Ionenkanalerkrankungen – allgemeine

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M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
Lerche1,2
Holger
Nenad Mitrovic1,2
Karin Jurkat-Rott1
Frank Lehmann-Horn1
Ionenkanalerkrankungen –
allgemeine Charakteristika
und Pathomechanismen
ZUSAMMENFASSUNG
Der Begriff Ionenkanalerkrankung umfasst eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die klinisch meist durch
episodisch auftretende Erregungsstörungen der Muskulatur oder des Nervensystems charakterisiert sind. Typischerweise können Attacken durch bestimmte Trigger provoziert werden. Die Ursache sind Mutationen in Ionenkanalgenen, die ein verändertes Schaltverhalten, das heisst
ein vermehrtes oder vermindertes Öffnen der membranständigen Kanalproteine bewirken und dadurch die Erregbarkeit des betroffenen Gewebes beeinflussen. Die bekanntesten Beispiele bisher identifizierter Ionenkanalerkrankungen sind Skelettmuskelerkrankungen (die Myoto-
nien und periodischen Paralysen sowie die maligne Hyperthermie), zentralnervöse Erregungsstörungen (die episodischen Ataxien, die familiäre hemiplegische Migräne sowie drei Formen dominant erblicher Epilepsien) und kardiale Arrhythmien (die Long-QT-Syndrome und das idiopathische
Kammerflimmern). Der erste Teil des Beitrags gibt einen
Überblick über die allgemeinen klinischen Charakteristika, die Pathophysiologie und die Entdeckung von Ionenkanalerkrankungen.
Schlüsselwörter: Ionenkanal, molekulare Genetik, Kopplungsanalyse, Elektrophysiologie, Patch-Clamp
Channelopathies – General Clinical Characteristics
and Pathophysiology
Channelopathies comprise a heterogeneous group of hereditary disorders, which in most cases are clinically characterized by episodes of disturbed excitability of nerve or muscle
cells. Such episodes are typically provoked by certain triggers. These diseases are caused by mutations in ion channel
encoding genes inducing changes in channel gating, i. e.
more or less frequent openings of the membrane-spanning
channel proteins that influence the excitability of the affected
tissue. Well known examples of identified channelopathies
are diseases of skeletal muscle (the myotonias,
periodic paralyses and malignant hyperthermia), central nervous system disorders of excitability (the
episodic ataxias, familiar hemiplegic migraine, as well as
three forms of dominantly inherited epilepsies) and cardiac
arrhythmias (the long-QT syndromes and idiopathic ventricular fibrillation). The first part of the article gives an overview about the generell clinical characteristics, the pathophysiology and the identification of ion channel disorders.
Key words: Ion channel, molecular genetics, linkage analysis, electrophysiology, patch clamp
D
ie Ionenkanalerkrankungen
sind seltene Erbkrankheiten
mit interessantem Modellcharakter für die Pathophysiologie und
Therapie der sehr viel häufiger auftretenden, sporadischen Erkrankungen
mit ähnlicher Symptomatik. Sie sind
klinisch durch ein episodisches Auftreten von für die jeweilige Erkrankung
typischen Funktionsstörungen der Skelett- oder Herzmuskulatur, des Zentralnervensystems oder selten anderer Gewebe gekennzeichnet. Während eines
Anfalls kommt es meist zu einer unwillkürlich auftretenden Hyper- oder Hypoexzitabilität des betroffenen Gewebes, die sich in Herzrhythmusstörungen, Muskelsteifigkeit, Lähmungen, Ataxie, Migräne oder epileptischen Anfällen äußern können (Grafik). In nicht primär erregbaren Organen, wie der Niere, können Mutationen
in Ionenkanälen Elektrolytstörungen
oder Nierensteine hervorrufen. Häufig
lassen sich die Symptome durch bestimmte Trigger provozieren, wie zum
Beispiel durch körperliche Anstrengung oder Aufnahme von kohlenhydratreicher Nahrung. Im anfallsfreien Intervall sind die Patienten oft unauffällig.
Bei einigen Erkrankungen kann sich jedoch im Verlauf eine Degeneration des
betroffenen Gewebes entwickeln, was
zum Beispiel zu langsam progredienten
Muskelatrophien, Ataxie oder Nystagmus führt. Hinweis für das Vorliegen einer solchen Erkrankung ist neben der
geschilderten Symptomatik eine positive Familienanamnese. Charakteristika
von Ionenkanalerkrankungen sind im
Textkasten aufgeführt. Den Erkrankungen liegen Mutationen in Genen zu1
Abteilung für Angewandte Physiologie (Leiter: Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn) der
Universität Ulm
2 Abteilung für Neurologie (Leiter: Prof. Dr.
med. Albert C. Ludolph) der Universität Ulm
A-1826 Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000
SUMMARY
grunde, die für verschiedene, gewebespezifische Ionenkanäle kodieren. So
gibt es zum Beispiel zwei verschiedene
Gene für den spannungsgesteuerten
Natriumkanal der Skelett- und Herzmuskulatur. Patienten mit Mutationen
im skelettmuskulären Natriumkanalgen leiden an Muskelsteifigkeit (Myotonie) oder episodisch auftretenden
Lähmungen (periodischen Paralysen)
(10, 13), solche mit Mutationen im
Herzmuskelkanalgen am so genannten
„Long-QT-Syndrom“, einer lebensgefährlichen Herzrhythmusstörung (6).
Keiner der Patienten leidet jedoch unter zentralnervösen Erregungsstörungen, wie epileptischen Anfällen, weil
im Gehirn wiederum andere, wenn
auch sehr ähnliche, spannungsgesteuerte Natriumkanäle exprimiert werden.
Eine der drei erblichen Epilepsien, bei
denen der Gendefekt bereits identifiziert wurde, ist jedoch ebenfalls eine
Natriumkanalerkrankung (21). Hier ist
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DIE ÜBERSICHT
eine kleine Untereinheit des Natriumkanals mit modulierenden Eigenschaften betroffen, die in allen erregbaren
Geweben exprimiert wird (Skelett- und
Herzmuskulatur sowie peripheres und
zentrales Nervensystem) (3). Die durch
die Mutation hervorgerufenen Veränderungen sind jedoch so gering, dass es
teressanten Modellkrankheiten, durch
die auch neue Therapiestrategien für
die viel häufiger auftretenden sporadischen Formen ähnlicher Erkrankungen entwickelt werden können. Als
Beispiel seien hier die familiären Epilepsien genannt. Bei der Suche nach
dem Gendefekt der benignen Neuge-
Grafik
ten Ansatzpunkt für die komplizierten
pathophysiologischen Zusammenhänge der Migräne im Allgemeinen. Auch
der hier betroffene neuronale Calciumkanal ist therapeutisch-pharmakologisch von höchstem Interesse.
Pathologische Störungen
der elektrophysiologischen
Erregung
Ionenkanäle sind membranständige Proteine, die selektive Poren für
Na+-, K+-, Cl-- oder Ca2+-Ionen bilden
und die Grundlage der elektrischen Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen darstellen. Sie vermitteln über die
Umwandlung von Sinnesreizen in Rezeptorpotenziale die Kommunikation
mit der Umwelt und leiten Nachrichten
innerhalb des Körpers über Aktionspotenziale und synaptische Übertra-
Symbolische Darstellung der durch Ionenkanalmutationen bedingten Erregungsstörungen Myotonie, Epilepsie,
Migräne mit Aura und kardiale Arrhythmie.
Illustration: Mareike Alberts
nur in dem empfindlichsten Organ,
dem zentralen Nervensystem, zu Symptomen kommt, und zwar zu Fieberkrämpfen und im Verlauf des Lebens
zu weiteren epileptischen Anfällen.
Modelle für ähnliche,
sporadische Erkrankungen
Bei bekanntem Gendefekt lässt
sich bei den Ionenkanalerkrankungen
die Pathophysiologie mithilfe elektrophysiologischer Techniken (VoltageClamp, Patch-Clamp), die eine genaue
Funktionsanalyse der mutierten Ionenkanäle bis auf die molekulare Ebene
erlauben, detailliert aufklären. Das
weist diesen Erkrankungen eine besondere Rolle bei der Erforschung von
Erbkrankheiten zu und macht sie zu in-
borenenkrämpfe fand man Mutationen
in zwei bisher nicht bekannten,
hirnspezifischen Kaliumkanälen (1, 4,
20). Der durch die Mutationen verminderte Kaliumstrom verursacht eine
Übererregbarkeit und damit klinisch
epileptische Anfälle (1, 11, 19). Die neu
entdeckten Kanäle sind auch therapeutisch interessant, da ihre Aktivierung
eine potente antiepileptische Wirkung
haben sollte und damit eine Grundlage
für die Entwicklung innovativer Antiepileptika geschaffen wurde. Ferner
könnten weniger schwerwiegende Mutationen in diesen Genen zur Pathogenese anderer, polygen erblicher Epilepsieformen beitragen. Ein weiteres Beispiel ist die Migräne. Durch die Identifikation des Gendefekts bei der seltenen familiären hemiplegischen Migräne (15), hat man erstmals einen geziel-
Charakteristika von
Ionenkanalerkrankungen
❃ Meist Erregungsstörungen von
Nerven- oder Muskelzellen
❃ Attacken- oder episodenförmiges Auftreten
❃ Häufig anfallsprovozierende
Trigger
❃ Interiktal häufig unauffälliger
Befund
❃ Positive Familienanamnese
gungsvorgänge weiter. An Effektororganen wie dem Herz- oder Skelettmuskel setzen sie das elektrische Signal, das
Aktionspotenzial, in eine mechanische
Muskelkontraktion um. Es erfordert
eine präzise Steuerung des Schaltverhaltens, dass heißt des Öffnens und
Schließens von Ionenkanälen, um den
korrekten Ablauf solcher Vorgänge zu
garantieren. Bei der Fortleitung des
Aktionspotenzials ist es die Membranspannung, die das Schaltverhalten
von Natrium- und Kaliumkanälen über
spezifische Konformationsänderungen
der Proteine kontrolliert; bei synaptischen Übertragungsvorgängen sind es
Liganden, wie das Acetylcholin. Zudem sind Ionenkanäle an vielen anderen Regulationsvorgängen von nicht
primär elektrisch erregbaren Zellen
beteiligt, bei denen sie über intrazel-
Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000 A-1827
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DIE ÜBERSICHT
Tabelle
Übersicht über die bekannten Ionenkanalerkrankungen der Skelettmuskulatur, des Nervensystems und der Herzmuskulatur
Erkrankungen der Skelettmuskulatur
Erkrankung
Locus
Gen und Genprodukt
Erbgang, Symptomatik
Myotonia congenita
Becker und Thomsen
(RGM, MC)
7q35
CLCN1
Skelettmuskulärer Cl -Kanal
CIC-1
ar (Becker), ad (Thomsen); generalisierte
Myotonie, Warm-up-Phänomen,
Muskelhypertrophie, transiente Schwäche (Becker)
–
Paramyotonia
congenita (PC)
Kaliumsensitive
Myotonie (PAM)
ad; paradoxe Myotonie, in Kälte Muskelsteifigkeit
gefolgt von Schwäche/Lähmungen
17q23
Hyperkaliämische
periodische Paralyse
(HyperPP)
Hypokaliämische
periodische Paralyse
(HypoPP)
1q32
Central Core
Myopathie
Kongenitale myasthene
Syndrome
CACNA1S
a1S-Untereinheit des
skelettmuskulären L-TypCa2+-Kanals (DHP-Rezeptor)
19q12–q13
Maligne Hyperthermie
(MH)
SCN4A
a-Untereinheit des skelettmuskulären Na+-Kanals
hSkM1
RYR1
Calciumfreisetzungskanal
(Ryanodinrezeptor)
1q32
CACNA1S
a1S-Untereinheit des
skelettmuskulären L-TypCa2+-Kanals (DHP-Rezeptor)
19q12-q13
RYR1
Calciumfreisetzungskanal
(Ryanodinrezeptor)
2q24-32
CHRNA1
a1-Untereinheit des skelettmuskulären nACHR
ad; generalisierte Myotonie variabler Ausprägung,
Aggravation nach Kaliumgabe, keine Schwäche
ad; episodisch auftretende, meist generalisierte
Lähmungen, in der Attacke erhöhtes Serumkalium,
Trigger durch Ruhe nach körperlicher Anstrengung
oder Kaliumgabe
ad; episodisch auftretende, meist generalisierte
Lähmungen, in der Attacke erniedrigtes Serumkalium, Trigger durch glucosereiche Nahrung
oder auch nach körperlicher Anstrengung
ad; durch Inhalationsnarkotika oder
depolarisierende Muskelrelaxantien getriggerte
Tachykardie, generalisierte Tonuserhöhung,
Temperaturerhöhung und metabolische Azidose
ad; kongenitale Strukturmyopathie mit charakteristischen „central cores“, Hypotonie, Schwäche,
knöchernen Deformitäten und Anlage zu MH
ad; kongenitale, generalisierte oder lokale
Muskelschwäche
17q11-12
CHRNB1
b1-Untereinheit des skelettmuskulären nACHR
17p13.1
CHRNE
e-Untereinheit des skelettmuskulären nACHR
ad oder ar; kongenitale, generalisierte oder lokale
Muskelschwäche
Gen und Genprodukt
Erbgang, Symptomatik
CHRNA4
ad; nächtliche Frontallappenanfälle
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankung
Locus
Nächtliche Frontallappenepilepsie
20q13
a4-Untereinheit des neuronalen nACHR
A-1828 Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000
✁
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DIE ÜBERSICHT
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankung
Benigne familiäre
neonatale Konvulsionen
(BFNC)
Locus
Gen und Genprodukt
Erbgang, Symptomatik
20q13
KCNQ2
neuronaler K+-Kanal
8q24
KCNQ3
neuronaler K+-Kanal
ad; generalisierte, variable neonatale Anfälle,
Beginn in der ersten Lebenswoche, Sistieren meist
innerhalb von Wochen bis Monaten, normale
intellektuelle Entwicklung, unauffälliges
interiktales EEG
Generalisierte Epilepsie 19q13.1-2
mit Fieberkrämpfen plus
(GEFS+)
SCN1B
b1-Untereinheit des spannungsgesteuerten Na+-Kanals
ad; Fieberkrämpfe und später afebrile, meist primär
generalisierte Anfälle
Episodische Ataxie
Typ 1 (EA-1)
KCNA1
K+-Kanal Kv1.1
ad; kinesiogen induzierte Episoden mit Ataxie von
Minutendauer, interiktale Myokymien
12p13
Episodische Ataxie
Typ 2 (EA-2)
Familiäre hemiplegische
Migräne (FHM)
ad; stressinduzierte Episoden mit Ataxie und Vertigo von Stundendauer, interiktal Nystagmus und
manchmal Ataxie mit Kleinhirndegeneration
19p13
ad; Migräne mit hemisymptomatischer bis zu
hemiplegischer Aura, selten Ataxie und
Kleinhirndegeneration
CACNA1A
a1A-Untereinheit des neuronalen P/Q-Typ-Ca2+-Kanals
Spinozerebelläre Ataxie
Typ 6 (SCA6)
ad; langsam progrediente, rein zerebelläre Ataxie
mit Nystagmus, Vertigo, Gangstörung und Kleinhirndegeneration
Kongenitale stationäre
Nachtblindheit
Xp11.3
CACNAF
a1-Untereinheit des retinalen
L-Typ-Ca2+-Kanals
xr; Nachtblindheit, Myopie, Strabismus
Familiäre
Hyperekplexie/
Startle-Erkrankung
5q32
a1-Untereinheit des
GLRA1
Glycinrezeptors
ad; kongenitale Flexorhypertonie im Wachzustand
im ersten Lebensjahr, verstärkter Schreckreflex,
Hypokinesie, nächtliche Myklonien
Locus
Gen und Genprodukt
Erbgang, Symptomatik
11p15.5
(LQT1)
KCNQ1
K+-Kanal KvLQT1
Erkrankungen der Herzmuskulatur
Erkrankung
21q22.1-22.2 KCNE1
(LQT5)
minK, b-Untereinheit zum
KvLQT1
Long-QT-Syndrom
Brugada-Syndrom
7q35-36
(LQT2)
HERG
K+-Kanal HERG
3p21
(LQT3)
SCN5A
a-Untereinheit des herzmuskulären Na+-Kanals hH1
3p21
(LQT3)
SCN5A
a-Untereinheit des herzmuskulären Na+-Kanals hH1
ad (Romano-Ward-Syndrom); Verlängerung des
QT-Intervalls und manchmal Torsade de Pointes
im EKG, Episoden von ventrikulären Arrhythmien
bis zum Kammerflimmern mit Synkopen und
eventuell plötzlichem Herztod; bei rezessivem
Erbgang von LQT1 und LQT5: zusätzlich
Innenohrtaubheit (Jervell und Lange-NielsenSyndrom)
ad; ventrikuläre Arrhythmien/Kammerflimmern
mit Synkopen und plötzlichem Herztod
ad, autosomal dominant; ar, autosomal rezessiv; xr, X-chromosomal rezessiv
Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000 A-1829
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luläre Botenstoffe oder auch das Zellvolumen geschaltet werden.
Aufgrund dieser fundamentalen
Bedeutung von Ionenkanälen ist zu erwarten, dass Mutationen in Kanalproteinen zu pathologischen Störungen
der elektrophysiologischen Erregbarkeit führen. Es mag erstaunen, dass Patienten mit Mutationen in hochkonservierten und funktionell bedeutsamen
Regionen eines so spezifischen Proteins, wie zum Beispiel dem muskulären, spannungsgesteuerten Natriumkanal, überhaupt lebensfähig sind. Die
messbaren Veränderungen im Schaltverhalten des Natriumkanals sind dementsprechend klein. Über lange Zeit
kann die durch eine Mutation hervorgerufene, geringfügige Störung durch
gegenregulatorische
Mechanismen
kompensiert werden – wie im Fall der
Natriumkanalerkrankungen ein vermehrter Natriumeinstrom durch die
Na/K-ATPase ausgeglichen werden
kann. Erst wenn ein zusätzlicher Faktor
hinzutritt, zum Beispiel eine Membrandepolarisation durch einen Kaliumanstieg im Serum nach Muskelarbeit
(Trigger!), gerät das System aus dem
Gleichgewicht und die Störung wird
klinisch manifest. In unserem Beispiel
kommt es durch einen vermehrten Natriumeinstrom zu einer Depolarisation
der Zellmembran, die bei geringer
Ausprägung eine Übererregbarkeit
und damit Muskelsteifigkeit (Myotonie) und bei starker Ausprägung eine
Untererregbarkeit, somit eine Lähmung zur Folge hat. Dieser Pathomechanismus bedingt das typische attakkenförmige oder episodische Auftreten der klinischen Symptomatik bei
den Ionenkanalerkrankungen.
Oft sind die pathologischen Erregungsstörungen harmlos und bedürfen
keiner besonderen Behandlung. Ein
Beispiel einer schwerwiegenden Natriumkanalmutation („G1306E“, siehe
auch Teil 2 des Beitrags: Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder), beweist jedoch, wie nahe an der Lebensunfähigkeit Ionenkanalerkrankungen
liegen können. Bei Patienten mit dieser
Mutation traten Attacken mit Ateminsuffizienz aufgrund einer starken Myotonie der Atemmuskulatur auf. Die Patienten wurden zum Teil zyanotisch am
Boden liegend aufgefunden und die
Fehldiagnose lautete nicht selten Epilepsie. Wenn man sie mit dem Antiepi-
leptikum Carbamazepin behandelte,
half dies tatsächlich, weil die Substanz
die pathologisch immer wieder öffnenden Natriumkanäle auch in der Skelettmuskulatur blockiert. Seit der Entdeckung der Mutation im muskulären Natriumkanal (12) werden solche
Patienten mit dem spezifischer blokkierenden Lokalanästhetikum/Antiarrhythmikum Mexiletin behandelt, was
die Myotonie effektiv unterdrückt.
Identifikation von
Ionenkanalerkrankungen
Für die Entdeckung krankheitsverursachender Mutationen in Ionenkanälen waren, beziehungsweise sind
zwei experimentelle Ansätze von entscheidender Bedeutung. Zum einen
lassen sich Veränderungen im Schaltverhalten von Ionenkanälen mit elektrophysiologischen Techniken sehr gut
charakterisieren. Schon in den sechziger Jahren wurde an Skelettmuskelpräparaten von myotonen Ziegen eine
deutlich reduzierte Chloridleitfähigkeit
beschrieben (2), was später auch für die
analoge Erkrankung beim Menschen,
die Myotonia congenita (Becker und
Thomsen), bestätigt werden konnte
(14, 18). Im Gegensatz dazu fand man
in Muskelbiopsaten von Patienten mit
Paramyotonia congenita (Eulenburg)
und hyperkaliämischer periodischer
Paralyse (Gamstorp) eine vermehrte
Leitfähigkeit für Natriumionen (8, 9).
Die für diese Ionenkanäle kodierenden
Gene waren sehr gute Kandidaten für
die ursächlichen Mutationen der beschriebenen Erbkrankheiten.
Jedoch erst durch die Anwendung
der Molekulargenetik, der zweiten
wichtigen Technik in der Ionenkanalforschung, wurde es möglich, diese Hypothese zu beweisen. Ganz entscheidend war dabei die gezielte Suche nach
großen Familien mit vielen betroffenen
Individuen. Durch Kopplungsanalysen
in solchen Familien wurden die Mutationen auf dem Genom lokalisiert, die
verantwortlichen Gene für den muskulären Natrium- und den Chloridkanal wurden kloniert und schließlich auch die Mutationen nachgewiesen
(7, 10, 13, 16). Die Myotonien und
die hyperkaliämische periodische Paralyse waren somit die ersten entdeckten
Ionenkanalkrankheiten.
A-1830 Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000
Der letztendliche Beweis, dass die
gefundenen Mutationen tatsächlich
krankheitsverursachend sind, gelang
wiederum mit einer elektrophysiologischen Methode, der Patch-ClampTechnik. Durch Expression der mutierten Kanäle in geeigneten Zellkultursystemen und Vergleich ihres Schaltverhaltens mit dem des Wildtypkanals
wurde bewiesen, dass die Mutationen
die oben beschriebene Verringerung
der Chloridleitfähigkeit beziehungsweise den Anstieg der Natriumleitfähigkeit tatsächlich verursachen (5, 10,
13, 17). Neue Ionenkanalerkrankungen
wurden beziehungsweise werden meist
auf genetischem Weg gefunden. Bei klinisch identifizierten familiär gehäuft
auftretenden Syndromen mit typischerweise episodischen zentralen oder
peripheren Erregungsstörungen, wie
epileptischen Anfällen, episodischen
Ataxien, paroxysmalen Dystonien
oder Migräne, Herzrhythmusstörungen, werden die Veränderungen des
Erbguts durch molekulargenetische
Untersuchungen identifiziert. Der Familienanamnese kommt bei der Suche
nach großen Familien mit möglichst
vielen betroffenen Individuen eine
Schlüsselrolle zu, wobei ein Mendelscher Erbgang der Erkrankung auf eine
spezifische erbliche Ursache einer
Funktionsstörung hinweist. Durch systematische Kopplungsanalysen in geeigneten Familien werden mögliche genetische Veränderungen zunächst auf
dem Genom lokalisiert. Dabei macht
man sich polymorphe Abschnitte der
genomischen DNA zunutze, die als so
genannte Marker dienen, und eruiert,
ob ein bestimmter Marker bei allen betroffenen Familienmitgliedern gleich
ist, also mit dem klinischen Phänotyp
„kosegregiert“. Wenn in dieser Region
entsprechende Kandidatengene vorhanden sind, werden diese auf vorhandene Mutationen überprüft, sonst wird
versucht, neue Gene in der Region und
dann die Mutationen zu identifizieren.
Zum Beweis einer krankheitsverursachenden Mutation spielt der Nachweis einer pathophysiologisch bedeutsamen Funktionsänderung des mutierten Ionenkanals eine besondere Rolle.
Dieser erfolgt durch die Expression der
Mutanten in geeigneten Zellsystemen
und die funktionelle Charakterisierung
der genetisch veränderten Ionenkanäle
mit elektrophysiologischen Techniken.
M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT/FÜR SIE REFERIERT
Eine Übersicht über die molekulargenetischen und klinischen Daten
der Kanalkrankheiten der Skelettund Herzmuskulatur und des Nervensystems, also der Erregungsstörungen,
gibt die Tabelle. In Teil 2 des Beitrags:
Ionenkanalerkrankungen – Krankheitsbilder, der in Heft 27 erscheinen
wird, werden die aufgeführten Krankheitsbilder genauer dargestellt.
Ausblick
Die ständig wachsende Gruppe
der Kanalkrankheiten verdient besondere Aufmerksamkeit, da – wie bei keiner anderen Gruppe von Erbkrankheiten – die Pathophysiologie durch eine
Kombination aus Molekulargenetik
und Elektrophysiologie detailliert aufgeklärt werden kann. Die Kenntnis des
Pathomechanismus macht die meist
seltenen Ionenkanalerkrankungen zu
interessanten Modellen für häufigere
Erkrankungen mit gleicher oder ähnlicher Symptomatik, und für das Verständnis der molekularen Physiologie.
Es bleibt zu hoffen, dass durch die
Identifikation neuer Kanalerkrankungen, beziehungsweise der krankheitsverursachenden Gene und deren Funktion, neue pathophysiologische und
therapeutische Konzepte entstehen
werden, wie dies zum Beispiel für die
Epilepsien und die Migräne nun möglich ist. Grundlage solcher Studien ist
eine genaue klinische Charakterisierung solcher Erkrankungen und die gezielte Suche nach Familien, in denen
episodische Erregungsstörungen gehäuft vorkommen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-1826–1831
[Heft 26]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das
Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet
(www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Frank Lehmann-Horn
Abteilung für Angewandte Physiologie
Universität Ulm
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
E-Mail: frank.lehmann-horn@medizin.
uni-ulm.de
Ferienspeck wächst
Rund 50 Prozent der erwachsenen
Bevölkerung der Vereinigten Staaten
sind übergewichtig, die Zahl der Personen mit einem Body-Maß-Index
(BMI) von 30 und mehr hat in den letzten zehn Jahren um 50 Prozent zugenommen.
Die Autoren untersuchten, ob die
Meinung zutrifft, dass der Durchschnittsamerikaner 2,3 kg oder mehr in
der Ferienperiode zwischen Thanksgiving und Neujahr zunimmt. In der prospektiven Studie konnte festgestellt
werden, dass der durchschnittliche Gewichtsanstieg nur 0,48 kg betrug. Da
diese Gewichtszunahme jedoch nicht in
den Frühjahr- und Sommermonaten
reversibel ist, gehen die Autoren davon
aus, dass die Gewichtszunahme im Urlaub sukzessive zu dem Übergewicht
im Erwachsenenalter beiträgt.
w
Yanovski JA, Yanovski SZ, Sovik KN: A
prospective study of holiday weight gain.
N Engl J Med 2000; 342: 861–867.
Dr. J. A. Yanovski, National Institute of
Health, Bldg. 10, Rm. 10 N 262, 10
Center Dr., MSC 1862, Bethesda, MD
20992-1862, USA.
PPI oder Cisaprid bei Sodbrennen?
Ursache der gastroösophagealen
Refluxkrankheit ist eine Schwäche des
unteren Ösophagussphinkters. Prokinetika sind in der Lage, die Tonisierung des Schließmuskels im Mageneingangsbereich zu verbessern. Die Autoren führten eine vergleichende Therapiestudie mit 20 mg Omeprazol und
zweimal 20 mg Cisaprid in 65 Praxen in
Norwegen durch. Insgesamt wurden
483 Patienten acht Wochen lang behandelt, die häufiger als drei Tage pro
Woche über Sodbrennen klagten und
mindestens eine Refluxösophagitis
Grad I aufwiesen. Therapieziel war eine Reduktion des Sodbrennens auf
weniger als einen Tag pro Woche nach
vierwöchiger Behandlung. Eine aus-
Berichtigung
reichende Kontrolle des Sodbrennens
war mit Omeprazol bei 71 Prozent, mit
Cisaprid bei 22 Prozent und unter Placebo in 18 Prozent zu erreichen. Die
Autoren kommen zu dem Schluss, dass
Cisaprid nicht besser wirkt als ein Placebo und dass nur durch eine Protonenpumpenblockergabe eine ausreichende Kontrolle des Refluxes zu erzielen ist.
w
Hatlebakk JG, Hyggen A, Madsen PH et
al. on behalf of the Norwegian Heartburn
Study Group: Heartburn treatment in
primary care: randomised, double blind
study for 8 weeks. Brit Med J 1999; 519:
550–555.
Jan G. Hatlebakk, Department of Medi
cine, Haukeland Sykehus, University of
Bergen, N 5021 Bergen, Norwegen.
Grafik 1
Aufgrund eines technischen
Fehlers wurde die Grafik 1
in dem Beitrag „Entstehung, Prophylaxe und Therapie von Durchliegegeschwüren“ von Martin et al.
in Heft 23 mit falschen Zahlenwerten auf der Y-Achse
dargestellt. Nebenstehend
ist die korrigierte Grafik abgebildet.
MWR
Imaginärer Wundradius (mm)
50
40
30
20
10
r = – 0,974
b = – 0,235
0
Dynamisches Wundheilungsprofil der
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
Patientin von Abbildung 1. Nach AbBehandlungstage
tragen der Unterminierungen kam es
unter sachgemäßer lokaler Therapie sowie konsequenter Druckentlastung (zeitweilig Lagerung im Air-Fluidized-Bett [Hill Rom]) zu einer täglichen, linearen Abnahme des imaginären Wundradius um 0,235 mm.
Die Zeit bis zur völligen Abheilung betrug 213 Tage (circa 7 Monate). r, Regressionskoeffizient; b, Neigung
der Regressionsgerade entsprechend der täglichen Abnahme des imaginären Radius pro Tag.
Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 26, 30. Juni 2000 A-1831
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