die Änderungen sind fett und kursiv wiedergegeben
Werbung
ANHANG GEÄNDERTEN ZUSAMMENFASSUNGEN DER ERZEUGNISMERKMALE (die Änderungen sind fett und kursiv wiedergegeben) 3 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL: Amaryl® 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Amaryl® 1 mg enthält 1 mg Glimepirid 3. ARZNEIFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus, wenn durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme alleine kein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden konnte. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Basis jeder erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind, neben regelmäßigen Kontrollen der relevanten Blut- und Harnwerte, eine adäquate Diät sowie regelmäßige körperliche Bewegung. Negative Effekte, z.B. aufgrund nicht eingehaltener Diätvorschriften, können durch die Gabe von oralen Antidiabetika oder Insulin nicht kompensiert werden. Die individuell notwendige Dosierung wird aufgrund der Blut- und Harnzuckerwerte festgelegt. Üblicherweise beträgt die Initialdosis 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei gutem Ansprechen des Patienten kann in der Folge diese Dosis beibehalten werden. Sollte eine Erhöhung der Tagesdosis jedoch notwendig sein, ist die Dosierung entsprechend der metabolischen Situation schrittweise auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid, jeweils im Intervall von 1-2 Wochen, zu steigern. Bei Dosen von täglich mehr als 4 mg Glimepirid konnte nur noch in Einzelfällen eine Wirkungsverbesserung beobachtet werden. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden. Normalerweise ist die tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Die Einnahme wird unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit, wenn kein Frühstück eingenommen wurde. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf die nächstfolgende Dosis auf keinen Fall entsprechend erhöht werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zeigt ein Patient während der Therapie mit täglich einer Tablette Amaryl® 1 mg hypoglykämische Reaktionen, kann bei diesen Patienten eine Stoffwechselregulation mittels einer Diät alleine ausreichend sein. Da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer höheren Insulinsensitivität verbunden ist, kann während der Behandlung mit Glimepirid eine Dosiskorrektur notwendig sein. 4 Um Hypoglykämien zu vermeiden, muß daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Glimepirid erwogen werden. Weiters könnte aufgrund einer Gewichtsänderung des Patienten oder Änderung des Lebensstils bzw. anderer Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ebenfalls eine Dosisanpassung notwendig sein. Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Amaryl® Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Amaryl® ist prinzipiell möglich. Bei einem Wechsel auf Amaryl® muß aber die Stärke sowie die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Wash-out-Phase von wenigen Tagen in Betracht zu ziehen, um das Risiko einer hypoglykämischen Reaktion aufgrund eines additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Tablette Amaryl® 1 mg pro Tag. Ist aufgrund der Stoffwechselkontrolle eine Erhöhung der Glimepirid-Dosis notwendig, erfolgt diese stufenweise in der bereits beschriebenen Art. Wechsel von Insulin auf Amaryl® Bei Typ-II-Diabetikern, die bisher mit Insulin behandelt wurden, kann in bestimmten Fällen ein Wechsel auf Amaryl® angezeigt sein. Ein solcher Wechsel sollte jedoch prinzipiell nur im Krankenhaus erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Amaryl® sollte nicht angewendet werden bei: Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder anderen Bestandteilen des Präparates. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte auf Insulin umgestellt werden. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Amaryl® sollte unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden. Werden während der Therapie mit Amaryl® Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen bzw. ausgelassen, kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z.B. Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verminderung des Reaktionsvermögens, Depressionen, Verwirrtheit, Sprachund Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Konvulsionen, Somnolenz, Bewußtseinsverlust bis hin zum Koma, oberflächliche Atmung, Bradykardie. Zusätzlich können auch Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation bestehen wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann jenem eines Schlaganfalls gleichen. 5 Durch die Verabreichung von Kohlenhydraten (Zucker) klingen diese Symptome fast immer ab. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung. Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, daß eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann. Bei einer schweren Hypoglykämie oder bei nur zeitweilig normalen Zuckerwerten über einen längeren Zeitraum ist eine sofortige ärztliche Behandlung, ggf. auch stationär, erforderlich. Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen: - mangelnde Bereitschaft oder (meist bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit zur Mitarbeit - schlechter Ernährungszustand, unregelmäßig eingenommene oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden - Änderungen in der Diät - Unausgewogenheit zwischen Kohlenhydrataufnahme - Alkoholkonsum (insbesondere, wenn Mahlzeiten ausgelassen wurden) - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Überdosierung von Amaryl® - bestimmte nicht kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel bzw. den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz) - gleichzeitige Einnahme Wechselwirkungen) körperlicher bestimmter anderer Bewegung Medikamente und (siehe Während der Therapie mit Amaryl® sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte erforderlich. Zusätzlich wird die Bestimmung von Haemoglobin A1 sowie, wenn möglich, von Fruktosamin empfohlen. Weiters sollte während der Behandlung das Blutbild (vor allem die Leuko- und Thrombozytenzahl) sowie die Leberfunktion überprüft werden. In Streßsituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann vorübergehend eine Umstellung auf Insulin notwendig sein. Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung mit Amaryl® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bzw. bei Dialysepatienten vor. Daher ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen eine Umstellung auf Insulin angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln una andere Wird Amaryl® gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen, kann sowohl eine unerwünschte Verstärkung als auch eine Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid auftreten. Aus diesem Grund sollten 6 andere Medikamente nur auf ärztliche Verschreibung bzw. mit dem Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen konnten nachfolgende Wechselwirkungen beobachtet werden. Hypoglykämische Reaktionen aufgrund einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung können unter der gleichzeitigen Gabe z. B. folgender Arzneimittel während der Behandlung mit Amaryl® auftreten. Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon Insulin und andere orale Antidiabetika Metformin Salicylate und p-amino-Salicylsäure Anabolika und männliche Sexualhormone Chloramphenicol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ Fenfluramin Fibrate ACE-Hemmer Fluoxetin Allopurinol Sympatholytika Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid Sulfinpyrazon bestimmte langwirkende Sulfonamide Tetracycline MAO-Hemmer Chinolone Probenecid Miconazol Pentoxifyllin (parenteral in hohen Dosen) Tritoqualin Bei der gleichzeitigen Einnahme von Amaryl® und Medikamenten mit nachfolgend angeführten Wirkstoffen kann es zu einer Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid und in der Folge zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen Östrogene und Gestagene Saluretika, Thiazide Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin 7 Adrenalin und Sympathomimetika Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate Laxantien (bei Langzeitanwendung) Phenytoin, Diazoxid Glucagon, Barbiturate und Rifampicin Acetazolamid H2-Antagonisten, Beta-Blocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Unter dem Einfluß von Sympatholytika wie Beta-Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenreaktion abgeschwächt sein oder völlig fehlen. Akuter bzw. chronischer Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder vermindern. Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder vermindern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Amaryl® ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen muß auf Insulin umgestellt werden. Daher sollten Diabetikerinnen, die eine Schwangerschaft planen, den behandelnden Arzt unbedingt darüber informieren. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität traten embryotoxische und teratogene Wirkungen sowie toxische Entwicklungsstörungen auf. Diese Ergebnisse sind jedoch wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung extrem hoher Dosen und sind daher nicht Substanz-spezifisch. Sulfonylharnstoff-Derivate treten in solchen Mengen in die Muttermilch über, daß während der Behandlung mit Amaryl® nicht gestillt werden darf. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen Bis zum Erreichen der optimalen Blutzuckereinstellung, z.B. nach einem Präparatewechsel, oder wenn die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen werden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypoglykämie Sehr selten wurden nach der Gabe von Amaryl® hypoglykämische Reaktionen beobachtet, die meist unmittelbar nach der Einnahme auftraten. Eine Hypoglykämie kann sehr schwer verlaufen und ist nicht in allen Fällen leicht zu beherrschen. Wie bei jeder medikamentösen Diabetes-Therapie hängt die Häufigkeit des Auftretens einer Hypoglykämie von individuellen Faktoren wie z. B. Diätgewohnheiten oder Dosierung ab (siehe "Besondere Warnungen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch"). Augen 8 Aufgrund der sich ändernden Glucosespiegel, insbesondere zu Therapiebeginn, können vorübergehend Sehstörungen auftreten. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Magendruck, Völlegefühl sowie Bauchschmerzen treten nur sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie. In Einzelfällen wurden während einer Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine Erhöhung der Leberenzyme sowie eine Verschlechterung der Leberfunktion (mit Cholestase und Ikterus) sowie Hepatitis beobachtet. Im allgemeinen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Therapie, eine schwere Hepatitis kann jedoch zum Leberversagen führen. Allergische Reaktionen Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten. In Einzelfällen können sich solche Reaktionen zu schweren Zuständen mit Dyspnoe, Hypertonie bis hin zum Schock entwickeln. Weiters können vereinzelt Photosensibilität und allergische Vaskulitis auftreten. Außerdem sind Kreuzreaktionen mit anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden und deren Derivaten möglich. Blutbild Selten treten Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Amaryl® auf, wie z.B. mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie sowie Panzytopenie. Im allgemeinen sind diese Veränderungen nach Therapieabbruch reversibel. Sonstige Es kann eine Verminderung der Serum-Natriumkonzentration auftreten. In placebokontrollierten klinischen Studien traten Infektionen der oberen Atemwege in der Glimepirid-Gruppe häufiger auf (14,2 %) als in der PlaceboGruppe (7,8 %), die jedoch in keinem Fall vom Prüfarzt als therapiebedingt eingestuft wurden. Zwischen Glimepirid (4,6 %) und Glibenclamid (4,2 %) traten Infektionen der oberen Atemwege ähnlich häufig auf. 4.9 Überdosierung Nach Einnahme einer Überdosis kann innerhalb von 24 Stunden eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung wieder auftreten kann. Daher wird eine stationäre Überwachung des Patienten empfohlen. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Beschweren können auftreten. Weiters wird eine Hypoglykämie meist von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Konvulsionen begleitet. In erster Linie sollte bei der Behandlung einer Überdosierung eine weitere Absorption von Glimepirid im Organismus verhindert werden, und zwar durch induziertes Erbrechen sowie durch Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) und Natrimsulfat (Laxativum) in Wasser oder Limonade. 9 Sollte eine große Menge Amaryl® eingenommen worden sein, ist vor der Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat eine Magenspülung vorzunehmen. Im Falle einer (schweren) Überdosierung kann eine intensivmedizinische Behandlung angezeigt sein. Weiters muß neben der symptomatischen Behandlung so rasch als möglich mit der Verabreichung von Glucoselösung begonnen werden. Gegebenenfalls ist mit einer i.v.Bolus-Gabe von 50 ml 50 %iger Glucoselösung zu beginnen und anschließend mit der Infusion von 10 %iger Glucoselösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckers fortzusetzen. Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Amaryl® bei Kleinkindern und Kindern muß die Dosierung der Glucose, im Hinblick auf das Risiko der Entstehung einer bedrohlichen Hyperglykämie, sorgfältig, unter engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel durchgeführt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamik Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt. Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ßZellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt vor allem auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden. Insulinfreisetzung Sulfonylharnstoffe bewirken die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle in der Membran der ß-Zellen. Das Schließen dieser Kanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und bewirkt durch Öffnen der Kalzium-Kanäle - einen verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle. Dies bedingt die Insulinfreisetzung durch Exozytose. Glimepirid bindet mit einer hohen Exchange-Rate an ein bestimmtes ßZellmembranprotein, das mit den ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Zusammenhang steht, wodurch es sich aber von der Bindungsstelle herkömmlicher Sulfonylharnstoffe stark unterscheidet. Extrapankreatische Aktivität Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glucose in diese Gewebe bestimmt die Höhe des jeweiligen Glucoseverbrauchs. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glucose-Transportmoleküle in den Plasma-Membranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulation der Glucoseaufnahme kommt. 10 Weiters erhöht Glimepirid die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C. Dies dürfte mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen. Glimepirid hemmt die hepatische Glucoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das in der Folge die Gluconeogenese hemmt. Allgemeines Bei gesunden Probanden betrug die niedrigst wirksame orale Dosis 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung (d.h. eine Reduktion der Insulinsekretion) bleibt unter Glimepirid weiter erhalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei Einnahme des Arzneimittels 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit. Bei Diabetikern kann eine gute Einstellung der Stoffwechsellage durch eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden erzielt werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden einen geringen, aber signifikanten Abfall der Serum-Glucose bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei. 5.2 Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit von Glimepirid ist vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluß auf die Absorption; lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Applikation erreicht (im Mittel 0,3 µg bei wiederholter Gabe von 4 mg/Tag). Weiters besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis, der Cmax und der AUC (Fläche unter der Zeit/Konzentrations-Kurve). Glimepirid hat ein geringes Verteilungsvolumen (ungefähr 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, sowie eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance (ungefähr 48 ml/min). Die mittlere Serum-Halbwertszeit, die für die Serumkonzentrationen bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme höherer Dosen konnte eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet werden. Nach einer Einmaldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 35 % in den Faeces. Im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch eine hepatische Metabolisierung entstehen, ein Hydroxy- und ein Carboxy-Derivat, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces gefunden. Nach oraler Einnahme von Glimepirid betrug die terminale Halbwertszeit der genannten Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden. Beim Vergleich einer täglichen Einmalgabe und der Mehrfachdosierung pro Tag zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede und die intraindividuelle Variabilität war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Kumulation. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger KreatininClearance konnte ein Trend zu einer Erhöhung der Glimepirid-Clearance festgestellt werden sowie eine Verminderung der durchschnittlichen Serumkonzentrationen, die 11 wahrscheinlich auf einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung beruht. Die renale Elimination der beiden Metabolite war vermindert. Insgesamt kann bei diesen Patienten kein erhöhtes Kumulationsrisiko angenommen werden. Im Tierversuch tritt Glimepirid in die Muttermilch über und ist plazentagängig. Im geringen Maß kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren. 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Bei Prüfungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Ratten, Mäusen und Hunden wurde sowohl eine Abnahme der Serum-Glucose als auch eine Degranulation der ß-Zellen des Pankreas beobachtet. Diese Veränderungen waren im allgemeinen reversibel und wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Hunden kam es bei zwei Tieren aus der Gruppe mit der höchsten Dosis (320 mg/kg KG) zu Linsentrübungen. Jedoch zeigte sich bei In vitro-Untersuchungen an Linsen von Rindern bzw. bei Studien an Ratten kein kataraktogenes oder co-kataraktogenes Potential. Glimepirid zeigte keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte. Durch Glimepirid kam es bei Untersuchungen an Ratten unter der höchsten Dosis (345 mg/kg KG) zu einer leicht erhöhten Inzidenz von Unterus-Adenokarzinomen. Die Sicherheitsfaktoren, basierend auf einem Vergleich der systemischen Exposition (AUC-Werte) von weiblichen Ratten und Menschen sind jedoch hoch genug (ungefähr 20x), um ein Risiko für Patientinnen innerhalb der empfohlenen klinischen Dosen auszuschließen. Bei Mäusen wurden vermehrt Hyperplasien bzw. Adenome der Langerhans’schen Zellen beobachtet, die jedoch als eine Folge der chronischen Stimulation der ßZellen angesehen werden. Die Gabe von Glimepirid an Ratten zeigte keine Veränderung der Fruchtbarkeit bzw. des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs. Mißbildungen (z. B. Augenmißbildungen, Fissuren und Knochenanomalien) traten bei Ratten und Kaninchen auf. Weiterhin wurden nur bei Kaninchen vermehrt Aborte und intrauteriner Fruchttod beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Sonstige Bestandteile Lactose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Zellulose und Polyvidon 25 000. Weiters als Farbstoffe rotes Eisenoxyd (E 172) bei Amaryl® 1 mg. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 12 6.3 Dauer der Haltbarkeit Das Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung mit dem Vermerk "Verwendbar bis" angegeben. Die Haltbarkeit von Amaryl® beträgt 36 Monate. 6.4 Besondere Anforderungen an Lagerung/fürAufbewahrung Nicht über Raumtemperatur (bis 25° C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. 6.5 Art der Behältnisse und Packungsgrößen 30 und 120 Tabletten (in Blisterpackungen zu je 10 Tabletten). Es handelt sich um Oblong-Tabletten mit Bruchrille. Die Amaryl® 1 mg-Tablette ist 8x4 mm. Amaryl® 1 mg ist rosa. 7. ZULASSUNGSINHABER ................... 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. ZULASSUNGDATUM/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: 10. STAND DER ÜBERARBEITUNG DER INFORMATION 13 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL: Amaryl® 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Amaryl® 2 mg enthält 2 mg Glimepirid 3. ARZNEIFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus, wenn durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme alleine kein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden konnte. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Basis jeder erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind, neben regelmäßigen Kontrollen der relevanten Blut- und Harnwerte, eine adäquate Diät sowie regelmäßige körperliche Bewegung. Negative Effekte, z.B. aufgrund nicht eingehaltener Diätvorschriften, können durch die Gabe von oralen Antidiabetika oder Insulin nicht kompensiert werden. Die individuell notwendige Dosierung wird aufgrund der Blut- und Harnzuckerwerte festgelegt. Üblicherweise beträgt die Initialdosis 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei gutem Ansprechen des Patienten kann in der Folge diese Dosis beibehalten werden. Sollte eine Erhöhung der Tagesdosis jedoch notwendig sein, ist die Dosierung entsprechend der metabolischen Situation schrittweise auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid, jeweils im Intervall von 1-2 Wochen, zu steigern. Bei Dosen von täglich mehr als 4 mg Glimepirid konnte nur noch in Einzelfällen eine Wirkungsverbesserung beobachtet werden. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden. Normalerweise ist die tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Die Einnahme wird unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit, wenn kein Frühstück eingenommen wurde. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf die nächstfolgende Dosis auf keinen Fall entsprechend erhöht werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zeigt ein Patient während der Therapie mit täglich einer Tablette Amaryl® 1 mg hypoglykämische Reaktionen, kann bei diesen Patienten eine Stoffwechselregulation mittels einer Diät alleine ausreichend sein. Da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer höheren Insulinsensitivität verbunden ist, kann während der Behandlung mit Glimepirid eine Dosiskorrektur notwendig sein. 14 Um Hypoglykämien zu vermeiden, muß daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Glimepirid erwogen werden. Weiters könnte aufgrund einer Gewichtsänderung des Patienten oder Änderung des Lebensstils bzw. anderer Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ebenfalls eine Dosisanpassung notwendig sein. Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Amaryl® Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Amaryl® ist prinzipiell möglich. Bei einem Wechsel auf Amaryl® muß aber die Stärke sowie die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Wash-out-Phase von wenigen Tagen in Betracht zu ziehen, um das Risiko einer hypoglykämischen Reaktion aufgrund eines additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Tablette Amaryl® 1 mg pro Tag. Ist aufgrund der Stoffwechselkontrolle eine Erhöhung der Glimepirid-Dosis notwendig, erfolgt diese stufenweise in der bereits beschriebenen Art. Wechsel von Insulin auf Amaryl® Bei Typ-II-Diabetikern, die bisher mit Insulin behandelt wurden, kann in bestimmten Fällen ein Wechsel auf Amaryl® angezeigt sein. Ein solcher Wechsel sollte jedoch prinzipiell nur im Krankenhaus erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Amaryl® sollte nicht angewendet werden bei: Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder anderen Bestandteilen des Präparates. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte auf Insulin umgestellt werden. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Amaryl® sollte unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden. Werden während der Therapie mit Amaryl® Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen bzw. ausgelassen, kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z.B. Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verminderung des Reaktionsvermögens, Depressionen, Verwirrtheit, Sprachund Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Konvulsionen, Somnolenz, Bewußtseinsverlust bis hin zum Koma, oberflächliche Atmung, Bradykardie. Zusätzlich können auch Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation bestehen wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann jenem eines Schlaganfalls gleichen. 15 Durch die Verabreichung von Kohlenhydraten (Zucker) klingen diese Symptome fast immer ab. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung. Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, daß eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann. Bei einer schweren Hypoglykämie oder bei nur zeitweilig normalen Zuckerwerten über einen längeren Zeitraum ist eine sofortige ärztliche Behandlung, ggf. auch stationär, erforderlich. Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen: - mangelnde Bereitschaft oder (meist bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit zur Mitarbeit - schlechter Ernährungszustand, unregelmäßig eingenommene oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden - Änderungen in der Diät - Unausgewogenheit zwischen Kohlenhydrataufnahme - Alkoholkonsum (insbesondere, wenn Mahlzeiten ausgelassen wurden) - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Überdosierung von Amaryl® - bestimmte nicht kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel bzw. den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz) - gleichzeitige Einnahme Wechselwirkungen) körperlicher bestimmter anderer Bewegung Medikamente und (siehe Während der Therapie mit Amaryl® sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte erforderlich. Zusätzlich wird die Bestimmung von Haemoglobin A1 sowie, wenn möglich, von Fruktosamin empfohlen. Weiters sollte während der Behandlung das Blutbild (vor allem die Leuko- und Thrombozytenzahl) sowie die Leberfunktion überprüft werden. In Streßsituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann vorübergehend eine Umstellung auf Insulin notwendig sein. Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung mit Amaryl® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bzw. bei Dialysepatienten vor. Daher ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen eine Umstellung auf Insulin angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln una andere Wird Amaryl® gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen, kann sowohl eine unerwünschte Verstärkung als auch eine Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid auftreten. Aus diesem Grund sollten 16 andere Medikamente nur auf ärztliche Verschreibung bzw. mit dem Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen konnten nachfolgende Wechselwirkungen beobachtet werden. Hypoglykämische Reaktionen aufgrund einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung können unter der gleichzeitigen Gabe z. B. folgender Arzneimittel während der Behandlung mit Amaryl® auftreten. Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon Insulin und andere orale Antidiabetika Metformin Salicylate und p-amino-Salicylsäure Anabolika und männliche Sexualhormone Chloramphenicol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ Fenfluramin Fibrate ACE-Hemmer Fluoxetin Allopurinol Sympatholytika Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid Sulfinpyrazon bestimmte langwirkende Sulfonamide Tetracycline MAO-Hemmer Chinolone Probenecid Miconazol Pentoxifyllin (parenteral in hohen Dosen) Tritoqualin Bei der gleichzeitigen Einnahme von Amaryl® und Medikamenten mit nachfolgend angeführten Wirkstoffen kann es zu einer Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid und in der Folge zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen Östrogene und Gestagene Saluretika, Thiazide Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin 17 Adrenalin und Sympathomimetika Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate Laxantien (bei Langzeitanwendung) Phenytoin, Diazoxid Glucagon, Barbiturate und Rifampicin Acetazolamid H2-Antagonisten, Beta-Blocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Unter dem Einfluß von Sympatholytika wie Beta-Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenreaktion abgeschwächt sein oder völlig fehlen. Akuter bzw. chronischer Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder vermindern. Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder vermindern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Amaryl® ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen muß auf Insulin umgestellt werden. Daher sollten Diabetikerinnen, die eine Schwangerschaft planen, den behandelnden Arzt unbedingt darüber informieren. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität traten embryotoxische und teratogene Wirkungen sowie toxische Entwicklungsstörungen auf. Diese Ergebnisse sind jedoch wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung extrem hoher Dosen und sind daher nicht Substanz-spezifisch. Sulfonylharnstoff-Derivate treten in solchen Mengen in die Muttermilch über, daß während der Behandlung mit Amaryl® nicht gestillt werden darf. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen Bis zum Erreichen der optimalen Blutzuckereinstellung, z.B. nach einem Präparatewechsel, oder wenn die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen werden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypoglykämie Sehr selten wurden nach der Gabe von Amaryl® hypoglykämische Reaktionen beobachtet, die meist unmittelbar nach der Einnahme auftraten. Eine Hypoglykämie kann sehr schwer verlaufen und ist nicht in allen Fällen leicht zu beherrschen. Wie bei jeder medikamentösen Diabetes-Therapie hängt die Häufigkeit des Auftretens einer Hypoglykämie von individuellen Faktoren wie z. B. Diätgewohnheiten oder Dosierung ab (siehe "Besondere Warnungen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch"). Augen 18 Aufgrund der sich ändernden Glucosespiegel, insbesondere zu Therapiebeginn, können vorübergehend Sehstörungen auftreten. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Magendruck, Völlegefühl sowie Bauchschmerzen treten nur sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie. In Einzelfällen wurden während einer Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine Erhöhung der Leberenzyme sowie eine Verschlechterung der Leberfunktion (mit Cholestase und Ikterus) sowie Hepatitis beobachtet. Im allgemeinen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Therapie, eine schwere Hepatitis kann jedoch zum Leberversagen führen. Allergische Reaktionen Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten. In Einzelfällen können sich solche Reaktionen zu schweren Zuständen mit Dyspnoe, Hypertonie bis hin zum Schock entwickeln. Weiters können vereinzelt Photosensibilität und allergische Vaskulitis auftreten. Außerdem sind Kreuzreaktionen mit anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden und deren Derivaten möglich. Blutbild Selten treten Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Amaryl® auf, wie z.B. mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie sowie Panzytopenie. Im allgemeinen sind diese Veränderungen nach Therapieabbruch reversibel. Sonstige Es kann eine Verminderung der Serum-Natriumkonzentration auftreten. In placebokontrollierten klinischen Studien traten Infektionen der oberen Atemwege in der Glimepirid-Gruppe häufiger auf (14,2 %) als in der PlaceboGruppe (7,8 %), die jedoch in keinem Fall vom Prüfarzt als therapiebedingt eingestuft wurden. Zwischen Glimepirid (4,6 %) und Glibenclamid (4,2 %) traten Infektionen der oberen Atemwege ähnlich häufig auf. 4.9 Überdosierung Nach Einnahme einer Überdosis kann innerhalb von 24 Stunden eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung wieder auftreten kann. Daher wird eine stationäre Überwachung des Patienten empfohlen. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Beschweren können auftreten. Weiters wird eine Hypoglykämie meist von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Konvulsionen begleitet. In erster Linie sollte bei der Behandlung einer Überdosierung eine weitere Absorption von Glimepirid im Organismus verhindert werden, und zwar durch induziertes Erbrechen sowie durch Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) und Natrimsulfat (Laxativum) in Wasser oder Limonade. 19 Sollte eine große Menge Amaryl® eingenommen worden sein, ist vor der Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat eine Magenspülung vorzunehmen. Im Falle einer (schweren) Überdosierung kann eine intensivmedizinische Behandlung angezeigt sein. Weiters muß neben der symptomatischen Behandlung so rasch als möglich mit der Verabreichung von Glucoselösung begonnen werden. Gegebenenfalls ist mit einer i.v.Bolus-Gabe von 50 ml 50 %iger Glucoselösung zu beginnen und anschließend mit der Infusion von 10 %iger Glucoselösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckers fortzusetzen. Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Amaryl® bei Kleinkindern und Kindern muß die Dosierung der Glucose, im Hinblick auf das Risiko der Entstehung einer bedrohlichen Hyperglykämie, sorgfältig, unter engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel durchgeführt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamik Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt. Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ßZellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt vor allem auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden. Insulinfreisetzung Sulfonylharnstoffe bewirken die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle in der Membran der ß-Zellen. Das Schließen dieser Kanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und bewirkt durch Öffnen der Kalzium-Kanäle - einen verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle. Dies bedingt die Insulinfreisetzung durch Exozytose. Glimepirid bindet mit einer hohen Exchange-Rate an ein bestimmtes ßZellmembranprotein, das mit den ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Zusammenhang steht, wodurch es sich aber von der Bindungsstelle herkömmlicher Sulfonylharnstoffe stark unterscheidet. Extrapankreatische Aktivität Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glucose in diese Gewebe bestimmt die Höhe des jeweiligen Glucoseverbrauchs. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glucose-Transportmoleküle in den Plasma-Membranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulation der Glucoseaufnahme kommt. 20 Weiters erhöht Glimepirid die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C. Dies dürfte mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen. Glimepirid hemmt die hepatische Glucoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das in der Folge die Gluconeogenese hemmt. Allgemeines Bei gesunden Probanden betrug die niedrigst wirksame orale Dosis 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung (d.h. eine Reduktion der Insulinsekretion) bleibt unter Glimepirid weiter erhalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei Einnahme des Arzneimittels 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit. Bei Diabetikern kann eine gute Einstellung der Stoffwechsellage durch eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden erzielt werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden einen geringen, aber signifikanten Abfall der Serum-Glucose bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei. 5.2 Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit von Glimepirid ist vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluß auf die Absorption; lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Applikation erreicht (im Mittel 0,3 µg bei wiederholter Gabe von 4 mg/Tag). Weiters besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis, der Cmax und der AUC (Fläche unter der Zeit/Konzentrations-Kurve). Glimepirid hat ein geringes Verteilungsvolumen (ungefähr 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, sowie eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance (ungefähr 48 ml/min). Die mittlere Serum-Halbwertszeit, die für die Serumkonzentrationen bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme höherer Dosen konnte eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet werden. Nach einer Einmaldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 35 % in den Faeces. Im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch eine hepatische Metabolisierung entstehen, ein Hydroxy- und ein Carboxy-Derivat, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces gefunden. Nach oraler Einnahme von Glimepirid betrug die terminale Halbwertszeit der genannten Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden. Beim Vergleich einer täglichen Einmalgabe und der Mehrfachdosierung pro Tag zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede und die intraindividuelle Variabilität war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Kumulation. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger KreatininClearance konnte ein Trend zu einer Erhöhung der Glimepirid-Clearance festgestellt werden sowie eine Verminderung der durchschnittlichen Serumkonzentrationen, die 21 wahrscheinlich auf einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung beruht. Die renale Elimination der beiden Metabolite war vermindert. Insgesamt kann bei diesen Patienten kein erhöhtes Kumulationsrisiko angenommen werden. Im Tierversuch tritt Glimepirid in die Muttermilch über und ist plazentagängig. Im geringen Maß kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren. 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Bei Prüfungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Ratten, Mäusen und Hunden wurde sowohl eine Abnahme der Serum-Glucose als auch eine Degranulation der ß-Zellen des Pankreas beobachtet. Diese Veränderungen waren im allgemeinen reversibel und wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Hunden kam es bei zwei Tieren aus der Gruppe mit der höchsten Dosis (320 mg/kg KG) zu Linsentrübungen. Jedoch zeigte sich bei In vitro-Untersuchungen an Linsen von Rindern bzw. bei Studien an Ratten kein kataraktogenes oder co-kataraktogenes Potential. Glimepirid zeigte keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte. Durch Glimepirid kam es bei Untersuchungen an Ratten unter der höchsten Dosis (345 mg/kg KG) zu einer leicht erhöhten Inzidenz von Unterus-Adenokarzinomen. Die Sicherheitsfaktoren, basierend auf einem Vergleich der systemischen Exposition (AUC-Werte) von weiblichen Ratten und Menschen sind jedoch hoch genug (ungefähr 20x), um ein Risiko für Patientinnen innerhalb der empfohlenen klinischen Dosen auszuschließen. Bei Mäusen wurden vermehrt Hyperplasien bzw. Adenome der Langerhans’schen Zellen beobachtet, die jedoch als eine Folge der chronischen Stimulation der ßZellen angesehen werden. Die Gabe von Glimepirid an Ratten zeigte keine Veränderung der Fruchtbarkeit bzw. des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs. Mißbildungen (z. B. Augenmißbildungen, Fissuren und Knochenanomalien) traten bei Ratten und Kaninchen auf. Weiterhin wurden nur bei Kaninchen vermehrt Aborte und intrauteriner Fruchttod beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Sonstige Bestandteile Lactose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Zellulose und Polyvidon 25 000. Weiters als Farbstoffe gelbes Eisenoxyd (E 172) und Indigocarmin-Aluminium-Lack (E 132) bei Amaryl® 2 mg. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Das Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung mit dem Vermerk "Verwendbar bis" angegeben. Die Haltbarkeit von Amaryl® beträgt 36 Monate. 22 6.4 Besondere Anforderungen an Lagerung/fürAufbewahrung Nicht über Raumtemperatur (bis 25° C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. 6.5 Art der Behältnisse und Packungsgrößen 30 und 120 Tabletten (in Blisterpackungen zu je 10 Tabletten). Es handelt sich um Oblong-Tabletten mit Bruchrille. Die Amaryl® 2 mg-Tablette ist 10x5 mm. Amaryl® 2 mg ist grün. 7. ZULASSUNGSINHABER ................. 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. ZULASSUNGDATUM/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: 10. STAND DER ÜBERARBEITUNG DER INFORMATION 23 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL: Amaryl® 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Amaryl® 3 mg enthält 3 mg Glimepirid 3. ARZNEIFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus, wenn durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme alleine kein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden konnte. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Basis jeder erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind, neben regelmäßigen Kontrollen der relevanten Blut- und Harnwerte, eine adäquate Diät sowie regelmäßige körperliche Bewegung. Negative Effekte, z.B. aufgrund nicht eingehaltener Diätvorschriften, können durch die Gabe von oralen Antidiabetika oder Insulin nicht kompensiert werden. Die individuell notwendige Dosierung wird aufgrund der Blut- und Harnzuckerwerte festgelegt. Üblicherweise beträgt die Initialdosis 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei gutem Ansprechen des Patienten kann in der Folge diese Dosis beibehalten werden. Sollte eine Erhöhung der Tagesdosis jedoch notwendig sein, ist die Dosierung entsprechend der metabolischen Situation schrittweise auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid, jeweils im Intervall von 1-2 Wochen, zu steigern. Bei Dosen von täglich mehr als 4 mg Glimepirid konnte nur noch in Einzelfällen eine Wirkungsverbesserung beobachtet werden. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden. Normalerweise ist die tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Die Einnahme wird unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit, wenn kein Frühstück eingenommen wurde. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf die nächstfolgende Dosis auf keinen Fall entsprechend erhöht werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zeigt ein Patient während der Therapie mit täglich einer Tablette Amaryl® 1 mg hypoglykämische Reaktionen, kann bei diesen Patienten eine Stoffwechselregulation mittels einer Diät alleine ausreichend sein. Da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer höheren Insulinsensitivität verbunden ist, kann während der Behandlung mit Glimepirid eine Dosiskorrektur notwendig sein. 24 Um Hypoglykämien zu vermeiden, muß daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Glimepirid erwogen werden. Weiters könnte aufgrund einer Gewichtsänderung des Patienten oder Änderung des Lebensstils bzw. anderer Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ebenfalls eine Dosisanpassung notwendig sein. Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Amaryl® Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Amaryl® ist prinzipiell möglich. Bei einem Wechsel auf Amaryl® muß aber die Stärke sowie die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Wash-out-Phase von wenigen Tagen in Betracht zu ziehen, um das Risiko einer hypoglykämischen Reaktion aufgrund eines additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Tablette Amaryl® 1 mg pro Tag. Ist aufgrund der Stoffwechselkontrolle eine Erhöhung der Glimepirid-Dosis notwendig, erfolgt diese stufenweise in der bereits beschriebenen Art. Wechsel von Insulin auf Amaryl® Bei Typ-II-Diabetikern, die bisher mit Insulin behandelt wurden, kann in bestimmten Fällen ein Wechsel auf Amaryl® angezeigt sein. Ein solcher Wechsel sollte jedoch prinzipiell nur im Krankenhaus erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Amaryl® sollte nicht angewendet werden bei: Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder anderen Bestandteilen des Präparates. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte auf Insulin umgestellt werden. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Amaryl® sollte unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden. Werden während der Therapie mit Amaryl® Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen bzw. ausgelassen, kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z.B. Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verminderung des Reaktionsvermögens, Depressionen, Verwirrtheit, Sprachund Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Konvulsionen, Somnolenz, Bewußtseinsverlust bis hin zum Koma, oberflächliche Atmung, Bradykardie. Zusätzlich können auch Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation bestehen wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann jenem eines Schlaganfalls gleichen. 25 Durch die Verabreichung von Kohlenhydraten (Zucker) klingen diese Symptome fast immer ab. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung. Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, daß eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann. Bei einer schweren Hypoglykämie oder bei nur zeitweilig normalen Zuckerwerten über einen längeren Zeitraum ist eine sofortige ärztliche Behandlung, ggf. auch stationär, erforderlich. Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen: - mangelnde Bereitschaft oder (meist bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit zur Mitarbeit - schlechter Ernährungszustand, unregelmäßig eingenommene oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden - Änderungen in der Diät - Unausgewogenheit zwischen Kohlenhydrataufnahme - Alkoholkonsum (insbesondere, wenn Mahlzeiten ausgelassen wurden) - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Überdosierung von Amaryl® - bestimmte nicht kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel bzw. den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz) - gleichzeitige Einnahme Wechselwirkungen) körperlicher bestimmter anderer Bewegung Medikamente und (siehe Während der Therapie mit Amaryl® sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte erforderlich. Zusätzlich wird die Bestimmung von Haemoglobin A1 sowie, wenn möglich, von Fruktosamin empfohlen. Weiters sollte während der Behandlung das Blutbild (vor allem die Leuko- und Thrombozytenzahl) sowie die Leberfunktion überprüft werden. In Streßsituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann vorübergehend eine Umstellung auf Insulin notwendig sein. Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung mit Amaryl® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bzw. bei Dialysepatienten vor. Daher ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen eine Umstellung auf Insulin angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln una andere Wird Amaryl® gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen, kann sowohl eine unerwünschte Verstärkung als auch eine Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid auftreten. Aus diesem Grund sollten 26 andere Medikamente nur auf ärztliche Verschreibung bzw. mit dem Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen konnten nachfolgende Wechselwirkungen beobachtet werden. Hypoglykämische Reaktionen aufgrund einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung können unter der gleichzeitigen Gabe z. B. folgender Arzneimittel während der Behandlung mit Amaryl® auftreten. Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon Insulin und andere orale Antidiabetika Metformin Salicylate und p-amino-Salicylsäure Anabolika und männliche Sexualhormone Chloramphenicol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ Fenfluramin Fibrate ACE-Hemmer Fluoxetin Allopurinol Sympatholytika Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid Sulfinpyrazon bestimmte langwirkende Sulfonamide Tetracycline MAO-Hemmer Chinolone Probenecid Miconazol Pentoxifyllin (parenteral in hohen Dosen) Tritoqualin Bei der gleichzeitigen Einnahme von Amaryl® und Medikamenten mit nachfolgend angeführten Wirkstoffen kann es zu einer Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid und in der Folge zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen Östrogene und Gestagene Saluretika, Thiazide Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin 27 Adrenalin und Sympathomimetika Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate Laxantien (bei Langzeitanwendung) Phenytoin, Diazoxid Glucagon, Barbiturate und Rifampicin Acetazolamid H2-Antagonisten, Beta-Blocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Unter dem Einfluß von Sympatholytika wie Beta-Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenreaktion abgeschwächt sein oder völlig fehlen. Akuter bzw. chronischer Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder vermindern. Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder vermindern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Amaryl® ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen muß auf Insulin umgestellt werden. Daher sollten Diabetikerinnen, die eine Schwangerschaft planen, den behandelnden Arzt unbedingt darüber informieren. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität traten embryotoxische und teratogene Wirkungen sowie toxische Entwicklungsstörungen auf. Diese Ergebnisse sind jedoch wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung extrem hoher Dosen und sind daher nicht Substanz-spezifisch. Sulfonylharnstoff-Derivate treten in solchen Mengen in die Muttermilch über, daß während der Behandlung mit Amaryl® nicht gestillt werden darf. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen Bis zum Erreichen der optimalen Blutzuckereinstellung, z.B. nach einem Präparatewechsel, oder wenn die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen werden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypoglykämie Sehr selten wurden nach der Gabe von Amaryl® hypoglykämische Reaktionen beobachtet, die meist unmittelbar nach der Einnahme auftraten. Eine Hypoglykämie kann sehr schwer verlaufen und ist nicht in allen Fällen leicht zu beherrschen. Wie bei jeder medikamentösen Diabetes-Therapie hängt die Häufigkeit des Auftretens einer Hypoglykämie von individuellen Faktoren wie z. B. Diätgewohnheiten oder Dosierung ab (siehe "Besondere Warnungen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch"). Augen 28 Aufgrund der sich ändernden Glucosespiegel, insbesondere zu Therapiebeginn, können vorübergehend Sehstörungen auftreten. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Magendruck, Völlegefühl sowie Bauchschmerzen treten nur sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie. In Einzelfällen wurden während einer Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine Erhöhung der Leberenzyme sowie eine Verschlechterung der Leberfunktion (mit Cholestase und Ikterus) sowie Hepatitis beobachtet. Im allgemeinen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Therapie, eine schwere Hepatitis kann jedoch zum Leberversagen führen. Allergische Reaktionen Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten. In Einzelfällen können sich solche Reaktionen zu schweren Zuständen mit Dyspnoe, Hypertonie bis hin zum Schock entwickeln. Weiters können vereinzelt Photosensibilität und allergische Vaskulitis auftreten. Außerdem sind Kreuzreaktionen mit anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden und deren Derivaten möglich. Blutbild Selten treten Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Amaryl® auf, wie z.B. mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie sowie Panzytopenie. Im allgemeinen sind diese Veränderungen nach Therapieabbruch reversibel. Sonstige Es kann eine Verminderung der Serum-Natriumkonzentration auftreten. In placebokontrollierten klinischen Studien traten Infektionen der oberen Atemwege in der Glimepirid-Gruppe häufiger auf (14,2 %) als in der PlaceboGruppe (7,8 %), die jedoch in keinem Fall vom Prüfarzt als therapiebedingt eingestuft wurden. Zwischen Glimepirid (4,6 %) und Glibenclamid (4,2 %) traten Infektionen der oberen Atemwege ähnlich häufig auf. 4.9 Überdosierung Nach Einnahme einer Überdosis kann innerhalb von 24 Stunden eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung wieder auftreten kann. Daher wird eine stationäre Überwachung des Patienten empfohlen. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Beschweren können auftreten. Weiters wird eine Hypoglykämie meist von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Konvulsionen begleitet. In erster Linie sollte bei der Behandlung einer Überdosierung eine weitere Absorption von Glimepirid im Organismus verhindert werden, und zwar durch induziertes Erbrechen sowie durch Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) und Natrimsulfat (Laxativum) in Wasser oder Limonade. 29 Sollte eine große Menge Amaryl® eingenommen worden sein, ist vor der Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat eine Magenspülung vorzunehmen. Im Falle einer (schweren) Überdosierung kann eine intensivmedizinische Behandlung angezeigt sein. Weiters muß neben der symptomatischen Behandlung so rasch als möglich mit der Verabreichung von Glucoselösung begonnen werden. Gegebenenfalls ist mit einer i.v.Bolus-Gabe von 50 ml 50 %iger Glucoselösung zu beginnen und anschließend mit der Infusion von 10 %iger Glucoselösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckers fortzusetzen. Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Amaryl® bei Kleinkindern und Kindern muß die Dosierung der Glucose, im Hinblick auf das Risiko der Entstehung einer bedrohlichen Hyperglykämie, sorgfältig, unter engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel durchgeführt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamik Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt. Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ßZellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt vor allem auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden. Insulinfreisetzung Sulfonylharnstoffe bewirken die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle in der Membran der ß-Zellen. Das Schließen dieser Kanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und bewirkt durch Öffnen der Kalzium-Kanäle - einen verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle. Dies bedingt die Insulinfreisetzung durch Exozytose. Glimepirid bindet mit einer hohen Exchange-Rate an ein bestimmtes ßZellmembranprotein, das mit den ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Zusammenhang steht, wodurch es sich aber von der Bindungsstelle herkömmlicher Sulfonylharnstoffe stark unterscheidet. Extrapankreatische Aktivität Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glucose in diese Gewebe bestimmt die Höhe des jeweiligen Glucoseverbrauchs. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glucose-Transportmoleküle in den Plasma-Membranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulation der Glucoseaufnahme kommt. 30 Weiters erhöht Glimepirid die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C. Dies dürfte mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen. Glimepirid hemmt die hepatische Glucoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das in der Folge die Gluconeogenese hemmt. Allgemeines Bei gesunden Probanden betrug die niedrigst wirksame orale Dosis 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung (d.h. eine Reduktion der Insulinsekretion) bleibt unter Glimepirid weiter erhalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei Einnahme des Arzneimittels 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit. Bei Diabetikern kann eine gute Einstellung der Stoffwechsellage durch eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden erzielt werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden einen geringen, aber signifikanten Abfall der Serum-Glucose bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei. 5.2 Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit von Glimepirid ist vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluß auf die Absorption; lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Applikation erreicht (im Mittel 0,3 µg bei wiederholter Gabe von 4 mg/Tag). Weiters besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis, der Cmax und der AUC (Fläche unter der Zeit/Konzentrations-Kurve). Glimepirid hat ein geringes Verteilungsvolumen (ungefähr 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, sowie eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance (ungefähr 48 ml/min). Die mittlere Serum-Halbwertszeit, die für die Serumkonzentrationen bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme höherer Dosen konnte eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet werden. Nach einer Einmaldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 35 % in den Faeces. Im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch eine hepatische Metabolisierung entstehen, ein Hydroxy- und ein Carboxy-Derivat, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces gefunden. Nach oraler Einnahme von Glimepirid betrug die terminale Halbwertszeit der genannten Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden. Beim Vergleich einer täglichen Einmalgabe und der Mehrfachdosierung pro Tag zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede und die intraindividuelle Variabilität war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Kumulation. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger KreatininClearance konnte ein Trend zu einer Erhöhung der Glimepirid-Clearance festgestellt werden sowie eine Verminderung der durchschnittlichen Serumkonzentrationen, die 31 wahrscheinlich auf einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung beruht. Die renale Elimination der beiden Metabolite war vermindert. Insgesamt kann bei diesen Patienten kein erhöhtes Kumulationsrisiko angenommen werden. Im Tierversuch tritt Glimepirid in die Muttermilch über und ist plazentagängig. Im geringen Maß kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren. 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Bei Prüfungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Ratten, Mäusen und Hunden wurde sowohl eine Abnahme der Serum-Glucose als auch eine Degranulation der ß-Zellen des Pankreas beobachtet. Diese Veränderungen waren im allgemeinen reversibel und wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Hunden kam es bei zwei Tieren aus der Gruppe mit der höchsten Dosis (320 mg/kg KG) zu Linsentrübungen. Jedoch zeigte sich bei In vitro-Untersuchungen an Linsen von Rindern bzw. bei Studien an Ratten kein kataraktogenes oder co-kataraktogenes Potential. Glimepirid zeigte keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte. Durch Glimepirid kam es bei Untersuchungen an Ratten unter der höchsten Dosis (345 mg/kg KG) zu einer leicht erhöhten Inzidenz von Unterus-Adenokarzinomen. Die Sicherheitsfaktoren, basierend auf einem Vergleich der systemischen Exposition (AUC-Werte) von weiblichen Ratten und Menschen sind jedoch hoch genug (ungefähr 20x), um ein Risiko für Patientinnen innerhalb der empfohlenen klinischen Dosen auszuschließen. Bei Mäusen wurden vermehrt Hyperplasien bzw. Adenome der Langerhans’schen Zellen beobachtet, die jedoch als eine Folge der chronischen Stimulation der ßZellen angesehen werden. Die Gabe von Glimepirid an Ratten zeigte keine Veränderung der Fruchtbarkeit bzw. des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs. Mißbildungen (z. B. Augenmißbildungen, Fissuren und Knochenanomalien) traten bei Ratten und Kaninchen auf. Weiterhin wurden nur bei Kaninchen vermehrt Aborte und intrauteriner Fruchttod beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Sonstige Bestandteile Lactose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Zellulose und Polyvidon 25 000. Weiters als Farbstoffe gelbes Eisenoxyd (E 172) bei Amaryl® 3 mg. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Das Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung mit dem Vermerk "Verwendbar bis" angegeben. Die Haltbarkeit von Amaryl® beträgt 36 Monate. 32 6.4 Besondere Anforderungen an Lagerung/fürAufbewahrung Nicht über Raumtemperatur (bis 25° C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. 6.5 Art der Behältnisse und Packungsgrößen 30 und 120 Tabletten (in Blisterpackungen zu je 10 Tabletten). Es handelt sich um Oblong-Tabletten mit Bruchrille. Die Amaryl® 3 mg-Tablette ist 10x5 mm. Amaryl® 3 mg ist hellgelb. 7. ZULASSUNGSINHABER ........................ 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. ZULASSUNGDATUM/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: 10. STAND DER ÜBERARBEITUNG DER INFORMATION 33 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL: Amaryl® 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Amaryl® 4 mg enthält 4 mg Glimepirid 3. ARZNEIFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus, wenn durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme alleine kein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden konnte. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Basis jeder erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind, neben regelmäßigen Kontrollen der relevanten Blut- und Harnwerte, eine adäquate Diät sowie regelmäßige körperliche Bewegung. Negative Effekte, z.B. aufgrund nicht eingehaltener Diätvorschriften, können durch die Gabe von oralen Antidiabetika oder Insulin nicht kompensiert werden. Die individuell notwendige Dosierung wird aufgrund der Blut- und Harnzuckerwerte festgelegt. Üblicherweise beträgt die Initialdosis 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei gutem Ansprechen des Patienten kann in der Folge diese Dosis beibehalten werden. Sollte eine Erhöhung der Tagesdosis jedoch notwendig sein, ist die Dosierung entsprechend der metabolischen Situation schrittweise auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid, jeweils im Intervall von 1-2 Wochen, zu steigern. Bei Dosen von täglich mehr als 4 mg Glimepirid konnte nur noch in Einzelfällen eine Wirkungsverbesserung beobachtet werden. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden. Normalerweise ist die tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Die Einnahme wird unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit, wenn kein Frühstück eingenommen wurde. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf die nächstfolgende Dosis auf keinen Fall entsprechend erhöht werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zeigt ein Patient während der Therapie mit täglich einer Tablette Amaryl® 1 mg hypoglykämische Reaktionen, kann bei diesen Patienten eine Stoffwechselregulation mittels einer Diät alleine ausreichend sein. Da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer höheren Insulinsensitivität verbunden ist, kann während der Behandlung mit Glimepirid eine Dosiskorrektur notwendig sein. 34 Um Hypoglykämien zu vermeiden, muß daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Glimepirid erwogen werden. Weiters könnte aufgrund einer Gewichtsänderung des Patienten oder Änderung des Lebensstils bzw. anderer Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ebenfalls eine Dosisanpassung notwendig sein. Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Amaryl® Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Amaryl® ist prinzipiell möglich. Bei einem Wechsel auf Amaryl® muß aber die Stärke sowie die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Wash-out-Phase von wenigen Tagen in Betracht zu ziehen, um das Risiko einer hypoglykämischen Reaktion aufgrund eines additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Tablette Amaryl® 1 mg pro Tag. Ist aufgrund der Stoffwechselkontrolle eine Erhöhung der Glimepirid-Dosis notwendig, erfolgt diese stufenweise in der bereits beschriebenen Art. Wechsel von Insulin auf Amaryl® Bei Typ-II-Diabetikern, die bisher mit Insulin behandelt wurden, kann in bestimmten Fällen ein Wechsel auf Amaryl® angezeigt sein. Ein solcher Wechsel sollte jedoch prinzipiell nur im Krankenhaus erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Amaryl® sollte nicht angewendet werden bei: Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder anderen Bestandteilen des Präparates. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte auf Insulin umgestellt werden. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Amaryl® sollte unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden. Werden während der Therapie mit Amaryl® Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen bzw. ausgelassen, kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z.B. Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verminderung des Reaktionsvermögens, Depressionen, Verwirrtheit, Sprachund Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Konvulsionen, Somnolenz, Bewußtseinsverlust bis hin zum Koma, oberflächliche Atmung, Bradykardie. Zusätzlich können auch Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation bestehen wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann jenem eines Schlaganfalls gleichen. 35 Durch die Verabreichung von Kohlenhydraten (Zucker) klingen diese Symptome fast immer ab. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung. Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, daß eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann. Bei einer schweren Hypoglykämie oder bei nur zeitweilig normalen Zuckerwerten über einen längeren Zeitraum ist eine sofortige ärztliche Behandlung, ggf. auch stationär, erforderlich. Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen: - mangelnde Bereitschaft oder (meist bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit zur Mitarbeit - schlechter Ernährungszustand, unregelmäßig eingenommene oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden - Änderungen in der Diät - Unausgewogenheit zwischen Kohlenhydrataufnahme - Alkoholkonsum (insbesondere, wenn Mahlzeiten ausgelassen wurden) - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Überdosierung von Amaryl® - bestimmte nicht kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel bzw. den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz) - gleichzeitige Einnahme Wechselwirkungen) körperlicher bestimmter anderer Bewegung Medikamente und (siehe Während der Therapie mit Amaryl® sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte erforderlich. Zusätzlich wird die Bestimmung von Haemoglobin A1 sowie, wenn möglich, von Fruktosamin empfohlen. Weiters sollte während der Behandlung das Blutbild (vor allem die Leuko- und Thrombozytenzahl) sowie die Leberfunktion überprüft werden. In Streßsituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann vorübergehend eine Umstellung auf Insulin notwendig sein. Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung mit Amaryl® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bzw. bei Dialysepatienten vor. Daher ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen eine Umstellung auf Insulin angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln una andere Wird Amaryl® gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen, kann sowohl eine unerwünschte Verstärkung als auch eine Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid auftreten. Aus diesem Grund sollten 36 andere Medikamente nur auf ärztliche Verschreibung bzw. mit dem Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen konnten nachfolgende Wechselwirkungen beobachtet werden. Hypoglykämische Reaktionen aufgrund einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung können unter der gleichzeitigen Gabe z. B. folgender Arzneimittel während der Behandlung mit Amaryl® auftreten. Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon Insulin und andere orale Antidiabetika Metformin Salicylate und p-amino-Salicylsäure Anabolika und männliche Sexualhormone Chloramphenicol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ Fenfluramin Fibrate ACE-Hemmer Fluoxetin Allopurinol Sympatholytika Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid Sulfinpyrazon bestimmte langwirkende Sulfonamide Tetracycline MAO-Hemmer Chinolone Probenecid Miconazol Pentoxifyllin (parenteral in hohen Dosen) Tritoqualin Bei der gleichzeitigen Einnahme von Amaryl® und Medikamenten mit nachfolgend angeführten Wirkstoffen kann es zu einer Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid und in der Folge zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen Östrogene und Gestagene Saluretika, Thiazide Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin 37 Adrenalin und Sympathomimetika Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate Laxantien (bei Langzeitanwendung) Phenytoin, Diazoxid Glucagon, Barbiturate und Rifampicin Acetazolamid H2-Antagonisten, Beta-Blocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Unter dem Einfluß von Sympatholytika wie Beta-Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenreaktion abgeschwächt sein oder völlig fehlen. Akuter bzw. chronischer Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder vermindern. Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder vermindern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Amaryl® ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen muß auf Insulin umgestellt werden. Daher sollten Diabetikerinnen, die eine Schwangerschaft planen, den behandelnden Arzt unbedingt darüber informieren. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität traten embryotoxische und teratogene Wirkungen sowie toxische Entwicklungsstörungen auf. Diese Ergebnisse sind jedoch wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung extrem hoher Dosen und sind daher nicht Substanz-spezifisch. Sulfonylharnstoff-Derivate treten in solchen Mengen in die Muttermilch über, daß während der Behandlung mit Amaryl® nicht gestillt werden darf. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen Bis zum Erreichen der optimalen Blutzuckereinstellung, z.B. nach einem Präparatewechsel, oder wenn die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen werden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypoglykämie Sehr selten wurden nach der Gabe von Amaryl® hypoglykämische Reaktionen beobachtet, die meist unmittelbar nach der Einnahme auftraten. Eine Hypoglykämie kann sehr schwer verlaufen und ist nicht in allen Fällen leicht zu beherrschen. Wie bei jeder medikamentösen Diabetes-Therapie hängt die Häufigkeit des Auftretens einer Hypoglykämie von individuellen Faktoren wie z. B. Diätgewohnheiten oder Dosierung ab (siehe "Besondere Warnungen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch"). Augen 38 Aufgrund der sich ändernden Glucosespiegel, insbesondere zu Therapiebeginn, können vorübergehend Sehstörungen auftreten. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Magendruck, Völlegefühl sowie Bauchschmerzen treten nur sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie. In Einzelfällen wurden während einer Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine Erhöhung der Leberenzyme sowie eine Verschlechterung der Leberfunktion (mit Cholestase und Ikterus) sowie Hepatitis beobachtet. Im allgemeinen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Therapie, eine schwere Hepatitis kann jedoch zum Leberversagen führen. Allergische Reaktionen Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten. In Einzelfällen können sich solche Reaktionen zu schweren Zuständen mit Dyspnoe, Hypertonie bis hin zum Schock entwickeln. Weiters können vereinzelt Photosensibilität und allergische Vaskulitis auftreten. Außerdem sind Kreuzreaktionen mit anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden und deren Derivaten möglich. Blutbild Selten treten Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Amaryl® auf, wie z.B. mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie sowie Panzytopenie. Im allgemeinen sind diese Veränderungen nach Therapieabbruch reversibel. Sonstige Es kann eine Verminderung der Serum-Natriumkonzentration auftreten. In placebokontrollierten klinischen Studien traten Infektionen der oberen Atemwege in der Glimepirid-Gruppe häufiger auf (14,2 %) als in der PlaceboGruppe (7,8 %), die jedoch in keinem Fall vom Prüfarzt als therapiebedingt eingestuft wurden. Zwischen Glimepirid (4,6 %) und Glibenclamid (4,2 %) traten Infektionen der oberen Atemwege ähnlich häufig auf. 4.9 Überdosierung Nach Einnahme einer Überdosis kann innerhalb von 24 Stunden eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung wieder auftreten kann. Daher wird eine stationäre Überwachung des Patienten empfohlen. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Beschweren können auftreten. Weiters wird eine Hypoglykämie meist von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Konvulsionen begleitet. In erster Linie sollte bei der Behandlung einer Überdosierung eine weitere Absorption von Glimepirid im Organismus verhindert werden, und zwar durch induziertes Erbrechen sowie durch Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) und Natrimsulfat (Laxativum) in Wasser oder Limonade. 39 Sollte eine große Menge Amaryl® eingenommen worden sein, ist vor der Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat eine Magenspülung vorzunehmen. Im Falle einer (schweren) Überdosierung kann eine intensivmedizinische Behandlung angezeigt sein. Weiters muß neben der symptomatischen Behandlung so rasch als möglich mit der Verabreichung von Glucoselösung begonnen werden. Gegebenenfalls ist mit einer i.v.Bolus-Gabe von 50 ml 50 %iger Glucoselösung zu beginnen und anschließend mit der Infusion von 10 %iger Glucoselösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckers fortzusetzen. Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Amaryl® bei Kleinkindern und Kindern muß die Dosierung der Glucose, im Hinblick auf das Risiko der Entstehung einer bedrohlichen Hyperglykämie, sorgfältig, unter engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel durchgeführt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamik Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt. Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ßZellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt vor allem auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden. Insulinfreisetzung Sulfonylharnstoffe bewirken die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle in der Membran der ß-Zellen. Das Schließen dieser Kanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und bewirkt durch Öffnen der Kalzium-Kanäle - einen verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle. Dies bedingt die Insulinfreisetzung durch Exozytose. Glimepirid bindet mit einer hohen Exchange-Rate an ein bestimmtes ßZellmembranprotein, das mit den ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Zusammenhang steht, wodurch es sich aber von der Bindungsstelle herkömmlicher Sulfonylharnstoffe stark unterscheidet. Extrapankreatische Aktivität Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glucose in diese Gewebe bestimmt die Höhe des jeweiligen Glucoseverbrauchs. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glucose-Transportmoleküle in den Plasma-Membranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulation der Glucoseaufnahme kommt. 40 Weiters erhöht Glimepirid die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C. Dies dürfte mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen. Glimepirid hemmt die hepatische Glucoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das in der Folge die Gluconeogenese hemmt. Allgemeines Bei gesunden Probanden betrug die niedrigst wirksame orale Dosis 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung (d.h. eine Reduktion der Insulinsekretion) bleibt unter Glimepirid weiter erhalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei Einnahme des Arzneimittels 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit. Bei Diabetikern kann eine gute Einstellung der Stoffwechsellage durch eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden erzielt werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden einen geringen, aber signifikanten Abfall der Serum-Glucose bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei. 5.2 Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit von Glimepirid ist vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluß auf die Absorption; lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Applikation erreicht (im Mittel 0,3 µg bei wiederholter Gabe von 4 mg/Tag). Weiters besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis, der Cmax und der AUC (Fläche unter der Zeit/Konzentrations-Kurve). Glimepirid hat ein geringes Verteilungsvolumen (ungefähr 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, sowie eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance (ungefähr 48 ml/min). Die mittlere Serum-Halbwertszeit, die für die Serumkonzentrationen bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme höherer Dosen konnte eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet werden. Nach einer Einmaldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 35 % in den Faeces. Im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch eine hepatische Metabolisierung entstehen, ein Hydroxy- und ein Carboxy-Derivat, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces gefunden. Nach oraler Einnahme von Glimepirid betrug die terminale Halbwertszeit der genannten Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden. Beim Vergleich einer täglichen Einmalgabe und der Mehrfachdosierung pro Tag zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede und die intraindividuelle Variabilität war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Kumulation. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger KreatininClearance konnte ein Trend zu einer Erhöhung der Glimepirid-Clearance festgestellt werden sowie eine Verminderung der durchschnittlichen Serumkonzentrationen, die 41 wahrscheinlich auf einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung beruht. Die renale Elimination der beiden Metabolite war vermindert. Insgesamt kann bei diesen Patienten kein erhöhtes Kumulationsrisiko angenommen werden. Im Tierversuch tritt Glimepirid in die Muttermilch über und ist plazentagängig. Im geringen Maß kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren. 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Bei Prüfungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Ratten, Mäusen und Hunden wurde sowohl eine Abnahme der Serum-Glucose als auch eine Degranulation der ß-Zellen des Pankreas beobachtet. Diese Veränderungen waren im allgemeinen reversibel und wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Hunden kam es bei zwei Tieren aus der Gruppe mit der höchsten Dosis (320 mg/kg KG) zu Linsentrübungen. Jedoch zeigte sich bei In vitro-Untersuchungen an Linsen von Rindern bzw. bei Studien an Ratten kein kataraktogenes oder co-kataraktogenes Potential. Glimepirid zeigte keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte. Durch Glimepirid kam es bei Untersuchungen an Ratten unter der höchsten Dosis (345 mg/kg KG) zu einer leicht erhöhten Inzidenz von Unterus-Adenokarzinomen. Die Sicherheitsfaktoren, basierend auf einem Vergleich der systemischen Exposition (AUC-Werte) von weiblichen Ratten und Menschen sind jedoch hoch genug (ungefähr 20x), um ein Risiko für Patientinnen innerhalb der empfohlenen klinischen Dosen auszuschließen. Bei Mäusen wurden vermehrt Hyperplasien bzw. Adenome der Langerhans’schen Zellen beobachtet, die jedoch als eine Folge der chronischen Stimulation der ßZellen angesehen werden. Die Gabe von Glimepirid an Ratten zeigte keine Veränderung der Fruchtbarkeit bzw. des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs. Mißbildungen (z. B. Augenmißbildungen, Fissuren und Knochenanomalien) traten bei Ratten und Kaninchen auf. Weiterhin wurden nur bei Kaninchen vermehrt Aborte und intrauteriner Fruchttod beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Sonstige Bestandteile Lactose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Zellulose und Polyvidon 25 000. Weiters als Farbstoffe Indigocarmin-Aluminium-Lack (E 132) bei Amaryl® 4 mg. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Das Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung mit dem Vermerk "Verwendbar bis" angegeben. Die Haltbarkeit von Amaryl® beträgt 36 Monate. 42 6.4 Besondere Anforderungen an Lagerung/fürAufbewahrung Nicht über Raumtemperatur (bis 25° C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. 6.5 Art der Behältnisse und Packungsgrößen 30 und 120 Tabletten (in Blisterpackungen zu je 10 Tabletten). Es handelt sich um Oblong-Tabletten mit Bruchrille. Die Amaryl® 4 mg-Tablette ist 10x5 mm. Amaryl® 4 mg ist hellblau. 7. ZULASSUNGSINHABER ............................... 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. ZULASSUNGDATUM/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: 10. STAND DER ÜBERARBEITUNG DER INFORMATION 43 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL: Amaryl® 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Amaryl® 6 mg enthält 6 mg Glimepirid 3. ARZNEIFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus, wenn durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme alleine kein ausreichender therapeutischer Erfolg erzielt werden konnte. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Basis jeder erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind, neben regelmäßigen Kontrollen der relevanten Blut- und Harnwerte, eine adäquate Diät sowie regelmäßige körperliche Bewegung. Negative Effekte, z.B. aufgrund nicht eingehaltener Diätvorschriften, können durch die Gabe von oralen Antidiabetika oder Insulin nicht kompensiert werden. Die individuell notwendige Dosierung wird aufgrund der Blut- und Harnzuckerwerte festgelegt. Üblicherweise beträgt die Initialdosis 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei gutem Ansprechen des Patienten kann in der Folge diese Dosis beibehalten werden. Sollte eine Erhöhung der Tagesdosis jedoch notwendig sein, ist die Dosierung entsprechend der metabolischen Situation schrittweise auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid, jeweils im Intervall von 1-2 Wochen, zu steigern. Bei Dosen von täglich mehr als 4 mg Glimepirid konnte nur noch in Einzelfällen eine Wirkungsverbesserung beobachtet werden. Die tägliche Maximaldosis von 6 mg Glimepirid sollte nicht überschritten werden. Normalerweise ist die tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Die Einnahme wird unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit, wenn kein Frühstück eingenommen wurde. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf die nächstfolgende Dosis auf keinen Fall entsprechend erhöht werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zeigt ein Patient während der Therapie mit täglich einer Tablette Amaryl® 1 mg hypoglykämische Reaktionen, kann bei diesen Patienten eine Stoffwechselregulation mittels einer Diät alleine ausreichend sein. Da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer höheren Insulinsensitivität verbunden ist, kann während der Behandlung mit Glimepirid eine Dosiskorrektur notwendig sein. 44 Um Hypoglykämien zu vermeiden, muß daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie mit Glimepirid erwogen werden. Weiters könnte aufgrund einer Gewichtsänderung des Patienten oder Änderung des Lebensstils bzw. anderer Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ebenfalls eine Dosisanpassung notwendig sein. Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Amaryl® Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Amaryl® ist prinzipiell möglich. Bei einem Wechsel auf Amaryl® muß aber die Stärke sowie die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Wash-out-Phase von wenigen Tagen in Betracht zu ziehen, um das Risiko einer hypoglykämischen Reaktion aufgrund eines additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Tablette Amaryl® 1 mg pro Tag. Ist aufgrund der Stoffwechselkontrolle eine Erhöhung der Glimepirid-Dosis notwendig, erfolgt diese stufenweise in der bereits beschriebenen Art. Wechsel von Insulin auf Amaryl® Bei Typ-II-Diabetikern, die bisher mit Insulin behandelt wurden, kann in bestimmten Fällen ein Wechsel auf Amaryl® angezeigt sein. Ein solcher Wechsel sollte jedoch prinzipiell nur im Krankenhaus erfolgen. 4.3 Gegenanzeigen Amaryl® sollte nicht angewendet werden bei: Insulin-abhängigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder anderen Bestandteilen des Präparates. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte auf Insulin umgestellt werden. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung Amaryl® sollte unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden. Werden während der Therapie mit Amaryl® Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen bzw. ausgelassen, kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z.B. Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, Verminderung des Reaktionsvermögens, Depressionen, Verwirrtheit, Sprachund Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Konvulsionen, Somnolenz, Bewußtseinsverlust bis hin zum Koma, oberflächliche Atmung, Bradykardie. Zusätzlich können auch Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation bestehen wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen. Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann jenem eines Schlaganfalls gleichen. 45 Durch die Verabreichung von Kohlenhydraten (Zucker) klingen diese Symptome fast immer ab. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung. Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, daß eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann. Bei einer schweren Hypoglykämie oder bei nur zeitweilig normalen Zuckerwerten über einen längeren Zeitraum ist eine sofortige ärztliche Behandlung, ggf. auch stationär, erforderlich. Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen: - mangelnde Bereitschaft oder (meist bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit zur Mitarbeit - schlechter Ernährungszustand, unregelmäßig eingenommene oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden - Änderungen in der Diät - Unausgewogenheit zwischen Kohlenhydrataufnahme - Alkoholkonsum (insbesondere, wenn Mahlzeiten ausgelassen wurden) - Nierenfunktionsstörungen - Leberfunktionsstörungen - Überdosierung von Amaryl® - bestimmte nicht kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel bzw. den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz) - gleichzeitige Einnahme Wechselwirkungen) körperlicher bestimmter anderer Bewegung Medikamente und (siehe Während der Therapie mit Amaryl® sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte erforderlich. Zusätzlich wird die Bestimmung von Haemoglobin A1 sowie, wenn möglich, von Fruktosamin empfohlen. Weiters sollte während der Behandlung das Blutbild (vor allem die Leuko- und Thrombozytenzahl) sowie die Leberfunktion überprüft werden. In Streßsituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann vorübergehend eine Umstellung auf Insulin notwendig sein. Es liegen keine Erfahrungen über die Behandlung mit Amaryl® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen bzw. bei Dialysepatienten vor. Daher ist bei Patienten mit schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen eine Umstellung auf Insulin angezeigt. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln una andere Wird Amaryl® gemeinsam mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen, kann sowohl eine unerwünschte Verstärkung als auch eine Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid auftreten. Aus diesem Grund sollten 46 andere Medikamente nur auf ärztliche Verschreibung bzw. mit dem Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen konnten nachfolgende Wechselwirkungen beobachtet werden. Hypoglykämische Reaktionen aufgrund einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung können unter der gleichzeitigen Gabe z. B. folgender Arzneimittel während der Behandlung mit Amaryl® auftreten. Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon Insulin und andere orale Antidiabetika Metformin Salicylate und p-amino-Salicylsäure Anabolika und männliche Sexualhormone Chloramphenicol Antikoagulantien vom Cumarin-Typ Fenfluramin Fibrate ACE-Hemmer Fluoxetin Allopurinol Sympatholytika Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid Sulfinpyrazon bestimmte langwirkende Sulfonamide Tetracycline MAO-Hemmer Chinolone Probenecid Miconazol Pentoxifyllin (parenteral in hohen Dosen) Tritoqualin Bei der gleichzeitigen Einnahme von Amaryl® und Medikamenten mit nachfolgend angeführten Wirkstoffen kann es zu einer Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid und in der Folge zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen Östrogene und Gestagene Saluretika, Thiazide Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin 47 Adrenalin und Sympathomimetika Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate Laxantien (bei Langzeitanwendung) Phenytoin, Diazoxid Glucagon, Barbiturate und Rifampicin Acetazolamid H2-Antagonisten, Beta-Blocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung führen. Unter dem Einfluß von Sympatholytika wie Beta-Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenreaktion abgeschwächt sein oder völlig fehlen. Akuter bzw. chronischer Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder vermindern. Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder vermindern. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Amaryl® ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Patientinnen muß auf Insulin umgestellt werden. Daher sollten Diabetikerinnen, die eine Schwangerschaft planen, den behandelnden Arzt unbedingt darüber informieren. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität traten embryotoxische und teratogene Wirkungen sowie toxische Entwicklungsstörungen auf. Diese Ergebnisse sind jedoch wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung extrem hoher Dosen und sind daher nicht Substanz-spezifisch. Sulfonylharnstoff-Derivate treten in solchen Mengen in die Muttermilch über, daß während der Behandlung mit Amaryl® nicht gestillt werden darf. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen Bis zum Erreichen der optimalen Blutzuckereinstellung, z.B. nach einem Präparatewechsel, oder wenn die Tabletten nicht regelmäßig eingenommen werden, kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund der Erfahrungen mit Amaryl® und anderen Sulfonylharnstoffen können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypoglykämie Sehr selten wurden nach der Gabe von Amaryl® hypoglykämische Reaktionen beobachtet, die meist unmittelbar nach der Einnahme auftraten. Eine Hypoglykämie kann sehr schwer verlaufen und ist nicht in allen Fällen leicht zu beherrschen. Wie bei jeder medikamentösen Diabetes-Therapie hängt die Häufigkeit des Auftretens einer Hypoglykämie von individuellen Faktoren wie z. B. Diätgewohnheiten oder Dosierung ab (siehe "Besondere Warnungen und besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch"). Augen 48 Aufgrund der sich ändernden Glucosespiegel, insbesondere zu Therapiebeginn, können vorübergehend Sehstörungen auftreten. Magen-Darm-Trakt Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Magendruck, Völlegefühl sowie Bauchschmerzen treten nur sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie. In Einzelfällen wurden während einer Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine Erhöhung der Leberenzyme sowie eine Verschlechterung der Leberfunktion (mit Cholestase und Ikterus) sowie Hepatitis beobachtet. Im allgemeinen verschwanden diese Symptome nach Abbruch der Therapie, eine schwere Hepatitis kann jedoch zum Leberversagen führen. Allergische Reaktionen Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten. In Einzelfällen können sich solche Reaktionen zu schweren Zuständen mit Dyspnoe, Hypertonie bis hin zum Schock entwickeln. Weiters können vereinzelt Photosensibilität und allergische Vaskulitis auftreten. Außerdem sind Kreuzreaktionen mit anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden und deren Derivaten möglich. Blutbild Selten treten Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Amaryl® auf, wie z.B. mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie sowie Panzytopenie. Im allgemeinen sind diese Veränderungen nach Therapieabbruch reversibel. Sonstige Es kann eine Verminderung der Serum-Natriumkonzentration auftreten. In placebokontrollierten klinischen Studien traten Infektionen der oberen Atemwege in der Glimepirid-Gruppe häufiger auf (14,2 %) als in der PlaceboGruppe (7,8 %), die jedoch in keinem Fall vom Prüfarzt als therapiebedingt eingestuft wurden. Zwischen Glimepirid (4,6 %) und Glibenclamid (4,2 %) traten Infektionen der oberen Atemwege ähnlich häufig auf. 4.9 Überdosierung Nach Einnahme einer Überdosis kann innerhalb von 24 Stunden eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung wieder auftreten kann. Daher wird eine stationäre Überwachung des Patienten empfohlen. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Beschweren können auftreten. Weiters wird eine Hypoglykämie meist von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Konvulsionen begleitet. In erster Linie sollte bei der Behandlung einer Überdosierung eine weitere Absorption von Glimepirid im Organismus verhindert werden, und zwar durch induziertes Erbrechen sowie durch Verabreichung von Aktivkohle (Adsorbens) und Natrimsulfat (Laxativum) in Wasser oder Limonade. 49 Sollte eine große Menge Amaryl® eingenommen worden sein, ist vor der Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat eine Magenspülung vorzunehmen. Im Falle einer (schweren) Überdosierung kann eine intensivmedizinische Behandlung angezeigt sein. Weiters muß neben der symptomatischen Behandlung so rasch als möglich mit der Verabreichung von Glucoselösung begonnen werden. Gegebenenfalls ist mit einer i.v.Bolus-Gabe von 50 ml 50 %iger Glucoselösung zu beginnen und anschließend mit der Infusion von 10 %iger Glucoselösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckers fortzusetzen. Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Amaryl® bei Kleinkindern und Kindern muß die Dosierung der Glucose, im Hinblick auf das Risiko der Entstehung einer bedrohlichen Hyperglykämie, sorgfältig, unter engmaschiger Kontrolle der Blutzuckerspiegel durchgeführt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamik Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt. Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ßZellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt vor allem auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden. Insulinfreisetzung Sulfonylharnstoffe bewirken die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-sensitiven Kalium-Kanäle in der Membran der ß-Zellen. Das Schließen dieser Kanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und bewirkt durch Öffnen der Kalzium-Kanäle - einen verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle. Dies bedingt die Insulinfreisetzung durch Exozytose. Glimepirid bindet mit einer hohen Exchange-Rate an ein bestimmtes ßZellmembranprotein, das mit den ATP-sensitiven Kaliumkanälen im Zusammenhang steht, wodurch es sich aber von der Bindungsstelle herkömmlicher Sulfonylharnstoffe stark unterscheidet. Extrapankreatische Aktivität Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glucose in diese Gewebe bestimmt die Höhe des jeweiligen Glucoseverbrauchs. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glucose-Transportmoleküle in den Plasma-Membranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulation der Glucoseaufnahme kommt. 50 Weiters erhöht Glimepirid die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C. Dies dürfte mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in den isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen. Glimepirid hemmt die hepatische Glucoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das in der Folge die Gluconeogenese hemmt. Allgemeines Bei gesunden Probanden betrug die niedrigst wirksame orale Dosis 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung (d.h. eine Reduktion der Insulinsekretion) bleibt unter Glimepirid weiter erhalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei Einnahme des Arzneimittels 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit. Bei Diabetikern kann eine gute Einstellung der Stoffwechsellage durch eine einmalige Gabe innerhalb von 24 Stunden erzielt werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden einen geringen, aber signifikanten Abfall der Serum-Glucose bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei. 5.2 Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit von Glimepirid ist vollständig. Die Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluß auf die Absorption; lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Applikation erreicht (im Mittel 0,3 µg bei wiederholter Gabe von 4 mg/Tag). Weiters besteht ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis, der Cmax und der AUC (Fläche unter der Zeit/Konzentrations-Kurve). Glimepirid hat ein geringes Verteilungsvolumen (ungefähr 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, sowie eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance (ungefähr 48 ml/min). Die mittlere Serum-Halbwertszeit, die für die Serumkonzentrationen bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme höherer Dosen konnte eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit beobachtet werden. Nach einer Einmaldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin wieder gefunden und 35 % in den Faeces. Im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch eine hepatische Metabolisierung entstehen, ein Hydroxy- und ein Carboxy-Derivat, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces gefunden. Nach oraler Einnahme von Glimepirid betrug die terminale Halbwertszeit der genannten Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden. Beim Vergleich einer täglichen Einmalgabe und der Mehrfachdosierung pro Tag zeigten sich keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede und die intraindividuelle Variabilität war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Kumulation. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger KreatininClearance konnte ein Trend zu einer Erhöhung der Glimepirid-Clearance festgestellt werden sowie eine Verminderung der durchschnittlichen Serumkonzentrationen, die 51 wahrscheinlich auf einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung beruht. Die renale Elimination der beiden Metabolite war vermindert. Insgesamt kann bei diesen Patienten kein erhöhtes Kumulationsrisiko angenommen werden. Im Tierversuch tritt Glimepirid in die Muttermilch über und ist plazentagängig. Im geringen Maß kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren. 5.3 Präklinische Sicherheitsdaten Bei Prüfungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Ratten, Mäusen und Hunden wurde sowohl eine Abnahme der Serum-Glucose als auch eine Degranulation der ß-Zellen des Pankreas beobachtet. Diese Veränderungen waren im allgemeinen reversibel und wahrscheinlich Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Hunden kam es bei zwei Tieren aus der Gruppe mit der höchsten Dosis (320 mg/kg KG) zu Linsentrübungen. Jedoch zeigte sich bei In vitro-Untersuchungen an Linsen von Rindern bzw. bei Studien an Ratten kein kataraktogenes oder co-kataraktogenes Potential. Glimepirid zeigte keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte. Durch Glimepirid kam es bei Untersuchungen an Ratten unter der höchsten Dosis (345 mg/kg KG) zu einer leicht erhöhten Inzidenz von Unterus-Adenokarzinomen. Die Sicherheitsfaktoren, basierend auf einem Vergleich der systemischen Exposition (AUC-Werte) von weiblichen Ratten und Menschen sind jedoch hoch genug (ungefähr 20x), um ein Risiko für Patientinnen innerhalb der empfohlenen klinischen Dosen auszuschließen. Bei Mäusen wurden vermehrt Hyperplasien bzw. Adenome der Langerhans’schen Zellen beobachtet, die jedoch als eine Folge der chronischen Stimulation der ßZellen angesehen werden. Die Gabe von Glimepirid an Ratten zeigte keine Veränderung der Fruchtbarkeit bzw. des Schwangerschafts- und Geburtsverlaufs. Mißbildungen (z. B. Augenmißbildungen, Fissuren und Knochenanomalien) traten bei Ratten und Kaninchen auf. Weiterhin wurden nur bei Kaninchen vermehrt Aborte und intrauteriner Fruchttod beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Sonstige Bestandteile Lactose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Zellulose und Polyvidon 25 000. Weiters als Farbstoffe Gelb-Orange FCF-Aluminium-Lack (E 110) bei Amaryl® 6 mg. 6.2 Inkompatibilitäten Keine bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Das Haltbarkeitsdatum ist auf der Verpackung mit dem Vermerk "Verwendbar bis" angegeben. Die Haltbarkeit von Amaryl® beträgt 36 Monate. 52 6.4 Besondere Anforderungen an Lagerung/fürAufbewahrung Nicht über Raumtemperatur (bis 25° C) lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. 6.5 Art der Behältnisse und Packungsgrößen 30 und 120 Tabletten (in Blisterpackungen zu je 10 Tabletten). Es handelt sich um Oblong-Tabletten mit Bruchrille. Die Amaryl® 6 mg-Tablette ist 10x5 mm. Amaryl® 6 mg ist orange. 7. ZULASSUNGSINHABER ........................ 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. ZULASSUNGDATUM/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG: 10. STAND DER ÜBERARBEITUNG DER INFORMATION 53
