Gehirn und psychische Erkrankungen

GERHARD ROTH
GEHIRN UND PSYCHISCHE ERKRANKUNGEN
INSTITUT FÜR
HIRNFORSCHUNG
UNIVERSITÄT
BREMEN
 G. Roth, 2012
Wilhelm Griesinger (18171868) - einer der Begründer
der naturwissenschaftlich
orientierten Psychiatrie:
„Psychische Erkrankungen
sind Erkrankungen des
Gehirns!“
HYPOTHESE
Psychische Erkrankungen beruhen auf strukturellen und funktionalen Störungen corticaler und subcorticaler limbischer Hirnzentren
und ihrer Interaktion mit cortical-exekutiven Zentren (bes. präfrontaler Cortex)
Psychische Erkrankungen werden verursacht durch eine Kombination genetisch-epigenetischer Vorbelastung (vornehmlich des
serotonergen System), einer Schwächung der Stress-Achse,
frühkindlicher Traumatisierung und negativer Erfahrungen in
späterer Kindheit und Jugend.
Eine erfolgreiche Psychotherapie sollte einhergehen mit einer
sichtbaren Veränderung der gestörten Aktivität der limbischen
Zentren und ihrer Interaktion.
WICHTIGE SCHRITTE IN DER PSYCHONEURALEN ENTWICKLUNG DES KINDES
• Entwicklung des Stress-Verarbeitungssystems (vorgeburtlich,
früh nachgeburtlich)
• Entwicklung des internen Beruhigungssystems (früh nachgeburtlich)
• Entwicklung des Bindungssystems und des Motivationssystems (erste Lebensjahre)
• Entwicklung des Impulshemmungssystems (1.–20. Lebensjahr)
• Entwicklung von Empathie und Theory of Mind (3.-20.
Lebensjahr)
• Entwicklung des Realitätssinns und der Risikowahrnehmung
(3. – 20. Lebensjahr oder noch später)
STRESS-VERARBEITUNGSSYSTEM
Erste Stress-Reaktion: Adrenalin-Noradrenalin (Nebennierenmark, Locus coeruleus).
Sekundenschnelle Erhöhung des Muskeltonus, der Reaktionsbereitschaft und der Aufmerksamkeit („Schreck“).
Zweite Stress-Reaktion: Cortisol (Nebennierenrinde)
Mobilisierung der metabolischen, physiologischen und
psychischen Reserven. Dauert Minuten bis Stunden.
Das Stressverhalten wird vorgeburtlich und früh-nachgeburtlich über das mütterliche Gehirn bzw. andere Umwelteinflüsse „eingestellt“ (Erhöhung und Erniedrigung der Zahl der
Cortisolrezeptoren bes. in der Amygdala und im Hippocampus).
„STRESS ACHSE“
CRF-ACTH-Cortisol-Rückkopplungsschleife zwischen
Nebennierenrinde, Hypothalamus und Hippocampus
Hypothalamus
CRF
+
_
Hippocampus
_
Hypophyse
ACTH
_
Glu+Min.R.
+
Nebennierenrinde
Cortisol
Cortisol
Schädigung des Gehirns durch Traumatisierung
in der Kindheit
Untersuchung von Bremner et al. (American Journal of Psychiatry 2003) an 33 Frauen, davon 10 mit sexuellem Missbrauch in
der Kindheit und mit PTSD (A), 12 Frauen mit sexuellem Missbrauch in der Kindheit ohne PTSD (B) und 11 Frauen ohne
beides.
Messung des Hippocampus-Volumens mit strukturellem MRI,
Messung der HC-Aktivität während einer deklarativen Aufgabe
mit PET
Der HC von Gruppe A war um 16% verkleinert gegenüber dem
von Gruppe B und um 19% verkleinert gegenüber Gruppe C.
Besonders stark betroffen war der rechte HC (22% A vs. C).
Bremner et al., 2003; Am. J. Psychiatry
Volumenvergleich Hippocampus
SEROTONERGES BERUHIGUNGSSYSTEM
Serotonin (5-HT, entsteht in den Raphe-Kernen des Hirnstamms):
Normale Funktion (1A-Rezeptoren): Regulation der Nahrungsaufnahme, Schlaf und Temperatur; Dämpfung, Beruhigung, Wohlbefinden.
Mangel ruft Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, reaktive
Aggression und Impulsivität hervor.
Erhöhte Ängstlichkeit über Defizite im Transporter-Gen (5-HTT).
Erhöhte Aggression über Defizite im MAO-A-Gen.
2A-Serotoninrezeptoren wirken dagegen offenbar impuls- und
ängstlichkeitssteigernd.
Der Serotonin- und der Cortisolhaushalt stehen in enger Verbindung
POLYMORPHISMUS DES 5-HT-TRANSPORTER-GENS
Canli und Lesch, Nature Neuroscience 2007
5-HTT-DNA
Kurze und lange
5-HTT-PromoterRegion
5-HT-SYNAPSE
Die kurze Variante des Serotonin-Transporter-Gens ist korreliert mit
erhöhten Angststörungen, Depression und reaktiver Gewalt als Folge
eines erhöhten Bedrohtheitsgefühls und verminderter Impulskontrolle.
Science 2002
Caspi et al., Science 2002
Niedrige MAO-A-Aktivität, frühkindliche Misshandlung (drei
Kategorien) und späteres antisoziales Verhalten (vier Kategorien)
Verhaltensauffälligkeit
Gewaltbereit
-schaft
Straffällig wg.
Gewaltverbrechen
Antisoziale
Persönlichkeitsstörung
BINDUNGSSYSTEM
(Oxytocin-System)
Die frühkindliche Bindungserfahrung ist die wichtigste Erfahrung in unserem Leben. Durch sie werden unser Selbstwertgefühl, unsere Emotionskontrolle und unsere erwachsene Bindungsfähigkeit bestimmt.
EMPATHIESYSTEM
Selbsterfahrener Schmerz (rot) und beobachteter Schmerz (blau)
(Olsson und Ochsner, TiCS 12: 65-71 (2007)
CORTICO-LIMBISCHES IMPULSHEMMUNGSSYSTEM
(Glutamat, GABA)
Erziehung und Erfahrung:
Hemmende corticale Verbindungen, bes. vom orbitofrontalen, anterioren cingulären,
temporalen und entorhinalen
Cortex zur Amygdala
Primär:
Erregende Verbindungen der
Amygdala zum Cortex, bes. zum
präfrontalen, prämotorischen,
insulären und entorhinalen Cortex
EINGRIFFSMÖGLICHKEITEN FÜR PSYCHOTHERAPIE
AUS SICHT DER NEUROBIOLOGIE
1.
Veränderung der Wahrnehmung von Umweltereignissen mit
emotionaler Valenz durch kognitiv-sprachliche Einwirkungen
(„kognitive Umstrukturierung“).
Dadurch Stärkung der Kontrolle subcorticaler emotional-affektiver
Zentren, insbesondere der Amygdala, durch den dorsolateralen
präfrontalen und orbitofrontalen Cortex und Wiedererlangen des
„Gleichgewichts“ zwischen kognitiven und emotionalen Zentren.
Schwierigkeit: Geht nur in Verbindung mit der oberen und mittleren limbisch-emotionalen Ebene!
2.
Reparatur „falsch konditionierter“ neuronaler Netzwerke in der
Amygdala und in anderen subcorticalen limbischen Zentren
durch positive Erfahrungen, Therapie.
Schwierigkeit: Die Amygdala „lernt“ sehr gut in den ersten
Lebensjahren und wird dann zunehmend resistent gegen
weitere Veränderungen.
Wahrscheinlich „vergisst“ die Amygdala nicht oder nur schwer
traumatische Erlebnisse (Evidenz aus Tierversuchen).
3.
Verbale und nichtverbal-emotionale Induktion des Entstehens von kompensatorischen Netzwerken in der
Amygdala oder anderen limbischen subcorticalen Zentren.
Diese reduzieren in unterschiedlichem Ausmaß den Zugriff
der „falsch konditionierten“ Netzwerke auf die Verhaltenssteuerung und erhalten selbst einen solchen Zugriff.
Der Erfolg einer Therapie hängt dann ab von der Stärke der
„falschen Konditionierung“ amygdalärer Netzwerke, der
individuellen Plastizität der Amygdala und anderer subcorticaler limbischer Zentren und der Art der Beeinflussung.
GEHIRN UND DEPRESSION
Populäres funktionales Modell der „kognitiven Kontrolle“:
Depression beruht auf dem Zusammenbruch der kognitiven Kontrolle subcorticaler Zentren (vornehmlich der Amygdala) durch den
dlPFC und den dACC). Deshalb müsste sich zu Anfang eine Verringerung dorsofrontaler und eine Erhöhung amygdalärer Aktivität
zeigen, die sich nach erfolgreicher Therapie wieder zurückbildet.
NEUROBIOLOGISCHE VALIDIERUNG VON
PSYCHOTHERAPIEN
Es gibt nur wenige Studien, die Psychotherapie-Effekte mit
bildgebenden Verfahren untersucht haben, darunter keine
Untersuchung zum Effekt psychodynamischer Therapien.
Zwei neuere Überblicksarbeiten zum Forschungsstand
funktioneller Bildgebung und Psychotherapie (Roffman et al.,
2005; Linden, 2006) weisen auf weltweit ca. 15 Orginalarbeiten hin.
Studien zu Depression
Studie
Therapie,
Dauer
Psychotherapie
Patienten
Kontrollen Bildgebung
Brody et al. IPT, 12
(2001a)
Wochen
14 MDD
10 MDD
Paroxetine
16 HC
Martin et
al. (2001)
13 MDD
15 Venlafa- SPECT,
xine
resting state
14 MDD
13 Paroxetine, (6
Wochen)
IPT, 6
Wochen
Goldapple KVT, 20-30
et al. (2004) Wochen
FDG-PET,
resting state
FDG-PET,
resting state
DEPRESSION: Mögliche Therapie-Effekte
PFC (Goldapple et al., 2004;
Brody et al., 2001a)
Ventraler ACC (Brody et al.,
2001a)
Dorsal midCC (Goldapple et
al., 2004)
R posteriorer CC (Martin et
al., 2001)
R Basalganglien (Martin et
al., 2001)
Hippocampus (Goldapple et
al., 2004)
L temporaler Cortex (Brody
et al., 2001)
Therapie-Effekte bei Depression
in bisherigen Studien
Die Mehrheit der Studien finden bei Depressiven eine präfrontale
Hypoaktivität, die bei Rückgang der Depression zurückgeht
(Navarro et al. 2002). Dieser Effekt trat jedoch sowohl bei
Pharmakotherapie als auch bei Verabreichung von Placebos auf.
(Mayberg et al. 2002).
Bei depressiven Patienten, die gut auf eine KVT oder eine IPT
reagierten, ergab sich bei PET- und SPECT-Untersuchungen eine
Aktivitätsverringerung im gesamten präfrontalen Cortex
(Goldapple et al. 2004; Brody et al. 2001; Martin et al. 2001).
Dies steht im eklatanten Gegensatz zum Modell der kognitiven
Kontrolle.
Fitzgerald et al. (2008): A meta-analytic study of changes in brain
activation in depression (Human Brain Mapping 29:683-695). 28
Studien.
Gemessen wurde (1) Ruhezustand, (2) Aktivierung bei Darstellung
negativer oder positiver Darstellungen, (3) Effekt von SSRI.
Ruhezustand: Aktivitätsverringerung in praegenual.., dors. und post.
Cing., lat. FC, Insula. Aktivitätserhöhung in Thalamus, Caudatum,
med. FC, OFC, linker sup. FrC und rechter mittl. FrC.
Aktivierungsparadigma bei negativen Darstellungen:
Aktivitätsverringerung in linkem OFC, praegen., dors. und post. Cing.,
lat. FC, Insula, STG. Aktivitätserhöhung in lat. FC, post. Cing.,
Amygdala (!), Putamen, Cerebellum.
SSRI-Verabreichung: Aktivitätsverringerung in Insula, Putamen, praeund subgen. Cing., inf. PFC, linker sup. FC. Aktivitätserhöhung mittl.
FC, dors. und post. Cing., Putamen.
Widersprüchlich, teilweise überlappende Aktivierung u. Deaktivierung
GENERELLE UNZULÄNGLICHKEIT BISHERIGER
UNTERSUCHUNGEN
Große Unterschiede in der Methodik (PET, fMRI, SPECT, CT)
und in der Auflösung der bildgebenden Verfahren
Zu grobe neuroanatomische Zuordnungen
Unklare Diagnostik, Ko-Morbiditäten, PsychopharmakaEffekte
Unterschiedliche Therapieverfahren (KVT, IPT)
Zu kleine Stichproben
Zu kurze Therapiezeiten (bis 8 Wochen)
Zum Teil keine Kontrollgruppen
Bisher keine Untersuchung der Wirkung von PA
HANSE-NEURO-PSYCHOANALYSE-STUDIE
(HNPS)
METHODE
20 depressive Patienten zu Beginn einer rund zweijährigen
psychoanalytischen Behandlung, 20 Kontrollpersonen.
Bestimmung des Schweregrades der Depression mithilfe des
Beck Depression Inventory (BDI) und der Heidelberg Structural
Change Scale (HSCS).
Ausgedehnte Interviews mithilfe der Operationalisierten Psychodynamischen Diagnostik (OPD).
Identifikation von 4 „Kernsätzen“, die das psychische Betroffensein der Patienten und der Kontrollgruppen am besten ausdrücken.
EEG- und fMRI-Messungen zu Beginn der Therapie, nach 7-10
Monaten, nach 15-20 Monaten.
HNPS-STUDIE
Beck Depression Inventory bei T1
Siemens Allegra fMRI Scanner (3 Tesla)
(Universität Bremen, Zentrum für
Kognitionswissenschaften)
• Die VP bzw. der Patient liest vier Sätze, die sich auf
drei unterschiedliche Situationen beziehen:
– Entspannungssätze
– Stresshafte Verkehrssituation
– OPD-generierte individuelle Sätze
• 30 Minuten Präsentation der Sätze
HNPS-T1, fMRI-Daten:
Zentren, in denen die Präsentation der OPD-Sätze bei Patienten
eine höhere Aktivität hervorruft als bei Kontrollpersonen
fMRI-Daten zu T1:
Bei den OPD-Sätzen zeigen die Patienten in der Regel in
limbischen und parietalen Zentren eine höhere Aktivität als die
Kontrollen. Diese Erhöhung ist besonders deutlich im insulären
Cortex und in der Amygdala (Schmerz- und Furcht / Angstwahrnehmung) und im Caudato-Putamen (Verhaltensrelevanz).
Keine Unterschiede finden sich im dorsolateralen präfrontalen
Cortex.
OPD-EXPERIMENTE NACH 7-10 MONATEN
(T2)
VERÄNDERUNGEN IM BDI NACH 7-10 MONATEN:
Depressive Symptome gehen deutlich zurück, sind
aber noch nicht verschwunden
Reaktionen auf OPD-Sätze:
Während die Kontrollen in T1 und T2 die Sätze gleich-relevant und
gleich-aufregend beurteilen, vermindert sich in T2 bei Patienten beides.
Patienten scheinen „unempfindlicher“ geworden zu sein.
OPD Experiment – T2
Hirnareale getestet
in T1 und T2:
Deutlicher Rückgang
der Unterschiede
zwischen Patienten
und Kontrollen
T2: Bei Patienten verringerte Aktivität im ventralen anterioren
cingulären Cortex bei Präsentation von OPD-Sätzen im Vergleich
zu den Kontrollpersonen: Geringere Beachtung des eig. Leidens
Vergleich der Aktivität des Caudato-Putamen von
Patienten und Kontrollen bei T1 vs. T2. Angleichung
des Verhaltens.
ZUSAMMENFASSUNG DER T2-BEFUNDE
Befindlichkeit: Die (oberflächliche) depressive Symptomatik,
gemessen mit dem Beck Depression Inventory (BDI), fällt
während 7-10 Monaten von 25 auf 15 deutlich unter den
negativen Schwellenwert von 18. Die „Heidelberg Structural
Chance Scale (HSCS, positives Maximum 7) zeigt ebenfalls
signifikante Verbesserung von 2,8 auf 3,5, bleibt noch unter dem
Schwellenwert von 4. Symptomatisch geht es den Patienten nach
7 Monaten deutlich besser, eine tiefergreifende Besserung
scheint sich aber auch nach 1 Jahr noch nicht ergeben zu haben.
fMRI-Daten: Die anfängliche Übererregung limbischer Hirnzentren bei Patienten während Präsentation der OPD-Sätze geht
zurück (bes. subcortical) und „normalisiert“ sich. Patienten
scheinen gegenüber dem eigenen Leiden gleichgültiger zu
werden (geringere Aufmerksamkeit - ACC).
In den rein kognitiven Hirnzentren tut sich dabei nichts.
ZUSAMMENFASSUNG
Es bestätigt sich die Hypothese, dass psychische Erkrankungen auf
einer Störung corticaler und subcorticaler limbischer Zentren,
besonders des anterioren cingulären, insulären und posterior-parietalen
Cortex, der Amygdala und des Caudato-Putamen und der Interaktion
dieser Zentren einhergehen. Durchgängig findet man bei Depression
eine Hyperfunktion subcorticaler und eine Hypofunktion corticaler
limbischer Areale. Die Beteiligung kognitiver Areale ist unklar.
Bei einer erfolgreichen Psychotherapie scheinen sich solche Störungen
zurück-zubilden, d.h. es scheint sich ein neues Gleichgewicht zwischen
subcorticalen und corticalen limbischen Arealen (bes. orbitofrontaler,
ventromedialer und ant. cingulärer Cortex herzustellen. Diese
Änderungen müssen nicht eine Rückkehr zum Normalzustand
darstellen, denn das neue Gleichgewicht kann auch auf einem
„Abstumpfen“ gegenüber dem Leidensdruck beruhen.
Das populäre Modell der rein kognitiven Kontrolle wird durch
Befunde NICHT gestützt. Therapeutische Effekte beruhen wohl
wesentlich auf Veränderungen der limbisch-emotionalen Zentren
und nicht oder nicht primär auf „kognitiver Umstrukturierung“. Dem
wird inzwischen in der „bindungsorientierten Verhaltenstherapie“
Rechnung getragen.
Internationale Vergleichsstudien zur Wirksamkeit von Psychotherapien ergaben, dass die emotional-vertrauensvolle Beziehung
zwischen Patient und Therapeut ca. 50% des Therapieeffektes
ausmachen. Der „Therapeut“ kann auch eine Gruppe sein.
Vergleichbares findet sich bei der Wirkung von Psychopharmaka
und Schmerzmitteln.
VIELEN DANK FÜR IHRE
AUFMERKSAMKEIT!