultate ................................................................................................. 35 4.1 Häufigkeit weiterer positiver Lymphknoten ......................................................... 35 4.2 Häufigkeit von Komplikationen ............................................................................ 36 4.2.1 Komplikationen bei Axillärer Lymphadenektomie ........................................ 37 4.2.2 Komplikationen bei Inguinaler Lymphadenektomie ..................................... 38 4.3 Stationärer Aufenthalt .......................................................................................... 40 4.4 Häufigkeit von RE-Lymphadenektomien .............................................................. 43 Konklusion .................................................................................................................... 45 Literaturverzeichnis ............................................................................................................. 48 Anhang–Curriculum vitae .................................................................................................... 54 vi Glossar und Abkürzungen GLOSSAR UND ABKÜRZUNGEN °C Grad Celsius 90° 90 Grad AJCC American Joint Committee of Cancer ALM Akrolentiginöses malignes Melanom BB Blutbild BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit Bzw. Beziehungsweise CLND Komplettierende Lymphknotendissektion cm Zentimeter DTIC Dimethyl-Trizeno-Imidazol-Carboxamid, Zytostatikum HMB-45-AK Human Melanoma Black – Antikörper: reagiert auf ein Antigen, welches von melanozytischen Tumoren, z.B. Melanom produziert wird LA Lymphadenektomie, Lymphknotendissektion, Lymphknotenentfernung LDH Laktatdehydrogenase LKH Landeskrankenhaus M Fernmetastasen M. Musculus Medocs elektronisches Kommunikations- und Informationsnetzwerk für die steirischen Landeskrankenhäuser und das Universitätsklinikum Graz mm Millimeter MM Malignes Melanom N Regionäre Lymphknotenmetastasen N. Nervus NM Noduläres malignes Melanom OP Operation SLNB Sentinel-Lymphknoten-Biopsie vii Glossar und Abkürzungen SSM Superfiziell spreitendes malignes Melanom T Primärtumor UICC Union for International Cancer Control UV - Strahlung Ultraviolette Strahlung V. Vena z.B. Zum Beispiel viii Abbildungsverzeichnis ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 1: Malignes Melanom, Quelle: (US National Cancer Institute) ............................ 4 Abbildung 2: Superfiziell spreitendes Melanom, Quelle: (Deutsches Krebsforschungszentrum) ..................................................................................................... 7 Abbildung 3: Noduläres malignes Melanom, Quelle: (Schweizer Krebsregister)................. 8 Abbildung 4: Lentigo-maligna-Melanom, Quelle:(NCBI: National Center for Biotechnology Information)........................................................................................................................... 8 Abbildung 5: Akrolentiginöses malignes Melanom, Quelle: (Pharmazeutische Zeitung online) .................................................................................................................................... 9 Abbildung 6: Aufbau eines Lymphknotens, Quelle: (Wikipedia) ......................................... 17 Abbildung 7: Lymphabfluss der Axilla, Quelle: (Thieme Verlag) ......................................... 19 Abbildung 8: Lymphabfluss der Leiste, Quelle: (Cyberdoktor) ............................................ 20 Abbildung 9: Markierter Sentinel-Lymphknoten, Quelle: (Medscape) .............................. 21 Abbildung 10: Axilläre Lymphknoten – Leveleinteilung, Quelle:(Frauenklinik Mainz)....... 24 Abbildung 11:freier Blick in ausgeräumte Axilla, Quelle: (Bruch, 1997)............................. 26 Abbildung 12: Anzahl der Patienten mit axillärer und inguinaler Lymphadenektomie (LA) ............................................................................................................................................. 30 Abbildung 13: Geschlechterverteilung in der Gruppe der axillären LA............................... 31 Abbildung 14: Geschlechterverteilung in der Gruppe der inguinalen LA ........................... 31 Abbildung 15: Altersverteilung in der Gruppe der axillären LA .......................................... 32 ix Abbildungsverzeichnis Abbildung 16: Altersverteilung in der Gruppe der inguinalen LA ....................................... 32 Abbildung 17: Häufigkeit weiterer positiver Lymphknoten in der komplettierenden LA .. 35 Abbildung 18: Auftreten von Komplikationen insgesamt ................................................... 36 Abbildung 19: Komplikationen bei axillärer LA gesamt ...................................................... 37 Abbildung 20: Komplikationen aufgeteilt nach histopathologischem Befund - axilläre LA 38 Abbildung 21: Komplikationen bei inguinaler LA gesamt ................................................... 38 Abbildung 22: Komplikationen aufgeteilt nach histopathologischem Befund - inguinale LA ............................................................................................................................................. 39 Abbildung 23: stationärer Aufenthalt in Tagen gesamt (in Tagen) ..................................... 40 Abbildung 24: stationärer Aufenthalt in Tagen bei Komplikationen nach axillärer LA (in Tagen) .................................................................................................................................. 41 Abbildung 25: stationärer Aufenthalt in Tagen bei Komplikationen nach inguinaler LA (in Tagen) .................................................................................................................................. 42 Abbildung 26: RE-Lymphadenektomie axillär ..................................................................... 43 Abbildung 27: RE-Lymphadenektomie inguinal .................................................................. 43 Abbildung 28: RE-Lymphadenektomie in Bezug auf vorherige Histologie .......................... 44 x Tabellenverzeichnis TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 1: ABCDE – Regel (Th. Vogt, 2002) ............................................................................ 6 Tabelle 2: Breslow – Index (V. Gumpp, 2010) ..................................................................... 10 Tabelle 3: Clark – Level (Th. Rath, 2010), (V. Gumpp, 2010) ............................................... 10 Tabelle 4: TNM-Klassifikation – Primärtumor (V. Gumpp, 2010) ........................................ 11 Tabelle 5: TNM-Klassifikation – Regionäre Lymphknoten (V. Gumpp, 2010) ..................... 11 Tabelle 6: TNM-Klassifikation – Fernmetastasen (V. Gumpp, 2010)................................... 12 Tabelle 7: Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms (C.M. Balch A. B., 2001) . 13 Tabelle 8: 5-Jahresüberlebensrate nach Breslow-Stadien (Th. Rath, 2010) ....................... 16 Tabelle 9:regionäre Lymphknotenstationen (V. Gumpp, 2010) .......................................... 18 xi Kapitel 1 Einleitung 1 EINLEITUNG 1.1 HINTERGRUND Das Maligne Melanom ist eines der Malignome mit der größten Zuwachsrate im letzten Jahrzehnt. Während die chirurgische Entfernung des Primärtumors in der Melanomtherapie bereits seit Jahrzehnten allgemein akzeptiert wird, diskutiert man die chirurgische Behandlung der zugehörigen Lymphknotenstation in der Literatur immer wieder. Seit Einführung und Etablierung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie dient diese als Stagingverfahren beim Malignen Melanom. Jedoch lässt ein positiver Sentinelnode eines Melanompatienten keine direkte Beurteilung der anderen regionären Lymphknoten zu, wodurch heute die Durchführung einer komplettierenden Lymphknotendissektion (CLND) bei positivem Sentinelnode als „state-of-the-art“ angesehen wird. Im Anschluss an eine komplettierende Lymphknotendissektion besteht jedoch eine nicht unbeträchtliche Morbidität, sowohl Minor- als auch Majorkomplikationen betreffend. Außerdem weist auch nicht jedes Dissektat einer Lymphadenektomie in der histologischen Untersuchung weitere befallene Lymphknoten auf. Aus diesen Gründen sollte vor der Durchführung einer Lymphadenektomie, die postoperative Morbidität zu dem zu erwartenden Benefit für den jeweiligen Patienten in Korrelation gestellt werden. 1.2 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG Die Tatsache, dass gegenwärtig bei jedem positiven Sentinel-Lymphknoten eine komplikationsträchtige komplettierende Lymphadenektomie im betroffenen Lymphabstromgebiet vorgenommen wird und dass die Angaben zu Komplikationsraten in der Literatur eine sehr große Schwankungsbreite zeigen, ergibt die Fragestellung dieser Arbeit. “Wie hoch ist die Morbidität und die Effektivität nach einer komplettierenden inguinalen bzw. axillären Lymphadenektomie bei positivem Sentinel-Lymphknoten?” 1 Kapitel 1 Einleitung Die Zielsetzung der Arbeit ist es, die Komplikationsrate und den Benefit einer Lymphadenektomie, anhand der Melanompatienten der Klinischen Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie von 2004 bis 2009 aufzuzeigen. In die vorliegende retrospektive Single-Center-Studie der klinischen Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie des LKH Graz wurden nur Patienten mit einer axillären oder inguinalen Lymphadenektomie eingeschlossen. Patienten mit Neck dissection oder erweiterter inguinal-iliakaler LA wurden hier nicht berücksichtigt. Da sowohl Männer als auch Frauen an einem malignen Melanom erkranken können und in weiterer Folge die oben beschriebene Behandlung erhalten, sind die Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit für beide Geschlechter gleichermaßen bedeutsam. 1.3 AUFBAU DER ARBEIT Kapitel 2 beschreibt die Grundlagen des Malignen Melanoms, den theoretischen Hintergrund und die Methodik der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie, sowie die Bedeutung und Durchführung der Lymphknotendissektion. Das Patientengut, die Definition der Komplikationen und das Vorgehen im Rahmen der statistischen Auswertung sind in Kapitel 3 zu finden. Das Kapitel 4 zeigt eine graphische und beschreibende Darstellung der Ergebnisse der retrospektiven Analyse. Am Ende, in Kapitel 5, sind eine interpretative Zusammenfassung der Ergebnisse, sowie Empfehlungen vorzufinden. 1.4 VORBESTEHENDE ARBEITEN M. Guggenheim und P. Giovanoli veröffentlichten im Oktober 2009 einen Artikel zur Lymphadenektomie mit positiver Sentinel-Lymphknoten-Biopsie beim Malignen Melanom. In diesem vorliegenden Bericht wurden die Komplikationsraten, sowie die Rezidivwahrscheinlichkeit näher beleuchtet. Im Bezug auf die Komplikationen berichten Guggenheim und Giovanoli über eine Rate von knapp 50 % sowohl bei axillärer, als auch 2 Kapitel 1 Einleitung bei inguinaler komplettierender Lymphknotendissektion (CLND). Etwa 20 % der inguinalen und 10 % der axillären Komplikationen bedurften eines operativen Folgeeingriffes, diese werden in der vorliegenden Arbeit als Majorkomplikationen definiert. Die Rezidivwahrscheinlichkeit wird durch das Vorliegen weiterer positiver Lymphknoten in dem, bei der CLND exstirpierten Gewebe definiert. Hiernach waren bei 67-90 % der Patienten die Dissektate tumorfrei und diese Patienten hatten somit eine hohe Wahrscheinlichkeit kein Lokalrezidiv zu entwickeln. Die beiden Autoren postulieren die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Multi-Center-Studien zu diesem Thema, da in der Literatur weder Daten zur Komplikationsrate oder zum Benefit der Lymphknotenchirurgie in Bezug auf das melanomspezifische Überleben, noch Empfehlungen zur Operationstechnik und Radikalität der CLND vorliegen. (M. Guggenheim P. G., 2009) Weiters haben Guggenheim et al 2008 einen Vortrag zum selbigen Thema auf der 39. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgen gehalten, in dem sie die Daten ihrer retrospektiven Single-CenterStudie an der Klinik für Wiederherstellungschirurgie am Universitätsspital Zürich präsentierten. Das Patientenkollektiv umfasste 100 Melanompatienten, die im Zeitraum von Oktober 1999 bis Dezember 2005 einer CLND unterzogen wurden. Die Ergebnisse waren eine Komplikationsrate von 47,6 % bei inguinaler bzw. 46,8 % bei axillärer Lymphadenektomie, wobei die inguinalen Komplikationen schwerwiegender waren und in 25,6 % eine operative Revision benötigten. In der vorliegenden Publikation entwickelten in der Gruppe der axillären CLND 28,3 % und im inguinalen CLND – Patientenkollektiv 33,3 % ein Lokalrezidiv. Wiederum weisen Guggenheim et al auf die dringende Notwendigkeit weiterer klinischer Studien hin, um Richtlinien für das Ausmaß der Lymphknotendissektionen erstellen zu können. (M. Guggenheim F. K., 2008) 3 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom 2 GRUNDLAGEN 2.1 DAS MALIGNE MELANOM Das maligne Melanom ist die Neoplasie mit dem höchsten Malignitätsgrad in der Dermatologie. Die Neigung zur frühen Metastasierung und das äußerst geringe Ansprechen auf adjuvante Therapieverfahren erklären die Bösartigkeit dieser Tumoren. (Th. Rath, 2010) Abbildung 1: Malignes Melanom, Quelle: (US National Cancer Institute) 2.1.1 EPIDEMIOLOGIE, ÄTIOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN Die Inzidenz hat sich im letzten Jahrzehnt verdoppelt, nimmt weltweit um etwa 6 % pro Jahr zu und beträgt in Österreich derzeit 15 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner jährlich. Diese Zunahme wird in der Literatur durch die deutlich verbesserte Früherkennung dünner Melanome, das höhere Durchschnittsalter der Gesamtbevölkerung, sowie durch veränderte Sozial- und Reisegewohnheiten der Menschen erklärt. Die Inzidenzraten zeigen große geographische Unterschiede, welche mit der mittleren Sonneneinstrahlung korrelieren. So beträgt die Inzidenz der weißen Bevölkerung in Australien und den Südstaaten der USA ca. 30 bis 50 Fälle pro 100 000 Einwohner pro Jahr. Das maligne Melanom neigt zur frühen Metastasierung, zeigt eine Geschlechterverteilung von 2 zu 3, Männer zu Frauen und tritt gehäuft zwischen dem 30. und dem 50. Lebensjahr auf. (D. Klode, 2007), (Th. Rath, 2010) 4 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Bei einem malignen Melanom handelt es sich um einen hochmalignen epidermoiden neuroektodermalen Tumor, der von den Melanozyten in der Epidermis ausgeht. Aus diesem Grund entstehen etwa 90 % aller malignen Melanome primär in der Haut. 5 % der malignen Melanome weisen eine extrakutane Lokalisation auf, wie beispielsweise in den Schleimhäuten des Gastrointestinaltrakts oder in der Uvea des Auges. Bei weiteren 5 % der Melanompatienten kann der Primärtumor bei Diagnose nicht nachgewiesen werden, was meistens durch eine spontane Rückbildung des Primärtumors erklärt werden kann. (J. Göhl P. D., 2008) Eine familiäre Häufung des Auftretens von malignen Melanomen wird in 5 bis 10 % beobachtet, wobei es sich um Familienmitglieder mit dem dysplastischen NävuszellnävusSyndrom handelt. (Th. Rath, 2010) Der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines malignen Melanoms ist unbestritten die UV-Einstrahlung, wobei die intermittierende intensive Sonnenlichtexposition ein höheres kanzerogenes Potenzial aufweist als die dauerhafte. So sind beispielsweise Landarbeiter, die täglich der Sonne ausgesetzt sind, seltener von malignen Melanomen betroffen als Personen, die einen sonnengeschützten Arbeitsplatz haben und im Urlaub einer massiven UV-Belastung ausgesetzt sind. (Th. Rath, 2010) Weitere Risikofaktoren sind: Multiple Pigmentnävi Atypische (dysplastische) Nävi: größer als kongenitale Nävi, unregelmäßig konfiguriert, unscharf begrenzt, makulös, teilweise enthalten sie eine Papel, Farbe: rosa, braun, schwarz Lichtsensitiver heller Hauttyp Lentigo maligna Positive Familienanamnese, genetische Disposition Wiederholt Sonnenbrand, vor allem in der Kindheit (Th. Vogt, 2002) 5 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom 2.1.2 KLINIK UND DIAGNOSESTELLUNG Zur klinischen Beurteilung von Pigmentveränderungen wird die ABCDE-Regel herangezogen. Treffen bei einem Patienten mindestens zwei der unten angeführten Kriterien der ABCDE-Regel zu, so wird die verdächtige Läsion vorsichtshalber exzidiert und histologisch abgeklärt. (Th. Vogt, 2002) A Asymmetrie: Nicht rund oder oval; im Dermatoskop nicht spiegelbar B Begrenzung: Unregelmäßig oder unscharf C Colorit: Unterschiedlich stark pigmentiert, mehrfarbig, gefleckt D Durchmesser: Über 5 mm E Erhabenheit: Neu entstanden auf flachem Grund Tabelle 1: ABCDE – Regel (Th. Vogt, 2002) Bei Verdacht auf ein malignes Melanom muss die Diagnose mittels Exzisionsbiopsie unter Mitnahme des subkutanen Fettgewebes bis zur Muskelfaszie und anschließender histologischer Aufbereitung gesichert werden. Die Schnittführung der Exzision sollte sich an der Lymphabflussrichtung orientieren und die Läsion sollte möglichst in toto entfernt werden, damit eine sichere histologische Beurteilung erreicht wird. (J. Göhl P. D., 2008) Ist die Histologie positiv für ein malignes Melanom wird der Patient einer StagingUntersuchung zugeführt. Im Rahmen des Stagings wird eine Laboruntersuchung mit BB, BSG, LDH, alkalischer Phosphatase und Leberenzymen, eine Sonographie des Abdomens und der regionären Lymphknoten und ein Thoraxröntgen durchgeführt. Bei Verdacht auf das Vorliegen von Fernmetastasen werden zusätzlich eine Ganzkörper-Computertomographie und eine Skelettszintigraphie veranlasst. Bei Exzision bzw. Nachexzision eines malignen Melanoms ist eine senkrechte Schnittführung durch alle Hautschichten und das Subkutangewebe bis zur Faszie obligat, um die Mitnahme des gesamten subkutanen Fettgewebes mit den darin befindlichen Lymphbahnen zu gewährleisten. (J. Göhl T. M., 2008) 6 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Differentialdiagnostisch sollte bei der Beurteilung von verdächtigen Läsionen immer ein Dermatoskop eingesetzt werden, wodurch die Sensitivität der klinischen Untersuchung auf etwa 90 % ansteigt. Zu den klinisch wichtigen Differentialdiagnosen des malignen Melanoms zählen das pigmentierte Basaliom, der Spitz- und der blaue Nävus, das pigmentierte Dermatofibrom, die pigmentierte seborrhoische Keratose, die pigmentierte aktinische Keratose, sowie das thrombosierte Hämangiom. (Th. Rath, 2010) 2.1.3 KLINISCHE KLASSIFIKATION DES MALIGNEN MELANOMS Klinisch werden vier Typen des malignen Melanoms unterschieden: Superfiziell spreitendes malignes Melanom (SSM) Abbildung 2: Superfiziell spreitendes Melanom, Quelle: (Deutsches Krebsforschungszentrum) Dieser Typ kommt mit einer Häufigkeit von etwa 70 % vor und wird in der intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase als Macula erkennbar. In der weiteren Entwicklung wächst das SSM invasiv flach erhaben, häufig mehrfarbig mit hellen Regressionszonen und knotigen Anteilen. Histologisch ist ein pagetoides Muster im Randbereich der Läsion erkennbar. 7 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Noduläres malignes Melanom (NM) Abbildung 3: Noduläres malignes Melanom, Quelle: (Schweizer Krebsregister) 15 % bis 30 % der malignen Melanome gehören diesem Typ an. Die horizontale Wachstumsphase am Beginn der Entstehung eines NM fehlt, wodurch die Möglichkeit zur Früherkennung nicht gegeben ist. Das noduläre Melanom wächst primär knotig und exophytisch, erscheint oft als schwarz-brauner, erosiv-blutiger Tumor und führt besonders früh zur Metastasierung. Lentigo-maligna-Melanom (LMM) Abbildung 4: Lentigo-maligna-Melanom, Quelle:(NCBI: National Center for Biotechnology Information) Das in 4 % bis 10 % auftretende LMM entwickelt sich oft erst nach vielen Jahren aus einer Lentigo maligna und hat die beste Prognose aller Melanomtypen. Die Lentigo maligna ist ein intraepidermale neoplastische Proliferation atypischer Melanozyten und stellt so ein 8 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Melanoma in situ dar. Es ist fast ausschließlich im Gesicht älterer Patienten lokalisiert und tritt als langsam auslaufender Fleck aus verschiedenen Brauntönen auf. Akrolentiginöses malignes Melanom (ALM) Abbildung 5: Akrolentiginöses malignes Melanom, Quelle: (Pharmazeutische Zeitung online) 2 % bis 8 % aller malignen Melanome gehören dem ALM an. Es wächst vor allem palmoplantar, kann aber auch als sub- oder periunguales Melanom vorkommen. In der intraepidermalen Frühphase ist es durch eine unscharfe Begrenzung und inkohärente Pigmentierung charakterisiert. Das Auftreten von knotigen Anteilen ist ein Zeichen für das invasive Wachstum eines ALM. Sonderformen Etwa 10 % aller malignen Melanome sind nicht klassifizierbar und stellen somit die Sonderformen dar. Diese sind unter anderem das amelanotische maligne Melanom, welches sich als rötlicher, völlig melaninfreier Primärtumor manifestiert und das Schleimhautmelanom, das eine schlechte Prognose hat, da es meist erst spät erkannt wird. Außerdem sind noch das verruköse, das polypöse, sowie das desmoplastische maligne Melanom unter den seltenen Sonderformen zu erwähnen. (Th. Vogt, 2002) 9 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom 2.1.4 HISTOPATHOLOGISCHE STADIENEINTEILUNG DES MALIGNEN MELANOMS Die histopathologische Klassifikation von malignen Melanomen hat ihre Bedeutung vor allem in der Therapie und in der Prognose. Die höchste prognostische Relevanz hat der Breslow-Index, welcher den größten vertikalen Tumordurchmesser am Resektat, von der Hautoberfläche bis zum tiefsten noch nachweisbaren Tumorgewebe, beschreibt. (V. Gumpp, 2010) Breslow-Index I < 0,75 mm Breslow-Index II 0,76 – 1,5 mm Breslow-Index III 1,51 – 4,0 mm Breslow-Index IV > 4,0 mm Tabelle 2: Breslow – Index (V. Gumpp, 2010) Eine weitere Möglichkeit zur histologischen Klassifizierung bietet die anatomische Eindringtiefe nach Clark von 1969, welche, den anatomischen Schichten der Haut folgend, in fünf Levels unterteilt wird. (Th. Rath, 2010), (V. Gumpp, 2010) Clark-Level I Melanoma in situ, intraepidermal Clark-Level II Melanom ist in das Stratum papillare eingedrungen Clark-Level III Melanom reicht bis an die Grenze zwischen Stratum papillare und Stratum reticulare und füllt den Papillarkörper aus Clark-Level IV Melanominvasion bis in das Stratum reticulare Clark-Level V Melanom erreicht das subkutane Fettgewebe Tabelle 3: Clark – Level (Th. Rath, 2010), (V. Gumpp, 2010) 10 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Wie bei allen anderen Tumorentitäten kann die TNM-Klassifizierung natürlich auch für das maligne Melanom angewendet werden. (V. Gumpp, 2010) pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden pT0 Kein Primärtumor vorhanden pTis Melanoma in situ pT1 Breslow-Index I und Clark-Level II pT2 Breslow-Index II und/oder Clark-Level III pT3a Breslow-Index III (1,51 – 3 mm) und/oder Clark-Level IV pT3b Breslow-Index III (3,01 – 4 mm) und/oder Clark-Level IV pT4a Breslow-Index IV und/oder Clark-Level V pT4b Satellitenmetastasen innerhalb von 2 cm vom Primärtumor Tabelle 4: TNM-Klassifikation – Primärtumor (V. Gumpp, 2010) NX Regionäre Lymphknoten sind nicht beurteilbar N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Max. 3cm große Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten N2 >3 cm große Metastase(n) in einem regionäre Lymphknoten und/oder Intransit-Metastase(n) N2a >3cm große Metastase(n) N2b In-transit-Metastase(n) N2c >3cm große Metastase(n) und In-transit-Metastase(n) Tabelle 5: TNM-Klassifikation – Regionäre Lymphknoten (V. Gumpp, 2010) 11 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom MX Vorliegen von Fernmetastasen ist nicht beurteilbar M0 Keine Fernmetastasen M1a Metastatischer Befall von Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten M1b Lungenmetastasen M1c Viszerale Metastasen mit oder ohne LDH-Erhöhung Tabelle 6: TNM-Klassifikation – Fernmetastasen (V. Gumpp, 2010) Im klinischen Alltag wird zum Staging jedoch häufig die klinische Stadieneinteilung vom AJCC (American Joint Committee of Cancer) angewendet, die inzwischen auch von der UICC (Union for International Cancer Control) akzeptiert worden ist. (C.M. Balch A. B., 2001) Stadium Primärtumor (pT) Regionäre Lymphknoten- Fernmetastasen (M) metastasen (N) 0 In situ Tumor Keine Keine IA ≤ 1mm, ohne Ulzeration Keine Keine IB ≤ 1mm mit Ulzeration, oder Clark IV / V Keine Keine 1,01 – 2mm ohne Ulzeration Keine Keine 1,01–2mm mit Ulzeration Keine Keine 2,01-4mm ohne Ulzeration Keine Keine 2.01-4mm mit Ulzeration Keine Keine >4mm ohne Ulzeration Keine Keine IIC > 4mm mit Ulzeration Keine Keine IIIA Jede Tumordicke ohne Ulzeration Mikrometastasen Keine IIIB Jede Tumordicke mit Ulzeration Mikrometastasen Keine Jede Tumordicke ohne Ulzeration ≤ IIA IIB 3 Makrometastasen Keine Jede Tumordicke +/- 12 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Ulzeration IIIC Keine, Satelliten- oder In- Keine transit-Metastasen Jede Tumordicke mit Ulzeration ≤ 3 Makrometastasen Keine Jede Tumordicke +/Ulzeration ≥ 4 Makrometastase oder Keine kapselüberschreitender Lymphknotenbefall oder Satelliten-u/o In-transitMetastasen mit Lymphknotenbefall IV Jedes pT Jedes N Fernmetastasen Tabelle 7: Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms (C.M. Balch A. B., 2001) 2.1.5 METASTASIERUNG DES MALIGNEN MELANOMS Die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung eines malignen Melanoms steigt mit zunehmender Tumordicke an und ist verbunden mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose. In über 80 % metastasiert das MM primär lymphogen in die regionären Lymphknoten, dabei handelt es sich um jene Lymphknotenstation, die den Tumor direkt drainiert. Eine sekundär hämatogene Metastasierung ist prinzipiell in alle Organe möglich und betrifft häufig Lunge, Gehirn, Skelett, Leber, Gastrointestinaltrakt, Milz, nichtregionäre Lymphknoten, Haut und Subkutis. Das Risiko der Ausbildung von Fernmetastasen ist mit dem Breslow-Index assoziiert, wobei lediglich <10 % der Patienten mit Breslow-Index I in den ersten fünf Jahren Fernmetastasen entwickeln, jedoch bis zu 70 % der Patienten mit Breslow-Index IV. (J. Göhl T. M., 2008) Eine Sonderform beim Malignen Melanom bilden die kutanen oder subkutanen Metastasen entlang der Lymphbahn, die zwischen dem Primum und den regionären Lymphknoten lokalisiert sind. Es handelt sich dabei um sogenannte Satelliten- und Intransit-Metastasen. Der Unterschied zwischen den beiden beruht lediglich auf dem Abstand der Metastasen zum Primärtumor. Während Satellitenmetastasen als Tumornester oder Tumorknoten mit einem Abstand von weniger als 2cm definiert sind, spricht man bei einem größeren Abstand zum Primum von In-transit-Metastasen. 13 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom Das Neuauftreten dieser Sonderformen kennzeichnet die Progression der Erkrankung und es kommt bei 8 bis 10 % der Melanompatienten zu einer multiplen Erscheinung. (J. Göhl P. D., 2008) 2.1.6 THERAPIE DES MALIGNEN MELANOMS Die einzig kurative und somit wichtigste Therapieform des malignen Melanoms stellt die chirurgische Entfernung dar. Der Primärtumor, Lymphknoten und solitäre Metastasen werden in erster Linie möglichst im Gesunden, unter Einhaltung definierter Sicherheitsabstände, in toto entfernt. Eine Biopsie des verdächtigen Melanoms ist aufgrund der Gefahr der Streuung von Tumorzellen obsolet und nur in Ausnahmefällen durchzuführen. Die Schnittführung der operativen Entfernung orientiert sich am Lymphabfluss. Nicht zuletzt aufgrund der relativ geringen Sicherheitsabstände ist meist ein primärer Wundverschluss möglich. Ansonsten kommen plastische Verfahren zur Defektdeckung, wie eine lokale Lappenplastik oder eine Spalthauttransplantation zur Anwendung. (J. Göhl T. M., 2008), (Th. Rath, 2010) Die definierten Sicherheitsabstände, die im Rahmen der Melanomexzision eingehalten werden müssen, dienen neben der Entfernung des gesamten Tumors im Gesunden, auch der Miterfassung von eventuell vorhandenen Satellitenmetastasen schon im Rahmen der Erstoperation. Während der Sicherheitsabstand bei der Exzision eines in-situ-Melanoms bei 5mm liegt, wird ein bis zu 2mm großes Melanom mit 10mm Sicherheitsabstand, bei zusätzlichen Risikofaktoren, wie eine Tumordicke >1,5mm, regionäre LymphknotenMetastasen, Ulzeration oder Regressionszeichen, mit 20mm Abstand operiert. Überschreitet der Primärtumor eine Größe von 2mm, so werden immer die 20mm Sicherheitsabstand eingehalten. (J. Göhl T. M., 2008), (V. Gumpp, 2010) Nach histologisch gesicherter Diagnose wird der Sentinel-Lymphknoten entnommen und histologisch auf das Vorliegen von Tumorzellen untersucht. (J. Göhl P. D., 2008) 14 Kapitel 2 Adjuvante Grundlagen: Malignes Melanom Therapieformen werden vor allem bei fortgeschrittenen Melanomerkrankungen eingesetzt und dienen der Verhinderung einer Metastasenbildung bei klinischer und radiologischer Tumorfreiheit. In klinischen Studien konnte erwiesen werden, dass die Immuntherapie mit Interferon α einen Vorteil hinsichtlich des rezidivfreien Intervalls bringt. Aus diesem Grund werden alle Patienten, die einem erhöhten Metastasierungsrisiko unterliegen einer Immuntherapie zugeführt. Eine weitere Form der adjuvanten Therapie ist die Chemotherapie mit Dacarbacin/DTIC, die nur sehr geringe Ansprechraten zeigt und deshalb fast ausschließlich in Palliativsituationen eingesetzt wird. Die Indikationen für den Einsatz einer Strahlentherapie sind Inoperabilität oder mehrfach aufgetretene Rezidive, wobei die Sensitivität der Radiatio durch die Applikation höherer Einzeldosen und Hypofraktionierung gesteigert wird. Treten im fortgeschrittenen Stadium solitäre Hirnmetastasen auf, so werden diese durch den Einsatz der Gammaknife-Bestrahlung mit hohen Einzeldosen sehr gut palliativ behandelt. Ein weiterer palliativer Ansatz der adjuvanten Melanomtherapie ist die Anwendung der isolierten, hyperthermen Zytostatika-Perfusion der Extremitäten, die bei multiplen Satelliten- und In-transit-Metastasen an Extremitäten, oder auch beim Auftreten von Fernmetastasen an Extremitäten zum Einsatz kommt. Das Ziel dieser Behandlung ist es, eine drohende Exulzeration oder den Verlust einer Extremität zu verhindern. Das Prinzip beruht auf dem Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine, durch die eine isolierte Zirkulation der betroffenen Extremität unter Ausschluss des Körperkreislaufs hergestellt wird. Die dadurch fehlenden systemischen Nebenwirkungen der Zytostatikatherapie ermöglichen eine bis zu 20fach höhere Zytostatikadosis als bei systemischer Verabreichung. Durch die Erwärmung der Extremität über die Herz-LungenMaschine bis max. 41,5 °C wird auch die Hitzeempfindlichkeit der Melanozyten therapeutisch genutzt, da dies zur Verstärkung des tumortoxischen Effekts führt. 40 bis 50 % der behandelten Patienten bleiben danach an der behandelten Extremität rezidivfrei und die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 40 %. Weitere adjuvante Therapiemaßnahmen, die bei Lokalrezidiv und/oder rezidivierenden In-transit- oder Satellitenmetastasen zum Einsatz kommen, sind die Lasertherapie, die Kryotherapie oder die intraläsionelle lokale Zytostatikatherapie. (Th. Rath, 2010) 15 Kapitel 2 Grundlagen: Malignes Melanom 2.1.7 PROGNOSE DES MALIGNEN MELANOMS Die Prognose kann durch die Bestimmung der Tumordicke nach Breslow und durch die Einteilung in klinische Stadien relativ gut vorausgesagt werden und hat sich in den letzten Jahren durch die Früherkennung und die rasche Operation bei noch geringer Invasion deutlich gebessert. (Th. Rath, 2010) Neben dem Breslow-Index sind auch die Tumorlokalisation, das Geschlecht, die Anzahl metastatisch veränderter Lymphknoten, der histologische Status des Sentinel-Lymphknotens, sowie eine histologisch nachgewiesene Ulzeration als prognostische Kriterien anzusehen. (J. Göhl T. M., 2008) Die 5-Jahres-Überlebensrate aufgeschlüsselt in Bezug auf die Tumordicke nach Breslow variiert von 99 bis unter 60 %. (Th. Rath, 2010) Breslow-Index I <0,75 mm 5-JÜR: 96 – 99 % Breslow-Index II 0,76 – 1.5 mm 5-JÜR: 87 – 95 % Breslow-Index III 1,51 – 4 mm 5-JÜR: 60 – 87 % Breslow-Index IV > 4 mm 5-JÜR: < 60 % Tabelle 8: 5-Jahresüberlebensrate nach Breslow-Stadien (Th. Rath, 2010) Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei Vorliegen von Satelliten- und Intransit-Metastasen etwa bei 25 – 40 %, bei regionären Lymphknotenmetastasen nur mehr bei 15 – 30 % und die Prognose ist bei Auftreten von Fernmetastasen infaust und wird mit einer mittleren Überlebenszeit von 6 – 9 Monaten angegeben. (Th. Rath, 2010) 16 Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie 2.2 SENTINEL - LYMPHKNOTEN - BIOPSIE Die Metastasierung des malignen Melanoms kann sowohl primär lymphogen, als auch primär hämatogen erfolgen, wobei jedoch circa zwei Drittel aller primären Metastasen im regionären Lymphabflussgebiet auftreten. Diese können in Form von Satelliten- oder Intransit-Metastasen, lokalen Rezidiven nach Entfernung des Primärtumors unter Einhaltung des empirisch erforderlichen Sicherheitsabstandes oder auch als regionäre Lymphknotenmetastasen auftreten. (Th. Rath, 2010) Abbildung 6: Aufbau eines Lymphknotens, Quelle: (Wikipedia) Als regionäre Lymphknoten bezeichnet man je nach Lokalisation des Primärtumors folgende, in unten stehender Tabelle angeführte Lymphknotenstationen. (V. Gumpp, 2010) PRIMÄRTUMOR REGIONÄRE LYMPHKNOTEN Kopf, Hals Ipsilaterale präaurikuläre, submandibuläre, zervikale und supraklavikuläre Lymphknoten Thorax Ipsilaterale axilläre Lymphknoten Obere Extremität Ipsilaterale epitrochleare und axilläre Lymphknoten Abdomen, Flanken, Gesäß Ipsilaterale inguinale Lymphknoten 17 Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie Untere Extremität Ipsilaterale popliteale und inguinale Lymphknoten Analrand, perianale Haut Ipsilaterale inguinale Lymphknoten Tabelle 9:regionäre Lymphknotenstationen (V. Gumpp, 2010) Die wichtigsten Prognoseparameter beim Malignen Melanom sind die Tumordicke und das Auftreten von regionären Lymphknotenmetastasen. (D. Morton, 2005),(Sentinel(Wächter)-Lymphknotenbiopsie, 2008), (D. Berk, 2005), (C. Gannon, 2006), (M. Guggenheim R. D.-P., 2008) Bis zur Etablierung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie war die elektive radikale Lymphknotendissektion der Standard in der Therapie von Malignen Melanomen und die einzige Möglichkeit für ein Staging der regionären Lymphknoten. Lediglich bei 20 - 25 % aller dissezierten Patienten konnten klinisch okkulte Metastasen histopathologisch verifiziert werden. (Konz, 1999), (D. Morton, 2005) Außerdem ist die radikale Lymphknotendissektion eine komplikationsträchtige Operation mit einer Komplikationsrate von bis zu 40 % bei inguinaler, und bis zu 25 % bei axillärer Lymphadenektomie. (Sentinel- (Wächter)-Lymphknotenbiopsie, 2008) Aus den oben angeführten Gründen haben Morton et al das Konzept der SentinelLymphknoten-Biopsie (SLNB), das bereits 1977 erstmals von Cabanas für die Therapie des Peniscarcinoms beschrieben wurde, auf das Therapiekonzept des Malignen Melanoms übertragen. (P. Heidenreich, 2001), (Konz, 1999), (M. de Vries, 2009), (M. Guggenheim R. D.-P., 2008) 18 Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie 2.2.1 DER SENTINEL-LYMPHKNOTEN Der theoretische Hintergrund des Sentinellymphknoten basiert auf der Annahme, dass in jedem Lymphabstromgebiet ein sogenannter Wächterlymphknoten (Sentinel) existiert. Der Sentinellymphknoten ist der erste, das Tumorgebiet drainierende Lymphknoten. In etwa 20 % der Fälle weist das regionäre Lymphabflussgebiet zwei oder mehrere SentinelLymphknoten auf. Dieser erfüllt eine Art Filterfunktion für lymphogen angeschwemmte Substanzen und Zellen. Erst wenn die Kapazität des Filters ausgeschöpft ist, werden die nachgeschalteten Lymphknoten von diesen Substanzen und Zellen erfasst. (Konz, 1999) Abbildung 7: Lymphabfluss der Axilla, Quelle: (Thieme Verlag) Ist der Sentinellymphknoten nicht metastatisch befallen, so sind auch in weiteren regionären Lymphknoten keine Tumorabsiedelungen auffindbar, das bedeutet, dass die komplettierende Lymphknotendissektion nicht durchgeführt werden Heidenreich, 2001), (Merrick I. Ross, 2008) 19 muss. (P. Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie Abbildung 8: Lymphabfluss der Leiste, Quelle: (Cyberdoktor) 2.2.2 DURCHFÜHRUNG DER SENTINEL-LYMPHKNOTEN-BIOPSIE Mit nur minimaler Morbidität ist die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie eine verlässliche Methode zur Detektion von subklinischen Lymphknotenmetastasen eines Malignen Melanoms. Dieses Verfahren ermöglicht es mit einem minimalen chirurgischen Eingriff jene Patienten zu erkennen, die von einer komplettierenden Lymphknotendissektion profitieren. Dadurch werden bei den restlichen etwa 75 % aller Melanompatienten unnötige chirurgische Eingriffe am regionären Lymphabstromgebiet vermieden.(D. Berk, 2005), (Konz, 1999), (Sentinel- (Wächter)-Lymphknotenbiopsie, 2008), (C. Gannon, 2006) Die Komplikationsrate nach einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie variiert je nach Lokalisation und OP-Zentrum zwischen 4,6 und 10,1 %. (M. de Vries, 2009) Die Grundlage der SLNB ist eine präoperativ durchgeführte Lymphabfluss-Szintigraphie mit 99m-Technetiummarkierten Kolloiden (Humanalbumin) als radioaktiver Tracer und einer Gammakamera. Der Sentinel-Lymphknoten ist durch eine eigene Lymphbahn, eine frühe Erscheinungszeit, eine starke und persistierende Anreicherung von Radionukliden und durch die Nähe zum Primärtumor definiert. Der radioaktive Tracer wird intradermal entweder in die Tumorperipherie, oder in die Peripherie der Exzisionsnarbe injiziert. 20 Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie Die dynamische Lymphabfluss-Szintigraphie zur Identifikation des regionären Abstromgebietes und des Sentinel-Lymphknoten wird direkt im Anschluss an die Tracer-Injektion begonnen. (A.J. Cochran, 2000)(Konz, 1999), (P. Heidenreich, 2001), (C. Gannon, 2006) Intraoperativ wird der mit radioaktiven Kolloiden markierte Sentinellymphknoten mittels einer Gammakamera aufgesucht und gezielt exstirpiert. Zusätzlich zur radioaktiven Markierung wird häufig auch ein Farbstoff, meist Isofluranblau oder Patentblau, appliziert, wodurch der Sentinellymphknoten intraoperativ auch mit freiem Auge erkennbar wird. Der Sentinel-Lymphknoten wird mittels der Gammakamera durch seine hohe Radioaktivität detektiert. (A.J. Cochran, 2000)(Sentinel- (Wächter)- Lymphknotenbiopsie, 2008), (Konz, 1999), (C. Gannon, 2006) Abbildung 9: Markierter Sentinel-Lymphknoten, Quelle: (Medscape) Postoperativ wird der Sentinellymphknoten histopathologisch mittels Hämatoxylin und Eosin-Färbung, sowie mittels Immunhistochemie auf das Vorliegen von Melanomzellen untersucht. Auch Mikrometastasen können mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden aufgedeckt werden. Die Immunhistochemie beinhaltet die histopathologische Aufarbeitung des exstirpierten Lymphknotens durch die Anfärbung von Probenmaterial mit Protein S-100- Antikörpern und HMB45-Antikörpern.(P. Heidenreich, 2001), (A.J. Cochran, 2000), (M. Guggenheim R. D.-P., 2008) 21 Kapitel 2 Grundlagen: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie hat sich, aufgrund der heute vorliegenden Daten, als Standardverfahren in der Primärtherapie des Malignen Melanoms durchgesetzt. Als Staginguntersuchung sollte sie bei jedem Patienten mit einem Malignen Melanom ab 0,75 bis 1mm Tumordicke und ohne klinisch fassbare Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden. (A.J. Cochran, 2000), (M. Guggenheim R. D.-P., 2008) Der minimalinvasive Eingriff ermöglicht ein frühzeitiges Lymphknotenstaging mit einer Falsch-Negativ-Rate von maximal einem Prozent. (P. Heidenreich, 2001) Nach Morton et al führt die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie zu einem verlängertem rezidivfreien Intervall, jedoch nicht zu einer Verlängerung des Überlebens. (M. de Vries, 2009) Eine Biopsie des Sentinel-Lymphknotens kann die Prognose des Melanoms nicht ändern, sie führt aber zu einer Verbesserung des frühen Stagings, wodurch jeder Patient einer stadiengerechten Therapie zugeführt werden kann. (Sentinel- (Wächter)- Lymphknotenbiopsie, 2008) Der Augsburger Konsensus empfiehlt die komplettierende Lymphknotendissektion der betroffenen Region bei Tumor-positivem Sentinel-Lymphknoten und regelmäßige Nachkontrollen für alle Patienten mit Tumor-negativen Sentinel-Lymphknoten. (A.J. Cochran, 2000), (M. de Vries, 2009), (R. Essner, 2006) 22 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion 2.3 LYMPHKNOTENDISSEKTION (LYMPHADENEKTOMIE, CLND) Die Lymphadenektomie ist die operative Entfernung von Lymphknoten der jeweiligen Region. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts ist die radikale Lymphknotendissektion ein Standard in der onkologischen Chirurgie. (Tacke, 2008) In der Melanomtherapie hat sich die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bereits durchgesetzt. Erst bei einem histopathologisch verifizierten metastatischen Befall des SentinelLymphknotens wird eine komplettierende Lymphadenektomie durchgeführt. (Tacke, 2008) Die elektive radikale Lymphknotendissektion ist eine prophylaktische Entfernung ganzer Lymphknotengruppen ohne jeglichen Nachweis eines Tumorbefalls. Sie ist beim Malignen Melanom keine sinnvolle Therapieergänzung, da durch sie keine Verbesserung der Prognose erzielt werden kann. Im Gegensatz dazu wird die komplettierende Lymphadenektomie wird erst bei metastatisch verändertem Sentinel-Lymphknoten oder bei sonographisch eindeutig veränderten Lymphknoten angewandt und dient der Entfernung des gesamten betroffenen lymphatischen Gewebes. Die Lymphknotendissektion ist eine komplikationsreiche Operation, häufige Nebenwirkungen sind Serome (Lymphfistel) und Lymphstau, ebenso wie Blutung, Nachblutung oder Nervenverletzungen, die oft mit zeitlich begrenzten Sensibilitätsstörungen oder Paresen einhergehen. Außerdem kommt es nicht selten zu Infektionen, Wundheilungsstörungen oder vermehrter Narbenbildung im Rahmen einer Lymphknotendissektion. (Lymphknotenbiopsie, 2008) Bei einer Komplikationsrate von rund 37 % führt die komplette Lymphknotenentfernung zwar zu einer Verlängerung des rezidivfreien Überlebens hinsichtlich der Bildung von Fernmetastasen, nicht jedoch zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens. Das Gesamtüberleben wird weder durch die prophylaktische Entfernung des gesamten lymphatischen Gewebes in der betroffenen Region, noch durch die Sentinel-Biopsie positiv beeinflusst. (Tacke, 2008) 23 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion 2.3.1 AXILLÄRE LYMPHKNOTENDISSEKTION Die axillären Lymphknoten werden bei jedem Melanompatienten entfernt, bei dem das Maligne Melanom am Stamm bzw. an der oberen Extremität lokalisiert ist und bei dem die regionären axillären Lymphknoten entweder mikro- oder makroskopisch metastatisch verändert sind. Die Lymphadenektomie wird in diesen Fällen primär in kurativer Absicht zur lokalen Tumorkontrolle durchgeführt. Nach Mack et al wird eine onkologische Dissektion der Axilla generell unter Mitnahme aller 3 Levels operiert. (L.A. Mack, 2004) Abbildung 10: Axilläre Lymphknoten – Leveleinteilung, Quelle:(Frauenklinik Mainz) Wie auch in Abbildung 10 ersichtlich erfolgt die klinische Einteilung der axillären Lymphknoten in 3 Levels hierarchisch in Richtung des Lymphabflusses aus dem Brustgewebe. Die axilläre Lymphadenektomie wurde ursprünglich nur für das Mammacarcinom beschrieben und angewandt und wurde erst nachträglich auf andere Malignome, wie das Maligne Melanom übertragen. Das Level I beinhaltet die am weitesten kaudal gelegenen Lymphknoten, lateral des M. pectoralis minor, dies sind die zentralen und pektoralen Lymphknoten der Axilla. Level II – Lymphknoten liegen dorsal des M. pectoralis minor, sie werden auch als interpektorale Lymphknoten bezeichnet. Die infra- und supraklavikulären Lymphknoten liegen in der Axilla am weitesten kranial, sie sind medial des M. pectoralis minor stationiert und bilden das Level III der Axillalymphknoten. (Berchtold, 2008) 24 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion 2.3.1.1 Durchführung Die Operation erfolgt meist in Allgemeinanästhesie, eine Lokalanästhesie ist nur bei sehr oberflächlichen Lymphknoten akzeptabel. Die Lymphknoten werden sowohl stumpf, als auch scharf herauspräpariert, ohne sie mit der Pinzette oder dem Elektrokauter zu beschädigen. Die heute obligate Ligatur der zu- und abführenden Lymphwege führt zu einer Verringerung des Risikos der Serombildung. Die Lagerung bei einer axillären Dissektion erfolgt durch Fixation des Armes in 90° Elevation mit rechtwinklig gebeugtem Ellbogen über dem Kopf des Patienten, dadurch verschiebt sich der M. pectoralis nach medial, wodurch die tiefen apikalen Lymphknoten besser hervortreten. Der Hautschnitt wird stets als quere Inzision geführt, da durch einen Längsschnitt häufig Beugekontrakturen entstehen. (H.-R. Nürnberger, 2010) Nach der Durchtrennung des subkutanen Fettgewebes folgt die Inzision der Fascia claviculopectoralis und der laterale Rand des M. pectoralis major wird dargestellt. In weiterer Folge wird der Unterrand der V. axillaris frei präpariert, welcher der Dissektion als Grenze dient, die nicht überschritten werden darf. In der dorsalen Axillagrube verläuft das thorakodorsale Gefäß-NervenBündel auf dem M. latissimus dorsi, welches angeschlungen und nach distal frei präpariert wird. Es folgt die Präparation des N. thoracicus longus, der in der Rinne zwischen M. serratus anterior und M. subscapularis verläuft nach kaudal, seitlich begrenzt vom lateralen Rand des M. latissimus dorsi. Nach den neuesten Empfehlungen in der Literatur werden die Level III – Lymphknoten gegenwärtig im Rahmen der Dissektion ausgetastet und nur bei verdächtigem Lokalbefund mit vergrößerten bzw. verhärteten Lymphknoten entfernt. (Oertli, 2007) Abbildung 11 zeigt den freien Blick in die Achselhöhle nach der allseitigen Freipräparation des Lymphknotenfettgewebes. Strukturen die auf alle Fälle geschont werden sollen sind extra herausgehoben und mit den Buchstaben a – d markiert: a: Vena axillaris b: thorakodorsales Gefäß-Nerven-Bündel c: Nervus thoracicus longus d: Nervus intercostobrachialis 25 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion Abbildung 11:freier Blick in ausgeräumte Axilla, Quelle: (Bruch, 1997) 2.3.1.2 Komplikationen Wie oben bereits erwähnt ist die Lymphadenektomie eine relative komplikationsträchtige Operation. Der Schweregrad und die Häufigkeit des Auftretens von Komplikationen hängen mit dem Ausmaß der Dissektion zusammen. Häufig kommt es intraoperativ zu einer Verletzung von interkostobrachialen Nerven, was zu postoperativen Para- und Dysästhesien am dorsomedialen Oberarm führt. In etwa 17 % kommt es postoperativ zu einer Einschränkung der Schulterbeweglichkeit. Die schwerste Komplikation ist die Verletzung des Nervus thoracicus longus, welche in weiterer Folge zu einer Scapula alata führt, die die Schulterbeweglichkeit massiv einschränkt. Die häufigste Komplikation ist das Lymphödem, das je nach Literatur mit einer Häufigkeit von 6 – 30 % angegeben wird. Diese Schwankung kann durch die verschiedenen Definitionen eines Lymphödems angegeben werden, vor allem aber, ob es sich um ein subjektives oder objektives Lymphödem handelt. Wundinfektionen finden sich gehäuft bei älteren, adipösen oder mangelernährten Patienten, sowie bei verlängerter Redonliegedauer, nach Radiotherapie der operierten Region, Biopsie oder nach wiederholter Serompunktion.(Oertli, 2007) Die Komplikationsrate bei der axillären Lymphknotendissektion liegt nach M. Guggenheim et al bei etwa 46,8 %, wobei etwa 10% davon einen operativen Folgeeingriff herbeiführen. (M. Guggenheim P. G., 2009) 26 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion 2.3.2 INGUINALE LYMPHKNOTENDISSEKTION Die Leistenlymphknoten stellen bei einem Malignen Melanom der Unteren Extremität bzw. einem direkt in der Leistenregion lokalisierten MM die betroffenen Lymphabflussregion dar. Eine inguinale komplettierende Lymphadenektomie wird beim Malignen Melanom entweder bei vorher positiv befundetem Sentinel-Lymphknoten oder bei klinisch auffälligen oder palpablen vergrößerten Lymphknoten in der Leiste durchgeführt. (Berchtold, 2008), (H.-R. Nürnberger, 2010), (M.C. Swan, 2004) 2.3.2.1 Durchführung In der Inguinalregion kann nur die Exstirpation einzelner Lymphknoten, wie zum Beispiel die Sentinellymphknoten-Biopsie, aufgrund ihrer oberflächlichen epifaszialen Lage in Lokalanästhesie durchgeführt werden. Onkologisch bedingte Dissektionen werden als therapeutische, radikale Lymphadenektomien allerdings meist in Allgemeinnarkose operiert. (P.M. Vogt, 2007) Die betroffene untere Extremität des Patienten wird in leichter Außenrotation mit Beugung im Kniegelenk gelagert. Die Hautinzision erfolgt durch einen längs verlaufenden Schnitt, da dies zu einer geringeren Schädigung der Lymphbahnen führt. (H.-R. Nürnberger, 2010) Die technische Durchführung der Operation erfolgt nach dem „No-touch“-Prinzip, welches besagt, dass weder die Lymphknoten, noch die Lymphgefäße direkt traumatisiert werden sollten. Zu- und abführende Lymphgefäße werden vor dem Absetzen mit Ligaturen oder Clips versorgt, um den Austritt von eventuell tumorhaltiger Lymphe ins Gewebe zu verhindern. Die operative Vorgehensweise beginnt am Leistenband. Ältere Techniken empfehlen die Resektion der Vena saphena magna, wodurch der gesamte Fettgewebsblock der Fossa ovalis mit den oberflächlichen Lmyphknoten entfernt werden kann. Diese Methode erfasst auch die tiefen femoralen Lymphknoten, die medial der zuvor resezierten Vena saphena magna in der Fossa ovalis gelegen sind.(P.M. Vogt, 2007) Da nur unter Mitnahme der Vena saphena magna auch die vertikale Lymphknotengruppe mitreseziert werden kann, wird diese Methode vorzugsweise angewandt. Am Ende der Operation kann der Ansatz des M. sartorius von der Spina iliaca superior anterior gelöst und auf das Ligamentum inguinale transpositioniert werden. 27 Kapitel 2 Grundlagen: Lymphknotendissektion Dies dient der Vorbeugung dessen, dass die femoralen Gefäße im Falle einer Wunddehiszenz offen im Wundbereich liegen. Dieses Verfahren ist jedoch kein Operationsstandard und wird nur von einigen Zentren durchgeführt. (A. Samaik, 2009) Leider existieren auch zu diesem Thema keine zuverlässigen Studien, die einen Vorteil bzw. Nachteil für den Patienten zeigen. Damit eine adäquate lymphatische Drainage der betroffenen unteren Extremität erhalten werden kann, muss der venöse Abfluss der Extremität während der Operation so gut als möglich geschont werden. Neuere Empfehlungen sprechen sich für die modifizierte komplettierende Lymphadenektomie aus, bei der der Erhalt der Fascia lata angestrebt wird. Unter Resektion der Vena saphena magna werden die Lymphknoten des Tractus horicontalis, sowie des Tractus verticalis entfernt. Bei dieser Operationsmethode werden weniger Lymphknoten entfernt, als bei älteren Methoden. Nach Vogt et al wird dadurch das Risiko von Komplikationen vermindert und dies zeigt keinen negativen Einfluss, weder auf die Lokalrezidivrate, noch auf die Überlebensrate der Patienten. (P.M. Vogt, 2007) 2.3.2.2 Komplikationen Inguinale Lymphknotendissektionen weisen bis heute hohe Inzidenzen von Wundheilungsstörungen und/oder Infektionen, Lymphozelen und Lymphödemen auf. In der Literatur werden postoperative Wundheilungsstörungen mit bis zu 17 %, Infektionen mit bis zu 39 % und das Auftreten eines Lymphödems mit knapp 30 % angegeben. (P.M. Vogt, 2007) Guggenheim et al postulieren eine Komplikationsrate nach inguinaler Dissektion von 47,6 %, wobei die Morbidität der inguinalen Dissektion, im Gegensatz zur Axillären, schwerwiegender ist und in etwa25 % zu operativer Revision führt. (M. Guggenheim F. K., 2008) 28 Kapitel 3 Material und Methoden 3 MATERIAL UND METHODIK In einer retrospektiven Single-Center-Studie wurden insgesamt 148 Patienten evaluiert, die an der klinischen Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie am LKH Graz im Zeitraum von 1.1.2004 bis 31.12.2009 eine komplettierende Lymphadenektomie nach positiv befundetem Sentinel-Lymphknoten in der Leiste oder Axilla erhielten. Die Analyse der Krankengeschichten erfolgte hinsichtlich der Histologie der weiteren entfernten Lymphknoten, dem Auftreten postoperativer Minor- und Majorkomplikationen, sowie der Krankenhausaufenthaltsdauer des einzelnen Patienten. Zusätzlich wurde die Notwendigkeit einer RE-Lymphadenektomie analysiert. Es wurden nur jene Patienten in die Studie eingeschlossen, die zuvor einer Sentinel-LymphknotenBiopsie mit histopathologisch als tumorpositiv verifiziertem Sentinel-Lymphknoten unterzogen wurden. Außerdem wurden Patienten mit Neck dissection oder iliakaler Lymphadenektomie nicht berücksichtigt, da diese den Umfang meiner Diplomarbeit sprengen würde. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 39 Monate (3 – 75 Monate). Die Operationstechnik bei den axillären Lymphknotendissektionen beinhaltete die Ausräumung der Levels I bis III und die inguinalen Dissektionen erfolgten unter Mitnahme der Vena saphena magna, wodurch die Lymphknoten des Tractus horicontalis, sowie des Tractus verticalis entfernt wurden. Die Beschreibung, Aufbereitung sowie Zusammenfassung der vorliegenden Patientendaten ist in den Teilbereich der deskriptiven, respektive evaluativen Statistik einzuordnen. Um die Gewinnung von gut interpretierbaren, sowie aussagekräftigen Ergebnissen gewährleisten zu können, wurde eine Faktorenanalyse, als Teilbereich der multivarianten Statistik, angewandt, um einerseits die Anzahl der geeigneten Faktoren minimieren zu können und zum Anderen die Abhängigkeitsstrukturen der Variablen aufzudecken. Weiters wurden die Merkmale sowohl dichotom, als auch kategorial codiert. Ein Ethikkommissionsantrag mit der EK - Nummer 21-461 und dem Titel „Morbidität nach selektiver inguinaler und axillärer Lymphadenektomie bei positiven Sentinel-node“ wurde gestellt und im September 2010 positiv beurteilt. 29 Kapitel 3 Material und Methoden 3.1 PATIENTENKOLLEKTIV In die Analyse miteinbezogen wurden alle Patienten bei denen, zu Beginn im Kapitel 4 genanntem Zeitraum an der Plastischen, Ästhetischen und Rekonstruktiven Chirurgie des LKH Graz eine komplettierende inguinale oder axilläre Lymphadenektomie nach positivem Sentinel-Lymphknoten durchgeführt wurde. Wie aus Abbildung 12 ersichtlich wurde bei 83 von den insgesamt 148 Patienten eine axilläre und bei 65 eine inguinale Lymphknotendissektion durchgeführt. 65 83 axillär inguinal Abbildung 12: Anzahl der Patienten mit axillärer und inguinaler Lymphadenektomie (LA) In die Analyse eingeschlossen wurden in der Gruppe der axillären Lymphadenektomie 53 männliche (64 %) und 30 weibliche Patienten (36 %) und in der Gruppe der inguinalen Lymphadenektomie 26 männliche (40 %) und 39 weibliche Patienten (60 %). Die Geschlechterverteilung in den einzelnen Gruppen ist in den folgenden Abbildungen 13 und 14 graphisch dargestellt. 30 Kapitel 3 Material und Methoden 30 weiblich 53 männlich Abbildung 13: Geschlechterverteilung in der Gruppe der axillären LA 26 39 weiblich männlich Abbildung 14: Geschlechterverteilung in der Gruppe der inguinalen LA Das Durchschnittsalter unserer Patienten lag bei 60,54 Jahren (22 – 90 Jahre). Die Altersverteilung in den einzelnen Gruppen wird in den folgenden Graphiken aufgezeigt. In der axillären Gruppe betrug das Durchschnittsalter bei den männlichen Patienten 61,81 Jahre (30 – 85 Jahre) und bei den weiblichen Patienten 60,93 Jahre (23 – 88 Jahre). Der männliche Anteil der Gruppe der inguinalen LA war im Durchschnitt 59,65 Jahre (22 – 83 Jahre) und der weibliche Anteil 58,35 Jahre alt (29 – 90 Jahre). 31 Kapitel 3 Material und Methoden Die genaue Aufstellung der Altersverteilung, nach Geschlechtern getrennt, ist in den Abbildungen 15 und 16 graphisch dargestellt. 14 13 14 12 12 9 10 8 weiblich 6 5 6 4 4 44 3 4 2 männlich 4 1 0 00 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-100 Abbildung 15: Altersverteilung in der Gruppe der axillären LA 11 12 9 10 8 8 6 weiblich 5 6 4 4 3 4 4 3 männlich 3 2 2 11 1 0 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-100 Abbildung 16: Altersverteilung in der Gruppe der inguinalen LA 32 Kapitel 3 Material und Methoden 3.2 DURCHFÜHRUNG Die Auswahl der in die Analyse einzubeziehenden Patienten resultierte zuerst aus der Lektüre der OP-Bücher. Die weiteren Informationen wurden in Folge systematisch über Medocs, dem Kommunikations- und Informationsnetzwerk der steirischen Landeskrankenhäuser, erhoben. Bei fehlenden Informationen wurden die in Papierform vorliegenden Krankengeschichten aus dem Archiv ausgehoben und zur Bearbeitung bzw. zur Vervollständigung der Datenlage herangezogen. In der unten folgend angeführten Auflistung sind die erhobenen Daten des einzelnen Patienten ersichtlich: Patientenname, Geburtsdatum, Geschlecht Operation, OP-Datum, intraoperative Komplikationen Anzahl und Histologie der entnommenen Lymphknoten Postoperative Komplikation (nachfolgend aufgeteilt in Minor- und Minor- und Majorkomplikationen) Stationäre Aufenthaltsdauer im Krankenhaus 3.3 DEFINITION DER KOMPLIKATIONEN Die postoperativ auftretenden Komplikationen wurden in Majorkomplikationen unterteilt. Die Minorkomplikationen setzen sich zusammen aus: Vermehrte Sekretion aus dem OP-Gebiet Verlängerte Redon-Liegedauer (> 7 Tage) Serom-Punktion (Lymphfistel) Rötung im Wundbereich Schwellung im Wundbereich Nässende Wunde Wundheilungsstörung ohne notwendige operative Sanierung 33 Kapitel 3 Material und Methoden Majorkomplikationen beinhalten jede weitere notwendig gewordene Operation bzw. operative Sanierung: Nekrektomie und Sekundärnaht Hämatomausräumung, Drainage und Lavage Revision im Zuge einer Nachblutung Operative Seromentleerung und Drainage Revision im Zuge einer Infektion Sekundärer Wundverschluss mittels Spalthauttransplantat oder Lappenplastik 34 Kapitel 4 Ergebnisse 4 ERGEBNISSE – RESULTATE An der Abteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie des LKH Graz wurden in der Zeit von 2004 bis 2009 insgesamt 148 axilläre und inguinale komplettierende Lymphknotendissektionen durchgeführt. Die Ergebnisse aus der Aufarbeitung der Daten werden im Folgenden näher erläutert. 4.1 HÄUFIGKEIT WEITERER POSITIVER LYMPHKNOTEN Abbildung 17 zeigt die Häufigkeit weiterer metastatisch veränderter Lymphknoten in der histopathologischen Aufarbeitung des, bei der komplettierenden Lymphknotendissektion entfernten Gewebes. In absoluten Zahlen wurden bei der axillären Lymphknotendissektion die Dissektate von 36 Patienten als tumorpositiv und von 47 Patienten als tumornegativ befundet. Ähnlich verhält es sich in der Gruppe der inguinalen Lymphadenektomien, bei denen 28 Patienten weitere positive Lymphknoten und 37 Patienten ein negatives Dissektat aufwiesen. 60,00% 50,00% 56,63 % 43,37 % 56,92 % 43,08 % 40,00% Histologie negativ 30,00% Histologie positiv 20,00% 10,00% 0,00% axilläre LA inguinale LA Abbildung 17: Häufigkeit weiterer positiver Lymphknoten in der komplettierenden LA 35 Kapitel 4 Ergebnisse 4.2 HÄUFIGKEIT VON KOMPLIKATIONEN In unserem Patientenkollektiv erlitten 21 Patienten (14,19 %) eine Majorkomplikation, die definitionsgemäß zu einem weiteren operativen Eingriff führte. Weitere 41 Patienten (27,7 %) wiesen Minorkomplikationen auf und 86 Patienten(58,11 %) überstanden die komplettierende Lymphknotendissektion komplikationslos. Die graphische Illustration zum Auftreten von Komplikationen im Gesamten wird in Abbildung 18 gezeigt. 14,19 % 27,70 % 58,11 % keine minor major Abbildung 18: Auftreten von Komplikationen insgesamt Wie bereits in Kapitel 3.3 beschrieben, zählen zu den Minorkomplikationen definitionsgemäß eine erhöhte Sekretion, die zu einer verlängerten Redonliegedauer führt, eine Rötung oder Schwellung des Wundbereiches, eine nässende Wunde, leichte Wundheilungsstörungen, sowie die Notwendigkeit von Serom-Punktionen. Wobei die erhöhte Wundsekretion mit verlängerter Redonliegedauer mit Abstand die häufigste aufgetretene Minorkomplikation darstellte. 36 Kapitel 4 Ergebnisse 4.2.1 KOMPLIKATIONEN BEI AXILLÄRER LYMPHADENEKTOMIE Abbildung 19 zeigt die Häufigkeit des Auftretens von Komplikationen im Rahmen einer axillären Lymphadenektomie. Von den insgesamt 83 durchgeführten axillären Lymphadenektomien sind 51 (61,45 %) ohne jegliche postoperative Komplikation verlaufen, 26 Patienten (31,33 %) wiesen Minorkomplikationen auf und lediglich 6 Patienten (7,23 %) mussten einem neuerlichen operativen Eingriff unterzogen werden, welcher in der vorliegenden Arbeit als Majorkomplikation gilt. 7,23 % 31,33 % keine 61,45 % minor major Abbildung 19: Komplikationen bei axillärer LA gesamt Betrachtet man das Auftreten von Komplikationen nach dem Gesichtspunkt des histopathologischen Befundes, graphisch in Abbildung 20 dargestellt, so erkennt man bei der axillären Lymphadenektomie, dass bei positiver Histologie lediglich Majorkomplikationen vermehrt aufscheinen. Der Unterschied ist jedoch so gering, dass nicht von einer statistischen Signifikanz gesprochen werden kann. Im Detail sind dies bei negativer Histologie 27 Patienten (57,45 %), die keine Komplikationen zeigten, 17 Patienten (36,17 %) mit Minorkomplikationen, sowie 3 Patienten (6,38 %) mit Majorkomplikationen. Die Gruppe mit weiteren positiven Lymphknoten in der komplettierenden Lymphadenektomie teilt sich in 24 Patienten (66,67 %) mit komplikationsloser Dissektion, 9 Patienten (25 %) mit Minorkomplikationen und wiederum 3 Patienten (8,33 %) die Majorkomplikationen erlitten. 37 Kapitel 4 Ergebnisse 66,67 % 70,00% 60,00% 57,45 % 50,00% 36,17 % 40,00% negative LK 25,00 % 30,00% 20,00% positive LK 8,33 % 6,38 % 10,00% 0,00% keine minor major Abbildung 20: Komplikationen aufgeteilt nach histopathologischem Befund - axilläre LA 4.2.2 KOMPLIKATIONEN BEI INGUINALER LYMPHADENEKTOMIE Abbildung 21 stellt das Auftreten von Komplikationen aller Patienten bei inguinaler komplettierender Lymphadenektomie dar. Daraus ist ersichtlich, dass im Vergleich zur axillären CLND deutlich mehr Majorkomplikationen auftreten. Insgesamt wurden 65 Patienten einer inguinalen komplettierenden Lymphadenektomie unterzogen, wovon 35 Patienten (53,85 %) komplikationslos blieben. Jeweils 15 Patienten (23,08 %) erlitten eine Minor- bzw. Majorkomplikation. 23,08 % 53,85 % 23,08 % keine minor major Abbildung 21: Komplikationen bei inguinaler LA gesamt 38 Kapitel 4 Ergebnisse Die in Abbildung 22 gezeigte Aufteilung der Komplikationen nach histopathologischem Befund des Dissektats, zeigt eine statistische Signifikanz in der prozentuellen Verdoppelung der Majorkomplikationen bei positiver Histologie im Vergleich zum Auftreten von Majorkomplikationen bei negativer Histologie. In absoluten Zahlen sind in der Gruppe mit negativer Histologie 20 Patienten (54,05 %) komplikationslos geblieben, 11 Patienten (29,73 %) wiesen Minorkomplikationen und weitere 6 Patienten (16,22 %) Majorkomplikationen auf. Im Vergleich dazu die 28 Patienten mit positiv befundetem Dissektat, von denen 15 (53,37 %) keine, 4 (14,29 %) Minorkomplikationen und 9 (32,14 %) Majorkomplikationen erlitten. 60,00% 54,05 %53,57 % 50,00% 40,00% 29,73 % 32,14 % negative LK 30,00% 20,00% 14,29 % 16,22 % positive LK 10,00% 0,00% keine minor major Abbildung 22: Komplikationen aufgeteilt nach histopathologischem Befund - inguinale LA 39 Kapitel 4 Ergebnisse 4.3 STATIONÄRER AUFENTHALT Abbildung 23 stellt den durchschnittlichen stationären Aufenthalt, aufgeteilt in positive und negative Histologie und in axilläre und inguinale Lymphknotendissektion dar. Bei Betrachtung der Gruppe mit der axillären LA, sieht man, dass der Krankenhausaufenthalt nicht von der Histologie der weiteren Lymphknoten abhängt. Während die 47 Patienten mit axillärer Lymphadenektomie und negativer Histologie das Krankenhaus nach durchschnittlichen 12,3 Tagen verlassen konnten, gingen die 36 Patienten mit positiver Histologie des Axilladissektates schon nach 12,22 Tagen nach Hause. Genauso wenig signifikant ist der Unterschied bezüglich der Aufenthaltsdauer in der inguinalen Gruppe, in der jene 37 Patienten, die keine weiteren positiven Lymphknoten aufwiesen, nach durchschnittlich 14,78 Tagen nach Hause gingen und die 28 tumorpositiven Patienten im Mittel erst nach 15,5 Tagen das Krankenhaus verlassen konnten. 14,78 16 14 12,3 15,5 12,22 12 10 negative LK 8 positive LK 6 4 2 0 axilläre LA Inguinale LA Abbildung 23: stationärer Aufenthalt in Tagen gesamt (in Tagen) Die unten angeführte Abbildung 24 zeigt die jeweilige Krankenhaus-Aufenthaltsdauer aller Patienten der axillären Gruppe, aufgeteilt nach Histologie und nach dem Auftreten bzw. Ausbleiben von Minor- oder Majorkomplikationen. Der einzige signifikante Unterschied im stationären Aufenthalt ist bei den Majorkomplikationen zu finden. 40 Kapitel 4 Ergebnisse Hier blieben Patienten mit positiv befundetem Dissektat im Mittel 15,67 Tage stationär, wohingegen jene mit negativen Lymphknoten bereits nach durchschnittlich 10,67 Tagen das Krankenhaus verlassen konnten. Patienten ohne Komplikationen konnten im Durchschnitt nach 11,7 Tagen mit negativer bzw. nach 11,29 Tagen mit positiver Histologie nach Hause entlassen werden und jene mit Minorkomplikationen bei negativer Histologie nach 13,53 Tagen bzw. bei positiver Histologie nach 13,56 Tagen. 15,67 16 14 13,53 13,56 11,7 11,29 10,67 12 10 negative LK 8 positive LK 6 4 2 0 keine minor major Abbildung 24: stationärer Aufenthalt in Tagen bei Komplikationen nach axillärer LA (in Tagen) Abbildung 25 zeigt den durchschnittlichen stationären Aufenthalt in Tagen von Patienten, die eine komplettierende inguinale Lymphknotendissektion erhielten, aufgeteilt nach der Histologie des Dissektates und dem Auftreten bzw. Fernbleiben von Komplikationen. Während hier die Gruppe mit negativ befundeter Histologie ohne Komplikationen im Durchschnitt nach 12,6 Tagen entlassen wurde, haben jene Patienten mit positiven Lymphknoten ohne Komplikationen das Krankenhaus schon nach 11,73 Tagen verlassen. Betrachtet man die Gruppe mit den Minorkomplikationen ist der Unterschied noch gravierender. Patienten mit negativer Histologie waren im Mittel 16,36 Tage stationär, während die Patienten mit positiver Histologie nur einen stationären Aufenthalt von 12,5 Tagen benötigten. 41 Kapitel 4 Ergebnisse Bei den Majorkomplikationen verhält es sich umgekehrt, Patienten mit negativ befundetem Dissektat gingen nach durchschnittlich 19,17 Tagen und jene mit positiven Lymphknoten nach 23,11 Tagen nach Hause. 23,11 25 19,17 20 15 16,36 12,6 12,5 11,73 negative LK positive LK 10 5 0 keine minor major Abbildung 25: stationärer Aufenthalt in Tagen bei Komplikationen nach inguinaler LA (in Tagen) 42 Kapitel 4 Ergebnisse 4.4 HÄUFIGKEIT VON RE-LYMPHADENEKTOMIEN Eine RE-Lymphadenektomie wird bei Patienten durchgeführt, die in einer bereits dissezierten Lymphknotenregion ein Rezidiv entwickeln. Die Abbildungen 26 und 27 zeigen, dass in unserem Patientenkollektiv, welches insgesamt 148 Patienten enthält, 7 Patienten ein Rezidiv entwickelten und somit eine Reoperation in der jeweiligen Lymphknotenregion erhielten. Bei 3 davon wurde primär eine axilläre (3,61 %) und bei 4 eine inguinale Lymphknotendissektion (6,15 %)durchgeführt. 3 axillär gesamt Anzahl RE-LA 83 Abbildung 26: RE-Lymphadenektomie axillär 4 inguinal gesamt Anzahl RE-LA 65 Abbildung 27: RE-Lymphadenektomie inguinal 43 Kapitel 4 Ergebnisse Bei genauerer Analyse der Patienten trat zum Vorschein, dass bei je einem der Patienten, die eine inguinale bzw. axilläre RE-Lymphadenektomie erhalten hatten, zuvor in der komplettierenden Lymphknotendissektion der Leiste bzw. Axilla histopathologisch keine weiteren positiven Lymphknoten festgestellt werden konnten. Die graphische Darstellung dazu wird in Abbildung 28 gezeigt. 4 4 3,5 3 3 2,5 gesamt 2 vorher negative LK 1,5 1 1 1 0,5 0 axillär inguinal Abbildung 28: RE-Lymphadenektomie in Bezug auf vorherige Histologie Des Weiteren wiesen die Patienten, die eine inguinale RE-Lymphknotendissektion erhielten, in der histologischen Aufarbeitung des, im Rahmen der ersten CLND entnommenen Präparates 4 positive von 23 entnommenen, 4 positive von 11 entnommenen bzw. 2 positive von 8 entnommenen Lymphknoten auf. Die beiden Patienten, bei denen nach primär positiver Histologie eine axilläre RE- Lymphknotendissektion erforderlich wurde, zeigten im Primärpräparat 7 positive von 16 entnommenen bzw. 4 positive von 6 entnommenen Lymphknoten. 44 Kapitel 5 Konklusion 5 KONKLUSION Das maligne Melanom ist eines der Malignome mit dem schnellsten und höchsten Zuwachs im letzten Jahrzehnt. Bis zur Etablierung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) Mitte der 90er Jahre wurde jedes Melanom mittels weiter Exzision des Primärtumors und elektiver Lymphknotendissektion der abführenden Lymphregion behandelt. (M. Guggenheim P. G., 2009), (Tacke, 2008) Das Sentinelverfahren bringt zwar keinen Überlebensvorteil für die Betroffenen, es kann jedoch das rezidivfreie Überleben verlängern und die Operation ist mit einer viel niedrigeren Morbidität verbunden als die radikale Lymphknotendissektion. Ein weiterer tatsächlicher Benefit der Sentinel-Biopsie ist die Tatsache, dass durch das Tumorstaging im Rahmen der histologischen Aufarbeitung des Sentinel-Lymphknotens jeder Patient eine stadiengerechte Therapie erhält. Ist der Sentinel-Lymphknoten positiv, so wird der Patient einer komplettierenden Lymphknotendissektion unterzogen, obwohl nur etwa 43 % aller Patienten weitere positive Lymphknoten aufweisen. Vereinzelt wird in Studien schon die Empfehlung ausgesprochen, keine CLND durchzuführen, wenn im SentinelLymphknoten nur Mikrometastasen mit einem Durchmesser < 1mm gefunden werden. Leider gibt es bis heute noch keinen verlässlichen Parameter, der den Lymphknotenstatus auch bei positivem Sentinelnode vorhersagen kann. Wünschenswert wäre ebenso eine wissenschaftlich begründete Empfehlung für die Durchführung, sowie die Radikalität der CLND, um den Eingriff und die damit verbundene Morbidität bei dem jeweiligen Patienten so gering wie möglich halten zu können. Unser Patientenkollektiv setzte sich aus 83 axillären und 65 inguinalen Lymphadenektomie - Patienten zusammen. In der axillären LA –Gruppe waren 30 weibliche Patienten, die im Mittel 60,9 Jahre, und 53 männliche Patienten, die 61,8 Jahre alt waren. Die inguinale-LA – Gruppe teilte sich in 39 weibliche Patienten, die im Durchschnitt 58,4 Jahre alt waren, und 26 Männliche mit einem durchschnittlichen Alter von 59,7 Jahren. 45 Kapitel 5 Konklusion Die Geschlechterverteilung in der inguinalen LA-Gruppe entspricht somit auch der Präferenz in der Inzidenz des Malignen Melanoms für das weibliche Geschlecht. Auch die Altersverteilung spiegelt den Erkrankungsgipfel des Malignen Melanoms wider. Gesamtheitlich gesehen verliefen 61,5 % aller axillären und 53,8 % aller inguinalen CLND auch im postoperativen Verlauf ohne Komplikationen. In der axillären LA-Gruppe traten bei 26 Patienten (31,33 %) Minorkomplikationen und bei 6 Patienten (7,23 %) Majorkomplikationen auf. Guggenheim et al haben die Komplikationen nicht in Minorund Majorkomplikationen aufgeteilt, wodurch sie zu einer Gesamtrate an Komplikationen von 46,8 % bei axillärer CLND, im Gegensatz zu 38,5 % Komplikationsrate in Graz, gekommen sind. Unsere Daten sind mit denen von Guggenheim et al jedoch nur bedingt vergleichbar, da Guggenheim et al in ihrer Publikation das Operationsverfahren nur für die axilläre Dissektion näher beschreiben. Hier wird erwähnt, dass das Level III der axillären Lymphknoten nur bei intraoperativ suspektem Palpationsbefund mitdisseziert wird, wohingegen in Graz generell jede komplettierende axilläre Lymphknotendissektion unter Mitnahme aller 3 Levels erfolgt. Bezüglich der inguinalen CLND gehen Guggenheim et al in ihrer Publikation nicht näher auf die operative Technik ein. (M. Guggenheim P. G., 2009) Die inguinale CLND ist generell häufiger von Komplikationen begleitet, so auch in unserer Studie. Die Komplikationsrate nach komplettierender inguinaler Lymphknotendissektion liegt in unserem Patientenkollektiv bei je 23,1 % Minor- bzw. Majorkomplikationen, wodurch sich eine Gesamtkomplikationsrate von 46,2 % ergibt. Hier zeigen die Daten von Guggenheim et al in etwa die gleiche Rate. Bei ihnen traten nach inguinaler CLND in 47,6 % Komplikationen auf, davon erforderten etwa 20 % eine operative Revision, was unseren Majorkomplikationen gleichkommt. (M. Guggenheim P. G., 2009), (M. Guggenheim F. K., 2008) Erwähnenswert in der Häufigkeit der Komplikationen an der Plastischen, Ästhetischen und Rekonstruktiven Chirurgie in Graz ist auch, das Minorkomplikationen, sowohl bei axillärer, als auch bei inguinaler CLND häufiger bei tumornegativen Dissektaten auftreten, als bei tumorpositiven. 46 Kapitel 5 Konklusion Die nodale Rezidivrate, die eine RE-Lymphadenektomie notwendig macht, liegt in unserem Patientengut weit unter der von Guggenheim et al. Während von unseren axillären LA-Patienten lediglich 3 von 83 (3,61 %) und in der inguinalen LA – Gruppe 4 von 65 (6,15 %) ein nodales Rezidiv entwickelten, waren dies bei Guggenheim et al 13 von 46 (28,3 %) der axillären und 14 von 42 (33,3 %) in der inguinalen LA - Gruppe. Da eine Evaluierung der Hintergründe der genannten Unterschiede den Rahmen dieser Arbeit sprengen würde, wäre es dennoch für zukünftige Arbeiten wissenschaftlich relevant, diese herauszufinden. Einen weiteren Punkt in unserer Auswertung der Daten stellte die Dauer des stationären Aufenthaltes dar. Wie zu erwarten, steigt die Dauer des Aufenthaltes im Krankenhaus mit dem Schweregrad der Komplikationen an. Patienten mit einer axillären, wie auch mit einer inguinalen, Lymphadenektomie mit negativer Histologie und ohne Komplikationen bleiben länger im Krankenhaus (11,7 bzw. 12,8 Tage), als jene ohne Komplikationen, aber mit positiver Histologie (11,3 bzw. 11,7 Tage). Erst beim Auftreten von Majorkomplikationen bleiben Patienten mit positiven Befund im Durchschnitt länger (15,7 bzw. 23,1 Tage) als jene mit negativer Histologie (10,7 bzw. 19,2 Tage). Wie im vorherigen Absatz erwähnt, wäre es sehr wichtig, weitere groß angelegte Studien zu diesem Thema durchzuführen, um die Morbidität der CLND senken und die Effektivität erhöhen zu können. Die Notwendigkeit einer Implementierung genauer Richtlinien zur technischen Durchführung, sowie zur Indikationsstellung und auch zur Radikalität einer komplettierenden Lymphadenektomie erkennt man schon aus dem Vergleich unserer Daten mit denen von Guggenheim et al. Derzeitig können diese Daten nicht direkt miteinander verglichen werden, da keine Einigkeit über die Durchführung und vor allem über die Radikalität einer CLND herrscht. Das Maligne Melanom wird wohl auch in Zukunft immer häufiger auftreten und durch neueste Methoden in der Diagnosestellung auch immer früher erkannt werden. Dies sollte die Motivation darstellen, in diesem Forschungszweig weitere Studien durchzuführen, um Empfehlungen, sowie Richtlinien für eine stadiengerechte Behandlung aller Patienten erstellen zu können. 47 einheitliche, Literaturverzeichnis LITERATURVERZEICHNIS A. Samaik, C. A. (2009 July). Limiting the Morbidity of Inguinal Lymphadenectomy for Metastatic Melanoma. Cancer Control Volume 16, No. 3 , pp. 240-247. A.J. Cochran, B.-R. B. (2000). The Augsburg Consensus - Techniques of Lymphatic Mapping, Sentinel Lymphadenectomy, an Completion Lymphadenectomy in Cutaneous Malignancies. Cancer, Volume 89, No. 2 , pp. 236-241. Berchtold. (2008). Chirurgie, 6. Auflage. München: Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag. Berg, J. (1955). The significance of axillary node levels in the study of breast carcinoma. Cancer 8 , pp. 768 - 776. Bruch, H. (1997). Chirurgie der Körperoberfläche - Breitner Chirurgische OP-Lehre, Band VII, 2. Auflage. München: Urban & Schwarzenberg. C. Gannon, D. R. (2006). 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November 1982 Geburtsort: Sankt Veit an der Glan Nationalität: Österreich Telefon: 0043/664/133 42 26 eMail: [email protected] Schulausbildung 1997 – 2002 Bundeshandelsakademie II Klagenfurt, Abschluss: Reife- und Diplomprüfung mit Ausgezeichnetem Erfolg 1993 – 1997 Bundesrealgymnasium St. Veit an der Glan 1989 – 1993 Volksschule Kraig Studium September 2010 Ablegung des zweiten Studienabschnittes Humanmedizin Abgelegte Fachprüfungen: Biologie/Physiologie, Physik/Chemie, Anatomie, Biochemie, Pathologie, Pathophysiologie, Pharmakologie, Hygiene, Radiologie, Sozialmedizin, Innere Medizin, Chirurgie, Pädiatrie, Orthopädie/Unfallchirurgie, Psychiatrie/Psychologie, Gynäkologie, Neurologie, Anästhesie, Kardiologie, Urologie/Nephrologie, Dermatologie 2005 – 2010 Diplomstudium Universität Graz Humanmedizin an der Medizinischen September 2004 Ablegung des ersten Studienabschnittes in Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien 54 2003 / 2004 Diplomstudium Humanmedizin Universität Wien an der Medizinischen 2002 / 2003 Wirtschaftswissenschaften – Wirtschaft und Recht an der Wirtschaftsuniversität Wien, Ablegung des ersten Studienabschnittes Famulaturen / Praktika Oktober – Dezember 2010 Praktikum im Rahmen des Klinisch Praktischen Jahres an der Fachabteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie am Klinikum Klagenfurt am Wörthersee Februar 2010 Famulatur an der Fachabteilung für Plastische, Ästhetische und Rekonstruktive Chirurgie am Landeskrankenhaus Klagenfurt September 2009 Famulatur an der Unfallchirurgie im Unfallkrankenhaus Klagenfurt Februar 2009 Famulatur an der Unfallchirurgie im Unfallkrankenhaus Klagenfurt September 2008 Famulatur an der Fachabteilung für Physikalische Medizin und Rehabilitation am Allgemeinen Krankenhaus Wien August 2006 Famulatur an der Fachabteilung für Chirurgie am Krankenhaus der Barmherzigen Brüder in St. Veit an der Glan Februar 2005 Famulatur an der Fachabteilung für Chirurgie am Krankenhaus der Barmherzigen Brüder in St. Veit an der Glan Besondere Kenntnisse Sprachen: Englisch und Italienisch in Wort und Schrift PC: MS – Office Sonstiges: Büro- und Laborkenntnisse August 2004: Ausbildung zum Rettungssanitäter Interessen und Hobbys Familie und Freunde Tiere (Pferd und Hund) Sport (reiten: Aktiv im Turniersport - Vielseitigkeit) 55