Frontale Funktionen depressiver Patienten im - oparu

Universität Ulm, Psychiatrische Klinik, Abteilung Psychiatrie III
Leitung: Prof. Dr. med. Dr. phil. Manfred Spitzer
„Frontale Funktionen depressiver Patienten im ereigniskorrelierten
funktionellen MRT in Abhängigkeit von Psychopathologie und Therapie“
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
vorgelegt von
Nenad Vasic
aus Belgrad, Serbien
im Jahr 2005
1
Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Dr. Henrik Walter
2. Berichterstatter: PD Dr. Felix Mottaghy
Tag der Promotion: 21. Oktober 2005
2
INHALT
1.
Einleitung.....................................................................................................................6
1.1.
Neuropsychologische Veränderungen bei Depressionen.............................................8
1.1.1. Merkfähigkeit, Arbeitsgedächtnis und frontale Funktionen:
Aufrechterhaltung und Manipulation...........................................................................9
1.2.
Neuroanatomische Substrate neuropsychologischer Defizite: strukturelle
und funktionelle Defizite bei depressiven Erkrankungen...........................................12
1.3.
Methodische Grundlagen............................................................................................16
1.3.1. MRT, fMRT und kognitive Aktivierung....................................................................16
1.3.2. Die ereigniskorrelierte fMRT.....................................................................................23
1.4.
Fragestellungen...........................................................................................................24
2.
Material und Methodik...............................................................................................25
2.1.
Probanden...................................................................................................................25
2.2.
Psychopathologische Skalen.......................................................................................26
2.3.
Neuropsychologische Tests........................................................................................26
2.4.
fMRT-Experimentaldesign.........................................................................................30
2.4.1. Konstruktion des Aufgabenparadigmas......................................................................30
2.4.2. fMRT-Procedere.........................................................................................................31
2.5.
Datenauswertung.........................................................................................................33
2.5.1. Psychopathologische Daten.........................................................................................33
2.5.2. fMRT-Verhaltensdaten................................................................................................33
2.5.3. Neuropsychologische Tests.........................................................................................33
2.5.4. Funktionelle Auswertung: ALM und Vorverarbeitung der Daten..............................34
2.5.5. Funktionelle Auswertung: Statistische Einzel-(1st-Level)-analyse.............................38
2.5.6. Funktionelle Auswertung: Statistische Gruppen-(2nd-Level)-analyse.........................38
3.
Ergebnisse....................................................................................................................39
3.1.
Psychopathologische Daten.........................................................................................39
3.2.
Neuropsychologische Tests.........................................................................................39
3.3.
fMRT-Untersuchung: Verhaltensdaten (Reaktionszeiten und Performanz)...............40
3.4.
fMRT-Untersuchung: funktionelle Daten...................................................................42
3.4.1. Haupteffekte in der Gruppen-(2nd-Level)-Analyse.....................................................42
3.4.2. Haupteffekte im Gruppenvergleich.............................................................................43
4.
Diskussion...................................................................................................................46
3
4.1.
Neuropsychologische Leistungen bei Depression.....................................................46
4.2.
Exekutive Funktionen und fMRT bei Depression.....................................................50
5.
Zusammenfassung.....................................................................................................59
6.
Literatur......................................................................................................................61
7.
Anhang.......................................................................................................................70
Lebenslauf..................................................................................................................86
WIDMUNG:
Ich widme diese Promotionsarbeit sowie die ganze darin investierte Energie meinem lieben
Sohn Stefan Luka Vasic, der am 07.04.2005 in Ulm geboren wurde.
4
ABKÜRZUNGEN
ACC
anterior cingulate cortex
BA
Brodmann Areal
BDI
Beck Depression Inventory
BPRS
Brief Psychiatric Rating Scale
CBF
cerebral blood flow
CGI
Clinical Global Impression (Scale)
PFC
präfrontaler Kortex
DLPFC
dorsolateraler präfrontaler Kortex
EPI
Echo Planar Image
ERP
Event Related Potential
fMRT
funktionelle Magnetresonanztomographie
FoV
Field of view (Sichtfeld)
FWHM
full width at half maximum
HAMD
Hamilton Depression Scale
ICD-10
International Classification of Diseases (10. Ausgabe)
LPS3
Leistungsprüfsystem, Subtest 3
MADRS
Montgomery Asberg Depression Scale
MAO
Monoaminooxidase
OMO
Odd-Man-Out (Test)
PET
Positronen-Emissionstomographie
SNRI
selektive Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren
SPECT
Single-Photon-Emission-Tomography
SSRI
selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren
TE
Echozeit
TR
Time of repetition ≈ Repetitionszeit vom Aufnahmebeginn der ersten
Schicht innerhalb eines volumes bis zur ersten Schicht des nächsten
volumes
VLPFC
ventrolateraler präfrontaler Kortex
WCST
Wisconsin Card Sorting Test
WHO
World Health Organisation
5
1.
Einleitung
Depression wird als eine Störung der Stimmung und des Antriebs definiert, die mit
unterschiedlichsten
Symptomen
einhergehen
und
ein
breites
Spektrum
an
Erscheinungsformen aufweisen kann (Huber 1994). Depressionen werden zur Gruppe der
affektiven Störungen gerechnet; man unterscheidet unipolare und bipolare Formen. Die
unipolare Form wird als depressive Störung bezeichnet, die in verschiedener Ausprägung
(eine Episode kann leichten, mittelschweren oder schweren Grad einnehmen; eine schwere
depressive Episode wird auch Melancholie, „Major Depression“ genannt), einmalig,
rezidivierend oder in Form chronisch depressiver Verstimmung (Dysthymia) auftreten kann.
Im ICD-10 wird Depression weiter als ein emotionaler Zustand definiert, der durch starke
Traurigkeit
(Freudlosigkeit)
und
Niedergeschlagenheit,
Interesselosigkeit,
Entscheidungsunfähigkeit, vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen, Gefühle von
Schuld und Wertlosigkeit, negative und pessimistische Zukunftsperspektiven und u.a. durch
Gedanken an Tod und Suizidversuche gekennzeichnet ist. Dazu werden noch Formen
mit/ohne psychotische Symptome (zusätzlich Wahngedanken, synthyme Sinnestäuschungen
oder Stupor), sowie solche mit/ohne somatische Symptome (Schlafstörungen, hier v.a.
frühmorgendliches Erwachen, Veränderungen des Appetits und des Gewichts, vielseitige
gastrointestinale Störungen, deutlicher Libidoverlust, Amenorrhoe, Körpersensationen usw.)
unterschieden. In der Regel kommt, mehr oder weniger ausgeprägt, diese Symptomatik zu den
oben aufgeführten affektiven Symptomen hinzu. Kennzeichen der bipolaren Störung ist ein
phasenhaftes Abwechseln depressiver Symptome mit Symptomen einer Manie wie eine
gereizte oder gehobene Stimmung, Hyperaktivität und Rededrang.
Die große Bedeutung behandlungsbedürftiger depressiver Erkrankungen ergibt sich
sowohl aus ihrer Häufigkeit, als auch aus ihrem schweren, oft lebensbedrohlichen Charakter.
In der Abb. 1 sind die Ergebnisse der WHO-Studie „The Global Burden of Disease“ (Murray
und Lopez 1997) für die entwickelten Länder gezeigt. Bei Berücksichtigung des Indikators
YLD („Years Lived With Disability“), der die Erkrankungsjahre pro Bevölkerung einer
Region, gewichtet mit der Schwere der Beeinträchtigung und korrigiert für die spezifischen
Lebensumstände (wirtschaftliche, gesundheitliche etc.) berücksichtigt, ist die unipolare
Depression die Volkskrankheit Nummer 1, wobei zusätzliche depressive Episoden in
Verbindung
mit
bipolaren
affektiven Erkrankungen hinzukommen. Eine ähnliche
Bestandsaufnahme konnte man 1990 vermelden, als die unipolare „major“ Depression als die
6
mit Abstand führende Ursache von Behinderungen in der Welt gekennzeichnet wurde („The
Global Burden of Disease“ Volume 1, Chapter 4, pp 201 to 246).
Abbildung 1: Häufigkeit verschiedener Erkrankungen (in Zahl der Erkrankungsjahre pro
Bevölkerung)
Mit einer Lebenszeitprävalenz von fast 20% stellen Depressionen nämlich die
häufigste psychiatrische Erkrankung dar. Nach Angaben der WHO machen unipolare
Depressionen weltweit etwa 36 Prozent und bipolare Depressionen 5 bis 10 Prozent
psychischer Störungen aus. Somit gehören sie auch insgesamt zu den weltweit häufigsten
chronischen Erkrankungen. Man geht heutzutage von einer Punktprävalenz von 5 bis 10%
aus: WHO-Schätzungen zufolge leiden beispielsweise weltweit zu jedem Zeitpunkt etwa 340
Millionen Menschen an Depressionen. Dabei ist auch sehr hohe Komorbidität mit anderen
Erkrankungen
zu
berücksichtigen.
Hierbei
sind
insbesondere
Alkohol-
oder
Medikamentenabusus von Bedeutung: Man geht davon aus, dass 30 bis 50 Prozent aller
Alkoholiker zumindest zeitweise an schweren depressiven Verstimmungen leiden. Aus den
geschilderten Daten geht klar hervor, dass Depressionen auch von der volkswirtschaftlichen
Seite her enorme Bedeutung erlangen. Nach dem „Gesundheitsbericht für Deutschland 1998“,
Kapitel 5.15, sind Depressionen z.B. für 6,3% aller Frühberentungen und 2,2% aller
7
Arbeitsunfähigkeitstage verantwortlich. In diesem Kontext ist auch der neueste Bericht der
WHO zu verstehen, wonach bis zum Jahr 2020 Depressionen weltweit die zweithäufigste
Ursache für Arbeitsunfähigkeit sein werden, übertroffen nur von Ischämie-bedingten
Herzkrankheiten. Erschwerend kommen die Verlaufsdaten hinzu: Bis zu 55% der Patienten
mit depressiven Störungen begehen nämlich einen Selbstmordversuch. 3-4% aller depressiv
Erkrankten nehmen sich im weiteren Verlauf das Leben, bei schweren Depressionen sogar 1520%. Angesichts dieser Zahlen wird die dringende Notwendigkeit des besseren Verstehens
verschiedener Aspekte depressiver Erkrankungen deutlich.
In diesem Zusammenhang rückte in den letzten Jahren vermehrt die Frage nach
kognitiven Veränderungen bei Depressionen und deren möglichen Einfluss auf die
Bewältigung der Anforderungen des Alltags und den Verlauf der Erkrankung ins Zentrum des
Forschungsinteresses. Mit der Weiterentwicklung bildgebender Verfahren haben sich ganz
neue Möglichkeiten eröffnet, auf Symptomebene beobachtbaren und auf Verhaltensebene
feststellbaren Phänomenen zugrunde liegende Veränderungen struktureller oder funktioneller
Natur besser darstellen, und dementsprechend auch verständlicher machen zu können.
In
dieser
Arbeit
wurde
mittels
eines
Arbeitsgedächtnis(„working
memory“)paradigmas die Merkfähigkeit als eine der wichtigsten kognitiven Funktionen bei
depressiven Patienten untersucht. Dabei wurde mittels fMRT indirekt die Hirnaktivität
registriert und in der anschließenden Auswertung verschiedenen Analysen unterzogen. Es
wurden Erkenntnisse bezüglich des möglichen Entstehungsmechanismus sowie des
Charakters getesteter Leistungsveränderungen gewonnen. Bei der Interpretation wurden auch
weitere neuropsychologische Leistungen sowie die psychopathologischen Befunde in
Betracht gezogen.
1.1.
Neuropsychologische Veränderungen bei Depression
Bis vor etwa 30 Jahren war man der Auffassung, dass selbst schwere Depressionen nur
mit leichteren neuropsychologischen Defiziten einhergehen (Friedman 1964). Nach einer
Analyse von Miller (1975) wurde diese Sicht immer mehr in Frage gestellt, viele
neuropsychologische Funktionen wurden v.a. in den letzten 10 Jahren untersucht. Am Anfang
jeder Diskussion steht also die Frage, ob es unter Depression überhaupt kognitive
Veränderungen gibt, und wenn ja, in welche Richtung und in welchem Ausmaß sie vorhanden
sind. Eine abschließende Antwort auf diese Frage gibt es noch nicht. Trotz z. T. heterogener
Daten scheint sich abzuzeichnen, dass manche Bereiche der Kognition deutliche
8
Beeinträchtigungen aufweisen. In diesem Kontext zeigen die Ergebnisse der Metaanalysen,
dass es drei grundlegende Fragen gibt, die eindeutig im Vordergrund stehen und die
Problematik maßgebend bestimmen (Elliott 1998, Beblo und Herrmann 2000, Zakzanis et al.
1998): 1) ob eventuell vorhandene Defizite einen globalen Charakter haben, oder ob nur
spezifische,
klar
intervenierenden
abgegrenzte
kognitive
Leistungen
Variablen
eine
besondere
betroffen
sind,
Bedeutung
2)
welchen
bei
der
(Mit)Bestimmung/Beeinflussung der Defizite zukommt und 3) welche Rückschlüsse sich aus
der
Analyse
des
Verhältnisses
zwischen
strukturellen/funktionellen
Daten
und
neuropsychologischen Ergebnissen ziehen lassen.
1.1.1. Merkfähigkeit, Arbeitsgedächtnis und frontale Funktionen:
Aufrechterhaltung und Manipulation
Die in Studien am meisten und besten untersuchten kognitiven Domänen liegen im
Bereich der Merkfähigkeit, sowie sog. „exekutiver“ Funktionen. Außerdem gibt es Daten zu
Aufmerksamkeit,
visuell-räumlicher
Informationsverarbeitung
und
psychomotorischer
Geschwindigkeit (Reaktionsverhalten). Es gilt heutzutage als gesichert, dass es nicht nur ein
„Gedächtnis“ gibt, sondern verschiedene Subtypen und Domänen, die für nach verschiedenen
Kriterien definierte Teilleistungen verantwortlich sind. So unterscheidet man Kurz- und
Langzeitgedächtnis, implizites und explizites, episodisches und semantisches, sowie ein
visuoräumliches Gedächtnis, das im Gegensatz zu der vornehmlich für verbales Material
zuständigen Gedächtnisform steht (Elliott 1998). Zwei große Metaanalysen konnten vor
diesem Hintergrund übereinstimmend zeigen, dass Depressionen mit signifikanten
Beeinträchtigungen sowohl des Kurz-, als auch des Langzeitgedächtnisses einhergehen (Burt
el al. 1995, Veiel et al. 1997). Dabei wiesen Patienten vor allem für solche Bedingungen
Defizite auf, in denen das zu behaltende Material einer aktiven Weiterbearbeitung unterzogen
werden musste. Die Merkfähigkeit war außerdem beim Wiedererkennen besser erhalten als
bei der freien Wiedergabe des zu merkenden Materials (Watts 1995), oder wenn neues
Material zu behalten war (Elliot et al. 1996). Genauso wurde ermittelt, dass explizite und
nicht implizite Gedächtnisfunktionen beeinträchtigt sind (Hertel und Hardin 1990).
Die Mehrheit der Befunde deutet also darauf hin, dass Gedächtnisdefizite bei
depressiven Patienten vor allem dann zum Vorschein kommen, wenn eine aktive Leistung bei
der Einspeicherung, Wiedergabe oder Manipulation des Materials gefragt ist („effortful“ vs.
„automatic processing“, Hasher und Zacks 1979). Dabei sollte man nicht außer Acht lassen,
9
dass bei komplizierteren Prozessen nicht nur Gedächtnisvermögen, sondern auch andere
Faktoren eine stärkere Rolle als sonst spielen. Dabei sind v.a. Aufmerksamkeits- und
Konzentrationsvermögen, neben anderen Moderatorvariablen, von Bedeutung. Auf diese
Interaktionen wird später etwas näher eingegangen.
Unter
dem
Begriff
„exekutive
Funktionen“
werden
mehrere
Prozesse
zusammengefasst, denen eine entscheidende Rolle bei der erfolgreichen Bewältigung
komplexer kognitiver Aufgaben zukommt, v.a. was die Planung, strategische Optimierung,
Koordination, Inhibition falscher Antworten und Überwachung einzelner Subprozesse
anbelangt (Lezak 1995). Exekutive Funktionen sind insbesondere dann relevant, wenn
Routinehandlungen zum Lösen eines Problems nicht ausreichen, wenn die zur Verfügung
stehenden mentalen Ressourcen knapp werden, wenn eine Umverteilung (z.B. Fokussierung
der Aufmerksamkeit oder schnelle mentale Umschaltung von einem Denkprinzip aufs andere)
oder Einsatz eines „Feedback“-Mechanismus an richtiger Stelle notwendig werden.
Traditionell werden exekutive Funktionen als „frontale“ oder „frontalhirntypische“
Leistungen bezeichnet, da sie an die intakte Funktion des präfrontalen Kortex gebunden sind
(Mayes und Daum 1997). Eine Reihe von Tests wurde zur Testung dieser Funktionen
entwickelt: Durch einige Studien konnte belegt werden, dass bei Depressionen Leistungen in
diesen Tests deutlich beeinträchtigt sind (zum Stroop-Test vgl. Trichard et al. 1995, zum
WCST Channon 1996, zum Turm-von-London-Test Elliott et al. 1997).
Auch das Arbeitsgedächtnis („working memory“), wird als eine Leistung vornehmlich
des frontalen Kortex angesehen (Kondo et al. 2004, Walter et al. 2003, Nystrom et al. 2000,
D’Esposito et al. 1998, Kammer et al. 1997, Klingberg et al. 1997). Dabei werden
Informationen (etwa 7±2 Items) kurzfristig, d.h. für die Zeitdauer von etwa einigen Sekunden
aufrechterhalten („on-line“): Diese können bei Bedarf manipuliert, in übergreifende kognitive
Prozesse eingebunden oder als handlungsweisend direkt verwendet werden (Norman und
Shallice 1980, Baddeley 1986, Goldman-Rakic 1996). Der Begriff Arbeitsgedächtnis
bezeichnet
somit
eine
Reihe
von
miteinander
verbundenen
und
interagierenden
Informationsverarbeitungskomponenten, die eine kurzzeitige Speicherung und gleichzeitige
Bearbeitung von Informationen im Gehirn erlauben. Hierbei handelt es sich auch um eine
Schlüsselfunktion für andere höhere kognitive Funktionen, zu denen Sprache und die oben
erwähnten Exekutivfunktionen, wie z.B. Planen und Problemlösen, gehören.
Eines der bislang wohl einflussreichsten kognitiven Modelle des menschlichen
Arbeitsgedächtnisses wurde von Baddeley und Hitch vorgeschlagen (1974). Dieses Modell
unterteilte das menschliche Kurzzeitgedächtnis, das zuvor als ein einheitliches System
10
betrachtet wurde, in drei Komponenten: die sogenannte „zentrale Exekutive“, sowie zwei
domänenspezifische Subsysteme für die Aufrechterhaltung und Manipulation mentaler
Repräsentationen von Informationen verschiedener Modalitäten, den „visuell-räumlichen
Sketchpad“ und die „phonologische Schleife“ (Baddeley 1992). Die „zentrale Exekutive“ ist
als eine komplexe, aufmerksamkeitsregulierende Kontrollinstanz zu verstehen, die bei
Tätigkeiten wie z.B. Schachspielen zum Einsatz kommt, und auf dementive Veränderungen,
z.B. vom Alzheimer-Typ, besonders empfindlich reagiert. Der „visuell-räumliche Sketchpad“
beschäftigt sich mit visuellen Inhalten, während die „phonologische Schleife“ für das
Speichern und Abrufen sprachebasierter Informationen zuständig ist, und somit für den
Erwerb neuen Sprachmaterials notwendig ist. Die Ergebnisse der zu den einzelnen
Komponenten durchgeführten funktionell-bildgebenden Studien (u.a. Paulesu et al. 1993,
Jonides et al. 1993, D’Esposito et al. 1995) konvergieren zu der Sichtweise, dass die visuellräumliche Arbeitsgedächtniskomponente durch ein bilaterales Netzwerk posterior-präfrontaler
und intraparietaler Gehirnareale repräsentiert ist, während sich das Arbeitsgedächtnis für
verbale Informationen (die phonologische Schleife) auf ein links-lateralisiertes Netzwerk
stützt, welches das Broca-Areal, den lateralen prämotorischen Kortex sowie das kontralaterale
Cerebellum umfasst (Smith und Jonides 1999). Sowohl das selektive Ausrichten der
Aufmerksamkeit, als auch das Management komplexer Aufgaben führen weiter
zu
Aktivierungen in ACC und DLPFC.
In verschiedenen Studien gab es ausserdem Hinweise darauf, dass innerhalb des
präfrontalen Kortex (auf die anderen angesprochenen, am Arbeitsgedächtnisprozess
beteiligten Strukturen wird im Absatz 1.2. näher eingegangen) verschiedene funktionelle
Areale differenziert werden können (Paulesu et al. 1993, Kammer et al. 1997). Ein Konzept
geht davon aus, dass für die „einfache“ Aufrechterhaltung und Wiedergabe des Materials der
ventrolaterale Teil (VLPFC; BA 44, 45, 47) zuständig sei, während der dorsolaterale Teil
(DLPFC; BA 9, 10, 46) bei der Notwendigkeit zusätzlicher Manipulation aktiviert wird (vgl.
hierzu Petrides 1994, Owen et al. 1998, Owen et al. 1999). Durch den (in den früheren
Studien vornehmlichen) Einsatz von geblocktem Design (z.B. Rypma et al. 1999) war die
gleichzeitige
Identifizierung
und
Analyse
einzelner
Gedächtniskomponenten
(wie
Enkodierung, Aufrechterhaltung, Abrufung usw.) praktisch unmöglich. Erst durch den Einsatz
ereigniskorrelierter fMRT hat sich dies geändert (s. Absatz 1.3.2.), wodurch mentale Prozesse
und ihre funktionellen Korrelate heutzutage viel feinkörniger und detaillierter untersucht
werden können.
11
1.2.
Neuroanatomische Substrate neuropsychologischer Leistungen: strukturelle und
funktionelle Defizite bei depressiven Erkrankungen
Auf der Suche nach pathogenetischen Mechanismen depressiver Störungen, sowie
nach der Erklärung für die Heterogenität der Manifestation ihrer Symptomatik, wurden in den
letzten zehn Jahren eine Reihe von Studien durchgeführt. Sie hatten sich die Erforschung
sowohl struktureller als auch funktioneller Veränderungen zum Ziel gesetzt. Dabei konnten in
einigen Regelkreisen gewisse Normabweichungen festgestellt werden, die wiederum zur
Aufstellung neuroanatomisch-funktioneller Modelle und Konzepte führten.
In einer neuen Metaanalyse struktureller MRT-Studien (Sheline 2003), in welchen
affektive (überwiegend unipolare depressive) Störungen analysiert wurden, konnten
Abnormalitäten in fast allen Strukturen der sog. „limbisch-kortikal-striatal-palliadalthalamischen“ Achse festgestellt werden. Dieses Modell, erstmals beschrieben von Nauta
(1972) lag der Analyse zu Grunde. Insbesondere der frontale Kortex (Volumenreduktion von
7% im gesamten Frontallappen (Coffey et al. 1992) bis zur 48% Reduktion im subgenualen
Teil des präfrontalen Kortex (Drevets et al. 1997)), der Hippocampus (8-19%
Volumenreduktion, insbesondere der linken Seite (Bremner et al. 2000, MacQueen et al.
2003, Shah et al. 1998)), die Amygdala (bei etwas inkonsistenten Ergebnissen bilaterale
Reduktion in Sheline et al. 1998) und die Basalganglien (Husain et al. 1991, Krishnan et al.
1992) waren betroffen. In einer Studie (Shah et al. 1998) wurde eine hippokampale Atrophie
nur bei chronischen (im Vergleich zu gesunden Personen), aber nicht bei remittierten
Depressiven gefunden. Dies steht im Einklang mit neueren pathohistologischen Daten (vgl.
Santarelli et al. 2003, Vogel 2003, Malberg und Duman 2003, Lu et al. 2003), nach welchen
bei unbehandelten depressiven Patienten, oder für längere Zeit einem oder mehreren
Stressfaktoren ausgesetzten Personen, eine signifikant niedrigere hippokampale Neurogenese
festzustellen ist. In diesem Zusammenhang interessant sind auch die Daten von post-mortem
Studien (zur Übersicht s. Rajkowska 2003). Es konnten z.B. signifikante Unterschiede in allen
Schichten (sowohl in der Zahl und Dichte, als auch in der Größe der Glia- und Nervenzellen)
des präfrontalen Kortex bei depressiven Patienten im Vergleich zu nicht-depressiven
Personen gefunden werden (Rajkowska et al. 1999). Auch ein Gliazellverlust im Gyrus
dentatus des Hippocampus, sowie in den Amygdala wurde registriert (Bowley et al. 2002).
Durch den Einsatz funktioneller Bildgebung (PET, SPECT, fMRI) eröffneten sich
neue Möglichkeiten, den Interaktionen zwischen einzelnen Strukturen auf die Spur zu
kommen (Walter 1999). Schon in den Ruhestudien („resting state studies“) gab es
12
übereinstimmende Befunde, die auf Veränderungen des zerebralen Blutflusses (CBF) im
medialen und lateralen PFC, insbesondere im dorsalen und ventralen Teil des anterioren
Cingulum (Bench et al. 1992, Drevets et al. 1992, George et al. 1993, Ebert und Ebmeier
1996), sowie im Striatum (Bench et al. 1992) hindeuteten. Um die gesuchten Areale sensitiver
spezifizieren zu können, versuchte man im nächsten Schritt die Ausprägung charakteristischer
neuropsychologischer Merkmale mit dem regionalen CBF (rCBF) zu korrelieren. Es wurde
eine positive Beziehung zwischen den Faktoren für Gedächtnis und Aufmerksamkeit und dem
rCBF im medialen PFC gefunden (Bench et al. 1993, Dolan et al. 1994). Einem anderen
Ansatz folgend, konnte in einer Serotoninrezeptoren((5-HT(2))-Studie (Yatham et al. 2000)
erneut v.a. in frontalen und temporalen Regionen ein relativer Rezeptormangel von ca. 25%
festgestellt werden. Eine erniedrigte Bindungskapazität an 5-HT(2A)-Rezeptoren wurde auch
in der Studie von Messa et al. (2003) in frontalen und temporalen Arealen sowie im ACC
gefunden. Dieser Befund zeigte sich dabei nur bei den nicht antidepressiv behandelten
Patienten, während bei den aktuell aktiv medikamentös behandelten Patienten keine
Unterschiede in der verfügbaren Rezeptorenzahl im Vergleich zur Kontrollgruppe
festzustellen waren. Die für einen Mangel an Serotoninrezeptoren sprechenden Befunde
wurden auch bei den Patienten mit einer Panikstörung erhoben (Neumeister et al. 2004). Die
Minderbesetzungskapazität war insbesondere dann ausgeprägt, wenn die Panikstörung mit
einer zusätzlichen stärkeren depressiven Symptomatik vergesellschaftet war. Bei den
Zwangspatienten ohne zusätzliche depressive Symptomatik konnten jedoch keine
Unterschiede im Vergleich zu den Kontrollen gefunden werden (Simpson et al. 2003).
Noch interessanter sind die Daten von Bhagwagar et al. (2004). Dabei konnte bei 14
männlichen Patienten, die sich nach einer oder mehreren schweren depressiven Episoden zum
Zeitpunkt der Untersuchung in einer klinisch remittierten, also symptomfreien Phase befanden
und auch medikamentenfrei waren, eine weiterbestehende Erniedrigung der kortikalen 5HT(1A)-Bindungskapazität (durchschnittlich etwa 17%) festgestellt werden. Dies wird als ein
Hinweis auf eventuell persistierende (von der Aktualität der Beschwerden weitgehend
unabhängigen) Dysfunktionalität bezüglich der Anzahl und/oder Verfügbarkeit kortikaler 5HAT(1A)-Rezeptoren im Sinne eines „trait markers“ bei depressiven Patienten gedeutet.
Diese Veränderungen können wiederum die Quelle bzw. die Grundlage für die erhöhte
Vulnerabilität bei den betroffenen Personen sein, was dann letztendlich in dem
rezidivierenden Charakter der Störung resultiert. Nicht zuletzt gibt es auch Daten, die für eine
Beeinträchtigung des Dopaminsystems bei depressiven Störungen im Sinne einer
Unterregulierung sprechen (Meyer et al. 2001).
13
In den auf Ruhestudien folgenden Aktivierungsstudien konnten Auffälligkeiten nicht
nur in frontalen, sondern auch in limbischen, paralimbischen und subkortikalen Regionen
identifiziert werden (Berman et al. 1993, George et al. 1997, Elliott et al. 1997, s. Abb. 2).
Parallel mit dem
Erkenntniszuwachs wurden immer komplexere neuro-anatomisch-
funktionelle Erklärungskonzepte aufgestellt (Swerdlow und Koob 1987, Drevets und Raichle
1992, Soares und Mann 1997, Mayberg et al. 1999, Drevets 2000, Mayberg 2003). Im
folgenden werden einige anatomische Strukturen und Funktionsschleifen dargestellt, die in
den meisten Modellen als wichtige Schaltstellen diskutiert werden (vgl. Fu et al. 2003).
Ein solches Modell (das Modell fronto-striato-thalamo-frontaler Schleifensysteme)
wurde schon vor 15 Jahren von Alexander et al. vorgeschlagen (Alexander 1986, Alexander et
al.
1990).
Dabei
werden
fünf
separate,
aber
intensiv
miteinander
verbundene
Schleifensysteme unterschieden (DLPFC, orbitofrontaler Kortex, ACC, Thalamus, Striatum).
Funktionelle Störungen in diesen Schleifensystemen können, ähnlich wie in anderen
Modellen, zu vielgestaltigen klinischen Symptomen führen, je nachdem welche
Zuständigkeitsbereiche
(Planen-
und
Handlungsentwürfe,
Impulskontrolle,
Antrieb,
Motivation) vornehmlich betroffen sind.
In dem von Elliott (1998) aufgestellten Modell (Abb. 3) spielen mehrere miteinander
verbundene Regelkreise eine Rolle in der Entstehung depressiver Symptomatik. Die
kognitiven Beeinträchtigungen resultieren aus der Störung einzelner Komponenten dieses
Systems und/oder Verbindungen bzw. Kommunikation zwischen ihnen. Die zentrale Stelle
nimmt dabei der mediale PFC ein. Seine wichtigsten Areale, nämlich der dorsale und ventrale
Teil der ACC, sowie der mediale orbitofrontale Kortex, sind, neben weiteren oben
angeführten Gebieten, in Abb. 2 dargestellt.
14
Abbildung 2: A) grün: orbito-präfrontaler Kortex; rot: ventro-medialer präfrontaler Kortex
B) dorsolateraler präfrontaler Kortex C) Amygdala D) anteriorer Gyrus cinguli (ACC);
aus Davidson et al. 2000
Abbildung 3: Die Rolle des medialen PFC bei Depression (aus Elliott 1998)
Im Bereich der ACC können ein dorsaler Anteil, der vorzüglich Verbindungen zu
DLPFC aufweist (und dementsprechend vorwiegend in die Kontrolle und Durchführung
exekutiver Funktionen involviert ist), und ein ventraler Anteil, der in enger Beziehung mit
limbischen und paralimbischen Regionen steht, unterschieden werden (Bush et al. 2000).
Zusammen mit dem medialen orbitofrontalen Kortex, der insbesondere bei Belohnungs- und
Bestraffungseffekten eine Rolle spielt (O’Doherty et al. 2001), bildet der ventrale Teil den
15
subgenualen PFC, der durch seine intensiven Verbindungen zu den subkortikalen Strukturen
wie z.B. Amygdala oder Hippocampus in das komplexe Zusammenspiel von kognitiven,
emotionalen und motivationalen Prozessen unterschiedlicher Art maßgebend involviert ist
(Erk et al. 2000).
Neuere, v.a. PET-Daten weisen auch auf den prädiktiven Wert des
Metabolismus in ACC und subgenualem PFC bezüglich des therapeutischen Erfolgs hin (dazu
mehr im Abschnitt 4.2.).
Weitere Hinweise auf mögliche ätiopathologische Zusammenhänge bezüglich
kognitiver Defizite bei Depressionen bietet das Modell von Mayberg (Mayberg et al. 1999).
Dabei wurden in einer PET-Studie parallel die Einflüsse depressiver Verstimmung auf
neuronale
Aktivität
sowohl
bei
gesunden
Probanden
(Trauer
induziert
durch
autobiographische Ereignisse), als auch bei depressiven Patienten („resting state study“ vor
und nach einer antidepressiven Therapie mit SSRI) untersucht. Der beständigste Befund, der
in allen drei Untersuchungsmodi zu finden war, ist ein reziprokes Aktivierungsmuster
zwischen phylogenetisch „alten“, tieferen Hirnarealen (repräsentiert durch limbisches und
paralimbisches System, v.a. ACC, BA 25) und „neokortikalen“, kognitiven Regionen (v.a.
rechter PFC, BA 9). Dabei äußerte sich der Gefühlszustand der Traurigkeit in einem
Aktivitätsanstieg in limbischen Strukturen, der von einer relativen Deaktivierung frontaler
kortikaler („kognitiver“) Regionen begleitet wurde. In der Remmission depressiver
Symptomatik konnte eine genau umgekehrte Entwicklung verfolgt werden. In einer weiteren
(diesmal ERP-) Studie (Liotti et al. 1996) konnten mit den gleichen trauerinduzierten Stimuli
auch neuropsychologische (v.a. Aufmerksamkeits-) Defizite bei depressiven Patienten
festgestellt werden. Diese Befunde sprechen erneut für die engste interaktive funktionelle
(und verständlicherweise neuroanatomische) Verbindung zwischen ventralen limbischen und
dorsalen kortikalen Arealen (vgl. auch die Befunde aus Tieruntersuchungen, Carmichael und
Price 1995, Vogt und Pandya 1987). Ob es sich hierbei um eine sog. „top-down“, „bottomup“ oder kombinierte „top-down“ und „bottom-up“ Regulation (je nachdem welchen Arealen
eine führende Rolle, insoweit man überhaupt von einer sprechen kann, im dynamischen
Veränderungsprozess zukommt) handelt, ist noch immer umstritten (Northoff 2004).
1.3.
Methodische Grundlagen
1.3.1. MRT, fMRT und kognitive Aktivierung
16
Das Prinzip der Magnetresonanztomographie (MRT)
Das bilderzeugende Signal bei der MRT ist das Resultat mehrerer physikalischer
Vorgänge. Die Erkenntnis, dass Atomkerne mit ungerader Messzahl ein magnetisches
Moment besitzen (sich also als kleine Kernmagnete verhalten), steht am Anfang der
Methodenerklärung. Ein solcher, für die Funktionsweise der MRT wichtiger Atomkern ist der
Wasserstoffkern (H+). Durch seinen einfachen Aufbau (ein Proton und ein Neutron) eignet er
sich besonders gut zum Bestandteil vieler Moleküle, unter anderem Wasser (H2O). Somit ist
er der in unserem Körper am häufigsten vorkommende Atomkern. Das gewonnene MRTSignal basiert auf dem Verhalten von Protonen in Wasserstoffatomkernen. Wie kommt dieses
Signal zustande?
Jedes Proton hat einen Spin, das heißt bewegt seine elektrische Ladung und erzeugt
dadurch ein elektrisches Magnetfeld. Die Polachsen dieser Kernmagnete sind im Normalfall
zufällig (in allen Richtungen) verteilt. Wenn ein starkes äußeres Magnetfeld über die Protonen
angelegt wird, richten sie sich längs dem Magnetfeld aus. Diese Ausrichtung kann entweder
parallel (Polachsen von Kernmagnet und externem Feld zeigen in die gleiche Richtung) oder
antiparallel (Polachsen zeigen in verschiedene Richtungen) erfolgen. Dabei sind Protonen
nicht statisch, sondern bewegen sich in einer Art „Torkelbewegung“, die als Präzession
bezeichnet wird. Die Frequenz dieser Bewegung ⎝ ist von der Stärke des externen
Magnetfeldes abhängig, was in der Larmorgleichung ausgeführt wird:
⎝0 = © B0
⎝0 = Präzessionsfrequenz in Hz oder MHz
B0 = Stärke des externen Magnetfeldes in Tesla
© = gyromagnetisches Verhältnis
Bei einem klinisch gängigen MR-Gerät (1,5 T Feldstärke) beträgt diese Frequenz
63,75 MHz, also etwa 60 Millionen Torkelbewegungen pro Sekunde.
Nun ist zu beachten, dass die parallele Ausrichtung ein gering niedrigeres
Energieniveau aufweist als die nichtparallele, was darin resultiert, dass sich geringfügig mehr
Atome parallel zum externen Magnetfeld ausrichten (im Verhältnis 1 000 007:1 000 000).
Das durch diesen Unterschied erzeugte Magnetfeld kann aber nicht gemessen werden, da es
genau parallel zu dem externen Feld ausgerichtet ist. Um ein messbares Signal zu erzeugen,
17
bedient man sich folgender Technik: Man stört die Ausrichtung der Kernmagnete durch die
Einstrahlung eines kurzen elektromagnetischen Impulses, der im Bereich von Radiowellen
liegt, deshalb auch Hochfrequenz-Impuls (HF) genannt. Dieser kann aber die Energie auf
Protonen nur dann übertragen, wenn er die gleiche Frequenz besitzt wie die Protonen bei ihrer
Präzessionsbewegung. Diesen Umstand bezeichnet man als Resonanz. Da die Einstrahlung
dieses Anregungsimpulses schichtweise erfolgt, spricht man von Tomographie (gr. tomos
„Schicht“
und
„graphein“
zeichnen).
Daher
die
Bezeichnung
der
Methode
als
„Magnetresonanztomographie“. Durch die Einstrahlung des HF-Impulses werden einige
Protone von einem niedrigeren Energiezustand (parallele Ausrichtung) auf einen höheren
Energiezustand (antiparallele Ausrichtung) gehoben. Außerdem bewirkt die Quereinstrahlung
des HF-Impulses, dass Protonen in ihrem Torkeln synchronisiert, d.h. in Phase gebracht
werden. Diese beiden Effekte bewirken eine Abnahme der Längs- und Zunahme der
Quermagnetisierung. Im nächsten Schritt wird der HF-Impuls abgeschaltet, was zu einer
Rückkehr der Protonen in die parallele Ausrichtung der Ursprungsgeldes führt. In diesem
Sinne nimmt jetzt wieder die Längsmagnetisierung zu, und die Quermagnetisierung ab. Die
Zeit, die Protonen brauchen, um sich wie ursprünglich auszurichten, nennt man
Relaxationszeit. Sie kann durch eine Zeitkonstante charakterisiert werden. Für biologisches
Gewebe beträgt diese Konstante in Längsrichtung (=T1) ungefähr 300 bis 2000 ms, in
Querrichtung (=T2) ungefähr 30 bis 150 ms. Das Signal, das eigentlich am Ende gemessen
wird, ist die Abnahme der Intensität des Quersignals nach dem Abschalten des HF-Impulses.
Dies wird durch eine Antenne ermöglicht, die auf den durch die Magnetfeldschwingung
erzeugten Strom reagiert. Um den Ort im Gehirn zu lokalisieren, von welchem das gemessene
Signal stammt, macht man sich die Tatsache zunutze, dass das gemessene Signal von der
Präzessionsfrequenz der Kernmagnete abhängt. Wenn das statische Magnetfeld nicht
homogen ist, sondern seine Stärke über die Querrichtung des Gehirns variiert (und dies ist der
Fall), dann ändert sich nach der Larmorgleichung die Präzessionsfrequenz der Kernmagnete.
Insofern kann dann der Ursprung des Signals durch die Frequenz des Signals bestimmt
werden.
Nach diesem Grundprinzip kann nun durch Variationen in der Länge, Ausrichtung und
Häufigkeit der HF-Impulse, sowie durch Variationen der Messzeit das gemessene MR-Signal
empfindlich für bestimmte Gewebe oder Flüssigkeiten gemacht werden, so dass ausgewählte
Strukturen des Gehirns deutlich dargestellt und mittels Koordinatensystem lokalisiert werden
können (Abb. 4):
18
Abbildung 4.1: T1- und T2-Bild, jeweils in frontaler, sagitaler und horizontaler Ebene
Abbildung 4.2: Brodmann Einteilungsskizzen: Die Karten repräsentieren die erstmals von
Brodmann beschriebenen Areale - diese wurden als Richtwerte auch in den Talairachatlas
übernommen.
Abbildung 4.3: Talairach Einteilungsskizzen: Dargestellt sind zwei Koordinatenmappen aus
dem Talairachatlas (Talairach und Tournoux 1988).
19
Das Prinzip der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT)
Obwohl die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) erst Anfang der 90er
Jahre (Ogawa et al. 1990) entwickelt wurde, stellt sie heutzutage eine der meist verwendeten
und
wichtigsten
Methoden
in
der
Erforschung
der
Gehirnvorgänge
dar.
Diese
neuroradiologische Methode zeichnet sich vor allem durch ihre Nichtinvasivität und hohe
räumliche Auflösung aus. Die in dieser Arbeit benutzte Standardmethode der fMRT beruht
auf dem Mechanismus der neurovaskulären Kopplung. Wenn in einer kortikalen Region die
neuronale Aktivität zunimmt, kommt es initial aufgrund des vermehrten Sauerstoffverbrauchs
zu einer kurzzeitigen Verminderung des oxygenierten Hämoglobins in venösem Blut, die
wiederum zu einer reflektorischen Erweiterung zuführender Arteriolen führt, wodurch es
insgesamt zu einer Zunahme der Menge des oxygenierten Blutes in Bereichen erhöhter
neuronaler Aktivität kommt. Die Bedeutung dieser Änderung des Verhältnisses zwischen
Oxyhämoglobin (HbO2) und Desoxyhämoglobin (Hb) wird deutlich, wenn man
berücksichtigt,
dass
diese
zwei
Hämoglobinformen
unterschiedliche
magnetische
Eigenschaften aufweisen: Oxyhämoglobin ist diamagnetisch, Desoxyhämoglobin ist
paramagnetisch (bei der Aufnahme von O2 verändert nämlich das zentrale Eisenatom im
Hämoglobin seine Wertigkeit von Fe3+ zu Fe2+, was die beschriebenen Unterschiede im
magnetischen Verhalten bedingt). Im Magnetresonanztomographen führt das nun vermehrte
Oxyhämoglobin zu einer Zunahme der lokalen Magnetfeldhomogenität, was in einer
entsprechenden Verminderung der Spindephasierung und dadurch in einem Anstieg der
Signalintensität in T2-gewichteten Bildern resultiert (sog. Suszeptibilitätseffekt). Da dem
ganzen Phänomen der Oxygenierungsgrad des Blutes zu Grunde liegt, wird dieser Effekt auch
BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent)-Effekt genannt (Abb. 5).
Abbildung 5: Darstellung der Funktionsweise des BOLD- Effektes
20
Die beobachtbaren Veränderungen der Signalintensität (basierend auf dem BOLDEffekt) zwischen Aufnahmen aus aktivierten und nicht-aktivierten Bereichen sind relativ
gering (0.5–5 % bei 1.5 Tesla Systemen), steigen jedoch proportional zur Feldstärke des
jeweiligen Gerätes. Daher ist eine sinnvolle Anwendung der Methode erst oberhalb einer
Feldstärke von 1 Tesla, dass heißt in der Regel nur mit supraleitenden Systemen möglich.
Durch den Einsatz spezieller Aufnahmetechniken, wie z.B. EPI-(Echo-Planar-Imaging)Sequenzen, kann jedoch die Signalqualität um einiges verbessert werden. Mit EPI-fähigen
MR-Systemen
lassen
sich
komplette
Bildaquisitionen
nach
einer
einzigen
Hochfrequenzanregung auslesen. Durch dieses Verfahren ist eine zeitliche Auflösung in
einem Bereich von 100 ms möglich geworden (Stehling u. Mansfield 1991). Dadurch kann
eine große Serie von Bildern aufgenommen werden, so dass eine Kompensation des geringen
Signal-Rausch-Verhältnisses bei Scannern geringerer Feldstärke möglich wird.
Die räumliche Auflösung der fMRT ist außerordentlich und beträgt derzeit je nach
Messsequenz ca. 0.5 bis 3 mm in der gemessenen Schicht. Die zeitliche Auflösung ist
physiologisch durch die Reagibilität des Gefäßbettes limitiert; die Blutflussänderungen folgen
nämlich erst mit einer zeitlichen Verzögerung den neuronalen Aktivitätsänderungen. Bei einer
typischen visuellen Stimulation (Checkerboard versus dunkler Bildschirm) mit einer
Stimulationsdauer von 1 sec. kommt es zu folgender Signaländerung im primär visuellen
Kortex (Abb. 6):
Abbildung 6: Änderung des MRT-Signals im primären visuellen Kortex
bei einer typischen visuellen Stimulation1
Der Signalanstieg beginnt also nach ca. 1 sec., erreicht sein Maximum bei ca. 6 sec.
und fällt dann langsam ab (unter die Baseline). Nach 30-60 sec. ist wieder der Ausgangswert
1
Aus Fransson et al. 1999: 2.0 Tesla Scanner, single events (n=5) by a 1.6 s/90s protocol
(EPI, TR/TE = 400/54ms, flip angle 30°, temporal resolution 0.4s)
21
erreicht. Bei einer anhaltenden Stimulation (im Minutenbereich) bleibt die Aktivierung auf
einem hohen Niveau, um erst nach Ende der Stimulation abzufallen.
Wie genau die neurovaskuläre Kopplung realisiert wird, ist noch nicht ganz geklärt. So
kommt es durch eine Erhöhung neuronaler Aktivität nicht nur zu einem verstärkten Blutfluss,
sondern auch zu einem erhöhten Blutvolumen. Außerdem sind die Verschiebungen im
Oxygenierungsgrad des Blutes vor allem in den abführenden Venen deutlich ausgeprägt, so
dass auch ihre Rolle in der Signalentstehung zunehmend diskutiert wird. Zuletzt konnte
jedoch Antwort auf eine andere in diesem Zusammenhang wichtige Frage gefunden werden,
nämlich mit welcher Art der neuronalen Aktivität das BOLD- Signal korreliert, ob es sich
dabei eher um Aktionspotentiale („spikes“) von Neuronen oder um die synaptische Aktivität
(Endplattenpotentiale) handelt (Logothetis et al. 2001). Durch eine simultane Messung
sowohl der single und multi-unit Aktivität (entsprechen dem neuronalen Output eines
Neuronenverbandes), als auch der lokalen Feldpotentiale (spiegeln Aktivität an den Synapsen
wider), bei gleichzeitiger Messung des BOLD-Signals als Reaktion auf eine visuelle
Stimulation bei 10 Versuchstieren (Makakken) konnte gezeigt werden, dass das lokale
Feldpotential als einziges von den gemessenen Signalen mit dem BOLD-Signal direkt
korreliert. Damit wurde gezeigt, dass das BOLD- Signal offenbar ein Maß für die regionale
synaptische Aktivität darstellt und nicht ein Maß für die Spike-Aktivität.
Die Subtraktionslogik bei kognitiven Untersuchungen
Der Signalanstieg in einer aktivierten Region liegt also bei den herkömmlich
verwendeten klinischen Geräten (1.5 Tesla) im Bereich von 0.5 bis 5 % des MR-Signals, zeigt
also ein relativ geringes Signal-Rausch-Verhältnis. Dies erfordert ein experimentelles Design
mit Bedingungswiederholungen und anschließender Mittelung. Die Logik der fMRTAuswertung folgt meist einem Subtraktionsdesign (Posner 1988). Dabei wird davon
ausgegangen, dass sich der zu messende kognitive Prozess aus mehreren kognitiven
Prozessen additiv zusammensetzt. In einem typischen Arbeitsgedächtnisparadigma etwa
bestehen
diese
in
Stimuluswahrnehmung,
Gedächtnisprozessen
(Einspeicherung,
Aufrechterhaltung, Manipulation, Löschen), Entscheidungsprozessen und motorischer
Reaktion. Gemäß der Subtraktionslogik wird dann eine „Aktivierungsbedingung“ mit diesen
Elementen konstruiert, sowie eine „Kontrollbedingung“, die alle Prozesse außer dem zu
isolierenden Prozess beinhaltet (im Beispiel: Stimuluswahrnehmung, Entscheidungsprozess
und motorische Reaktion). Der Signalunterschied zwischen beiden Bedingungen entspricht
22
dann der Gedächtniskomponente (auf ein „Basisset“ addiert sich die zu untersuchende,
differentielle Bedingung).
1.3.2. Die ereigniskorrelierte fMRT
Die Entwicklung der ereigniskorrelierten fMRT („event releated fMRI“, „er-fMRI“)
war einer der entscheidenden methodologischen Fortschritte, um der Subtraktionslogik
gerecht zu werden und die aus ihr entstehenden Möglichkeiten in vollem Umfang zur Geltung
kommen lassen zu können (Josephs und Henson 1999, Josephs et al. 1997, D´Esposito et al.
1999). Wie der Name sagt, basiert dieses Verfahren auf der Analyse hämodynamischer
Antworten („BOLD-response“) einzelner zu untersuchender und durch Paradigma induzierter
Ereignisse. Autoren wie Savoy et al. (1995) oder Burock et al. (1998) konnten zeigen, dass
zum einen selbst eine sehr kurze Stimulationsdauer (34ms) ein klar nachweisbares Signal zur
Folge
hat,
zum
anderen,
dass
selbst
isolierte
Ereignisse
während
kognitiver
Aktivierungsperioden Signalunterschiede hervorrufen. Durch genaue Mittelung vieler solcher
Einzelsignale wird die gesuchte, charakteristische, und für die statistische Auswertung in ihrer
Stärke ausreichende Antwort gewonnen. Beim sog. „Block-Design“ müssen hingegen
Stimulussequenzen über längere Zeitperioden hinweg und in regelmäßigen Abständen
(„geblockt“) präsentiert werden. In der Auswertung wird dann auch das gewonnene Signal
nach „On“- und „Off“-Phasen geblockt, die Signaldifferenz wird durch anschließende
Subtraktion berechnet. Das „geblockte“ Design gilt als Standard in den funktionellen PETund SPECT-Untersuchungen (da dabei der Einsatz von radioaktiv markierter Substanzen
(Tracer) mit relativ langen Halbwertzeiten notwendig ist); auch die ersten fMRTUntersuchungen waren durch dieses geprägt. Die er-fMRT weist aber eine Reihe von
Vorteilen im Vergleich zu „Block-Designs“ auf: durch Darbietung einzelner Ereignisse ist
eine Randomisierung ihrer Reihenfolge möglich (strategie-, aufmerksamkeits- und
systemischbedingte Modulationen des Verhaltens werden minimisiert), die Durchgänge
können nach verschiedenen Kriterien (Verhaltensmaße, Aufgabecharakteristika, z.B.
Leistung, Reaktionszeit) individuell gemittelt und dementsprechend gezielt ausgewertet
werden, vor allem können aber auch (und das ist von besonderer Bedeutung für diese Arbeit)
die Subprozesse einer mentalen Operation auseinander dividiert und einzeln funktionell
analysiert werden (durch die gezielte, in Paradigma involvierte Provokation), wie z.B.
Inhaltseinspeicherung, Manipulation, Aufrechterhaltung, Wiedergabe im Rahmen eine
Gedächtnisaufgabe.
23
1.4.
Fragestellungen
Es gab drei Fragestellungen, die in dieser Arbeit untersucht wurden. Es wurde eine
kognitive, mnestische Leistung, nämlich das Arbeitsgedächtnis untersucht. Insofern war die
erste Frage, ob die Hypothese, dass depressive Patienten in diesem Bereich (vorerst auf
Verhaltensebene) Defizite aufweisen, im Rahmen unseres Studiendesigns (also durch den
Einsatz unseres Paradigmas) bestätigt werden kann.
Da sowohl die Kontroll- als auch die Patientengruppe zusätzlich einer umfangreichen
neuropsychologischen Testung unterzogen wurden (dabei wurden explizit Aufmerksamkeit,
Konzentration, psychomotorisches Reaktionsverhalten, exekutive Funktionen geprüft), war
die zweite Frage, ob es in diesen (in vielen Punkten Arbeitsgedächtnis verwandten) Bereichen
Leistungsunterschiede gibt. Weiterhin war von Interesse, ob die Verhaltensergebnisse aus
diesen beiden Testmodalitäten mit einander konvergieren, und wenn ja, in welchem Ausmaß
und in welchen Kategorien (die gleichen Fragen stellen sich für den Fall der Divergenz). In
anderen Worten, ob man anhand unserer Ergebnisse und ihrer Interaktion von einem eng
umschriebenen neuropsychologischen Defizit sprechen sollte, oder ob dieses einen eher
globalen Charakter hat.
Drittens interessierten uns Gruppenunterschiede im funktionellen Aktivierungsmuster.
Unsere Zielareale liegen, wie oben beschrieben, im Bereich des medialen (hier sind
insbesondere „kognitive“ Anteile von Bedeutung) und lateralen präfrontalen Kortex. Lateral
wären Unterschiede interessant sowohl in dorsalen als auch in ventralen Bereichen. Wird man
hier eine erwartete Minderaktivierung finden, die zuletzt, aber nicht nur (s. oben), im Modell
der reziproken limbisch-kortikalen Funktion von Mayberg (Mayberg et al. 1999)
vorgeschlagen wurde? Wird diese als Korrelat potentieller neuropsychologischer Defizite
gedeutet werden können? Wird auf der anderen Seite eine, eventuell kompensatorische,
Hyperaktivierung in tieferen, limbischen Strukturen und Basalganglien identifiziert werden
können?
Wichtige intermittierende Variable sind die psychopathologischen Charakteristika der
Patientengruppe. Der Einfluss des Erkrankungsgrades auf die Leistung sowie messbare
Aktivierung ist sicherlich nicht leicht einzuschätzen, oder gar zu bestimmen: Er spielt aber
mit Sicherheit eine Rolle (Esposito u. Goodnick 2003), und sollte bei der Bewertung der
Ergebnisse nicht unberücksichtigt bleiben. Somit wird die Zielsetzung dieser Arbeit klarer:
unter Berücksichtigung neuropsychologischer und psychopathologischer Variablen sollen
24
funktionelle Daten erhoben und diskutiert werden. Die bedeutendsten neurofunktionellen
Arbeitsgedächtniskonzepte bei depressiven Störungen werden im Hinblick auf die
gewonnenen Erkenntnisse kritisch untersucht, mit dem Ziel, diesbezüglich standfeste
Schlussfolgerungen bzw. Hypothesen zu definieren und somit einen Beitrag zur Klärung
depressiver Störungen zu leisten.
2.
Material und Methodik
2.1.
Probanden
An der Untersuchung nahmen insgesamt 29 Personen teil, davon 12 Patienten (8m, 4f)
mit
einer
nach
ICD-10
Kriterien
diagnostizierten
depressiven
Störung
leichten,
mittelschweren oder schweren Grades im Rahmen des Patientenkollektivs, und 17 gesunde
Kontrollprobanden (9m, 8f). Vor Beginn der Untersuchung gab die Ethikkommission der
Universität Ulm nach Begutachtung vorgelegter Studienunterlagen ein positives Votum über
das Projekt ab. Jeder eventuellen Teilnahme an der Studie ging eine ausführliche sowohl
mündliche als auch schriftliche Aufklärung in Form standardisierter Aufklärungs- und
Fragebögen voraus. Nach der Aufklärung stand jedem potentiellen Teilnehmer ausreichend
Zeit zur Verfügung zum Nachdenken und zum eventuellen Nachfragen. Jeder Proband
unterschrieb vor dem Beginn des Versuchs eine Einwilligungserklärung, mit welcher er sich
unter Berücksichtigung des Versuchsaufbaues und nach erfolgter Aufklärung freiwillig für die
Teilnahme an der Studie bereit erklärt hat. Die Studienteilnahme erfolgte sowohl für die
Patienten- als auch für die Probandengruppe auf freiwilliger Basis und sie wurde auch durch
keinerlei Vergütung gefördert.
Die Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung allesamt in stationärer
Behandlung an der psychiatrischen Universitätsklinik Ulm. Die Diagnose einer depressiven
Störung wurde nach ICD-10 Kriterien gestellt. Die Informationen zu allgemeinen Ein- und
Ausschlusskriterien, demographischen Daten sowie psychopathologischen Scores können
Tab. 1 und 2 (s. Anhang) entnommen werden. Die Händigkeit (alle Probanden waren
rechtshändig)
wurde
mittels
der
Edinburghscala
(Oldfield
1971)
geprüft.
Nach
Berücksichtigung allgemeiner Ein– und Ausschlusskriterien konnten an der Untersuchung nur
solche Patienten teilnehmen, bei welchen eine eventuell vorliegende organische Störung
diagnostisch ausgeschlossen wurde, und bei welchen keine weitere psychiatrische Erkrankung
der Achse I in der Anamnese oder aktuell vorlag. Außerdem wurde durch einen
25
standardisierten
Fragebogen
das
Vorliegen
von
Kontraindikationen
für
eine
kernspintomographische Untersuchung ausgeschlossen (Tab. 1). Zwischen den beiden
Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Alters (F(1, 27)=3,3978,
p=,07629), der Ausbildungsjahre (F(1, 27)=,31414, p=,57977) oder der Händigkeit (F(1,
27)=1,1157, p=,30020).
Alle Patienten waren klinisch stabil und wurden mit einer fest angesetzten Medikation
behandelt. Nach der ersten Einnahme mussten mindestens drei Medikamentenhalbwertszeiten
bis zur Untersuchung vergangen sein: In der Regel wurde die Medikation in den letzten
sieben Tagen vor der Untersuchung nicht verändert; hierzu und zu den einzelnen
diagnostischen Merkmalen s. Tab. 3 im Anhang. Alle Patienten wurden mit neueren, nicht
trizyklischen Antidepressiva behandelt, davon 10 aus der Klasse der SSRI und mit ihnen
verwandter Substanzen, 1 mit SNRI und mit ihnen verwandter Substanzen und 1 aus der
Klasse der MAO-Inhibitoren. Eine eventuelle Einnahme von Medikamenten, die das
Denkvermögen (insbesondere die kognitive Leistung) akut beeinträchtigen hätten können
(wie z.B. Schlaf- oder Beruhigungsmittel), wurde in jedem Einzelfall überprüft und konnte
bei allen Probanden ausgeschlossen werden (Tab. 3).
2.2.
Psychopathologische Skalen
Die Erhebung des psychopathologischen Befundes erfolgte in Form eines
standardisierten Interviews mit dem behandelnden Arzt, in der Regel am Tag der
funktionellen Untersuchung (ausnahmsweise am darauffolgenden Tag). Das Dokumentieren
erfolgte in Form standardisierter psychopathologischer Fremdbeurteilungsskalen: Global
Impression Scale (CGI), Hamilton Depression Scale (HAMD, 21 Items Version),
Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS) und Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).
Sowohl
gesunde
Kontrollprobanden
als
auch
depressive
Patienten
gaben
eine
Selbstbeurteilung in Form von Beck Depression Inventory-Skala (BDI) ab.
2.3.
Neuropsychologische Tests
Begleitend zu fMRT-Messung wurden alle Probanden einer neuropsychologischen
Testung unterzogen. Die Testung fand in der Regel am Tag der Messung statt. Die Tests zu
Überprüfung exekutiver Funktionen (WCST, OMO, Stroop) dienten vornehmlich der
Evaluation und Diskussion erzielter Arbeitsgedächtniseffekte im fMRT-Paradigma, während
26
die restlichen Aufgaben allgemeine Intelligenz (LPS3), Aufmerksamkeit („Alertness“ und
„geteilte Aufmerksamkeit“) sowie Gedächtnis (Zahlen- und Blockspanne vorwärts und
rückwärts) untersuchten, um möglichst umfangreiche und präzise Aussagen in Bezug auf die
Intergruppenvergleiche zu gewährleisten.
Als grobes Richtlinienmaß der (auch prämorbiden) nonverbalen, abstrahierenden
kognitiven Leistung wurde das Leistungsprüfsystem (LPS), Subtest 3 eingesetzt. Zur Testung
der
Aufmerksamkeit
wurden
zwei
Subtests
der
PC-gesteuerten
Testbatterie
für
Aufmerksamkeitsprüfung (TAP©; Zimmermann und Fimm 1993) durchgeführt- „Alertness“
und „geteilte Aufmerksamkeit“. Bei dem „Alertness“-Test galten als Verhaltensparameter
jeweils der Median der korrekten Reaktionszeiten während der Durchgänge ohne sowie mit
vorherigem
Warnton,
als
auch
die
Anzahl
der
Auslassungen.
Als
relevante
Verhaltensparameter für die „geteilte Aufmerksamkeit“ wurden der Median der korrekten
Reaktionszeiten sowie die Anzahl der Auslassungen (sog. „falsch negative“) und
Antizipationen (sog. „falsch positive“) registriert.
Zahlen- und Blockspanne wurden unter standardisierten Bedingungen (standardisierter
Aufklärungsbogen, die Vorlese- bzw. Zeigegeschwindigkeit betrug ca. 1 Item/Sekunde) in
jeweils 2 Durchgängen pro Item (3 bis 8, also sechs Schwierigkeitsstufen) durchgeführt.
Somit ergibt sich eine Maximalpunktzahl von 12 für die jeweilige von vier Domänen (verbal
und räumlich, vor- und rückwärts). Ähnlichkeiten mit dem fMRT-Paradigma sind vor allem
bei der Rückwärtsform zu sehen, bei welcher neben Einspeicherung und Wiedergabe (wie bei
Vorwärtsbedingung) auch mentale Umordnung (Manipulation) stattfindet.
Während der Durchführung des WCST ist die Aufgabe der zu testenden Person das
Zuordnungsprinzip aus den konkreten Kartenkombinationen zu abstrahieren und dieses bis
zum vorgegebenen Prinzipwechsel beizubehalten. Diese Zuordnung von Karten anhand
verschiedener Prinzipien (Kategorien, Dimensionen, Kriterien) und die Aufrechterhaltung des
Zuordnungskriteriums, sowie die Fähigkeit zum schnellen Strategiewechsel wird als Maß für
die Abstraktions- und Problemlösefähigkeit angesehen, und hat sich als ein robustes Maß zu
einem der meist verwendeten Tests zur Untersuchung frontaler (aber nicht nur frontaler, s.
dazu Gonzalez-Hernandez et al 2002) Funktionen entwickelt. Die in der Untersuchung
verwendete PC-gestützte Kurzversion nach Nelson (1976) bestand aus 48 möglichen
Zuordnungszügen, geteilt in Serien von jeweils 6 hinter einander korrekt gelösten Zügen
(davon je zwei Serien pro Kategorie: Farbe, Form und Anzahl). Dank der PC-gestützten
Datenerfassung läßt sich eine große Anzahl von behavioralen Parameter erfassen, z.B.
Reaktionszeiten, Anzahl der richtigen bzw. falschen Durchgänge (spezifiziert nach
27
Kategorien), Anzahl der Maintenancefehler (Beibehaltung der vorangegangenen Kategorie
nach einem korrekten Durchgang nach dem Wechsel) oder Perseverationsfehler
(Beibehaltung der vorangegangenen Kategorie trotz der Instruktion nach Kategoriewechsel).
Besondere Bedeutung wurde den letzten, also den perseverativen Fehlern sowie den sog.
„Wechselkosten“ zugewiesen, die aus der ersten korrekten Reaktionszeit nach dem Wechsel
minus dem Median der letzten drei korrekten Reaktionszeiten vor dem Wechsel berechnet
wurden. Anschließend wurde der Mittelwert aller so gewonnenen Werte (im gesamten Test
waren es fünf, da es in der Regel sechs Serien gab) berechnet (Spitzer et al. 2001), der
zusammen mit den perseverativen Fehlern als Maß für die Umstellungsfähigkeit, bzw. für die
kognitive Flexibilität gewertet werden kann.
Durch das Konzept des Odd-man-out-Tests erhielt man eine weitere, subtilere und als
Ergänzung zum WCST zu verstehende Möglichkeit zur Testung der Umstellungsflexibilität.
Die hier verwendete Version bestand aus jeweils zwei alternierenden Blöcken der Kategorien
(Dimensionen) „Größe“ und „Form“. In einem Durchgang wurden je drei Symbole (entweder
geometrische Figuren oder Buchstaben) gezeigt, die Probanden sollten so schnell wie möglich
entscheiden, welches Symbol nicht (der jeweiligen Denkkategorie folgend) in die präsentierte
Reihe gehört (s. Abb. 7). Die Kategorie sollte bis zur Wechselaufforderung beibehalten
werden. Jeder der vier Testblöcke bestand aus insgesamt 16 korrekt gelösten Durchgängen
(unabhängig von der Anzahl der falschen Antworten). Nach 8 korrekten Antworten innerhalb
einer Kategorie änderten sich die Symbole in ihrer Größe. Wurden z.B. zwei kleine und ein
großes Symbol präsentiert, so wurden in den nächsten 8 Durchgängen innerhalb des gleichen
Blocks, also mit gleicher Leitkategorie, die Symbole in umgekehrter Anordnung dargestellt.
Hiermit wurde der Mechanismus einer (bewußt so gut wie nicht wahrnehmbaren) feinen,
intrakategorialen („within dimension“) Umstellung entwickelt, dementsprechend ließen sich
„within-dimension“-Fehler als Zusatzinformation zu den perseverativen Fehlern aus WCST
registrieren. Wie beim WCST wurden auch im OMO-Test die Wechselkosten berechnet
(gemäß Spitzer et al. 2001) und in die Auswertung und Interpretation der Verhaltensdaten mit
einbezogen.
oder
M T m
Abbildung 7: Darstellung eines Durchgangs aus dem Odd-Man-Out-Test
28
Der Stroop-Test setzt primär exekutive Funktionen in Gang. Der zu testenden Person
werden verschiedene Wörter präsentiert (in der Regel Farbennamen: „rot“, „blau“, „gelb“ und
„grün“), die randomisiert in verschiedenen Farben (es sind wiederum die vier genannten
Farben) auf dem Bildschirm erscheinen. Dabei können die Bedeutung des Wortes und die
erscheinende Farbe entweder übereinstimmen, oder eben nicht
(„kongruente“ vs.
„inkongruente“ Bedingung). Die Aufgabe ist es nun, die Bedeutung des Wortes zu ignorieren
und die gesehene Farbe zu identifizieren und zu benennen. Als Kontrollbedingung erschienen
vier Rautezeichen (Abb. 8).
blau
blau
####
Kongruent
Inkongruent
Kontrolle
Abbildung 8: Das Prinzip des Stroop-Tests
Die hier verwendete Testversion (es sind viele vorhanden, vgl. Salo et al. 2001, Chen
1997) wurde mittels ERTS©-Software erstellt (Experimental Run Time System Vers. 3.27,
BeriSoft Cooperation, Frankfurt/Main 1994). Dabei wurden 20 Durchgänge pro Farbe und
Bedingung präsentiert. Der Stroop-Test gehört vom Prinzip her zu den sog. „InterferenzTests“. Er ist so konzipiert, dass ein Konflikt zwischen automatischen und bewussten
Entscheidungsvorgängen besteht (sie „interferieren“); die ersteren sollten im Rahmen der
Aufgabe willentlich unterdrückt werden. Der Unterschied in den Reaktionszeiten zwischen
kongruenten und inkongruenten Bedingungen wird als „Stroop-Effekt“ bezeichnet, für dessen
Entstehungsmechanismus verschiedene Faktoren (semantische, nicht-semantische, bewusste,
unbewusste, s. Besner u. Stolz 1999a und Besner u. Stolz 1999b) verantwortlich gemacht
werden. Dieser wurde hier in Form von Mittelwert der korrekten Reaktionszeiten sowie
zusätzlich als Fehlerdifferenz (jeweils als Substraktion der kongruenten Bedingung von der
inkongruenten) registriert und erfasst.
29
2.4.
fMRT-Experimentaldesign
2.4.1. Konstruktion des Aufgabenparadigmas
Das Paradigma musste zum einen praktisch gut durchführbar sein, zum anderen sollte
es sowohl dem gewünschten Arbeitsgedächtniseffekt als auch den methodisch-statistischen
Ansprüchen bei der Auswertung Rechnung tragen. Insbesondere im Hinblick auf die
Patiententeilnahme dürfte das Paradigma nicht zu lang und nicht zu intensiv, anspruchsvoll
(v.a. was die Konzentration anbelangt) sein. Gleichzeitig mussten genügend Testdurchgänge
vorhanden sein, um ein gutes Signal-Rausch-Verhältnis zu gewährleisten.
Hierfür wurde ein Paradigma vom „delayed match to sample“ („Sternberg-like“) Typ
(Sternberg 1966) entwickelt. Das Programm wurde im ERTS (Experimental Run Time
System)©-Software, Version V3.29, erstellt. Als Stimuli dienten 18 ausgewählte
Konsonanten (B, C, D, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, X) des Alphabets (nur
Großbuchstaben) im Rahmen der Aktivierungsbedingung, sowie „X“- Zeichen im Rahmen
der Kontrollbedingung. In einem Trial wurden jeweils drei von diesen (entweder drei
Buchstaben oder drei „X“- Zeichen) für die Zeitdauer von 2 sec. in der Standard-ERTSSchrift (Schriftgröße 34) in grauer Farbe auf schwarzem Hintergrund zentriert gezeigt. In den
letzten 0.5 sec. änderten ein, zwei oder alle drei Buchstaben (je nach dem SchwierigkeitsgradLoad des Trials) ihre Farbe in weiß bzw. leuchteten auf. Nach einem Intervall von 6 sec.
erschien in der Aktivierungsbedingung ein kleiner Buchstabe für die Zeitdauer von 2 sec. In
der Kontrollbedingung änderten die „X“- Zeichen ihre Farbe nicht, als kleiner Buchstabe
wurde außerdem immer ein kleines „x“- Zeichen gezeigt (Abb. 9).
GMP
GMP
1500 msm
Stimulus
500 msm
ƒ
6000 ms
Delay
q
1500 ms1500
ms
Probe
Abbildung 9: Das Paradigma zur Testung des Arbeitsgedächtnisses
30
Die Aufgabe bestand vorerst darin, sich ausschließlich von den hervorgehobenen
(weißen) Buchstaben den jeweils nächsten Buchstaben im Alphabet zu merken (während des
Intervalls von 6 sec.). Die Antwort des Probanden erfolgte jeweils nur auf den kleinen
Buchstaben hin als Zielreiz durch Tastendruck mit dem Mittel- (für „richtig“, wenn der kleine
Buchstabe einem der gemerkten Buchstaben entsprach) bzw. Zeigefinger (für “falsch“) der
rechten Hand. Die Kontrollaufgabe sollte immer als richtig bewertet werden.
Es handelte sich also um eine „one-forward“-Anforderung, die in sich zuerst eine
Manipulation des Stimulussets (im Sinne einer kognitiven Neuerschaffung) und anschließend
Aufrechterhaltung des hervorgebrachten Inhalts beinhaltete. Dabei nimmt die zu erbringende
kognitive Arbeit graduell mit 4 Schwierigkeits-(Last)stufen (Kontrolle, Load 1 bis 3) zu; eine
intensivere und dementsprechend auch zeitaufwendigere Denkleistung wird verlangt.
Die Auftretenswahrscheinlichkeit einzelner Buchstaben im Stimulus- und Targetset
wurde ausbalanciert, außerdem wurden die Stimuli nach unterschiedlichen Laststufen
pseudorandomisiert präsentiert, es erfolgten jedoch nie mehr als drei Durchgänge derselben
Loadstufe hinter einander. Die Zielbuchstaben waren in etwa der Hälfte der Fälle „Targets“
(waren also dem Stimulusset richtig zugeordnet), die andere Hälfte waren „Non-Targets“. Es
wurde auch darauf geachtet, dass zwischen den Trials sog. „recent positive/recent negative“Effekte (Jonides et al. 1998) vermieden werden.
Es wurden insgesamt drei Sessions, je 28 Trials (davon je 7 Trials pro Load1-, Load2-,
Load3- und Kontrollbedingung; insgesamt 21 Durchgänge pro Bedingung) durchgeführt, mit
jeweils 1-2 Minuten Pause zwischen jeder Session. Zwischen einzelnen Durchgängen lagen
gemäß der ereigniskorrelierten fMRT-Technik (s. Absatz 1.3.2.) randomisierte „Gitter“Zeiten in Dauer von 1 bis 2 TR. Somit ergibt sich die Dauer einer Session mit etwa 7
Minuten, die des gesamten Paradigmas mit etwa 21 Minuten.
2.4.2. fMRT-Procedere
Vor der eigentlichen MRT-Prozedur erhielten alle Probanden Gelegenheit, sich mit
dem Testparadigma vertraut zu machen. Hierfür wurde eine vollständige Parallelversion der
Aufgabe entwickelt, die von allen Probanden intensiv eingeübt wurde. Die Ziele waren das
volle Verständnis der Aufgabe und das problemlose Beherrschen der Durchgänge, was einen
komplikationslosen Ablauf der Messung gewährleisten sollte.
Die Probanden lagen (nach standardisierter Aufklärung über den Ablauf des
Messvorgangs) gepolstert im MRT-Scanner auf dem Rücken mit fixiertem Kopf, um etwaige
31
Bewegungen zu minimieren. Die Kopfhörer sollten die MRT-Geräusche reduzieren. Die
Aufgabe wurde via LCD-Brille (Resonance Technologies, Northbridge/CA/USA) präsentiert,
eine eventuell erforderliche Visusanpassung war durch das Anbringen einlegbarer
Kunststofflinsen gewährleistet.
Alle Messungen wurden mit einem klinischen 1,5-Tesla-Ganzkörper-MR-System
(Magnetom Symphony Sonata; Siemens Erlangen) durchgeführt, das mit einem
konventionellen Gradientensystem ausgestattet ist. Für die fMRT-Untersuchung wurde eine
kommerziell erhältliche, zirkulär polarisierte Kopfspule zum Senden und Empfangen der HFSignale eingesetzt. Bei jeder Versuchsperson wurden dabei sowohl funktionelle als auch
strukturelle
(dreidimensionale
T1-gewichtete
Sequenz
und
T2-gewichtete
Sequenz)
Aufnahmen gewonnen. Bei den funktionellen Aufnahmen (für die Dauer des Experiments)
wurde eine auf BOLD-Kontrast empfindliche T2-gewichtete asymmetrische EPI-Sequenz
verwendet (TR= 2400ms, TE= 60ms, 64x64 Pixel, Voxelgröße 3x3x3mm, FoW= 192mm,
Flip-Winkel= 90°). In einem funktionellen Block wurden 164 Aufnahmen, bestehend aus 25
kontinuierlichen, 4 mm dicken Schichten gewonnen, die parallel zu der Commisura anteriorposterior (AC-PC-Linie) verliefen und die Abdeckung des kompletten Gehirns (in den
einzelnen Aufnahmevolumina) ermöglichten. Der Distanzfaktor betrug 50% der Schichtdicke.
Durch diese Auswahl der Messparameter konnte ein Kompromiss zwischen einem hohen
Signal-Rausch-Verhältnis (verbessert durch die Schichtdicke von 4 mm) und eventuellen
Schwierigkeiten bei der Aufnahme anatomisch kleiner Strukturen erreicht werden.
Der Fortlauf des Experiments wurde per ERTS-Software an das MRT-Triggersignal
(im Paradigma integriert) angepasst, wodurch ein synchroner Ablauf zwischen ERTSParadigma und MRT-Aufnahmen gewährleistet wurde. Von den in jedem Messdurchgang
(Block) 164 gewonnenen Aufnahmen („volumes“) wurden jeweils die ersten 8 (aufgrund von
sich zunächst einstellenden Äquilibrationseffekten im Scanner; dabei keine präsentierten
Stimuli) und die letzten 4 (unter der Präsentation eines Fadenkreuzes, das das Ende des
Durchgangs signalisieren sollte) verworfen. Somit wurden jeweils 152 „volumes“ in die
tatsächliche Auswertung einbezogen. Die Gesamtdauer der Untersuchung (bestehend aus drei
Durchgängen funktioneller Aufnahmen je ca. 7 min. und vorangegangener struktureller
Messung) betrug ca. 35 min. Nach der Untersuchung wurde von jedem Proband ein
Fragebogen ausgefüllt, der Fragen nach der Konzentration, der Merkstrategie, dem
Untersuchungsverlauf usw. erhielt.
32
2.5.
Datenauswertung
2.5.1. Psychopathologische Daten
Die Auswertung aller (sowohl Selbst- als auch Fremdbeurteilungs-) Skalen erfolgte
nach standardisierten Auswerteschemata, die Einweisungen zu den einzelnen Skalenitems und
den Kriterien ihrer Auszählung wurden befolgt. Besondere Bedeutung für die Einstufung des
Depressionsgrads hatte die HAMD-Skala (Hamilton 1967), die sich heutzutage als Mittel der
Wahl zur Einschätzung des Depressivitätsgrades durchgesetzt hat. Hier wurde die 21-Items
Version verwendet.
2.5.2. fMRT-Verhaltensdaten
Die Erfassung und Systematisierung der Daten erfolgte zunächst im Programm
Excel©. Die statistische Analyse wurde mit dem Programm Statistica© (Statistica 6.0
Statsoft, Tulsa, Oklahoma USA) durchgeführt. Die erhobenen fMRT-Verhaltensparameter
(Reaktionszeiten und Korrektheitsparameter) wurden jeweils als Mittelwert der richtig
erkannten (beantworteten) Durchgänge errechnet, und als solche in einer Varianzanalyse mit
Messwiederholungen („repeated measures anova“, MANOVA) mit einander verglichen. Als
unabhängige
Faktoren
wurden
in
die
Analyse
die
verschiedenen
Arbeitsgedächtnisaufgabestufen (Kontrolle, Loads 1-3) und die Gruppenzugehörigkeit
(Kontrollprobanden vs. Patienten) einbezogen. Für sämtliche durchgeführten Analysen wurde
ein Signifikanzniveau von p<0,05 gewählt und verwendet.
2.5.3. Neuropsychologische Tests
Die Datenerfassung und statistische Testung (Statistica©) erfolgte ähnlich wie bei den
fMRT-Verhaltensmaßen (s. Absatz 2.5.2.), jedoch mit einem Unterschied. In diesem Fall
wurden die gewonnenen Daten (je nach Test Reaktionszeiten, Fehlerquoten usw.) mittels
einfacher Varianzanalyse (ANOVA) auf statistische Signifikanz hinsichtlich eventueller
Gruppenunterschiede (Kontrollprobanden vs. Patienten) überprüft. Auch hier galt das
Signifikanzniveau von p<0,05.
33
2.5.4. Funktionelle Auswertung: ALM und Vorverarbeitung der Daten
Die Analyse der fMRT-Daten wurde unter dem Basisprogramm MatLaB©, Version
5.3 (MathWorks, Natick, Massachusetts, USA) mittels dem Softwarepaket „Statistical
Parametric mapping“ (SPM99; Wellcome Department for Cognitive Neurology, University
College London, UK; zur grundlegenden Theorie siehe Friston et al. 1995) durchgeführt.
Diesem statistischen Ansatz liegen die Annahmen des Allgemeinen Linearen Modells (ALM)
und der Gauss-Feld-Theorie zugrunde.
Das Allgemeine Lineare Modell (ALM) beschreibt die Beziehung zwischen einer
erwarteten und einer beobachteten Größe in Form einer Gleichung. ALM ist der Oberbegriff
für statistische Verfahren wie t-Test und Varianzanalyse. Bezogen auf eine fMRTUntersuchung wird mit dem ALM das Verhältnis zwischen der durch das Experimentdesign
prädizierten Varianz (Erwartung) und der tatsächlich gemessenen Varianz (Beobachtung) der
hämodynamischen Antwort bestimmt.
Varianz bedeutet das Maß der Streuung einer Variablen bzw. die Abweichung vom
Erwartungswert und wird mit folgender Formel berechnet:
1 n
( xi − x ) 2 ; n ist die
∑
n − 1 i =1
Anzahl der Messungen, x ist der gemessene Wert und x der Mittelwert. Die Varianz ist das
Quadrat der Standardabweichung. Mit der Methode des Statistical Parametric Mapping (SPM)
werden die beiden Größen (Erwartung und Beobachtung) miteinander in Beziehung gebracht.
Diese Beziehung wird in einer Designmatrix (Abb. 10) dargestellt.
Scans
Contrast(s)
1
:
:
:
:
:
172
:
:
:
:
:
324
:
:
:
:
456
1
4
7
10
13
16
21
Abbildung 10: Design matrix; dargestellt sind drei Blöcke
34
Für jeden Voxel (die kleinste Volumeneinheit einer MRT-Aufnahme) des gemessenen
Volumens (i.d.R. >10000 Voxel) werden der jedem Scan zugehörende Grauwert (Äquivalent
der Menge des desoxygenierten Blutes) und die Experimentalbedingung (Aufgabe) linear
miteinander kombiniert.
Die Grundgleichung des ALM lautet Y = Xβ + ε . Die beobachtete Variable Y wird
dabei als Linearkombination der erklärenden Variable X
und einer Fehlergröße ε
ausgedrückt. Im ALM werden die Fehler als unabhängig und gleichverteilt angenommen
[ N (0, σ j )] . Für Aktivierungsstudien bedeutet dies, dass die Fehlervarianz über Bedingungen
2
und Subjekte (nicht von einem Voxel oder einer Region zum/r nächsten) als gleich
angenommen wird.
Die beobachtete Variable Yij (in unserem Falle also die hämodynamische Antwort
kodiert als Grauwert Y in Scan i und Voxel j ) kann als Datenmatrix mit j = 1,..., J Spalten
und i = 1,..., I Zeilen ausgedrückt werden. Die Matrix X enthält die erklärenden Variablen
(z.B. Effekte der Experimentalbedingungen oder konfundierende Effekte) und ist nichts
anderes als unsere Designmatrix. Jede Spalte der Matrix entspricht einem Effekt k = 1,..., K
(erklärende Variablen – z.B. Experimentalbedingungen –,
evtl. noch Kovariaten – z.B.
Reaktionszeiten – und/oder Regressoren – z.B. Bewegungsparameter für jeden Scan), jede
Zeile der Matrix einem Scan i = 1,..., I . β ist ein unbekannter Spaltenvektor [ β 1 ...β j ...β J ]
der mit jeder Spalte der Designmatrix X assoziiert ist. ε steht für die normalverteilten
Fehlergrößen. Unsere Gleichung lautet damit: Yij = X i1 β 1 j + X i 2 β 2 j + ... + X iK β Kj + ε ij .
Mithilfe des ALM wird also versucht, die experimentellen Daten durch eine
Linearkombination verschiedenener Effekte (experimentelle Faktoren, Kovariaten) und einem
Restrauschen (Puls, Atmung, technische Variablen) zu erklären. Mit dieser Gleichung (und
Erweiterungen) können eine große Anzahl statistischer Analysen durchgeführt werden.
Wichtig ist daher weniger die mathematische Berechnung an sich, sondern die Erstellung
einer optimalen Designmatrix für das gegebene Studiendesign und die angestrebten
statistischen Folgerungen.
Wenn wir die oben angegebene Gleichung z.B. für ein Experiment mit 2 Bedingungen
annehmen, d.h. Yij = X i1 β 1 j + X i 2 β 2 j + ε ij , dann sind folgende Variablen bekannt: Y sind die
gemessenen Werte in jedem Voxel zu den Messzeitpunkten i = 1,…,150 (z.B.), X ist die
Designmatrix mit 2 Spalten und ε ist die Fehlervarianz. Unbekannt sind die Parameter β 1
und β 2 (Steigung der jeweiligen Regressionsgeraden), die auch Schätzparameter heißen. In
35
der statistischen Analyse wird nun nach der Methode der kleinsten Quadrate („least squares
estimate“) der Wert für das jeweilige β geschätzt. Das heißt, für eine einfache Regression
bedeutet dies, die Steigung der Regressionsgeraden so zu wählen, dass die Abweichung der
Datenpunkte von dieser Geraden im Quadrat so klein wie möglich ist (best fit). Die
verbleibende Abweichung der Datenpunkte sind die Residuen (residual sum of squares). Die
least squares estimates (OLS) sind damit die parameter estimates β mit den geringsten
Residuen. Die OLS werden auch als maximum likelihood estimates bezeichnet (im Falle
normalverteilter Fehlervarianz). Die OLS weisen von allen Linearkombinationen die
minimalste Varianz auf.
Die beta*-images sind die zu jeder Spalte gehörenden Parameter-Images, deren
Nummerierung der Zugehörigkeit zur Spalte der Designmatrix entspricht. In unserem Falle,
bei einer Designmatrix mit 2 Spalten sowie einer Spalte für die Konstante entstehen damit 3
beta*-images.
Mit der Schätzung der β -Parameter ist der erste Schritt der statistischen Analyse
erfolgt, die nun folgende statistische Inferenz (Folgerungen) geschieht über die berechnete
Varianz der β -Parameter. Dieser zweite Schritt erlaubt die Prüfung der Nullhypothese im Tund im F-Test. Mit der F-Statistik können ungerichtete Hypothesen geprüft werden, d.h. ob
ein Unterschied auf „mehr“ oder „weniger“ beruht ist nicht bekannt, es wird nur geprüft, ob
ein signifikanter Unterschied besteht (d.h. ob die Nullhypothese verworfen werden kann). Mit
der T-Statistik kann hingegen eine gerichtete Hypothese geprüft werden, d.h. ob eine
bestimmte lineare Kombination der geschätzten Parameter (z.B. eine Subtraktion) signifikant
von der Nullhypothese abweicht oder nicht. Die T-Statistik mit v Freiheitsgraden wird
berechnet, indem ein Kontrast(vektor) c mit den dazugehörenden Parameterestimates β
multipliziert und das Ergebnis dann durch seinen Standardfehler (Quadratwurzel der
Restvarianz, residuals) dividiert wird: Tν ≈
c T βˆ
. Aus dieser Formel kann man gut
Vˆ{c T βˆ }
ersehen, dass eine hohe Restvarianz (ein großes Restrauschen) die Signifikanz schwächt: je
größer der Nenner, desto geringer der Wert für T.
Das Ergebnis sind SPM{T}-Maps (bzw. SPM{F}-Maps), deren Signifikanz(P)-Werte
sich beziehen auf (1) jeden Voxel innerhalb eines Clusters (voxel level), (2) die Anzahl der
aktivierten Voxel, die in einer bestimmten Region enthalten sind (cluster level) und (3) die
Anzahl der aktivierten Regionen, d.h. die Anzahl der Cluster oberhalb der gewählten
Schwelle (set level). Der P-Wert des Voxels wird als P uncorrected und P corrected
36
angegeben. „Uncorrected“ bedeutet, dass die Berechnung der Irrtumswahrscheinlichkeit nur
für diesen Voxel erfolgt ist, d.h. ohne zu berücksichtigen, für wie viele Voxel die
Irrtumswahrscheinlichkeit bestimmt wird. „Corrected“ bedeutet hingegen, dass bei der
Berechnung der Irrtumswahrscheinlichkeit für die Anzahl der Voxel (genauer: „resolution
element“) im Gesamtvolumen (dem Gehirn) korrigiert wurde, denn die Anzahl der falsch
positiven Resultate steigt mit der Anzahl der Messungen. Da eine ausgesprochen große Zahl
an Voxeln in die Berechnung eingeht, muss daher eine Korrektur erfolgen. Für den Fall, dass
klare a-priori-Hypothesen z.B. über aktivierte Regionen vorliegen, kann (a) auf eine
Korrektur verzichtet werden oder (b) eine Korrektur über die Region erfolgen, für die eine apriori-Hypothese vorliegt (small volume correction).
Zu
Beginn
vorverarbeitet.
Da
der
Auswerteprozedur
die
einzelnen
wurden
die
fMRT-Rohdaten
Schichtaufnahmen
zu
zunächst
unterschiedlichen
Aufnahmezeitpunkten (im Verlauf einer TR) registriert wurden, erfolgte im ersten Schritt eine
zeitliche Phasenverschiebung der Schichtaufnahmen auf einen einheitlichen Zeitpunkt („slice
timing“), wodurch die zeitliche Koordinierung erreicht wurde (was wiederum die
Vereinheitlichung, Anpassung der Grauwerte innerhalb eines Volumes ermöglicht; dies ist für
die spätere Analyse in SPM von Bedeutung). Anschließend erfolgte probandenspezifisch (die
Koordinaten galten also für alle gewonnenen Meßvolumina einer Person) das Ansetzen des
Nullpunktes im definierten dreidimensionalen Koordinatenraum, standardgemäß aufgrund der
anatomischen Lage der AC-PC(Comissura anterior-posterior)-Linie, was einen groben
Orientierungsrahmen für das weitere Vorgehen gewährleisten sollte.
Im Schritt der Bewegungskorrektur („realignment“) wird der Versuch unternommen,
die Bewegungsartefakte zu minimieren. Dies geschieht durch die Methode der
Transformation eines „starren“ Körpers („rigid-body-transformation“). Dabei werden die
Abstandsdifferenzen
zwischen
einzelnen
Aufnahmevolumina
(bezogen
auf
ein
Referenzvolumen; in der Regel ist es das erste aufgenommene Volumen einer Meßreihe)
minimiert. Anschließend werden die Aufnahmen zwecks der räumlichen Homogenisierung
interpoliert.
Im nächsten Schritt der Vorverarbeitung werden die Daten normalisiert. In diesem Fall
handelt es sich um eine räumliche Transformation, mittels welcher die Originalaufnahmen in
Bezug auf einen standardisierten anatomischen Raum (Talairach und Tournoux 1988, s.
Absatz 1.4.1.) korrigiert, auf ihn angepasst werden. SPM99 verwendet hierfür das sog. MNI
(Montreal Neurological Institute)-Template (dieses wurde als Durchschnitt aus 152
Aufnahmen (wiederum ausgewählt aus 305 Aufnahmen, vgl. Evans et al. 1993) des MNI
37
gewonnen und ist nicht ganz identisch mit der Talairachabbildung). Damit wird erreicht, dass
einzelne Probanden, aber auch verschiedene Gruppen, untereinander vergleichbar sind.
Beim „smoothing“ (Glättung) werden die Grauwerte benachbarter Voxel zueinander in
Beziehung gebracht und aneinander angepasst (mittels eines Gaußschen Kernels). Hierdurch
wird das Signal-Rausch-Verhältnis verbessert und die intraindividuelle Variabilität
berücksichtigt. Je größer man die Filtermaske wählt, desto sensitiver wird die Statistik (hier
wurde mit 9mm Halbwertsbreite, FWHM, geglättet). Gleichzeitig gehen aber die
Aktivierungssignale kleinerer Strukturen verloren.
2.5.5. Funktionelle Auswertung: Statistische Einzel-(1st-Level)-analyse
In der 1st-Level-analyse wurden die Daten jedes einzelnen Subjekts separat
ausgewertet. Es wurden sechs Regressoren (Variablen) definiert: für Stimulus- (unabhängig
von der Loadstufe ein Regressor gesetzt), für Delay- (nach Loadstufen getrennt vier
Regressoren;
Delay-Kontrolle,
Delay-Load1,
Delay-Load2,
Delay-Load3)
und
für
Targetphase (unabhängig von der Loadstufe ein Regressor gesetzt). Dabei ging man (in
Anlehnung ans Paradigmadesign) von einer Ähnlichkeit in der visuellen Darstellung der
Stimulus- und Targetphase in allen drei Loadstufen aus (diese Phasen dürften also zu keinen
signifikanten loadspezifischen Unterschieden führen); demzufolge sind die loadspezifischen
Aktivierungsunterschiede auf Manipulations- und Aufrechterhaltungsvorgänge in der
Delayphase zurückzuführen. Es wurden acht Kontraste für jedes Subjekt gerechnet: zuerst
wurde die gesamte Aktivierung in den einzelnen Loadstufen (Kont., L1, L2, L3) dargestellt,
anschließend die Aktivierungen in den höheren Schwierigkeitsgraden relativ zu
Kontrollbedingung (L1>Kont., L2>Kont., L3>Kont.) sowie die maximale relative
Deaktivierung im Load3 (Kont.>L3).
2.5.6. Funktionelle Auswertung: Statistische Gruppen-(2nd-Level)-analyse
Die in der Einzelauswertung gewonnenen Kontrastdarstellungen (die sog. „conimages“) wurden in der 2nd-Level-analyse im Rahmen der Gruppenauswertung verwendet.
Dabei wurden individuell unterschiedliche, Kontrast(Bedingungs)-spezifische funktionelle
Effekte in Form einer T-Statistik (s. Absatz 2.5.4.) mit einander verglichen. Es handelt sich
also um eine statistische Testung von Grauwertverteilungen über eine Reihe von Subjekten
(nicht um eine einfache Mittelung oder Testung der Signifikanz der gemittelten Aktivität; dies
38
würde der sog. „fixed-effects“-Analyse entsprechen), wodurch die Aktivitätsvariabilität
zwischen Subjekten einer Gruppe berücksichtigt wird. Dadurch wird also ein für die
entsprechende
Gruppe
(hier
Probanden-
bzw.
Patientengruppe)
repräsentatives
Aktivierungsmuster gewonnen, das datengestützte und (durch die statistische Analyse
bedingte) legitime Aussagen über das funktionelle Verhalten einer bestimmten Gruppe
erlaubt. Für die Auswertung einzelner Gruppen wurde eine t-Test-Analyse für mehrere
Subjekte („multi-subjects: conditions & covariates“), für den Vergleich zwischen den
Gruppen wurde eine „Multi-group“-Analyse im Rahmen des PET/SPECT-Modells (SPM 99)
verwendet.
In allen Analysen (wie auch im weiteren Text vermerkt) wurde auf der Voxelebene
ein Signifikanzniveau von p<0,001 „uncorrected“ (unkorrigiert für multiple Vergleiche- s.
oben) gewählt, auf der Clusterebene wurde anschließend eine Signifikanzschwele von p<0,05
verwendet. Dadurch wurde eine ausreichende Validität gewonnener Effekte gewährleistet.
3.
Ergebnisse
3.1.
Psychopathologische Daten
In der Selbstbeurteilung (BDI-Skala) zeigten die Patienten einen Score-Wert von etwa
21, im Gegensatz zur Kontrollgruppe mit einem Wert unter 1 (Tab. 2). In der
Fremdbeurteilung deuten die restlichen Scores (v.a. HAMD-Wert von 18) ganz deutlich
darauf hin, dass es bei den Patienten um die depressive Erkrankung leichten bis höchstens
mittelschweren Grades gehandelt hat. In diesem Kontext sind auch die neuropsychologischen
und die funktionellen Daten zu deuten, denn der Depressivitätsgrad dürfte einer der
wichtigsten Faktoren sein, der sich ganz unmittelbar auf die etwaigen Veränderungen in oben
genannten Bereichen auswirkt.
3.2.
Neuropsychologische Tests
Die Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) für verschiedene Tests (bzw.
entsprechende Verhaltensmaße) sind in der Tab. 5, sowie in der Abb. 16 dargestellt. Im LPS3
gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, was für eine vergleichbar
ähnliche Ausgangslage bezüglich des allgemeinen Intelligenzniveaus spricht. Bezüglich der
Aufmerksamkeit im Allertness-Test gab es keine Verhaltensunterschiede, während in der
39
Geteilten Aufmerksamkeit die Patienten in der Reaktion signifikant langsamer waren. Sowohl
in der Vor- als auch in der Rückwärtsausführung der Zahlen- und Blockspanne war die
Patientengruppe signifikant schlechter als die Kontrollgruppe. Die Patientengruppe wies auch
im WCST eine signifikant schlechtere Leistung (perseverative Fehler und „Switch-Kosten“)
auf. Ergänzend waren sowohl die Anzahl der „Between Dimension Fehler“, als auch die
„Switch-Kosten“ im OMO-Test signifikant größer in der Patientengruppe als in der
Kontrollgruppe; dazu kam die tendenziell größere Anzahl der „Within Dimension Fehler“
(mit p=,05605 knapp oberhalb der Signifikanzschwelle von p=,05). Trotz der signifikant
höheren Fehleranzahl im Stroop-Test, konnten im typischen Stroop-Effekt (verlangsamte
Reaktion in der inkongruenten Bedingung) jedoch keine signifikanten Gruppendifferenzen
(obwohl die Patienten deutlichere Verlangsamungen aufwiesen) nachgewiesen werden.
3.3.
fMRT-Untersuchung: Verhaltensdaten (Reaktionszeiten und Performanz)
Die Verhaltensmaße in Form von Reaktionszeiten (in ms) und Performanz (in % der
richtig gelösten Aufgaben) sind in der Tab. 6 für die Gruppe der depressiven Patienten, sowie
in der Tab. 7 für die Gruppe der gesunden Kontrollprobanden dargestellt. Die Daten sind nach
der Arbeitsgedächtnislast (Kontrolle, Load 1, Load 2, Load 3) ausgelegt.
Die Gruppenunterschiede werden bei der graphischen Darstellung (Abb. 11 und 12)
deutlicher.
40
Reaktionszeiten
1300
[ms]
1100
Patienten
Probanden
900
700
500
1
Control
2
3
Load1
Load2
4
Load3
Abbildung 11: Reaktionszeiten im Gruppenvergleich
Performanz
100
90
80
[%]
Patienten
Probanden
70
60
50
1
Control
2
Load1
3
Load2
4
Load3
Abbildung 12: Performanz im Gruppenvergleich
Aus den statistischen Analysen wird ersichtlich, dass in den beiden Gruppen
erwartungsgemäß (entsprechend der Sternbergaufgabe) ein signifikanter Anstieg (bei einer
Konfidenzgrenze von 0,950 und einem Signifikanzniveau von 0,05) der Reaktionszeiten (F(3,
87)=106,80, p=,0000) und ein Abfall der Performanz mit höher werdendem Load (F(3,
41
87)=17,001,
p=,00000)
festzustellen
sind.
Dabei
ergeben
sich
auch
signifikante
Intergruppenunterschiede, sowohl bezüglich der Reaktionszeiten (F(1, 29)=9,6766, p=,00416)
als auch bezüglich der Performanz (F(1, 29)=5,4289, p=,02697). Anhand der MANOVAAnalyse konnte in Bezug auf Reaktionszeiten keine signifikante Interaktion von Loadeffekt
und Gruppe festgestellt werden (F(3, 87)=1,0936, p=,35625), dafür aber in Bezug auf
Performanz (F(3, 87)=4,1236, p=,00876).
3.4.
fMRT-Untersuchung: funktionelle Daten
3.4.1. Haupteffekte in der Gruppen-(2nd-Level)-Analyse
In der Kontrollgruppe waren die stärksten Aktivierungen in frontalen (BA 6, 10 und
46, rechtsbetont) und parietalen (BA 6, 40, eher linksbetont) Anteilen, sowie beiderseits in
tiefer gelegenen Strukturen wie Cuneus, Precuneus und Cingulum (BA 6,18) festzustellen.
Cerebelläre sowie Hirnstammaktivierung war auch auf beiden Seiten vorhanden (Abb. 13;
Tab. 8).
Probandengruppe
Patientengruppe
L1>Kont.
L2>Kont.
L3>Kont.
Abbildung 13: Load-äquivalente Arbeitsgedächtniseffekte in der Probanden- und
Patientengruppe; Second-level Analyse: p<0,001 voxel level, p<0,05 cluster level
42
In der Patientengruppe waren die stärksten Aktivierungen in frontalen (BA 6, 9 und
46, linksbetont) und parietalen (BA 7, 40, rechtsbetont) Anteilen, sowie linksbetont im Gyrus
fusiformis (BA 18, 19) und rechtsbetont im Cerebellum (Abb. 13; Tab. 9).
Eine relative Deaktivierung gemäß dem Paradigma (Aktivitätsanstieg im Kontrast
Kontrolle>Load3) fand sich in der Kontrollgruppe v.a. temporal (BA 20, 21, 22, 41 bds.),
dann weiter im Bereich des Gyrus cinguli (BA 24, 31, 32, bds.), des Cerebellums, aber auch
klar begrenzt frontal rechts (BA 45, 47; Tab. 10).
In der Patientengruppe ließ sich relative Deaktivierung, vorerst ähnlich wie in der
Kontrollgruppe, vornehmlich in temporalen Anteilen (BA 20, 21, bds.), im Gyrus cinguli (BA
31, bds.) und hippocampal bds. identifizieren, dafür aber deutlich weniger (wieder im
Vergleich zu Probandengruppe) in frontalen Arealen (BA 10, Tab. 11).
3.4.2. Haupteffekte im Gruppenvergleich
Im Intergruppenvergleich zeigten sich unter ausgewählten Signifikanzbestimmungen
(auf Voxelebene wurde für p<0,001, auf Clusterebene für p<0,05 korrigiert) Unterschiede in
drei definierten Regionen, und zwar rechts frontal (Gyrus frontalis medius), rechts parietal
(im Bereich des Gyrus postcentralis), sowie links occipital (Gyrus occipitalis inferior, s. Abb.
14, sowie Tab. 12).
Abbildung 14: Load3> Kontrolle: Probanden> Depressive
Vor allem in den frontalen (aber auch in den parietalen und occipiatalen) Arealen lässt
sich
ein
gruppenspezifisches
Aktivierungsmuster
feststellen:
Während
in
der
Probandengruppe die Aktivität dem Schwierigkeitsgrad (Loadstufe) proportional ansteigt,
kommt es in der Patientengruppe zum genau umgekehrten Verlauf, nämlich zu einer relativen
Deaktivierung mit der höher werdenden Last (Abb. 15, Abb. 16, Abb. 17).
43
Kont. L1 L2 L3
Abbildung 15: Load-abhängiges, gruppenspezifisches Aktivierungsverhalten frontal: Gyrus
frontalis medius re. (BA 10); (33, 57, 21). Oben: Probandengruppe, Unten: Patientengruppe.
Kont. L1 L2 L3
Abbildung 16: Load-abhängiges, gruppenspezifisches Aktivierungsverhalten parietal: Gyrus
postcentralis re. (BA 1); (30, -33, 72). Oben: Probandengruppe, Unten: Patientengruppe.
44
Kont. L1 L2 L3
Abbildung 17: Load-abhängiges, gruppenspezifisches Aktivierungsverhalten okzipital: Gyrus
occipitalis inferior li. (BA 18); (-36, -78, -21). Oben: Probandengruppe, Unten:
Patientengruppe.
45
4.
Diskussion
4.1.
Neuropsychologische Leistungen bei Depression
Neuropsychologische Beeinträchtigungen sind ein wesentliches Merkmal depressiver
Störungen,
welches
zugrundeliegenden
sowohl
differentialdiagnostisch
Pathophysiologie
und
als
demzufolge
auch
auch
im
Kontext
des
der
besseren
Krankheitsverständnisses und der prognostischen Aussage von großer Relevanz ist. In dieser
Arbeit wurde mit Hilfe eines modifizierten Paradigmas vom Sternberg-Typ (Sternberg 1966)
die Leistung depressiver Patienten vornehmlich im Bereich
des Arbeitsgedächtnises
(„working memory“) getestet; im Rahmen der begleitenden neuropsychologischen Testung
aber auch im Bereich anderer, vor allem exekutiver Funktionen. Die erhobenen fMRT Daten
lieferten einige Rückschlüsse bezüglich der Ätiologie kognitiver Veränderungen.
Es konnte gezeigt werden, dass depressive Patienten signifikant schlechtere
Leistungen
im
verwendeten
Aufrechterhaltungs-/Manipulationsparadigma
aufweisen,
gemessen sowohl an den Reaktionszeiten als auch an der Performanz. Depressive Patienten
zeigten eine signifikant verlängerte Reaktionszeit für die gleichen Aufgaben bei gleichzeitig
signifikant höherer Anzahl nicht korrekt gelöster Aufgaben. Dies konnte in allen Loadstufen
beobachtet werden, wobei sowohl die Reaktionszeiten- als auch die Performanzunterschiede
zwischen den Gruppen mit zunehmendem Schweregrad (‚Loadstufe’) stärker ausgeprägt
waren. In diesem Zusammenhang wichtig zu betonen ist der flexibles und divergentes Denken
fördernde ‚manipulative’ Charakter des Paradigmas. In diesem Sinne sprechen die erhaltenen
Daten für kognitive Defizite bei depressiven Patienten, die vor allem dann zum Ausdruck
kommen, wenn eine aktive mentale Leistung gefragt ist.
Eine Reihe anderer Studien ergab ähnliche Befunde. Schon Friedman (1964) sah die
beeinträchtigte Flexibilität, bei weitgehend erhaltenen restlichen Leistungen, als zentrales
kognitives Defizit depressiver Patienten. Sowohl Caine (1981) als auch Austin et al. (1992)
konnten spezifische Leistungsdefizite im Teil B des Trail-Making-Tests, bei welchem in
aufsteigender Reihenfolge abwechselnd Zahlen und Buchstaben miteinander verbunden
werden müssen, nachweisen. Da dieses Defizit bei unauffälligem Ergebnis im Teil A (bei
welchem nur Zahlen verbunden werden) nicht als allgemeine motorische Verlangsamung zu
interpretieren ist, ging man von einer reduzierten kognitiven Flexibilität als Grund für die
schlechtere Leistung aus. Deutliche kognitive Defizite werden weiter vor allem auch bei
Aufgaben zum Problemlösen (z.B. Turm von Hanoi-Test) berichtet (Beats et al. 1996, Elliott
46
et al. 1996 u. 1997). Eder-Sommer und Romero (1996) fanden im Paradigma vom SternbergTyp erhöhten Zeitbedarf für das mentale Durchmustern bei depressiven Patienten. In der 5stufigen Sternberg-Aufgabe von Pelosi et al. 2000 hatten depressive Patienten (je 14 Patienten
und Probanden) signifikant längere Reaktionszeiten in jeder Loadstufe und hatten mit
steigendem Load mehr falsche Antworten als Kontrollen (dabei wurden ER („event
releated“)-Potentiale abgeleitet). Unter Berücksichtigung verschiedener neuropsychologischer
Funktionsbereiche (Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen)
konnten auch Beblo et al. (1999) bei Patienten mit Major Depression primär eine
Beeinträchtigung der Flexibilität und des divergenten Denkens feststellen. Dies steht im
Einklang auch mit den zu diesem Thema zusammengefassten Daten von Elliott (1998), sowie
mit den auf der Grundlage einer numerischen Arbeitsgedächtnisaufgabe gewonnenen Daten
von Landro et al. (2001).
Weitere Bestätigung finden unsere Daten auch im Rahmen der Studie von Hugdahl et
al. (2004). In dieser Studie wurden depressive und schizophrene Patienten, sowie gesunde
Probanden in Form einer numerischen Aufgabe auf Wahrnehmung, Aufmerksamkeit und
Reaktionsschnelligkeit, als auch auf kognitiv-numerische, exekutive Fähigkeiten (im zweiten
Teil der Aufgabe) getestet. Die Aufgabe bestand zuerst darin, immer wenn eine bestimmte
Zahl erscheint, auf den Knopf zu drücken, während im zweiten Teil eine numerische
Additionsaufgabe gelöst werden sollte. Die Leistung depressiver Patienten war sowohl in der
ersten als auch in der zweiten Aufgabe signifikant schlechter als die der Kontrollgruppe (72%
gegenüber 96%, bzw. 68% gegenüber 89%); sogar die Gruppe schizophrener Patienten hatte
im Durchschnitt mehr richtige Antworten als die Gruppe depressiver Patienten. Nur was die
Reaktionszeit anbelangt, zeigten die Depressiven aber keine signifikanten Defizite; in der
ersten Aufgabe waren sie sogar reaktionsschneller als die Kontrollprobanden. Dies würde für
die aufgrund unserer Ergebnisse postulierte Spezifität der Beeinträchtigung, die erst bei
„höheren, komplexeren“ kognitiven Aufgaben auftritt, sprechen. Auch wenn die vielleicht
„vorschnelle“ Reaktion ggf. im Zusammenhang mit der schlechten Leistung stehen sollte,
kann dies trotzdem nicht die schlechte Leistung an sich erklären oder verbessern. Weitere
Beweise für exekutive Defizite bieten Stordal et al. (2004), die in einer umfangreichen Studie
(45 Patienten und 50 entsprechende Kontrollprobanden) mit Hilfe mehrerer Tests (u.a. Turm
von London und WCST) gezielt verschiedene Komponenten der exekutiven Funktionen
untersucht haben, wie z.B. Arbeitsgedächtnis, kognitive Inhibierung/Förderung, Fähigkeit
zum kategorialen Umdenken etc. Depressive Patienten zeigten in acht von zehn Komponenten
signifikant schlechtere Leistungen als Kontrollprobanden.
47
Weniger ausgeprägte Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses bei depressiven
Patienten wurden in nur wenigen Arbeiten berichtet. So fanden Hart u. Kwentus (1987) im
Rahmen eines Sternberg-Paradigmas nur eine Verlangsamung der Reaktionszeit, aber keine
Beeinträchtigung des mentalen Durchmusterns. Diese Ergebnisse konnten aber im Rahmen
der gleichen Aufgabe nicht repliziert werden (Eder-Sommer u. Romero 1996). Purcell et al.
1997 konnten bei jungen Patienten mit Major Depression in verschiedenen Subtests der
„CANTAB“ (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) keine allgemeinen
Defizite im Bereich des Kurzzeit- und Neugedächtnisses, des Planungsvermögens und der
visuellräumlichen
Funktionen
feststellen
(trotz
schlechterer
Leistung
mit
mehr
Lösungsschritten in Turm von London-Test).
Im Rahmen der in der eigenen Studie durchgeführten neuropsychologischen Testung
zeigten die Patienten auch in weiteren drei getesteten Bereichen, nämlich Aufmerksamkeit
(inklusive psychomotorische Geschwindigkeit, selektive und geteilte Aufmerksamkeit und
Vigilanz), Kurzzeitgedächtnis und exekutive Funktionen signifikante Defizite im Vergleich
zu den Kontrollprobanden (s. Abb. 18.1-5 im Anhang). Die Schwierigkeiten, ihre
Aufmerksamkeit zu fokussieren oder sich auf ein Sachgebiet zu konzentrieren, werden von
vielen depressiven Patienten berichtet und sind mittlerweile auch durch viele Studien eine gut
belegte Erkenntnis. So gehören nach Landro et al. (2001) neben Arbeitsgedächtniseinbüßen
Beeinträchtigungen der selektiven Aufmerksamkeit zu den am meisten ausgeprägten bei der
Depression. In einer Untersuchung von 40 Patienten mit Major Depression konnten mittels
Komponentenanalyse aus verschiedenen Testbatterien die Domänen der selektiven und
geteilten Aufmerksamkeit als besonders beeinträchtigt identifiziert worden (Lockwood et al.
2002). Von den Defiziten waren dabei insbesondere die älteren Patienten (>60 Jahre)
betroffen.
Die in dieser Arbeit festgestellten exekutiven Defizite können weiter durch die
vergleichbare Studie von Porter et al. (2003) bestätigt werden. Dabei wurden 44
medikamentenfreie Patienten mit einer nach DSM-IV Kriterien diagnostizierten Major
Depression mittleren Alters (genauso viele korrespondierende Kontrollprobanden wurden
untersucht) einer umfangreichen neuropsychologischen Testung unterzogen. Die deutlichsten
Defizite lagen dabei in Funktionsbereichen der Aufmerksamkeit, exekutiven Funktionen,
visuell-räumlichen Lernens und Kurzzeitgedächtnisses. Die hier dargestellten Ergebnisse
stehen auch mit den Daten von Moritz et al. (2002) in Übereinstimmung. Dabei wurden drei
Patientengruppen (schizophrene, depressive und Zwangspatienten, je 25) mittels einer
exekutiven
Testbatterie
(u.a.
WCST,
Stroop,
Trail-Making)
untersucht
und
70
48
Kontrollprobanden in ihren Leistungen gegenübergestellt. Bis auf die Zwangspatienten, die
nur im Trail-Making Test schlechter waren, zeigten die beiden anderen Patientengruppen
signifikant beeinträchtigte Leistungen in allen durchgeführten Tests.
In der Drei-Gruppen-Studie (depressive und schizophrene Patienten und gesunde
Probanden) von Barch et al. (2003) wurden sowohl das verbale (konkrete Wörter als
Stimulus) als auch das non-verbale Arbeitsgedächtnis (unbekannte menschliche Gesichter
wurden präsentiert) mittels einer „2-back“ Version des „N-back tasks“ zur Prüfung gestellt.
Dies ist die einzige Studie in den letzten Jahren, im Rahmen welcher keine Defizite bei
depressiven Patienten auf der Grundlage einer exekutiven Aufgabe festgestellt wurden. Die
depressiven Patienten waren nämlich sowohl in der Performanz als auch in der Reaktionszeit
(im verbalen und im non-verbalen Modus) der Kontrollgruppe vergleichbar (z.T. in der
Reaktionszeit sogar schneller).
Wahrscheinlich
auch
durch
die
schon
angesprochene
Heterogenität
neuropsychologischer Daten (aufgrund der z.T. fehlenden methodischen Standards, z.B. im
Bereich
der
Klassifikation
der
depressiven
Erkrankung,
Standardisierung
neuropsychologischer Testbatterien, Kontrolle von moderierenden Variablen etc.; zu dieser
Problematik s. auch Esposito u. Goodnick 2003) mitbedingt, gibt es nur wenige umfassende
Metaanalysen zu Studien über neuropsychologische Defizite bei depressiven Störungen (siehe
Elliott 1998, Beblo u. Hermann 2000, Zakzanis et al. 1998, Veiel 1997). Dabei wird die
Datenlage bekräftigt, die Defizite in verschiedenen Funktionsbereichen beweist. In
Zusammenhang mit dieser Arbeit sind, wie ausgeführt, Aufmerksamkeit, Kurzzeit- u.
Arbeitsgedächtnis sowie weitere exekutive Funktionen von besonderem Interesse. Diese
Erkenntnisse
werden
auch
durch
diese
Arbeit
unterstützt
und
ausgeweitet.
In
Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen kommen nämlich manche Metaanalysen (v.a.
Zakzanis et al. 1998 mit fast 800 ausgewerteten depressiven Studienpatienten, dann weiter
Veiel 1997 u. Beblo u. Hermann 2000 mit einer kritischen und multimodalen Datenanalyse)
zu dem Schluss, dass bei depressiven Störungen insbesondere die kognitive Flexibilität
vermindert ist, und dass dies als das vorrangige neuropsychologische Korrelat depressiver
Störungen anzusehen ist.
In diesem Zusammenhang interessant ist die Metaanalyse von Fossati et al. (2002).
Dabei wurden gezielt Studien untersucht, in welchen „exekutive, frontale Tests“ (Tests, die
empfindlich auf Schäden des Frontalhirns reagieren: WCST u. CCST, Stroop, Turm von
London, Trail Making Test, verbale Tests) verwendet wurden. Diese gelten ja als
Standardmittel zur Untersuchung exekutiver Funktionen; mit diesen Tests können gezielt die
49
Fähigkeit
zur
Integration
von
neuen
Wissensinhalten,
strategisches
Denken,
Leistungskontrolle sowie Fähigkeit zur Umsetzung des Feedbacks untersucht werden. Es
zeigte sich, dass depressive Patienten insbesondere Schwierigkeiten mit den Aufgaben zum
Problemlösen, mit den Planungsaufgaben sowie mit der Trennung zwischen zum
Problemlösen wichtigen und unwichtigen Informationsinhalten haben. In den Kartentests
(WCST u. CCST) wiesen Depressive vor allem einen Mangel an Flexibilität und Spontaneität
in Entscheidungen auf. Diese gewisse kognitive „Rigidität“ ist mit einer gestörten „FeedbackResponse“ vergesellschaftet (siehe u.a. Eliott et al. 1998), was dann letztendlich in einer
reduzierten Leistung resultiert.
Aufgrund der besonderen Eignung des hier verwendeten Paradigmas zur
Untersuchung genau solcher, „frontaler“ mentaler Vorgänge, leistet diese Arbeit mit ihren
eindeutigen
Ergebnissen
einen
Beitrag
zur
Unterstützung
der
oben
genannten
„Flexibilitätshypothese“. Die in der Einleitung diskutierten neuropsychologischen Defizite bei
depressiven Störungen konnten also hier in vollem Umfang bestätigt werden. In allen
getesteten Leistungen, sei es in Form von Aufgabenparadigma („working memory“) oder in
den begleitenden neuropsychologischen Tests (v.a. Aufmerksamkeit, Reaktionsvermögen,
Kurzzeitgedächtnis), wiesen depressive Patienten bedeutende und signifikante Defizite auf.
4.2.
Exekutive Funktionen und fMRT bei Depression
Wie steht es mit den neuroanatomisch-funktionellen Korrelaten exekutiver Funktionen
bei depressiven Störungen? Es gibt bisher nur sehr wenige Studien, die mit Hilfe
entsprechender Tests gezielt versucht haben, aufgestellte Hypothesen zu bestätigen. Die hier
vorgestellten Einzelgruppenaktivierungen (als „Träger“ der intensivsten exekutiven
kognitiven Arbeit) im medialen und lateralen frontalen Kortex (bilateral, inklusive DLPFC),
in den parietalen und motorischen Arealen bilateral, sowie in den visuellen Gebieten
(occipital) und im Cerebellum werden weitestgehend auch in den Ergebnissen anderer,
ähnlich angelegter Studien berichtet. Insbesondere die gefundenen Aktivierungen im lateralen
frontalen Kortex während kognitiver Aufgaben (in diesem Fall Arbeitsgedächtnis), als Teil
eines bei Depression gestörten (übrigens komplexen und von vielen Faktoren abhängigen)
neuroanatomischen limbisch-kortikalen Kreises (s. Mayberg 2002 u. Mayberg 2003), werden
durch eine Reihe von Studien bestätigt (u.a. Barch et al. 2003 sowie Hugdahl et al. 2004; hier
z.B. Gyrus frontalis inferior und medius re., Lobulus parietalis sup. und inf., sowie linkes
Cerebellum).
50
Die Probanden in der Studie von Kondo et al. (2004) wurden auf der Basis
vorausgehender neuropsychologischer Testung in gute und schlechte „Performers“ eingeteilt.
Anschließend mussten sie eine gemischte, arithmetisch-visuelle „Arbeitsgedächtnis“-Aufgabe
während der fMRT-Untersuchung lösen. Die effektiven Konnektivitätsanalysen ergaben, dass
das Gebiet der Mehraktivierung bei der besseren Gruppe, nämlich ACC, in dieser Gruppe
signifikant mehr Verbindungen zum PFC (v.a. links) aufweist, als es in der von der Leistung
her schlechteren Gruppe der Fall ist. Die Autoren plädieren für den prädiktiven Charakter der
Verbindungsstärke zwischen ACC und PFC (als Teil des limbisch-kortikalen Netzwerks)
bezüglich der Arbeitsgedächtnisleistung.
Der mit FDG-PET messbare, erhöhte Glukosemetabolismus im subgenualen Anteil
des Gyrus cinguli wird schon seitens Mayberg et al. (1997) als der zuverlässigste, positiv
korrelierende prognostische Faktor bezüglich Therapieresponse angesehen. Auf den
prädiktiven Wert auch der prätherapeutischen ACC-Aktivität (BOLD-Effekt) wurde zuletzt
auch in der Studie von Davidson et al. (2003) hingewiesen. Dabei wurden 10 Patienten mit
Major Depression vor, sowie zwei und acht Wochen nach dem Therapiebeginn mit
Venlafaxin mittels fMRT und eines emotionalen Paradigmas (positive, negative und neutrale
Bilder) untersucht. Die Baseline-Aktivierung im linken ACC (negative vs. neutrale Bilder)
zeigte sich dabei als signifikanter positiver Prädiktor des therapeutischen Erfolgs, der sehr gut
mit dem posttherapeutischen Abfall der Depressionsscores korrelierte.
Das
Muster
des
Hypermetabolismus,
v.a.
im
dorsalen
ACC,
bei
den
Therapieresponder und des Hypometabolismus in der gleichen Region bei den NonResponder konnte in einigen weiteren Studien repliziert werden (Mayberg et al. 1997,
Brannan et al. 2000), u. a. auch bei an Depression erkrankten Parkinsonpatienten (Stefurak et
al. 2001). Es gibt auch Hinweise, die dafür sprechen, dass die Metabolismusrate im ACC nach
Remission oder längerer SSRI-Gabe wichtig für das Fortbestehen und/oder die Dauer des
remittierten Zustandes ist (Drevets et al. 2002, Holthoff et al. 2004).
Ähnliche prädiktive Bedeutung wird dem Metabolismus in subgenualem ACC und
Amygdala von Drevets et al. (2002) zugeschrieben. Die resting-state PET-Untersuchung an
20 Patienten mit Major Depression vor (ohne Medikation) und einige Wochen nach
antidepressiver Behandlung zeigte eine unter Therapie auftretende Aktivierungsreduktion in
den Amygdala und im rechten subgenualen ACC (als Folge des initialen Hypermetabolismus)
als positiven Prädiktor für eine anhaltende Remmission. Zur gleichen Zeit gibt es von Drevets
Befunde, dass bei manchen Patienten nicht ein Hyper- , sondern eher ein initialer, den
depressiven Zustand charakterisierender Hypometabolismus vorliegt (Drevets et al. 1997). Im
51
Rahmen der Studie von Dougherty et al. (2003) wurden mittels FDG-PET 13
therapieresistente, schwer depressive Patienten (BDI-Score von 43,7±7,8) vor der
Durchführung einer therapeutischen stereotaktischen anterioren Cingulotomie untersucht. Die
nach 12 Monaten festgestellte Zustandsbesserung (BDI-Wertreduktion um durchschnittlich
30%) korrelierte dabei auch hier positiv mit dem präoperativen Metabolismus im subgenualen
medialen präfrontalen Kortex. Liotti u. Mayberg (2001) sehen auch den DLPFC (v.a.
rechtseitig) als eine empfindliche kognitive Schalt- und Vermittlungsstelle zwischen externen
Anreizen und Einflüssen aus „tieferen“, limbischen Strukturen.
Die hier vorgestellten Aktivierungsdaten bei depressiver Störung finden eine weitere
Bestätigung durch die effektiven Konnektivitätsanalysen von Seminowicz et al. (2004). Dabei
konnten nach der Analyse von FDG-PET Daten von 119 depressiven Patienten (im Vergleich
zu 42 Kontrollpersonen) gewichtige Verbindungsstörungen in verschiedenen neuronalen
Achsen gefunden werden: in der limbisch-kortikalen Achse (lateraler PFC-subgenualer ACCOFC-Hippocampus), der limbisch-subkortikalen Achse (ant. Thalamus-subgenualer ACCOFC-Hippocampus) sowie der kortikal-kortikalen Achse (OFC-medialer FC). Manche dieser
Veränderungen zeigten auch gewisse Spezifität in Bezug auf z.B. Therapieerfolg oder die im
Einzelfall beste Therapieart (medikamentös, Psychotherapie). Die verwendeten Daten
stammen aus vier, zu verschiedenen Fragestellungen durchgeführten PET-Studien (Kennedy
et al. 2001, Goldapple et al. 2004, Mayberg et al. 1997 und Brannan et al. 2000, als
Replikationsstudie zu Mayberg et al. 1997).
In der Studie von Goldapple et al. (2004) wurden 17 nicht medikamentös behandelte
depressive Patienten (HDI 20 ±3) vor und nach erfolgreich durchgeführter kognitiver
Verhaltenstherapie (CBT) mittels ‚resting-state’ Glukose-PET untersucht und einer
unabhängigen, mit Paroxetin behandelten Patientengruppe (13 Personen) gegenübergestellt.
Dabei konnte ein von der Art der Therapie abhängiges Muster festgestellt werden: Im Verlauf
der Verhaltenstherapie kam es zu Signalverstärkung im Bereich der limbischen und
subkortikalen Strukturen wie Hippocampus und dorsalem ACC (BA 24) und zu
Signalabschwächung im dorsalen (BA 9,46), ventralen (BA 47,11) und medialen (BA 9, 10)
präfrontalen Kortex, während bei der medikamentösen Therapie ein genau umgekehrtes
Muster beobachtet wurde. Gleichsinnige Ergebnisse werden durch die Studie von Paquette et
al. (2003) vermeldet. Dabei wurden 12 Patienten, die an einer Spinnenphobie leiden, vor und
nach kognitiver Verhaltenstherapie während der Reizexposition (ein Film mit Spinnen)
mittels fMRT untersucht. Die im Vergleich zu der Kontrollgruppe vor der Therapie
bestehende Zusatzaktivierung im rechten DLPFC (BA 10) und im Gyrus parahippocampalis
52
konnte nach erfolgreicher Symptombekämpfung nicht mehr festgestellt werden. Es wird
diskutiert, dass die kognitive Komponente (ständiges Grübeln bezogen auf die Ängste, sowie
Nachdenken über eventuell erfolgreiche Art des Umgangs mit diesen) als Kernstück der
phobischen Symptomatik und Substrat der CBT nicht nur auf Verhaltensebene in Form der
Symptomatikbesserung, sondern jetzt auch „sichtbar“ in Form der korrelierenden
Funktionalität (Verschwinden der „kognitiven“ Aktivierung im DLPFC) mittels CBT
verändert werden kann. Gleichzeitig deutet das umgekehrte funktionelle Muster mit
präfrontalen Metabolismusminderungen bei erfolgreicher CBT (im Vergleich zur
medikamentösen Therapie) auf die Komplexität und Multivariabilität der prä- und
posttherapeutischen metabolischen Lage hin, die wiederum auch durch verschiedene
Therapieformen anders beeinflusst werden kann.
In der SPECT-Studie von Galynker et al. (1998) konnte bei 11 Patienten mit Major
Depression die ausgeprägte Hypoaktivierung in DLPFC bds., im orbitofrontalen Kortex re.
und im Gyrus cinguli gezeigt werden. Navarro et al. (2004) untersuchten 42 ältere Patienten
(≥60 Jahre) mit Major Depression mittels SPECT vor dem Therapiebeginn (Psychopharmaka
oder EKT) sowie im Rahmen einer follow-up Untersuchung 12 Monate nach Erreichen der
Symptomremission. Besonderer Akzent wurde dabei auf frontale Perfusion gelegt. Die vor
der Therapie festgestellte frontale Minderperfusion konnte, unabhängig von der angewandten
Therapieart, im remittierten Zustand nicht festgestellt werden (s. auch Navarro et al. 2004). In
der Studie von London et al. (2004) wurde mittels FGD-PET nach den funktionellen
Korrelaten depressiver Symptomatik bei seit einigen Tagen (4-7) abstinenten Konsumenten
(17 Patienten vs. 18 Kontrollprobanden) von Methamphetaminen gesucht. Es konnten erneut
bekannte limbische und paralimbische Regionen (ACC, Amygdala, Insula) identifiziert
werden.
Im Intergruppenvergleich findet die Gruppe von Hugdahl (Hugdahl et al. 2004) eine
Mehraktivierung
bei
der
Kontrollgruppe
im Vergleich
zu
Depressiven
(in
der
Differenzbedingung zwischen arithmetischer und Wahrnehmungsaufgabe) nur im Lobulus
parietalis inf. re.; die depressiven Patienten wiesen dabei sogar eine Mehraktivierung im
Gyrus frontalis medius bds. (allerdings sind diese Befunde mit Vorsicht zu nehmen, da mit
einer Signifikanzschwele von nur p<0,01 analysiert wurde). Die Gruppe von Barch (Barch et
al. 2003) fand eine relative Mehraktivierung in der Kontrollgruppe im Thalamus bds. sowie
im rechten Gyrus precentralis (und dies bei p<0,002 und 10-Voxel Korrektur auf
Clusterebene). Interessant ist, dass die Gruppe der schizophrenen Patienten im Vergleich zu
den Depressiven eine Minderaktivierung im rechten Gyrus frontalis medius (BA 9, DLPFC)
53
aufwies. In unserer Arbeit fand man im PET/SPECT-Modell (auf Voxelebene p<0,001;
Clusterkorrektur für p<0,05) eine relative depressive Hypoaktivität im Gyrus frontalis medius
re., sowie parietal und occipital (s. oben).
Eine ähnliche Minderaktivierung im medialen orbitofrontalen Kortex (BA 10,11)
sowohl in der Gruppe der remittierten als auch in der der akut erkrankten depressiven
Patienten wurde im Rahmen der H2O-PET Studie von Liotti et al. 2002 gefunden. Dabei
reagierten gesunde Kontrollprobanden auf provozierte Traurigkeit mit einer Erhöhung der
CBF im subgenualen Cingulum (BA 25). Diese blieb bei beiden depressiven Gruppen aus; die
remittierten Patienten zeigten aber als einzige Gruppe eine erniedrigte CBF in BA 24
(pregenualer ACC). Dies wird als eine krankheitsspezifische, von der Akuität der Erkrankung
unabhängige Veränderung der Verbindungen im oben angeführten Funktionskreis diskutiert.
Bei der Durchführung einer verbalen, exekutiven Aufgabe zeigten in der Studie von
Okada et al. (2003) 10 Patienten mit Major Depression eine Hypoaktivierung im linken PFC
und keine signifikante Aktivierung im ACC, im Gegensatz zu den Kontrollprobanden. Die
(dysfunktionelle) Hypoaktivierung im PFC wird als neuroanatomisches und funktionelles
Korrelat schlechterer Verhaltensleistung depressiver Patienten gedeutet.
Nicht zuletzt bezeugen die PET- und SPECT-Untersuchungen an depressiven
Patienten
mit
primär
neurologischen
Störungen
von
einer
primären
frontalen
Minderaktivierung. So zeigten in mehreren Studien depressive Patienten mit Morbus
Parkinson, Morbus Huntington oder Ischämien im Bereich der Basalganglien, im Gegensatz
zu den nicht-depressiven Patienten mit gleicher Grunderkrankung, einen deutlichen sowohl
paralimbischen als auch präfrontalen Hypometabolismus (dorsolateraler und ventraler
präfrontaler Kortex- BA 9, 46, 10, 47, ACC, orbito-frontaler Kortex- BA 10, 11). Dieser
Befund war unabhängig von der Grunderkrankung und deutet auf depressionsspezifische
Störungen des kortikalen Netzwerks, die auch bei der primär vorliegenden affektiven Störung
anzutreffen sind (vgl. Ketter et al. 1996 u. Mayberg 2000).
Dabei
ist
auch
die
Normalisierung
des
prätherapeutischen
frontalen
Hypometabolismus nach erfolgreicher medikamentöser Therapie der am besten replizierte
Befund. In der Doppel-blind-, placebokontrollierten Studie von Mayberg et al. (2000) wurden
depressive Patienten 1 und 6 Wochen nach dem Therapiebeginn mit Fluoxetin untersucht.
Dabei zeigten die
Therapieresponder nach 6 Wochen ein charakteristisches Muster mit
limbisch-paralimbischer und striataler Aktivitätsminderung, sowie Aktivitätserhöhung im
dorsalen präfrontalen Kortex und ACC. Nach einer Woche konnten in beiden Gruppen
ähnliche Aktivierungen mit frontalem Hypometabolismus beobachtet werden; bei den Non54
Responder blieb dieses Muster auch nach 6 Wochen unverändert. Die Verbesserung der
depressiven Symptomatik ging auch in der Placebogruppe mit Aktivitätserhöhung im
posterioren Gyrus cinguli bei gleichzeitiger Aktivitätsminderung im subgenualen Cingulum
(Mayberg et al. 2002) einher. Ähnlich weisende Befunde wurden bei den mit Fluoxetin
therapierten depressiven Parkinsonpatienten gesehen (Stefurak et al. 2001). Auch bei den auf
Therapie mit Paroxetin gut angesprochenen Patienten mit Major Depression konnte das
gleiche reziproke limbisch-kortikale Muster gefunden werden (Kennedy et al. 2001).
Im Rahmen des dänischen PET/Depression Projektes wurden über 50 Patienten mit
Major Depression zwecks Diagnosesicherung über 3-5 Jahre verfolgt und dabei sowohl unter
resting-state Bedingungen als auch unter frontalen Provokationstests (Stroop, verbale
Aufgaben) untersucht (Videbech et al. 2001). Trotz den schlechteren Verhaltensleistungen
konnten in dieser Studie keine funktionellen Unterschiede weder in den frontalen noch in den
subkortikalen Regionen gefunden werden (Videbech et al. 2003, Videbech et al. 2004). Die
vermehrte frontale Aktivität im Verlauf der Erkrankung kann als Zeichen der Kompensation
und Anpassung an die Störung gedeutet werden.
Wie sind die vorgestellten Ergebnisse nun zu deuten? Welcher Platz kann den
Erkenntnissen aus dieser Arbeit eingeräumt werden? Es ist ohne Zweifel von
außerordentlicher Bedeutung, zum besseren Verständnis und zur besseren Kenntnis der
depressionsauslösenden und –aufrechterhaltenden Strukturen, Modalitäten ihrer Verbindung
sowie Art und Ausmaß ihrer Dysfunktionalität zu gelangen. Dies gilt vor allem im Sinne der
Entwicklung
neuerer,
ggf.
individuellangepasster,
dementsprechend
effektiverer
Therapiemöglichkeiten, aber auch im Sinne des besseren Verstehens pathophysiologischer
Mechanismen mancher kognitiver und emotionaler Vorgänge, die nicht nur bei Depression
eine Rolle spielen. Obwohl in der Literatur, wie oben ausgeführt, z.T. kontradiktorische
Befunde vorliegen, kann man davon ausgehen, dass doch die große Mehrheit der
Studiendaten erst mal dafür spricht, dass depressive Störungen mit einer Vielzahl
neuropsychologischer Defizite einhergehen. Diese Hypothese konnte in dieser Arbeit
überzeugend bestätigt werden. Es sind hier v.a. Kurzzeitgedächtnis, Aufmerksamkeit,
Wahrnehmung, sowie exekutive Funktionen im weiteren Sinne untersucht worden. Aufgrund
der gezeigten Minderleistungen und besonderen Eignung des Paradigmas zur Untersuchung
dieser, wird diskutiert, dass die ausgeprägtesten Defizite bei depressiven Patienten dann zum
Ausdruck kommen, wenn kognitive Flexibilität, manipulatives Denken und Fähigkeit zur
kognitiven Umstellung gefordert sind.
55
Die Frage nach dem neuroanatomisch-funktionellen Muster der Aufrechterhaltungsund Manipulationsprozessen bei „working memory“ sowie die nach den diesbezüglichen
Veränderungen bei Depression bedarf einer komplexeren Antwort. Die bisherige Datenlage
unterstützt die These, dass an der Abwicklung dieser Prozesse bei depressiven Patienten eine
große Zahl der Strukturen beteiligt ist, die auch bei gesunden Personen eine Rolle spielt
(mediale und laterale Areale im präfrontalen Kortex, sensorischer und motorischer Kortex,
parietale und occipitale Areale, Cerebellum, Cingulum, Teil der Basalganglien). Dies wird
zum einen durch strukturelle Daten neuerer Studien unterstützt, in welchen modernste,
hochauflösende Methoden, wie z.B. dreidimensionelles MRT zum Einsatz kommen (Sheline
2003). Dabei haben manche Strukturen wegen ihrer großen Bedeutung in der Diagnostik und
Therapie einen besonderen Stellenwert. So konnte z.B. neuerdings erneut gezeigt werden,
dass es bei Patienten, die für längere Zeit ohne eine medikamentöse antidepressive Therapie
im Rahmen der depressiven Episode bleiben, im Vergleich zu den medizierten Patienten, zur
signifikanten Volumenreduktion im Bereich der grauen Substanz des Hippocampus kommt
(Sheline et al. 2003). Der Volumenverlust korrelierte positiv mit der Dauer der
medikamentenfreien Phase, was auch für einen neuroprotektiven Effekt der Antidepressiva
spricht.
Zum anderen geben funktionelle Daten Hinweise auf Störungen in den schon
beschriebenen
kortikal-limbischen
Netzwerken
(Mayberg
2003).
Die
relative
Mehraktivierung in der Kontrollgruppe im Gyrus frontalis re. (BA 10, 46) wurde bei der
höchsten
Loadstufe
der
„Arbeitsgedächtnis“-Aufgabe
gezeigt.
Diese
ist,
nach
Berücksichtigung der Einflüsse intermittierender Variablen, als ein deutlicher Hinweis auf
frontale Minderaktivierung zu deuten. Die in der Einleitung angesprochene Hypofrontalität
als Korrelat neuropsychologischer, v.a. exekutiver Defizite bei der Depression, die in den
resting-state Studien mit der reziproken Hyperaktivierung tieferer, limbischer Strukturen
einhergeht, konnte im Rahmen dieser Arbeit ihre Bestätigung finden. Die hier vorgelegten
funktionellen Ergebnisse stimmen, trotz ihrer Spezifität (es handelt sich um eine
Aktivierungs- und keine resting-state Studie, die gezielte Antwort auf eine spezifische
Aufgabe untersuchen möchte) auch eindeutig mit den letzten Daten von Mayberg (2002)
überein. Im Rahmen der FDG-PET Studie wurde dabei eine hypometabole Stoffwechsellage
im Bereich des präfrontalen Kortex (BA 9,46), inferior parietal (BA 40) sowie im ACC (BA
24) gefunden. Die beschriebenen Veränderungen werden auch im Sinne der möglichen
Therapieoptimierung durch gezielte Eingriffe in die pathologischen Gebiete oder an
bestimmten Netzwerk-Schaltstellen diskutiert (Mayberg 2002, Mayberg 2003).
56
Manche der intermittierenden Variablen, die bei der Bewertung von Studien mit
depressiven Patienten von Bedeutung sind und deren konkrete Auswirkungen nicht außer
Acht gelassen dürfen, wurden schon erwähnt und diskutiert (wie z.B. Geschlecht, Alter,
Periodizität depressiver Episoden, Hospitalisation, Medikation etc.). Eine der wichtigsten
Stellen nimmt dabei verständlicherweise der Grad der Erkrankung(Depressivität) ein, mitsamt
damit einhergehenden klinischen Symptomen und daraus folgenden Defiziten, bzw.
messbaren Beeinträchtigungen. Bei der Diskussion funktioneller Ergebnisse sollte also nicht
zuletzt der leichte Grad der Erkrankung depressiver Patienten (im Durchschnitt HAM-D Wert
von 18 auf 21-Item-Skala) unberücksichtigt bleiben. Denn es ist plausibel und spricht einiges
dafür, dass die Unterschiede im funktionellen Muster proportional zu der Schwere der
depressiven Symptomatik sind. Erfahrungsgemäß treten aber unter diesen Umständen
zusätzliche Schwierigkeiten bei der Durchführung der Studie auf, denn schwer depressive
Patienten sind äußerst schwierig zu einer Studienteilnahme bzw. zur Durchführung der
konkreten Untersuchung zu motivieren. Hier kommt das Besondere der Erkrankung ans Licht;
Antriebs- und Interesselosigkeit, Passivität, Apathie gehören ja zu den Grundsymptomen. So
haben auch im Rahmen dieser Arbeit ca. 25% der am Anfang teilnehmenden Patienten die
Untersuchung
zu
verschiedenen
Zeitpunkten
und
aus
unterschiedlichen
Gründen
abgebrochen.
Wichtig zu erwähnen ist weiter, dass wir zusätzlich auch verschiedene
Korrelationsberechnungen im Rahmen der funktionellen Auswertung durchgeführt haben.
Dabei wurden Maße sowohl für Leistungen in verschiedenen neuropsychologischen
Bereichen als auch psychopathologische und kognitive Merkmale beider Probandengruppen
in die Berechnung einbezogen. Es konnten dabei jedoch keine signifikanten Ergebnisse
gefunden werden. Auch bei dem Versuch, die Patientengruppe in Abhängigkeit von dem
Krankheitsgrad zwei zu teilen, konnte lediglich ein Trend festgestellt werden: Mit steigender
‚Depressivität’ zeichnete sich dabei eine Zunahme der Hypofrontalität bei maximaler
kognitiver Auslastung ab. Diese mangelnde Aussagekraft der Korrelationsuntersuchungen
lässt sich vornehmlich auf zwei Gründe zurückführen: Zum einen waren die Fallzahlen zu
klein, um zu einer signifikanten Aussage zu gelangen. Zum anderen war die interindividuelle
Wertendifferenzspanne bei den zu vergleichenden Parametern zu klein – wie bei der
Depressivität in der Patientengruppe zum Beispiel. Diese Probleme lassen sich nur durch
größere Probandenkollektive und klar definierte Subpopulationen beheben.
Sogar aus dieser kurzen Darstellung wird klar, dass die hier gewonnenen Erkenntnisse
einen komplexen Hintergrund haben, der durch eine, nicht nur an dieses bestimmte
57
Studiendesign, gebundene Problematik beherrscht und bestimmt wird. Um sich ein
differenziertes Bild verschaffen zu können, ist es also notwendig, die verschiedenen Facetten
depressiver
Erkrankung
durch
mehrfache
symptom-,
bzw.
syndromorientierte
Untersuchungen zu erforschen, um damit der angesprochenen Komplexität gerecht werden zu
können. Aus den einzelnen Befunden ließe sich dann ein kompletteres Bild über die
pathogenetisch-funktionellen Mechanismen gewinnen, das die Aufstellung vollkommener und
übergreifender Modelle erlauben würde. Das vorliegende Paradigma könnte ggf. an einem
größeren Patientenkollektiv getestet werden. Dieses würde auch eine Subgruppierung
innerhalb der Patientengruppe erlauben (z.B. nach dem Depressivitätsgrad, nach den
einzelnen Symptom- und Syndromeigenschaften wie Ausprägung der Angstsymptomatik, der
Melancholie, Antriebslosigkeit, vegetativen Beschwerden etc.). Dadurch könnten die
Grundlagen einzelner Symptome/Beschwerden (wie oben ausgeführt) untersucht, und auch
untereinander und auf das Krankheitsbild bezogen, verglichen und diskutiert werden.
Interessant wäre auch der Vergleich zwischen den Befunden in der akuten und in der
remittierten (nach der erfolgreichen Therapie) Krankheitsphase, um zu erfahren, mit welchen
funktionellen Veränderungen und in welchen Strukturen die zu erwartende objektive
Verbesserung der neuropsychologischen Leistungen einhergeht. Dabei könnte man z.B. die
Normalisierung
der
beschriebenen
Hypofrontalität
erwarten.
Dies
ist
mit
einer
Arbeitsgedächtnisaufgabe bei depressiven Patienten noch nicht untersucht worden (es liegen
nur Ergebnisse der resting-state Untersuchungen vor). Auch die Rolle und die verschiedenen
Arten der verabreichten Medikamente (SSRI oder SNRI, z.B.) sollten bei einer solchen
Untersuchung stärker in die Diskussion miteinbezogen werden.
Es liegen weiter so gut wie keine vergleichbaren fMRT-Untersuchungen bei den
anderen Störungen, die zum affektiven Bereich gezählt werden können (wie z.B. Panik, reine
Angststörung, reine Manie oder bipolare Störungen). Die Vergleiche mit diesen anderen, im
gewissen Sinne „verwandten“ Krankheitsbildern, sind notwendig; zum einen um die
Spezifität erhobener Befunde zu belegen, und zum anderen, um eventuelle Gemeinsamkeiten
zu entdecken, die dann im Rahmen, auch verschiedener, Erklärungskonzepten von Nutzen
wären.
In diesem Sinne bedürfen sicherlich auch die vorgestellten Ergebnisse einer weiteren
Bestätigung und sollten als Grundlage für die weiteren, in obigen Sinne vergleichbaren
Untersuchungen (dann ggf. im Rahmen einer etwas anderen Variablenkonstellation) dienen.
58
5.
Zusammenfassung
In der Absicht herauszufinden, ob es bei depressiven Störungen Defizite im Bereich
der Kognition gibt, und welche funktionellen Veränderungen diesen zu Grunde liegen, wurde
in dieser Arbeit eine kognitive Funktion, nämlich das Arbeitsgedächtnis, bei einem Kollektiv
depressiver Patienten (n=12) im Vergleich zu einer nach Alter, Geschlecht, Ausbildung und
Händigkeit gleich zusammengesetzter Kontrollgruppe (n=17) mittels fMRT (funktionelle
Magnetresonanztomographie)
untersucht.
Hierfür
wurde
ein
entsprechendes
Arbeitsgedächtnisparadigma entwickelt, das in sich nicht nur die Aufgabe der
Aufrechterhaltung, sondern auch die der Manipulation des mentalen Inhalts (in unserem Fall
Buchstaben des Alphabets) beinhaltet. Solche anspruchsvollere Aufgaben haben sich in einer
Reihe von Studien als ein gutes Mittel zur Testung exekutiver („frontaler“) Funktionen, sowie
diesbezüglich eventuell vorhandener Defizite bei depressiven Störungen erwiesen. Die
Anwendung fand das Paradigma im Rahmen einer als „event-releated“ konzipierten fMRTUntersuchung, wodurch die funktionellen Daten erhoben wurden.
Parallel dazu wurden sowohl Patienten- als auch Probandengruppe einer
umfangreichen neuropsychologischen Begleittestung (bestehend aus WCST - „Wisconsin
Card Sorting Test“, OMO-Test - „Odd Man Out“, Stroop-Test, Block- und Zahlenspanne vorund rückwärts, „Alertness“, „geteilte Aufmerksamkeit“) unterzogen. Bei Patienten wurde
zusätzlich mit Hilfe einiger standardisierter Skalen (BDI - „Beck Depression Inventory“,
HAM-D – „Hamilton Depression Scale“, BPRS – „Brief Psychiatric Rating Scale”, MADRS
– „Montgomery Asberg Depression Scale“, CGI – „Clinical Global Impression (Scale)” ) der
psychopathologische Befund erhoben und registriert.
Die Patientengruppe zeigte eine signifikant schlechtere Leistung im gesamten
neuropsychologischen Bereich, also sowohl in der fMRT-Aufgabe, als auch in den
neuropsychologischen Verhaltensuntersuchungen. Somit konnte die These bestätigt werden,
dass depressive Störungen mit einer Reihe kognitiver Defizite einhergehen.
Die zunehmende kognitive Arbeit ging sowohl in der Probanden- als auch in der
Patientengruppe mit der Aktivierung einiger (teilweise schon gut bekannter) Strukturen einher
(mediale und laterale präfrontale Areale, sensorischer und motorischer Kortex, parietale und
occipitale Areale, Cerebellum, Cingulum, Teil der Basalganglien). Die Probanden zeigten
eine Mehraktivierung im Gyrus frontalis re. (BA – „Broadmann areal“ 10, 46), Gyrus
postcentralis re. (BA 1,2) und Gyrus occipitalis inf. li. (BA 18,19). Dies wird als ein weiterer
Beweis für das seit einigen Jahren bestehende Konzept der „Hypofrontalität“ als Teil der
59
dysfunktionellen Netzwerke bei depressiver Störung gedeutet (im Sinne der Erklärung für die
neuropsychologischen Defizite depressiver Patienten).
Unter vielen intermittierenden Variablen (Auswahl der Gruppe, Medikation,
Hospitalisation usw.) hat in der Diskussion funktioneller Ergebnisse („in Abhängigkeit von
Psychopathologie und Therapie“) besondere Beachtung der leichte bis mittelschwere
Erkrankungsgrad der untersuchten Patienten gefunden. Dieser hat ohne weiteres einen
bedeutenden Einfluss auf die vorgestellten Ergebnisse gehabt. Gleichzeitig sollte man sich
aber auch der Schwierigkeiten im Umgang und bei der Durchführung einer aufwendigen
Studie mit schwer depressiven Patienten bewusst sein.
Die gewonnenen Erkenntnisse sind als ein weiterer Schritt in der Erforschung der Grundlagen
depressiver Störungen und ihres Facettenreichtums zu deuten. Darauf aufbauend sollen
weitere symptom- bzw. leistungsorientierte Untersuchungen stattfinden. Bei den hier
untersuchten kognitiven Prozessen heißt dies weitere Erforschung struktureller und
funktioneller Zusammenhänge einzelner neuro-psycho-pathologischer Phänomene (v.a.
mittels neuer, z.B. Konnektivitätstheorien und Analysen), die optimalerweise im Rahmen
eines klar definierten und leicht realisierbaren Studiendesigns und mit möglichst präzise
definierten und an die Anforderungen der Fragestellung angepassten Probanden- und v.a.
Patientenkollektiven stattfinden soll. Die einzelnen Befunde sollten dann zum Aufbau
vereinheitlichender Theorien verhelfen, die damit in die Komplexität depressiver Störung
auch mehr Klarheit bringen können.
60
6.
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69
7.
Anhang
Tabelle 1: Allgemeine Ein- und Ausschlußkriterien für die Teilnahme an der Studie, sowie
Einschlußkriterien für die Probanden- bzw. Patientengruppe
Einschlußkriterien
Einschlußkriterien
Patienten:
Kontrollprobanden:
• Depressive Episode
• Alter 18-55 Jahre
(ICD-10: F32)
• Rezidivierende depressive
Störung (ICD-10: F33)
• Fehlen einer neurologischen/
psychiatrischen Erkrankung
• Akute, behandlungsbedürftige Episode
• Alter 18-55 Jahre
Allgemeine
Kontraindikationen für eine
Ausschlußkriterien:
Kernspinuntersuchung:
• Substanzabhängigkeit
• Metallteile im Körper
• akute Suizidalität
• Herzschrittmacher
• Vorliegen einer primären
• Schwangerschaft
Klaustrophobie
• Unfreiwilligkeit der
• andere Kontraindikationen
Behandlung (Patienten)
• hirnorganische
Beeinträchtigung
• Minderbegabung
• schwere körperliche
Erkrankung
• neurolog. Erkrankungen bzw. Erkrankungen, die den
zerebralen Metabolismus verändern
• mangelnde Beherrschung der deutschen Sprache
• Fehlen eines
Informed Consent
70
Tabelle
2:
Demographische
und
psychopathologische
Charakteristika
der
Studiengruppen. Mittelwerte und Standardabweichungen.
Gesunde Probanden
Mittelwert
Depressive Patienten
St. Abw.
8,84
Mittelwert
St. Abw.
37,17
9,01
Alter (Jahre)
30,94
Geschlecht (in % männlich)
52,94
Bildungsniveau
11,76
1,52
12,33
3,34
der 81,29
25,59
90,50
18,95
0,59
1,50
21,83
8,63
HAMD- Gesamtwert
18,17
3,71
BPRS- Gesamtwert
40,58
5,38
MADRS- Gesamtwert
23,75
3,79
5,25
1,91
66,66
(Zahl der Schuljahre)
Händigkeit
(Wert
in
Edinburghscala)
BDI- Gesamtwert
CGI- Gesamtwert
71
Tabelle 3: Klinische Charakteristika der Patienten mit Medikamentenangaben
Patient Diagnose
ICD-10 Krankheits- Erst-
Nr.
Antidepressive
intensität
erkrankung Medikation
1
Leichte Dep. Episode
F32.0
Subakut
ja
Mirtazapin 30mg/die
2
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Teilremittiert ja
Citalopram 40mg/die
3
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Subakut
Edronax 4mg/die;
nein
Orfiril 1200mg/die
4
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Teilremittiert nein
Fluoxetin 30mg/die
5
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Teilremittiert nein
Citalopram 40mg/die;
Remergil 30mg/die
6
Schwere Dep. Episode
F32.2
Teilremittiert nein
Tranylcypromin
40mg/die
7
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Subakut
nein
Citalopram 40mg/die
8
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Subakut
nein
Citalopram 30mg/die
9
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Subakut
nein
Citalopram 40mg/die
10
Mittelschw. Dep. Episode
F32.1
Subakut
nein
Citalopram 40mg/die
11
Schwere Dep. Episode
F32.2
Subakut
ja
Citalopram 20mg/die
12
Schwere Dep. Episode
F32.2
Teilremittiert nein
Venlafaxin 300mg/die
72
Tabelle 4: Psychopathologie der Patientengruppe, Mittelwerte und St. Abw.
Patient Nr.
HAMD
BPRS
CGI
MADRS
BDI
1
21
43
5
26
25
2
23
51
5
29
15
3
17
42
5
27
14
4
17
43
4
28
25
5
17
34
4
20
23
6
18
35
5
24
7
7
18
41
5
17
39
8
20
36
4
23
20
9
11
42
5
21
19
10
13
43
6
19
18
11
24
45
4
26
23
12
19
32
11
25
34
Mittelwert
18,17
40,58
5,25
23,75
21,83
St. Abw.
3,71
5,38
1,91
3,79
8,63
73
Tabelle 5: Statistische Analyse der neuropsychologischen Daten (die rot und mit ‘*‘
markierten Werte sind signifikant für p<0,05; Konfidenzgrenze 0,950)
Test
Signifikanzniveau
LPS 3
F(1, 27)=2,8375, p=,10362
Alertness ohne Warnton
F(1, 27)=,07879, p=,78108
Alertness mit Warnton
F(1, 27)=3,3242, p=,07936
Alertness Auslassungen
GA Reaktionszeiten*
GA Falsch Positive
F(1, 27)=2,5522, p=,12178
F(1, 27)=26,093, p=,00002*
F(1, 27)=1,2833, p=,26724
GA Falsch Negative*
F(1, 27)=9,3103, p=,00506*
Zahlenspanne vorwärts*
F(1, 27)=11,537, p=,00213*
Zahlenspanne rückwärts*
F(1, 27)=20,174, p=,00012*
Blockspanne vorwärts*
F(1, 27)=6,9978, p=,01344*
Blockspanne rückwärts*
F(1, 27)=17,572, p=,00027*
WCST Perseverationen*
F(1, 27)=7,0264, p=,01327*
WCST Switch-Kosten*
F(1, 27)=8,3799, p=,00742*
Stroop-Effekt: Reaktionszeiten
F(1, 27)=1,3247, p=,25985
Stroop-Effekt: Fehler*
F(1, 27)=7,8674, p=,00922*
OMO Between Dimension Fehler*
F(1, 27)=15,556, p=,00051*
OMO Within Dimension Fehler(*)
OMO Switch-Kosten*
F(1, 27)=3,9863, p=,05605(*)
F(1, 27)=13,090, p=,00120*
74
Tabelle 6: Reaktionszeiten (RT) und Performanz, Patientengruppe: Ko.-Kontrolle, L1- Load1,
L2-Load2, L3-Load3, Mittelw.-Mittelwert
Patient
RT-Kont RT-L1
RT-L2
RT-L3
Richtig Richtig Richtig Richtig
Nr.
[ms]
[ms]
[ms]
[ms]
Ko. [%] L1 [%] L2 [%] L3 [%]
1
752,08
788,21
1040,09
1290,46
100
95
81
71
2
624,60
777,29
873,93
986,43
100
100
86
81
3
831,78
888,91
919,22
934,52
86
62
52
57
4
938,80
870,40
1017,35
1353,98
100
100
86
62
5
510,71
671,05
767,51
1143,39
100
95
90
52
6
728,83
962,52
960,80
1015,16
95
95
100
86
7
720,43
789,69
844,89
963,43
100
100
95
90
8
628,09
801,21
957,60
1086,54
100
100
0
95
9
577,18
792,61
1075,31
1192,24
100
95
76
86
10
652,52
1091,71
1404,78
1455,80
100
86
71
57
11
608,24
958,23
1136,90
1414,81
100
100
86
71
12
737,54
1106,17
1271,67
1434,59
100
90
71
38
Mittelw.
692,57
874,83
1022,50
1189,28
98,42
93,17
74,50
70,50
75
Tabelle 7: Reaktionszeiten und Performanz, Probandengruppe: Ko.-Kontrolle, L1- Load1,
L2-Load2, L3-Load3, Mittelw.-Mittelwert
Proband
RT-Kont RT-L1
RT-L2
RT-L3
Nr.
Richtig Richtig Richtig Richtig
Ko. [%] L1 [%] L2 [%] L3 [%]
1
447,24
652,04
694,44
802,70
100
100
100
100
2
426,16
642,77
821,89
910,22
100
95
100
100
3
654,75
665,54
786,17
1013,24
100
95
95
81
4
446,94
645,04
850,86
1009,06
100
100
100
100
5
641,61
808,21
958,83
910,11
100
100
95
95
6
639,80
872,77
922,37
1021,82
100
95
95
95
7
838,86
660,33
897,14
1111,01
100
100
71
86
8
430,24
714,38
842,72
974,94
100
100
90
95
9
711,86
789,34
992,62
1471,32
100
95
90
62
10
626,97
853,82
965,19
989,39
100
95
90
95
11
472,25
719,49
734,29
881,08
100
100
100
100
12
837,99
838,16
871,24
1091,44
86
100
95
86
13
670,29
806,89
984,93
1095,97
90
71
76
71
14
1046,23
1062,44
1010,55
1031,70
100
52
57
57
15
524,97
830,06
896,69
1202,95
100
100
100
90
16
501,03
629,86
863,17
944,09
100
90
95
81
17
491,19
733,62
760,04
889,01
100
95
95
86
Mittelw.
612,26
760,28
873,71
1020,59
99,57
93,22
90,91
87,10
76
Tabelle 8: Arbeitsgedächtnis-Haupteffekt (Load3>Kontrolle) in der Probandengruppe; BA:
Broadmann-Area; x, y, z: Koordinaten im dreidimensionalen Raum, nach Talairach u.
Tournoux (1988)
Hemisphäre
BA
Anatomische Struktur
X [mm]
y [mm]
li.
40
Lobulus parietalis inferior
-42
-42
48
Inf
li.
7
Precuneus
-21
-66
51
Inf
Cerebellum
39
-72
-27
Inf
re.
z [mm]
Z-Wert
li.
6
Gyrus frontalis medium
-24
0
48
Inf
re.
6
Gyrus precentralis
-51
6
36
Inf
re.
6
Gyrus frontalis medius
30
3
51
Inf
re.
46
Gyrus frontalis medius
39
42
21
6,86
re.
10
Gyrus frontalis medius
36
57
15
5,14
li.
Hirnstamm
-6
-21
-15
4,96
re.
Hirnstamm
6
-24
-12
4,30
li.
Hirnstamm
-12
-15
-12
3,40
Cuneus
18
-96
0
4,25
re.
18
Tabelle 9: Arbeitsgedächtnis-Haupteffekt (Load3>Kontrolle) in der Patientengruppe; BA:
Broadmann-Area; x, y, z: Koordinaten im dreidimensionalen Raum, nach Talairach u.
Tournoux (1988)
Hemisphäre
BA
Anatomische Struktur
re.
7
Lobulus parietalis superior
33
-57
48
7,67
re.
40
Lobulus parietalis inferior
45
-42
51
6,75
re.
7
Lobulus parietalis superior
18
-66
57
5,97
li.
6
Gyrus frontalis medius
-36
-3
51
7,60
li. re.
6
Gyrus frontalis medialis
0
15
54
7,05
li.
6
Gyrus frontalis medius
-36
0
60
6,77
li.
7
Lobulus parietalis superior
-21
-60
54
7,34
li.
40
Lobulus parietalis inferior
-39
-48
51
7,33
li.
19
Gyrus occipitalis superior
-27
-78
33
6,61
Cerebellum
-39
-60
-33
7,06
li.
x [mm]
y [mm]
z [mm]
Z-Wert
li.
37
Gyrus fusiformis
-54
-57
-15
6,18
li.
18
Gyrus fusiformis
-39
-75
-12
5,05
re.
Cerebellum
33
-66
-27
6,79
re.
Cerebellum
12
-78
-27
6,33
li.
Cerebellum
-6
-78
-27
5,26
77
Tabelle 10: Arbeitsgedächtnis-Deaktivierungseffekt (Kontrolle>Load3) in der
Probandengruppe; BA: Broadmann-Area; x, y, z: Koordinaten im dreidimensionalen Raum,
nach Talairach u. Tournoux (1988)
Hemisphäre
BA
Anatomische Struktur
x [mm]
y [mm]
Z [mm]
Z-Wert
li. re.
11
Gyrus frontalis medialis
0
51
-12
7,21
li. re.
32
Gyrus cinguli
0
36
-6
6,27
li.
8
Gyrus frontalis medialis
-15
51
42
6,25
li.
39
Gyrus temporalis medius
-54
-66
30
6,78
li.
18
Precuneus
-3
-63
30
6,77
re.
31
Gyrus cinguli
3
-54
24
6,30
li. re.
24
Gyrus cinguli
0
-15
39
5,67
re.
20
Gyrus temporalis inferior
57
-6
-21
6,18
re.
20
Gyrus temporalis inferior
51
6
-33
5,67
re.
22
Gyrus temporalis superior
48
-12
0
5,39
li.
41
Gyrus temporales transversi
-39
-15
12
6,00
li.
21
Gyrus temporalis medius
-57
-6
-18
5,91
li.
20
Gyrus temporalis inferior
-60
-18
-21
5,85
re.
39
Gyrus temporalis medius
54
-69
21
5,39
re.
22
Gyrus temporalis superior
60
-57
15
5,20
re.
40
Gyrus supramarginalis
57
-60
33
4,34
re.
47
Gyrus frontalis inferior
39
36
-18
5,18
re.
47
Gyrus frontalis inferior
48
36
-12
4,13
re.
45
Gyrus frontalis inferior
54
30
0
3,37
re.
Cerebellum
27
-81
-36
4,69
li.
Cerebellum
-27
-81
-36
4,63
78
Tabelle 11: Arbeitsgedächtnis-Deaktivierungseffekt (Kontrolle>Load3) in der
Patientengruppe; BA: Broadmann-Area; x, y, z: Koordinaten im dreidimensionalen Raum,
nach Talairach u. Tournoux (1988)
Hemisphäre
BA
Anatomische Struktur
X [mm]
y [mm]
z [mm]
Z-Wert
li. re.
7
Precuneus
0
-54
30
7,84
re.
31
Gyrus cinguli
3
-24
42
5,68
li.
6
Gyrus frontalis medialis
0
-12
45
4,95
li.
39
Gyrus angularis
-48
-69
33
7,67
li.
20
Gyrus fusiformis
-30
-33
-15
6,31
li.
21
Gyrus temporalis medius
-63
-12
-15
5,77
li.
9
Gyrus frontalis superior
-12
54
36
7,17
li.
10
Gyrus frontalis medialis
-6
60
6
7,01
li.
10
Gyrus frontalis medialis
-3
54
-3
6,66
re.
39
Gyrus angularis
51
-63
30
6,69
re.
21
Gyrus temporalis medius
66
-45
-3
4,90
re.
21
Gyrus temporalis medius
54
-51
3
3,84
re.
20
Gyrus temporalis inferior
57
-3
-27
6,18
re.
21
Gyrus temporalis inferior
57
-9
-18
5,75
re.
21
Gyrus temporalis medius
48
-9
-18
5,68
li.
Cerebellum
-9
-36
-12
5,00
li.
Cerebellum
-39
-75
-42
3,39
re.
7
Gyrus postcentralis
24
-39
69
4,67
li.
3
Gyrus postcentralis
-27
-30
72
4,65
li.
3
Gyrus postcentralis
-48
-24
60
3,73
79
Tabelle 12: Arbeitsgedächtnis-Haupteffekt (Load3> Kontrolle) im Zwischengruppenvergleich
(Probanden> Depressive); BA: Broadmann-Area; x, y, z: Koordinaten im dreidimensionalen
Raum, nach Talairach u. Tournoux (1988)
Hemisphäre
BA
Anatomische Struktur
x [mm]
y [mm]
z [mm]
Z-Wert
re.
2
Gyrus postcentralis
42
-30
63
4,33
re.
1
Gyrus postcentralis
30
-33
72
4,23
re.
10
Gyrus frontalis medius
33
57
21
4,12
re.
46
Gyrus frontalis medius
33
45
18
3,45
li.
18
Gyrus occipitalis inferior
-36
-78
-21
3,85
li.
19
Gyrus occipitalis inferior
-42
-72
-27
3,76
80
Abbildung 18.1.: Graphische Darstellung der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) der
neuropsychologischen Testdaten
LPS3
Alertness "mit Warnton": Reaktionszeiten
38
300
290
36
280
LPS3 - Anzahl der Punkte
34
ms
270
260
250
32
30
28
240
26
230
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
220
Kontrolle
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
24
Patienten
Kontrolle
Alertness: Differenzen
Patienten
Alertness "ohne Warnton": Reaktionszeiten
30
300
20
280
10
260
ms
ms
0
-10
240
-20
220
-30
200
-40
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-50
Kontrolle
Patienten
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
180
Kontrolle
Patienten
81
Abbildung 18.2.: Graphische Darstellung der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) der
neuropsychologischen Testdaten
Geteilte Aufmerksamkeit: Reaktionszeiten
Geteilte Aufmerksamkeit: Anzahl der Falsch Positiven
760
2,2
740
2,0
1,8
Anzahl der Falsch Positiven
720
700
ms
680
660
640
620
1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
600
0,4
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
580
Kontrolle
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
0,2
Patienten
Kontrolle
Geteilte Aufmerksamkeit: Anzahl der Falsch Negativen
Patienten
Alertness: Anzahl der Auslassungen
0,8
4,0
0,7
3,5
0,6
Anzahl der Auslassungen
Anzahl der Falsch Negativen
3,0
2,5
2,0
1,5
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
1,0
0,0
0,5
-0,1
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
0,0
Kontrolle
Patienten
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-0,2
Kontrolle
Patienten
82
Abbildung 18.3.: Graphische Darstellung der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) der
neuropsychologischen Testdaten
Zahlenspanne Vorwärts
Zahlenspanne Rückwärts
12,0
10
Zahlenspanne Rückwärts: Anzahl der Richtigen
Zahlenspanne Vorwärts - Anzahl der Richtigen
11,5
11,0
10,5
10,0
9,5
9,0
8,5
8,0
9
8
7
6
5
4
7,5
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
7,0
Kontrolle
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
3
Patienten
Kontrolle
Blockspanne Vorwärts
Patienten
Blockspanne Rückwärts
10
10,0
Blockspanne Rückwärts - Anzahl der Richtigen
Blockspanne Vorwärts: Anzahl der Richtigen
9,5
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
9
8
7
6
5
5,5
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
5,0
Gruppe
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
4
Kontrolle
Patienten
83
Abbildung 18.4.: Graphische Darstellung der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) der
neuropsychologischen Testdaten
WCST - Wechselkosten
5,0
7
4,5
6
4,0
5
3,5
4
3,0
s
Anzahl der Perseverationsfehler
WCST - Anzahl der Perseverationsfehler
8
3
2,5
2
2,0
1
1,5
0
1,0
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-1
Kontrolle
Patienten
Kontrolle
Stroop Effekt - Reaktionszeiten
160
6
140
5
Anzahl der Fehler (incon. - con.)
7
ms
120
100
80
4
3
2
60
1
40
0
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
Kontrolle
Patienten
Patienten
Stroop Effekt - Anzahl der Fehler
180
20
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
0,5
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-1
Kontrolle
Patienten
84
Abbildung 18.5.: Graphische Darstellung der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) der
neuropsychologischen Testdaten
Rule Alternation Test - "Between Dimension" Fehler
Rule Alternation Test - "Within Dimension" Fehler
3,5
2,4
2,2
3,0
2,0
1,8
2,5
Anzahl der Fehler
2,0
1,5
1,0
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,5
0,4
0,2
0,0
0,0
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-0,5
Kontrolle
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
-0,2
Patienten
Kontrolle
Patienten
Rule Alternation Test - Wechselkosten
5000
4500
4000
3500
3000
ms
Anzahl der Fehler
1,6
2500
2000
1500
1000
500
Mittelwert
±0,95 Konf. Interv.
0
Kontrolle
Patienten
85
Lebenslauf
Name:
Geburtsdatum/-ort:
Anschrift:
E-Mail Adresse:
Familienstand:
1985 – 1993
1993 – 1997
seit WS 1997
Nenad Vasic
07.04.1978, Belgrad, Serbien
Mozartstr. 9
89075 Ulm
[email protected]
verheiratet
Grundschule in Belgrad
Erstes Belgrader Gymnasium, Belgrad
Abschluß: Allgemeine Hochschulreife
Medizinstudium an der Universität Ulm
• Physikum
Note: befriedigend (2,66)
• 1. Staatsexamen Note: gut
• 2. Staatsexamen Note: gut
(1,66)
• 3. Staatsexamen Abschlußnote: gut (1,83)
Famulaturen:
2000:
2000:
2001:
2001:
Abteilung für Allgemeine und Visceralchirurgie
des Universitätsklinikums Ulm
Orthopädisch-chirurgische Privatklinik
„Decedra“, Belgrad
Akutstation „Beringer“, Psychiatrische
Universitätsklinik Ulm, Abteilung Psychiatrie III
Aufnahmestation M, Neurologische
Universitätsklinik Ulm
Praktisches Jahr:
10. 2002 – 02. 2003:
02. 2003 – 06. 2003:
Universitätsklinikums Ulm
06. 2003. – 09. 2003:
Innere 1 des Universitätsklinikums Ulm
Abteilung für Allgemeine und Visceralchirurgie des
Psychiatrische Klinik des Bezirkskrankenhauses
Günzburg
Ende des Medizinstudiums im November 2003 nach 12 Semestern.
seit WS 1997
01. 2001:
Philosophiestudium an der Universität Ulm
Vordiplomprüfung in der Philosophie,
Note: sehr gut (1,00)
Abschluß des geisteswissenschaftlichen Begleitstudiums, Schwerpunkt Philosophie im Januar
2001 nach 6 Semestern.
01. 2004:
Philosophie-Bachelorprüfung,
Note: sehr gut (1,00)
Ende des Bachelorstudiums in der Philosophie im Januar 2004 nach insgesamt 8 Semestern.
seit 01.02.2004:
tätig als Assistenzarzt an der psychiatrischen
Universitätsklinik Ulm,
Leitung Prof. Dr. Dr. Manfred Spitzer
86