Zebinix 600 mg-Tabletten

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Zebinix 600 mg-Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Tablette enthält 600 mg Eslicarbazepinacetat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tablette.
Weiße, längliche Tabletten. Auf der einen Seite der Tabletten ist ‘ESL 600’ eingeprägt, auf der anderen Seite
befindet sich eine Bruchkerbe.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zebinix wird zur Begleittherapie bei Erwachsenen mit partiellen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Zebinix darf nur als Ergänzung zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapie angewendet werden. Die
empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg. Diese sollte nach ein bis zwei Wochen auf 800 mg einmal täglich
erhöht werden. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 1.200 mg einmal täglich erhöht werden. (siehe Abschnitt 5.1)
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine Nierenfunktionsstörung vorliegt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte
daher entsprechend der Kreatinin-Clearance (ClKr) wie folgt angepasst werden:
– ClKr >60 ml/min: keine Dosisanpassung notwendig.
– ClKr 30-60 ml/min: Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich oder 400 mg jeden zweiten Tag für 2 Wochen, anschließend einmal täglich 400 mg. Abhängig von der individuellen Reaktion kann die tägliche
Dosis erhöht werden.
– ClKr <30 ml/min: die Anwendung wird aufgrund unzureichender Daten bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht empfohlen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig.
Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen
nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zebinix bei Kindern und Jugendliche unter 18 Jahren ist bisher noch
nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Zebinix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carboxamid-Derivate (z.B. Carbamazepin, Oxcarbazepin)
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Suizidgedanken
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Eslicarbazepinacetat nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen
überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern)
sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales
Verhalten auftreten.
Erkrankungen des Nervensystems
Eslicarbazepinacetat wurde in Zusammenhang gebracht mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf das
Zentralnervensystem, wie Schwindel und Schläfrigkeit, die das Auftreten von Unfallverletzungen erhöhen
können.
Orale Kontrazeptiva
Eslicarbazepinacetat kann die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva verringern. Bei Anwendung von Zebinix wird eine zusätzliche nicht hormonelle Verhütungsmethode empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).
Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Beendigung der Anwendung von Zebinix wird eine schrittweise Verringerung der Dosis empfohlen, um
ein mögliches Ansteigen der Häufigkeit von Anfällen zu minimieren.
Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat mit Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, da dies zu
einer übermäßigen Erhöhung der aktiven Metaboliten führen kann.
Es gibt keine Erfahrung in Bezug auf das Absetzen der begleitenden Anwendung eines antiepileptischen
Arzneimittels während der Behandlung mit Zebinix (das heißt Umstellung auf Monotherapie).
Hautreaktionen
Hautausschlag trat als unerwünschte Arzneimittelwirkung bei 1,1% aller Personen auf, die in placebokontrollierten Zusatzstudien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Falls Anzeichen oder Symptome
einer Überempfindlichkeit auftreten, muss Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.
Das HLA-B*1502-Allel - bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen Asiaten
Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*1502-Allel bei Personen, die aufgrund ihrer Abstammung den Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen oder der Thai zuzurechnen sind, mit einem stark erhöhten Risiko für die
Entwicklung der als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bezeichneten schweren Hautreaktion nach einer Behandlung mit Carbamazepin verbunden ist. Da Eslicarbazepinacetat eine ähnliche chemische Struktur hat
wie Carbamazepin, könnten für HLA-B*1502 positive Patienten auch ein erhöhtes Risiko für ein SJS nach
Behandlung mit Eslicarbazepinacetat haben. Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern beträgt bei HanChinesen und Thailändern 10%. Daher sollten diese Personen möglichst vor Behandlung mit Carbamazepin
oder chemisch verwandten Substanzen auf das Vorhandensein dieses Allels untersucht werden. Fällt der
Test auf das HLA-B*1502-Allel bei Patienten dieser Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.
Wegen der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. über 15% auf den Philippinen
und in Malaysia) kann die Testung von Populationen mit genetisch erhöhtem Risiko auf das Vorliegen von
HLA-B*1502 erwogen werden.
Das Vorliegen des HLA-B*1502 Allels ist vernachlässigbar z. B. bei Personen europäischer Abstammung,
untersuchten afrikanischen und hispanischen Populationen sowie Japanern und Koreanern (< 1%).
Das HLA-A*3101-Allel - bei Populationen europäischer Abstammung und Japanern
Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass HLA-A*3101 bei Personen europäischer Abstammung und Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen
wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie (DRESS) oder weniger schwer akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und makulopapulöser Hautauschlag verbunden ist.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt bei verschiedenen ethnischen Populationen große Schwankungen: Die Prävalenz beträgt in europäischen Populationen 2 bis 5% und in japanischen Populationen etwa
10%.
Das Vorliegen des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist
weniger schwer) von 5,0% in der Allgemeinbevölkerung auf 26,0% bei Personen europäischer Abstammung
erhöhen, während das Fehlen das Risiko von 5,0% auf 3,8% verringern kann.
Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Empfehlung für ein Screening auf HLA-A*3101 vor
Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen auszusprechen.
Wenn bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung bekannt ist, dass sie für das HLA-A*3101Allel positiv sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen erwogen
werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.
Hyponatriämie
Eine Hyponatriämie als unerwünschte Wirkung trat bei 1,2% der Patienten auf, die mit Zebinix behandelt
wurden. Eine Hyponatriämie verläuft in den meisten Fällen asymptomatisch. Unter Umständen kann es jedoch zu klinischen Symptomen wie zum Beispiel einer Verschlimmerung der Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein kommen. Die Häufigkeit einer Hyponatriämie nimmt mit zunehmender Eslicarbazepinacetatdosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereits existierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu
einer Hyponatriämie führen können (z.B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten die Natriumwerte
im Serum bestimmt werden, falls klinische Anzeichen einer Hyponatriämie auftreten. Davon unabhängig sollten die Natriumwerte bei routinemäßigen Laboruntersuchungen bestimmt werden. Falls sich eine klinisch
relevante Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.
PR Intervall
Verlängerung des PR Intervalls wurde in klinischen Studien mit Eslicarbazepinacetat beobachtet. Vorsicht ist
geboten bei Patienten mit medizinischen Auffälligkeiten (z.B. niedriger Thyroxinspiegel, abnorme Erregungsleitung im Herzen) oder wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die mit einer Verlängerung des
PR Intervalls in Verbindung gebracht werden.
Nierenfunktionsstörung
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Hier
sollte die Dosis auf Basis der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2) angepasst werden. Bei Patienten mit
CLCR <30 ml/min wird die Anwendung aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nur begrenzt
und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion weder pharmakokinetische noch klinische
Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei Patienten mit starker Beeinträchtigung überhaupt nicht angewendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt und hauptsächlich durch Glukuronidierung abgebaut. In vitro ist Eslicarbazepin ein schwacher Induktor für CYP3A4 und UDPGlukoronyltransferasen. In vivo wirkte Eslicarbazepin auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Metabolisierung durch CYP3A4 (z.B. Simvastatin) eliminiert werden, als Induktor. Daher ist bei
Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetat angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo
möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation
durch UDP-Glukoronyltransferasen eliminiert werden. Bei Beginn oder Beendigung der Behandlung mit Zebinix oder bei einer Veränderung der Dosis kann es 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese Zeitverzögerung muss berücksichtigt werden, wenn Zebinix kurz vor oder zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, bei denen eine Dosiskorrektur erforderlich ist, wenn sie
zusammen mit Zebinix angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem
Grund kann es bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln,
die hauptsächlich durch CYP2C19 (z.B. Phenytoin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen.
Wechselwirkungen mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln
Carbamazepin
In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich 800 mg
Eslicarbazepinacetat und zweimal täglich 400 mg Carbamazepin im Mittel zu einer 32%igen Abnahme der
Exposition gegenüber dem wirksamen Metaboliten Eslicarbazepin, und zwar höchstwahrscheinlich durch
Induktion der Glucuronidierung. Bei der Exposition gegenüber Carbamazepin oder dessen Metaboliten
Carbamazepin-Epoxid wurde keine Änderung festgestellt. Je nach individuellem Ansprechen muss die Dosis
von Zebinix bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin gegebenenfalls erhöht werden. Nach Ergebnissen aus Patientenstudien erhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie, Koordinationsstörungen und Schwindel. Die Gefahr eines vermehrten Auftretens weiterer,
auf die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.
Phenytoin
In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat
1.200 mg einmal täglich und Phenytoin zu einer durchschnittlichen Verringerung der Exposition gegenüber
dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin um 31 – 33%, wahrscheinlich verursacht durch Induktion der Glukuronidierung, sowie zu einer durchschnittlichen Zunahme der Exposition
gegenüber Phenytoin, vermutlich infolge einer Inhibition von CYP2C19. In Abhängigkeit von der individuellen
Reaktion, könnte eine Erhöhung der Eslicarbazepinacetat dosis und eine Verringerung der Phenytoindosis
erforderlich sein.
Lamotrigin
Glucuronidierung ist der wichtigste metabolische Weg für Eslicarbazepin und Lamotrigin, eine Wechselwirkung ist daher zu erwarten. Eine Studie mit gesunden Probanden mit Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal
täglich zeigte eine geringe durchschnittliche pharmakokinetische Wechselwirkung (Exposition gegenüber
Lamotrigin um 15% vermindert) zwischen Eslicarbazepinacetat und Lamotrigin. Daher sind keine Dosisanpassungen nötig. Aufgrund interindividueller Variabilität könnte dieser Effekt bei einigen Personen aber klinisch relevant sein.
Topiramat
In einer Studie mit gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat
1.200 mg einmal täglich und Topiramat bei der Exposition gegenüber Eslicarbazepin keine signifikante Änderung. Allerdings verringerte sich die Exposition gegenüber Topiramat um 18%, vermutlich als Folge einer
verminderten Bioverfügbarkeit von Topiramat. Es sind keine Dosisanpassungen notwendig.
Valproat und Levetiracetam
Nach einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Phase-III-Studien bei erwachsenen Epileptikern,
hatte die gleichzeitige Anwendung von Valproat oder Levetiracetam keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Eslicarbazepin, doch wurde dies nicht in konventionellen Wechselwirkungsstudien überprüft.
Andere Arzneimittel
Orale Kontrazeptiva
Bei der Gabe von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich an weibliche Probanden, die ein kombiniertes Kontrazeptivum verwendeten, zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung der systemischen Exposition von Levonorgestrel und Ethinyloestradiol von 37% und 42%, die höchstwahrscheinlich durch eine Induktion von CYP3A4 ausgelöst wurde. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Anwendung
von Zebinix und bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus nach Absetzen von Zebinix eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Simvastatin
In einer Studie an gesunden Probanden ergab sich bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich
800 mg Eslicarbazepinacetat im Mittel eine 50%ige Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Simvastatin, und zwar höchstwahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Eslicarbazepinacetat ist gegebenenfalls eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis erforderlich.
Rosuvastatin
Es zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung der systemischen Exposition von 36 - 39% in gesunden
Probanden, bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich. Der Grund für
diese Verringerung ist unbekannt, könnte jedoch durch eine Beeinträchtigung der Transporteraktivität von
Rosuvastatin verursacht werden bzw. könnte auch im Zusammenhang mit der Induktion des Metabolismus
von Rosuvastatin stehen. Da der Zusammenhang zwischen Exposition und Substanzaktivität unklar ist, ist
eine Überwachung auf das Therapieansprechen (z.B. Testung der Blutcholesterinwerte) zu empfehlen.
Warfarin
Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Warfarin, zeigte eine
geringe (23%) aber statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin Exposition. Es gab keine Wirkung auf
die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrund interindividueller Variabilität der
Wechselwirkungen sollte in den ersten Wochen nach Beginn oder Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere Aufmerksamkeit auf die INR Bestimmung gerichtet werden.
Digoxin
Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keinen Effekt von Eslicarbazepiacetat 1.200 mg einmal täglich
auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Eslicarbazepinacetat keinen Einfluss auf
den P-Glycoprotein-Transporter hat.
Monoamino Oxidase Hemmer (MAOIs)
Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepin zu trizyklischen Antidepressiva ist eine Wechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und MAO-Hemmern theoretisch möglich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Allgemeine mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln verbundene Risiken
Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Mißbildungen zwei bis dreimal höher ist als die durchschnittliche Rate von 3% in der Gesamtbevölkerung. Besonders
häufig wird über Lippenspalten, kardiovaskuläre Missbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Antiepileptische Mehrfachtherapien können mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als
Monotherapien. Daher ist es wichtig, wann immer möglich eine Monotherapie anzuwenden. Frauen, die
wahrscheinlich schwanger sind oder sich im gebärfähigen Alter befinden, sollten fachliche Beratung erhalten. Die Notwendigkeit einer Antiepilepsiebehandlung sollte überprüft werden, wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant. Die antiepileptische Therapie sollte nicht plötzlich abgebrochen werden, da dies zu Anfallsrezidiven ("breakthrough seizures") führen kann, die ernsthafte Folgen sowohl für die Mutter als auch für das
Kind haben können.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
Eslicarbazepinacetat beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb sollte während der Anwendung von Zebinix und bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus nach der Beendigung der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendet werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Fertilität). Falls Frauen während der
Anwendung von Eslicarbazepinacetat schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Es sollten nur minimal wirksame Dosen angewendet
werden, und zumindest während der ersten drei Monate der Schwangerschaft ist, wenn irgend möglich, eine
Monotherapie vorzuziehen. Patienten sollten über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und auf die Möglichkeit vorgeburtlicher Untersuchungen hingewiesen werden.
Überwachung und Prävention
Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel beitragen, der wiederum fötale Fehlbildungen verursachen
kann. Eine Folsäuresubstitution wird daher vor und während der Schwangerschaft empfohlen. Da die Wirksamkeit der Folsäuresubstitution nicht erwiesen ist, kann eine gezielte vorgeburtliche Diagnose auch solchen Frauen empfohlen werden, die mit Folsäure substituiert werden.
Bei Neugeborenen
Bei Neugeborenen wurden durch Antiepileptika verursachte Blutgerinnungsstörungen beobachtet. Zur Sicherheit sollte als präventive Maßnahme Vitamin K1 während der letzten Wochen der Schwangerschaft an
die Schwangere und anschließend an das Neugeborene verabreicht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle
Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für das gestillte Kind kann
nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat
abgebrochen werden.
Fertilität
Eslicarbazepinacetat wurde bei Ratten und Mäusen auf mögliche Nebenwirkungen auf die Fertilität der Eltern- und F1-Generation untersucht. In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten wurde
eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität durch Eslicarbazepinacetat gezeigt. In einer Fertilitätsstudie
bei Mäusen wurden bei Embryonen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet; allerdings könnten Effekte auch aus einer geringeren Gelbkörperzahl resultieren und somit auf eine Beeinträchtigung der Fertilität
hinweisen. Bei der Maus waren die Gesamtinzidenz gravierender Anomalien und die Inzidenz gravierender
Skelettanomalien erhöht. Auf die F1-Fertilitätsparameter wurden bei Ratten und Mäusen keine Auswirkungen beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Einige Patienten können unter Schwindel, Schläfrigkeit oder Sehstörungen
leiden, vor allem zu Behandlungsbeginn. Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dass ihre
körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten, die zum Bedienen von Maschinen oder zum Führen eines
Fahrzeugs nötig sind, beeinträchtig sein können. Es sollte diesen Patienten empfohlen werden, auf das Bedienen von Maschinen und das Führen eines Fahrzeugs zu verzichten, bis festgestellt ist, dass ihre Fähigkeiten solche Tätigkeiten auszuführen nicht beeinflusst werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In placebo-kontrollierten Studien mit 1.842 Erwachsenen mit partiellen epileptischen Anfällen (1.282 Patienten wurden mit Eslicarbazepinacetat und 560 mit Placebo behandelt), traten bei 50.7% der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten und bei 27.7% der mit Placebo behandelten Patienten, Nebenwirkungen
auf.
Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich von leichter bis mäßiger Stärke und traten vorwiegend während der
ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf.
Die für Zebinix beobachteten Risiken sind hauptsächlich dosisabhängige Nebenwirkungen, die auf die therapeutische Klasse zurückzuführen sind. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien für erwachsene Epilepsie-Patienten berichtet wurden, waren für die Placebo- und Eslicarbazepinacetat-Gruppen Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit. Die Mehrheit der behandlungsbedingten Nebenwirkungen zeigten sich bei mehr als 3% der Patienten, in beiden Behandlungsgruppen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
In der untenstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die auf der Grundlage der Überprüfung der vollständigen Eslicarbazepinacetat-Sicherheitsdatenbank identifiziert wurden, nach Systemorganklasse und
Häufigkeit aufgelistet.
Die erste Überprüfung erfolgte unter Berücksichtigung aller unter der Therapie aufgetretenen unerwünschten
Ereignisse in den Epilepsie-Doppelblindstudien in der gesamten Eslicarbazepinacetat- Gruppe.
Die folgenden Gesichtspunkte wurden ebenfalls berücksichtigt: Inzidenzraten höher als unter Placebo,
Schweregrad, Vorliegen eines schwerwiegenden UE und Kausalitätsbewertung in jedem Einzelfall, Konsistenz mit der Pharmakologie von Eslicarbazepinacetat sowie Daten aus unverblindeten Studienphasen und
Post-Marketing-Sicherheitsdaten.
Für die Klassifikation von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet: sehr häufig ≥ 1/10; häufig
≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100; selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000 und nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Kategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Anämie
ThrombozytopeBlutes und des
nie,
Lymphsystems
Leukozytopenie
Erkrankungen des
Überempfindlichkeit
Immunsystems
Endokrine ErkranSchilddrüsenunter-
kungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Augenerkrankungen
Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrinths
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
funktion
Elektolytungleichgewicht,
Dehydrierung,
Hypochlorämie
Schlaflosigkeit
Apathie,
Depression,
Nervosität,
Erregung,
Reizbarkeit,
Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitäts - Syndrom,
Verwirrtheitszustand,
Stimmungsschwankungen,
Weinen,
psychomotorische
Hemmung,
psychotische Erkrankung
Kopfschmerzen, Abnorme KoordinaAufmerksamkeits- tion,
störung,
Gedächtnisstörung,
Tremor,
Amnesie,
Ataxie,
Schlafsucht,
Gleichgewichtsstö- Sedierung,
rungen
Aphasie,
Dysästhesie,
Dystonie,
Lethargie,
Geruchstäuschung,
zerebellares Syndrom,
Konvulsion,
periphere Neuropathie,
Nystagmus,
Sprachstörung,
Dysarthrie,
brennendes Gefühl,
Parästhesien,
Migräne
Doppeltsehen,
Sehstörung,
verschwommene Oszillopsie,
Sicht
binokulare Augenbeweglichkeitsstörung,
okulare Hyperämie
Schwindel
Hörschwäche,
Tinnitus
Hyponatriämie,
verminderter Appetit
Schwindel,
Schläfrigkeit
Palpitationen,
Bradykardie
Hypertonie (einschließlich einer
hypertensiven Krise),
Hypotonie,
orthostatische Hypotonie,
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der
Haut und des Unterhautzellgewebes
Flush,
peripheres Kältegefühl
Nasenbluten,
Brustschmerzen
Übelkeit,
Erbrechen,
Durchfall
Verstopfung,
Pankreatitis
Dyspepsie,
Gastritis,
Bauchschmerzen,
trockener Mund,
Unwohlsein im
Bauchbereich,
Blähungen,
Zahnfleischentzündung,
Teerstuhl,
Zahnschmerzen
Lebererkrankung
Hautausschlag
Alopezie,
trockene Haut,
übermäßiges
Schwitzen,
Erythem,
Hauterkrankung,
Juckreiz
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Untersuchungen
Muskelschmerzen,
Knochenstoffwechselstörung,
Muskelschwäche,
Schmerzen in den
Extremitäten
Harnwegsinfektion
Müdigkeit,
Störungen der
Gangart,
Asthenie
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Beschreibung von ausgewählten Nebenwikungen
Unwohlsein,
Schüttelfrost,
periphere Ödeme
Blutdruck erniedrigt,
Gewichtsverlust,
Blutdruck erhöht,
Natrium im Blut
erniedrigt,
erniedrigter Chloridspiegel im Blut,
Osteocalcin- Anstieg,
Hämatokrit erniedrigt,
Hämoglobin erniedrigt,
Transaminase erhöht
Arzneimitteltoxizität,
Sturz,
Brandwunden
Arzneimittel
exanthem
mit Eosinophilie und
systemische
n Symptomen
(DRESS)
Erkrankungen des Auges und des Nervensystems
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat in placebo-kontrollierten Studien
behandelt wurden, wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Doppeltsehen (11,4% der gleichzeitig mit
Carbamazepin behandelten Patienten; 2,4% der Patienten ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin), abnorme Koordination (6,7% unter gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin; 2,7% ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin) und Schwindel (30,0% unter gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin; 11,5% ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin), siehe Abschnitt 4.5.
PR-Interval
Die Anwendung von Eslicarbazepinacetat ist mit einer Zunahme im PR-Intervall assoziiert. Mit einer Verlängerung des PR-Intervalls verbundene Nebenwirkungen (z.B. AV Block, Synkope, Bradykardie) können auftreten.
Therapeutische Klasse betreffende Nebenwirkungen
Seltene unerwünschte Wirkungen wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson Syndrom), systemischer Lupus erythematosus oder schwere Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Eslicarbazepinacetat traten nicht auf während placebo- kontrollierter Studien des
Epilepsieprogramms. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei
einer Behandlung mit Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.
Es gibt Berichte von verminderter Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit den strukturell verwandten Antiepileptika Carbamazepin und Oxcarbazepin.
Der Mechanismus, durch den der Knochenstoffwechsel beeinträchtigt wird, wurde nicht identifiziert.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in
Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei einer unbeabsichtigten Überdosierung mit Eslicarbazepinacetat wurden Symptome des Zentralnervensystems wie Schwindel, Gehstörungen und eine Halbseitenschwäche beobachtet. Es ist kein spezielles Antidot bekannt. Eine symptomatische und begleitende Behandlung ist entsprechend anzuwenden. Metaboliten
des Eslicarbazepinacetats können effektiv durch Hämodialyse entfernt werden, falls dies notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate,
ATC-Code: N03AF04
Wirkmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Allerdings zeigen in vitro elektrophysiologische Studien, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustand der spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisiert, deren Rückführung in den aktiven Zustand verhindert und
dadurch das wiederholte neuronale Auslösen aufrecht erhält.
Pharmakodynamische Wirkung
In nicht klinischen Modellen zur Vorhersage der krampflösenden Wirkung beim Menschen verhinderte Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen. Beim Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat wurde gezeigt in vier doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III Studien mit 1.703 randomisierten erwachsenen Patienten mit partieller refraktärer
Epilepsie, die mit ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln gleichzeitig behandelt wurden. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittel nicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat
wurde mit Dosen von 400 mg (nur in -301 und 302 Studien), 800 mg und 1.200 mg einmal täglich getestet.
Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und 1.200 mg einmal täglich waren signifikant wirksamer als
Placebo in der Verringerung der Krampfhäufigkeit über einen Zeitraum von 12 Wochen.
Der Anteil der Studienteilnehmern in der Phase III Studien mit einer Verringerung ≥ 50% (1581 analysiert)
der Anfallshäufigkeit betrug 19.3% für Placebo, 20.8% für Eslicarbazepinacetat 400 mg, 30.5% für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35.3% für Eslicarbazepinacetat 1.200 mg täglich.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zebinix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage
von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Epilepsie mit partiellen Anfällen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern
und Jugendlichen).
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mit parti-
ellen epileptischen Anfällen wurden in einer unkontrollierten Studie mit einer Dauer von 26 Wochen an 72
älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von unter der Behandlung
aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in dieser Population (65,3%) mit der entsprechenden Inzidenz in
der Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8%) vergleichbar ist. Die häufigsten einzelnen unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Schwindel (12,5% der Studienteilnehmer), Schläfrigkeit (9,7%), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3%), Nasopharyngitis (6,9%) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6%). Insgesamt 50 der
72 Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende, was
einer Retentionsrate von 69,4% entspricht (Angaben zur Anwendung bei älteren Patienten siehe Abschnitt
4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben normalerweise unter der Quantifizierungsgrenze nach oraler Anwendung. Die maximale
Wirkung (tmax) von Eslicarbazepin ist 2 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Bioäquivalenz kann als
hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefunden wurden, mehr als
90% der Eslicarbazepinacetatdosis entsprach.
Verteilung
Die Bindung von Eslicarbazepin an Plasmaproteine ist relativ niedrig (<40%) und unabhängig von der Konzentration. In vitro Studien haben gezeigt, dass die Plasmaproteinbindung nicht in relevanter Weise durch
die Anwesenheit von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid beeinflusst wurde. Die Bindung von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid wurde nicht signifikant beeinflusst durch
die Anwesenheit von Eslicarbazepin.
Biotransformation
Eslicarbazepinacetat wird schnell und weitestgehend in seinen aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin
durch hydrolytische First-Pass-Metabolisierung biotransformiert. Die höchste Plasmakonzentration (Cmax)
von Eslicarbazepin wurde 2 - 3 Stunden und eine Steady-State-Plasmakonzentration 4 bis 5 Tage nach Einnahme bei einmal täglicher Dosierung erreicht. Dies entspricht einer Halbwertszeit im Bereich von 20 - 24
Stunden. In Studien mit gesunden Probanden und erwachsenen Epilepsiepatienten betrug die beobachtete
Halbwertszeit von Eslicarbazepin 10 - 20 Stunden beziehungsweise 13 - 20 Stunden. Seltenere Metaboliten
im Plasma sind die aktiven Stoffwechselprodukte R-Licarbazepin und Oxcarbazepin, sowie die Glucuronsäurekonjugate von Eslicarbazepinacetat, Eslicarbazepin, R-Licarbazepin und Oxcarbazepin.
Eslicarbazepinacetat beeinflusst nicht den eigenen Metabolismus oder die Clearance.
Eslicarbazepin ist ein schwacher Induktor für CYP3A4 und wirkt inhibierend auf CYP2C19 (wie in Abschnitt
4.5 dargelegt).
In Studien mit Eslicarbazepin in frischen menschlichen Hepatozyten wurde eine leichte Induktion von
UGT1A1 vermittelter Glucuronidierung beobachtet.
Elimination
Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf in der unveränderten
Form und Glucuronidkonjugatform hauptsächlich renal ausgeschieden. Insgesamt machen Eslicarbazepin
und sein Glucuronid mehr als 90% der im Urin ausgeschiedenen Gesamtmetaboliten aus, wobei ungefähr
zwei Drittel in der unveränderten Form und ein Drittel als Glucuronidkonjugat vorliegen.
Linearität/Nicht-linearität
Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat ist linear und proportional zur Dosis in Bereich von 400 bis
1.200 mg bei gesunden Probanden und Patienten.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich renal ausgeschieden. Eine Studie an Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die
Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Während der Behandlung mit Zebinix wird eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) empfohlen.
Eine Hämodialyse entfernt Metaboliten von Eslicarbazepinacetat aus dem Plasma.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden Probanden und
Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosen untersucht. Eine mäßige
Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit
einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt
4.2).
Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Geschlecht
Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat
nicht durch das Geschlecht beeinflusst wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die in Tierversuchen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten bei einer Eslicarbazepinexposition auf,
die deutlich niedriger war als die klinische Exposition (Eslicarbazepin ist der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit von Eslicarbazepinacetat). Daher wurden aus den Expositionsdaten der Tiermodelle keine Sicherheitsabstände abgeleitet.
Eine Nierentoxizität wurde in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei der Ratte, nicht aber in Studien
an Mäusen oder Hunden beobachtet. Dieser Befund ist konsistent mit einer Steigerung der spontanen chronisch progressiven Nephropathie in dieser Tierart.
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Mäusen und Ratten wurde eine zentrilobuläre Hypertrophie
der Leber und in der Karzinogenitätsstudie bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet.
Diese Ergebnisse sind konsistent mit einer Induktion der mikrosomalen Leberenzyme, wobei dieser Effekt
bei mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten nicht beobachtet wurde.
Genotoxizitätsstudien mit Eslicarbazepinacetat ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Povidon K 29/32
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium/Aluminium oder PVC/Aluminium Blisterpackungen in Faltschachteln mit 30 oder 60 Tabletten
verpackt.
HDPE Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen in Faltschachteln mit 90 Tabletten verpackt.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
BIAL-Portela & Ca, SA
À Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal
e-mail: [email protected]
8. Zulassungsnummer
EU/1/09/514/007-011
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
21. April 2009 / 22. Jänner 2014
10. Stand der Information
Juli 2015
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig.
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