Quantitative Sensorische Testung (QST)
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Aus der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover (Leitung: Prof. Dr. med. W. Koppert) Quantitative Sensorische Testung (QST) bei Patienten mit Multisomatoformer Störung (MSD) – eine kontrollierte Querschnittserhebung Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover Vorgelegt von Anh-Thu Tran aus Reutlingen Hannover 2012 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 23.08.2012 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuer: PD Dr. med. Michael Bernateck Zweitbetreuer: Prof. Dr. med. Matthias Karst Referent: Prof. Dr. med. Torsten Witte Korreferent: PD Dr. rer. nat. Burkard Jäger Tag der mündlichen Prüfung: 23.08.2012 Promotionssausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Hans-Anton Adams Prof. Dr. med. Makoto Nakamura Prof. Dr. med. Marius Hoeper Meinen Eltern 3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung ...............................................................................................................7 1.1 Die Multisomatoforme Störung ........................................................................7 1.2 Die Quantitative Sensorische Testung ............................................................9 1.2.1 Definition ...................................................................................................9 1.2.2 Entwicklung .............................................................................................10 1.2.3 Aussagekraft ...........................................................................................10 1.2.4 Klinische Anwendung..............................................................................12 1.3 Fragestellung und Ziel der Untersuchung......................................................13 2 Probanden und Methoden ...................................................................................14 2.1 Studienbeschreibung .....................................................................................14 2.2 Eingangsdiagnostik........................................................................................14 2.2.1 Kroenke-Kriterien (Diagnosekriterien für MSD).......................................14 2.3 Patienten und Kontrollpersonen ....................................................................15 2.3.1 Auswahl der Patienten ............................................................................15 2.3.2 Auswahl der Kontrollpersonen ................................................................16 2.4 Intervention ....................................................................................................16 2.5 Quantitative Sensorische Testung.................................................................17 2.5.1 Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen......................18 2.5.1.1 Test der Kaltschwelle (CDT).............................................................19 2.5.1.2 Test der Warmschwelle (WDT) ........................................................20 2.5.1.3 Test der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL) ..........................20 2.5.1.4 Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) ...................................................20 2.5.1.5 Test der Kälteschmerzschwelle (CPT) .............................................20 2.5.1.6 Test der Hitzeschmerzschwelle (HPT) .............................................21 2.5.2 Detektion mechanischer Schwellen und Schmerzschwellen ..................21 2.5.2.1 Taktile Detektionsschwelle (MDT) ....................................................21 2.5.2.2 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) ............................................23 2.5.2.3 Wind-up-Ratio (WUR).......................................................................24 2.5.2.4 Vibrationsschwelle (VDT) .................................................................25 2.5.2.5 Druckschmerzschwelle (PPT) ..........................................................26 2.6 Computergestützte Methoden .......................................................................27 2.7 Statistische Methoden ...................................................................................27 4 Inhaltsverzeichnis 2.8 Ethikantrag.....................................................................................................28 3 Ergebnisse...........................................................................................................29 3.1 Patienten und Kontrollpersonen ....................................................................29 3.2 Untersuchungsareale.....................................................................................30 3.3 Quantitative Sensorische Testung.................................................................31 3.3.1 Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen......................34 3.3.1.1 Test der Kaltschwelle (CDT).............................................................34 3.3.1.2 Test der Warmschwelle (WDT) ........................................................35 3.3.1.3 Test der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL) ..........................35 3.3.1.4 Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) ...................................................37 3.3.1.5 Test der Kälteschmerzschwelle (CPT) .............................................38 3.3.1.6 Test der Hitzeschmerzschwelle (HPT) .............................................39 3.3.2 Detektion mechanischer Schwellen und Schmerzschwellen ..................40 3.3.2.1 Taktile Detektionsschwelle (MDT) ....................................................40 3.3.2.2 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) ............................................41 3.3.2.3 Wind-up (WUR) ................................................................................42 3.3.2.4 Vibrationsschwelle (VDT) .................................................................43 3.3.2.5 Druckschmerzschwelle (PPT) ..........................................................44 3.3.3 Z – scores sensorischer Profile von Patienten........................................45 3.4 Beeinflussung des somato-sensorischen Profils durch die symptomatische Medikation .....................................................................................................47 4 Diskussion ...........................................................................................................49 4.1 Diskussion in Bezug auf Probanden und Methoden......................................49 4.1.1 Patienten und Kontrollpersonen..............................................................49 4.1.2 Untersuchungsareale ..............................................................................49 4.1.3 Quantitative Sensorische Testung ..........................................................50 4.1.3.1 Methoden und Modalitäten ...............................................................50 4.1.3.2 Norm- und Referenzdaten ................................................................51 4.1.3.3 Reproduzierbarkeit ...........................................................................51 4.2 Diskussion der Ergebnisse ............................................................................51 4.2.1 Periphere Sensibilisierung versus zentrale Sensibilisierung...................54 4.2.2 Deafferenzierung und neuropathischer Schmerz....................................55 4.2.3 Zentrale Schmerzverarbeitung und ihre Störungen ................................57 4.3 Schlussfolgerungen .......................................................................................58 5 Inhaltsverzeichnis 4.4 Limitationen ...................................................................................................59 5 Zusammenfassung ..............................................................................................61 6 Literaturverzeichnis .............................................................................................63 7 Lebenslauf ...........................................................................................................71 8 Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 PromO ....................................................73 9 Danksagung ........................................................................................................74 10 Anhang ................................................................................................................75 6 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Die Multisomatoforme Störung Komplexe körperliche Symptome, bei denen organisch nicht hinreichend abklärbare Beschwerden im Vordergrund stehen (z.B. Arthralgien, ubiquitäre Schmerzen, Reizdarm-Syndrom, chronische Zystitis u.a.), sind im praktisch-ärztlichen Alltag weit verbreitet (1-7). Doch selten erfüllen sie genau die Klassifikationskriterien für eine Somatisierungsstörung (SD) des DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition; DSM-IV 307.89) oder des ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th Revision; F 45.4 und F 45.41). Für die Klassifikation solcher komplexen Beschwerden ist nun die Diagnose Multisomatoforme Störung (MSD, engl. Disorder) eingeführt worden (1; 2; 5; 6; 8-10). Für die MSD wird eine mindestens 2 Jahre lang anhaltende Beschwerdesymptomatik mit derzeit 3 oder mehr Symptomen verbunden mit einem deutlichen Leidensdruck gefordert, in der organisch nicht hinreichend erklärte Schmerzen im Vordergrund stehen (1; 2; 5). Chronisch aktive organische oder psychiatrische Erkrankungen müssen ausgeschlossen sein und es dürfen keine klinisch bedeutsamen kognitiven Beeinträchtigungen bestehen. Zur Diagnosestellung sind die Diagnosekriterien für die MSD nach Kroenke heranzuziehen (siehe 2.2.1) (2). International liegen die Angaben zur Prävalenz somatoformer Störungen bei 9 bis 20% in der Allgemeinbevölkerung (3; 4; 11). Jackson und Kroenke gehen bei der MSD von einer Prävalenz von 10 bis 15% aus (1). Der typische Beginn der Störung liegt zwischen dem 16. und 30. Lebensjahr, wobei Frauen 2 bis 3 Mal häufiger betroffen sind als Männer (3; 11; 12). Klinisch sind somatoforme Beschwerden häufig mit bedeutenden funktionellen Beeinträchtigungen verbunden. Auch wenn Schmerzen im Vordergrund stehen, leiden Patienten mit MSD meist nicht monosymptomatisch unter Schmerzen, sondern präsentieren verschiedenste unerklärte Symptome wie z.B. Müdigkeit, Taubheits- und Schwindelgefühle, Kloß- und Engegefühle oder Bauchschmerzen (12; 13). Auf diese Weise entsteht eine weite Überlappung diagnostischer Subgruppen hinsichtlich der Beeinträchtigung und der Symptompräsentation, die mithilfe der Diagnose MSD erfasst wird. Verschiedene Autoren gehen auch bei somatoformen Syndromen, die bislang weitgehend unerklärt bleiben, wie dem 7 Einleitung Reizdarm-Syndrom (IBS = irritable bowel syndrome), dem Chronischen FatigueSyndrom (CFS) oder dem Fibromyalgie-Syndrom (FMS) von Subgruppen somatoformer Beschwerden aus (13-15). So beschreibt beispielsweise das Fibromyalgie-Syndrom (FMS) einen Zustand von chronischen (≥ 3 Monate andauernden), generalisierten, muskuloskelettalen Schmerzen, der mit multiplen Symptomen wie Müdigkeit, Schlafstörungen, kognitiven Dysfunktionen und depressiven Episoden einhergeht. Andere häufige Störungen wie das Chronische Fatigue-Syndrom (CFS), das Reizdarm-Syndrom (IBS = irritable bowel syndrome), das Reizblasen-Syndrom, die Interstitielle Zystitis oder die Temporomandibuläre Dysfunktion (TMD) sind wiederum mit dem FMS assoziiert und machen eine eindeutige Diagnose oft schwierig (14-19). Die heute gültige Definition des American College of Rheumatology (ACR) ist rein deskriptiv und umfasst (20): • chronische, d.h. länger als drei Monate andauernde, generalisierte Schmerzen in mindestens drei Körperregionen • dabei werden Schmerzen in der rechten und linken Körperhälfte, ober- und unterhalb der Taille sowie im Achsenskelett gefordert • Druckempfindlichkeit kann an 11 von 18 definierten Tender points (Sehneninsertionsstellen) gegeben sein. Die Prävalenz des FMS in der Allgemeinbevölkerung liegt bei ca. 7%. Dabei sind Frauen im Vergleich zu Männern bis zu sechs Mal häufiger betroffen. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr und der Erkankungsbeginn meist um das. 35. Lebensjahr (17; 21; 22). Zusammenfassend besteht die aktuelle Auffassung darin, dass das FMS eine multifaktorielle Störung darstellt, welches begründeterweise in einem multimodalen Ansatz behandelt werden sollte (16; 19). Derzeitige Behandlungsmöglichkeiten bestehen einerseits in pharmakologischer Therapie mit Antidepressiva, Antiepileptika, Opioiden und Sedativa und andererseits in nicht-pharmakologischer Therapie mit kognitiver Verhaltenstherapie, leichtem Ausdauertraining und Patientenschulung (16; 19; 93). Patienten mit MSD zeigen ein ausgeprägtes Inanspruchnahmeverhalten des Gesundheitswesens. Charakteristisch ist 8 dabei die wiederholte Darbietung Einleitung körperlicher Beschwerden in Verbindung mit der Forderung nach ärztlicher Behandlung, die Beschwerden häufig erbringt nur (1-3; eine 9). geringe Verbesserung Persistierende der Beschwerden körperlichen und frustrane Behandlungsmaßnahmen tragen nicht nur zu einer schwierigen Arzt-PatientBeziehung sondern auch zu hohen Kosten im Gesundheitswesen bei (2; 3; 6; 8; 9; 12; 23). Ein einheitliches Konzept zu Ätiologie und Pathogenese existiert zur Zeit nicht. Eher wird von einem integrativen bio-psycho-sozialen Erklärungsmodell ausgegangen, in welches folgende Faktoren integriert sind: • genetische Disposition (24) • Dysbalance zwischen Risiko- und Schutzfaktoren in der Kindheit (12) • veränderte zentrale Stressverarbeitung • emotional belastende aktuelle Lebensereignisse (23). Eine initiale interdisziplinäre diagnostische Abklärung gilt als unabdingbare Voraussetzung für die Behandlung der MSD (13). Derzeitige Behandlungskonzepte beinhalten medikamentöse psychotherapeutische Verhaltenstherapie Therapie Therapie sowie mit mit physikalische Antidepressiva, Gruppentherapie Therapie mit psychosomatischund kognitiver Physiotherapie und Entspannungsübungen (6; 9; 12; 13; 25; 26). Im Mittelpunkt steht dabei vor allem die Verbesserung der körperlichen Symptome und ein adäquater Umgang mit den Beschwerden, um eine Integration in den Lebensalltag zu ermöglichen (3). 1.2 Die Quantitative Sensorische Testung 1.2.1 Definition Die Quantitative Sensorische Testung (QST) stellt eine standardisierte Erweiterung der klinisch neurologischen Sensibilitätsprüfung dar. Dabei werden durch Aufbringen definierter thermischer und mechanischer Reize auf die Körperoberfläche Wahrnehmungs-, Schmerz- oder Schmerztoleranzschwellen bestimmt. QST erlaubt eine vollständige Erfassung der Funktion aller somato-sensorischen Submodalitäten – von der Funktion einzelner kutaner Nervenfasertypen (Aβ-, Aδ- und C-Fasern) bis hin zu Veränderungen der zentralen Schmerzverarbeitung in Rückenmark und Gehirn. Es entsteht ein so genanntes somato-sensorisches Profil. Bei der QST handelt es sich um ein psycho-physikalisches Verfahren, das maßgeblich von der Mitarbeit des Patienten abhängt und daher standardisierte Instruktionen für die 9 Einleitung Messung durch den Untersucher erfordert (27). Bei standardisierter und reproduzierbarer Anwendung liefert QST valide und wertvolle klinische und wissenschaftliche Informationen (28). Bei der Interpretation von QST-Ergebnissen müssen sämtliche Reizverarbeitungssyteme des peripheren und zentralen Nervensystems berücksichtigt werden und die Interpretationen sollten sich eher auf Muster sensorischer Phänomene beziehen als auf isolierte QST-Werte (28; 29). 1.2.2 Entwicklung Die heute in Deutschland Forschungsbund standardisierte Neuropathischer Schmerz QST wurde (DFNS; vom Deutschen http://www.neuro.med.tu- muenchen.de/dfns/e_index.html) als Zusatzdiagnostikum zur Untersuchung von Patienten mit neuropathischen Schmerzen entwickelt (30). Die Untersuchung schließt sowohl thermische als auch mechanische Reize ein und besteht aus sieben Tests, die 13 verschiedene Parameter messen: • Thermische Detektionsschwellen für die Wahrnehmung von Kälte, Wärme und paradoxen Hitzeempfindungen • Thermische Schmerzschwellen für die Wahrnehmung von Kälte- und Hitzeschmerz • Mechanische Detektionsschwellen für die Wahrnehmung von Berührung und Vibration • Mechanische Schmerzschwellen für die Wahrnehmung von Pinprick und Druckschmerz, S/R-Funktionen zur Bestimmung der mechanischen Schmerzsensitivität der Haut und der mechanischen Allodynie bei bewegten Reizen sowie Wind-up (30; 31). 1.2.3 Aussagekraft QST dient zur Testung mittel- und kleinkalibriger Nervenfasern vor allem Aβ-Fasern, Aδ-Fasern und C-Fasern. Detektionsschwellen Vibrationschwellen (MDT) (VDT) Die Aβ-Faserfunktion anhand untersucht. der Die von wird Frey mit den Filamente Aδ-Faserfunktion wird taktilen und der mit den Kaltschwellen (CDT) und den mechanischen Schmerzschwellen (MPT) mithilfe von Pinprick-Stimuli untersucht. Das Vorhandensein von paradoxen Hitzeempfindungen (PHS) spiegelt sowohl eine Störung der Aδ-Faserfunktion wider als auch eine Störung der zentralen Bahnen, die für die Kältewahrnehmung kodieren. Die C10 Einleitung Faserfunktion wird mit den Warmschwellen (WDT) und den Hitzeschmerzschwellen (HPT) untersucht (30; 32). Tabelle 1.1 Sensorische Funktionen (91) Empfindungs- Sensorische Afferente qualität Endigung Faser Kälte Freie Nervenendigung Aδ Zentrale Weiterleitung Tractus spinothalamicus lateralis Wärme Freie Nervenendigung C Tractus spinothalamicus lateralis Kälteschmerz Freie Nervenendigung C Tractus spinothalamicus lateralis Hitzeschmerz Freie Nervenendigung Aδ Tractus spinothalamicus lateralis Berührung Meißner-Körperchen Aβ Tractus spinothalamicus anterior Druck Vibration oberflächlich Merkel-Tastscheibe Aβ Tractus spinothalamicus tief Ruffini-Körperchen Aβ anterior 50-400 Hz Pacini-Körperchen Aβ Funiculus posterior Abbildung 1.1 Sensorische Endigungen und Nervenfasertypen in den verschiedenen Hautschichten (91) 11 Einleitung 1.2.4 Klinische Anwendung QST hat eine zunehmende Verbreitung und Bedeutung in der klinischen Diagnostik, insbesondere von neuropathischen Schmerzsyndromen, gefunden (27; 30; 31; 3335). In diesen Fällen bietet QST quantitative Informationen, die zur Einordnung von Patienten nach Typ und Ausmaß sensorischer Phänomene (siehe Tabelle 1.2) dienen und auch zum Monitoring des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens genutzt werden können (28). QST wurde bereits erfolgreich zur Diagnose und zum Staging der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt (36). Eine Kombination aus thermischen und vibratorischen Tests ergab eine Sensitivität von 92-95% und eine Spezifität von 77-86%. Mit der Untersuchung von vibratorischen und thermischen Schwellen konnten Risikopatienten identifiziert werden (37-39). Genauso konnte QST als Follow-Up und zur Bewertung des Ansprechens auf antidiabetische Therapie genutzt werden (40). Der Einsatz von QST bei FMS ermöglichte bereits die Einteilung von Subgruppen, wodurch individualisierte Therapiemöglichkeiten eröffnet werden konnten (14). Neuropathische Schmerzen gehen häufig mit sowohl positiven als auch negativen sensorischen Zeichen einher. Um das Spektrum sensorischer Phänomene zu erforschen, wurden im Rahmen des DFNS-Protokolls 1236 Patienten mit klinisch diagnostizierten neuropathischen Schmerzen mittels QST untersucht. Die häufigsten Kombinationen sensorischer Phänomene waren kombinierte thermische und mechanische Sensibilitätsverluste ohne Hyperalgesie (zentraler Schmerz und Polyneuropathie), kombinierte Sensibilitätsverluste mit Hyperalgesie bei peripheren Neuropathien und mechanische Hyperalgesie ohne Sensibilitätsverluste bei der Trigeminusneuralgie (34). Derzeit bemüht sich eine Arbeitsgruppe des DFNS um die Zertifizierung der QST-Untersuchung, um den Qualitätsstandard zu sichern und damit die diagnostische Wertigkeit der QST zu erhöhen (27). 12 Einleitung Tabelle 1.2 Sensorische Phänomene und ihre Definition in Anlehnung an die International Association for the Study of Pain (IASP) (92) Sensorisches Phänomen Definition Allodynie Schmerz auf einen Reiz, der normalerweise keine Schmerzen hervorruft Hyperalgesie Gesteigerte Schmerzempfindung auf einen Reiz, der normalerweise schmerzhaft ist Hyperästhesie Gesteigerte Empfindung auf einen Reiz Hypoalgesie Verminderte Reizempfindung auf einen Reiz, der normalerweise schmerzhaft ist Hypästhesie Verminderte Empfindung auf einen Reiz Neuropathischer Schmerz, der ausgeht von bzw. verursacht wird durch eine primäre Läsion Schmerz oder Dysfunktion im Nervensystem Noxischer Reiz Ein noxischer Reiz ist jener, der eine Schädigung gesunden Gewebes hervorruft Schmerz Ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potenzieller Gewebeschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen Schädigung beschrieben wird Schmerzschwellen 1.3 Die geringste Schmerzempfindung, die ein Proband wahrnehmen kann Fragestellung und Ziel der Untersuchung Patienten mit MSD bzw. FMS, bei welchen Schmerzen im Vordergrund stehen, sowie gesunde alters-gematchte Kontrollpersonen wurden in dieser Studie mithilfe von QST untersucht und es wurde ein umfassendes somato-sensorisches Profil erstellt. Es sollte untersucht werden, ob zwischen beiden Gruppen signifikante Unterschiede im somato-sensorischen Profil bestehen und worin diese Unterschiede liegen. Dabei wurde postuliert, dass signifikante Unterschiede zwischen beiden Probandengruppen bestehen. Die Ergebnisse sollten Aufschluss über die Gültigkeit derzeitiger Therapieformen sowie die Möglichkeiten verbesserter individueller Therapie geben. Insbesondere sollten Möglichkeiten der Pathomechanismus orientierten Schmerztherapie erörtert werden. 13 Probanden und Methoden 2 Probanden und Methoden 2.1 Studienbeschreibung Innerhalb des Verbundprojektes “Klinische, psychophysiologische, endokrinologische, immunologische und humangenetische Untersuchungen bei Patienten mit Multisomatoformer Störung im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe” wurden – in Form einer retrospektiven Zwei-Kohortenstudie Patienten mit MSD im Vergleich zu einer alters- und geschlechts-gematchten Kontrollgruppe psychophysiologisch mittels QST untersucht. 2.2 Eingangsdiagnostik Zur Diagnosestellung wurde das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV (SKID) ergänzt durch den Körperlichen und Psychischen Summenscore des SF 36 verwendet, aus dem sich die Diagnosekriterien für eine MSD nach Kroenke ableiten lassen (siehe 2.2.1) (2). Punktewerte unter 40 galten demnach als starke Beeinträchtigung verbunden mit einem hohen Leidensdruck. Diese Befragung wurde in der Interdisziplinären Schmerzambulanz der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) durchgeführt. 2.2.1 Kroenke-Kriterien (Diagnosekriterien für die MSD) A. Drei oder mehr somatoforme Symptome sind gegenwärtig vorhanden (z.B. innerhalb des letztens Monats) B. Ein somatoformes Symptom liegt vor, wenn Kriterium 1 oder 2 zutrifft: 1. Trotz gründlicher Untersuchung kann das Symptom nicht vollständig durch einen allgemeinen medizinischen Krankheitsfaktor oder einen direkten Substanzeinfluss (z.B. Drogenmissbrauch, Medikamente) erklärt werden. 2. Sollte ein allgemeiner medizinischer Krankheitsfaktor bestehen, übersteigen die körperlichen Beschwerden oder die resultierenden sozialen oder beruflichen Beeinträchtigungen jene, die von der Krankheitsgeschichte, der körperlichen Untersuchung laborapparativen Befunden her zu erwarten wären. 14 oder den Probanden und Methoden C. Die Symptome verursachen klinisch bedeutsamen Leidensdruck oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen. D. Obwohl sich die einzelnen Symptome ändern können, bestehen ein oder mehrere somatoforme Symptome bei einer Person an mehr als 50% der Tage über mindestens 2 Jahre. E. Kriterien für eine somatoforme Störung stimmen weder überein noch sind die Symptome Teil diagnostischer Kriterien für eine bestehende psychische Störung (z.B. Müdigkeit oder Schlaflosigkeit bei Patienten mit einer depressiven ausschließlich Störung oder während Brustschmerzen einer Panikattacke und bei Schwindel, Patienten mit welche einer Angsstörung vorkommen). F. Die Symptome werden nicht absichtlich produziert oder vorgetäuscht (z.B. Patienten mit Münchhausen-Syndrom oder Simulanten). 2.3 Patienten und Kontrollpersonen Nach Erstellung des Studiendesigns und nach erfolgter Zustimmung durch die Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover wurden im Zeitraum von Dezember 2007 bis Mai 2009 insgesamt 300 Probanden in die Studie aufgenommen. 2.3.1 Auswahl der Patienten Die Studienteilnehmer waren überwiegend Patienten, die in der Schmerzambulanz und in den Abteilungen Psychosomatik und Psychotherapie sowie Rheumatologie der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt wurden bzw. werden. Es erfolgte eine ausführliche Aufklärung über die Untersuchung und ein schriftliches Einverständnis wurde eingeholt. Nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden 151 Patienten in die Studie aufgenommen. Einschlusskriterien für die Patientengruppe waren: • Erfüllung der Kriterien einer MSD nach Kroenke (siehe 2.2.1) (2) • Alter zwischen 18 und 75 Jahren • Sichere Beherrschung der deutschen Sprache • Freiwilligkeit (unterschriebene Einwilligungserklärung) • Compliance der Patienten 15 Probanden und Methoden Ausschlusskriterien für die Patientengruppe waren: • Schwere oder aktive organische oder psychiatrische Erkrankung • Mangelhafte Deutschkenntnisse 2.3.2 Auswahl der Kontrollpersonen Die gesunden Kontrollpersonen wurden mit Hinblick auf Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten ausgewählt. Ihre Rekrutierung erfolgte aus dem Bekanntenkreis sowie aus Annoncen in Hannoverschen Tageszeitungen (HAZ, Neue Presse, Bild-Zeitung) und über die Homepage der MHH. In einem ersten kurzen Gespräch wurde über den Ablauf der Untersuchungen und das Ziel der Studie informiert. Bei Bereitschaft zur Studienteilnahme wurde eine ausführliche Aufklärung durchgeführt und ein schriftliches Einverständis eingeholt. Nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden 149 Kontrollpersonen in die Studie aufgenommen. Einschlusskriterien für die Kontrollpersonen waren: • Alter zwischen 18 und 75 Jahren • Sichere Beherrschung der deutschen Sprache • Freiwilligkeit (unterschriebene Einwilligungserklärung) • Compliance der Kontrollpersonen Ausschlusskriterien für die Kontrollgruppe waren: • Schwere oder aktive organische oder psychiatrische Erkrankung • Mangelhafte Deutschkenntnisse 2.4 Intervention Die Quantitative Sensorische Testung (QST) wurde gemäß einer Handlungsanweisung aus dem Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Universität Mainz durchgeführt (90). Zur Untersuchung diente ein Behandlungsraum der Interdisziplinären Schmerzambulanz der MHH, der mit einem Computer, einer Patientenliege und den Untersuchungsmaterialen ausgestattet war. Alle Probanden konnten dadurch den gleichen Untersuchungsbedingungen ausgesetzt werden. Sie befanden sich in einem ruhigen Raum, dessen Temperatur zwischen 21°C und 23°C gehalten wurde. Sie hatten keine Sicht auf den Computerbildschirm oder auf die Skalen der 16 Probanden und Methoden Untersuchungsgeräte. Im Rahmen der thermischen Testung gab es keine hörbaren oder sichtbaren Zeichen, die den Beginn der Temperaturänderung markierten. Die Untersuchungen wurden bei allen Probanden in derselben Reihenfolge vorgenommen. Auch das Vorgehen bei der Untersuchung wurde in der Handlungsanweisung vorgegeben. Durch einen standardisierten Wortlaut wurden die Probanden durch die Untersuchung geführt. Alle Probanden wurden zuerst vollständig auf dem Kontrollareal getestet. Dazu diente sowohl bei Patienten als auch bei Kontrollpersonen der Handrücken auf der Seite der jeweiligen Händigkeit. Anschließend wurde die Untersuchung auf dem Testareal wiederholt. Bei Patienten war dies das als subjektiv empfundene derzeit schmerzhafteste Körperareal. Bei Kontrollpersonen wurde die paravertebrale Rückenmuskulatur auf Höhe LWK 4/5 auf der Seite der jeweiligen Händigkeit getestet. Der Testablauf für jeweils einen Probanden dauerte ungefähr eine Stunde. 2.5 Quantitative Sensorische Testung QST wurde im Rahmen des Deutschen Forschungsbund Neuropathischer Schmerz (DFNS) entwickelt und umfasst sieben Tests, die 13 verschiedene Parameter und damit alle relevanten Submodalitäten des somato-sensorischen Systems messen (31) (siehe 1.2.2). Von diesen sieben Tests wurden in dieser Studie insgesamt sechs Tests mit 11 Parametern ausgewählt und durchgeführt. Die Testbatterie für QST beinhaltet verschiedene Empfindungs- und Toleranzschwellen für mechanische und thermische Reize und kann folgendermaßen zusammengefasst werden: 1. Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen 1) Test der Kaltschwelle (CDT = cold detection threshold) 2) Test der Warmschwelle (WDT = warm detection threshold) 3) Test der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL = thermal sensory limen) 4) Paradoxe Hitzeempfindung (PHS = paradoxical heat sensations) 5) Test der Kälteschmerzschwelle (CPT = cold pain threshold) 6) Test der Hitzeschmerzschwelle (HPT = heat pain threshold) 17 Probanden und Methoden 2. Detektion mechanischer Schwellen und Schmerzschwellen 1) Taktile Detektionsschwelle (MDT = mechanical detection threshold) 2) Mechanische Schmerzschwelle (MPT = mechanical pain threshold) 3) Wind-up (WUR = Wind-up-Ratio) 4) Vibrationsschwelle (VDT = vibration detection threshold) 5) Druckschmerzschwelle (PPT = pressure pain threshold) 2.5.1 Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen Die Tests zur Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen wurden mit dem Thermotester Typ TSA-II 2001 (MEDOC Ltd., Israel) durchgeführt (siehe Abbildung 2.1). Dabei wurden die Temperaturschwellen mittels Grenzwertmethode ermittelt, indem der Proband eine Rampe kontinuierlicher auf- und absteigender Temperaturstimuli durch Drücken einer Stopp-Taste beendete. Abbildung 2.1 Thermotester TSA II Für diese Untersuchung wurde eine Thermode mit einem Peltier-Element auf das zu untersuchende Hautareal aufgebracht (siehe Abbildung 2.2). Die Kontaktfläche dieser Thermode betrug 3 x 3 cm und die Basistemperatur 32°C. Kontinuierlich aufund absteigende Temperaturstimuli in einer Geschwindigkeit von 1°C/s wurden dem 18 Probanden und Methoden Probanden dargeboten. Er wurde für jeden Test angewiesen, die Stopp-Taste zu drücken. Aus Sicherheitsgründen schaltete das Gerät bei 0°C sowie 50°C automatisch ab und kehrte zur Basistemperatur von 32°C zurück. Die thermische Schwelle wurde aus den Werten drei beziehungsweise sechs sich wiederholender Messungen gemittelt und in einer Datenbank gespeichert. Abbildung 2.2 Peltier-Elektrode Vor der eigentlichen Durchführung des Tests wurde der Proband ausführlich instruiert sowie eine Probetestung unternommen, bis der Proband den Testablauf verstanden hatte. 2.5.1.1 Test der Kaltschwelle (CDT) Die thermische Untersuchung begann mit der Messung der Detektionsschwellen für kalte Reize. Ausgehend von der Basistemperatur von 32°C kühlte sich die Thermode mit einer Geschwindigkeit von 1°C/s ab. Der Proband wurde aufgefordert sofort auf die Stopp-Taste zu drücken, wenn er erstmals eine Veränderung der Temperatur nach “kalt oder “kühler” fühle (90). Die Thermode erwärmte sich daraufhin wieder auf die Basistemperatur von 32°C. Die Testwiederholung schloss sich nach einem kurzen Zeitintervall von 3 Sekunden an. Diese Prozedur wurde insgesamt drei Mal wiederholt. 19 Probanden und Methoden 2.5.1.2 Test der Warmschwelle (WDT) Es folgte analog die Messung der Detektionsschwellen für warme Reize (WDT = warm detection threshold). Ausgehend von der Basistemperatur von 32°C erwärmte sich die Thermode mit der Geschwindigkeit von 1°C/s. Der Proband wurde angewiesen sofort die Stopp-Taste zu drücken, wenn er erstmals eine Veränderung der Temperatur nach “warm” oder “wärmer” fühle (90). Die Thermode kühlte sich daraufhin wieder auf die Basistemperatur von 32°C ab. Die Testwiederholung schloss sich nach einem kurzen Zeitintervall von 3 Sekunden an. Diese Prodzedur wurde insgesamt drei Mal wiederholt. 2.5.1.3 Test der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL) Im Anschluss erfolgte die Bestimmung der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL = thermal sensory limen). Hierbei wurden dem Probanden alternierende kalte und warme Stimuli geboten. Es sollte dabei die mittlere Differenz bestimmt werden, die von einer Ausgangstemperatur nötig ist, um erneut eine erstmalige Temperaturänderung, sei sie nach warm oder kalt, wahrzunehmen. Ausgehend von der Basistemperatur veränderte sich die Thermode mit einer Geschwindigkeit von 1°C/s nach warm oder kalt. Der Proband wurde angewiesen sofort die Stopp-Taste zu drücken, wenn er erstmals eine Veränderung nach “warm” oder “kalt” fühle (90). Ohne Rückkehr zur Basistemperatur trat eine erneute Temperaturveränderung ein, bis der Proband wieder die Stopp-Taste drückte. Insgesamt traten 6 verschiedene Temperaturänderungen ein. 2.5.1.4 Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) Im Rahmen des Tests der thermischen Unterschiedsschwelle wurde der Proband bei jedem Drücken der Stopp-Taste gebeten, anzugeben, ob die vorausgegangene Temperaturveränderung als warm oder kalt empfunden wurde. Eine “warme”, “heiße” oder “schmerzhaft heiße” Empfindung beim Abkühlen der Haut (90) wurde als paradoxe Hitzeempfindung (PHS = paradoxical heat sensations) erfasst. 2.5.1.5 Test der Kälteschmerzschwelle (CPT) Es schloss sich die Bestimmung der Kälteschmerzschwelle (CPT = cold pain threshold) an. Bei diesem Test kühlte sich die Thermode mit einer Geschwindigkeit 20 Probanden und Methoden von 1°C/s ab. Der Proband wurde instruiert, dass zu der Wahrnehmung von “Kälte” eine zweite Wahrnehmung von “Schmerz” hinzukäme (90) und er sollte sofort die Stopp-Taste drücken, sobald er die erste derartig schmerzhafte Wahrnehmung verspüre (90). Die Thermode erwärmte sich daraufhin wieder auf die Basistemperatur von 32°C. Aus Sicherheitsgründen brach das Gerät bei 0°C ab und kehrte zur Basistemperatur zurück. Die Testwiederholung schloss sich nach einem Zeitintervall von 10 Sekunden an. Diese Prozedur wurde insgesamt drei Mal wiederholt. 2.5.1.6 Test der Hitzeschmerzschwelle (HPT) Zum Abschluss der thermischen Testung wurden die Hitzeschmerzschwellen (HPT = heat pain threshold) ermittelt. Analog erwärmte sich die Thermode mit einer Geschwindigkeit von 1°C/s. Der Proband wurde angewiesen, bei der zur “Wärme“ und daraufhin “Hitze“ hinzukommenden Wahrnehmung von “Schmerz“ sofort die Stopp-Taste zu drücken. Die Thermode kühlte sich daraufhin wieder auf die Basistemperatur von 32°C ab. Aus Sicherheitsgründen brach das Gerät bei 50°C ab und kehrte zur Basistemperatur zurück. Die Testwiederholung schloss sich nach einerm Zeitintervall von 10 Sekunden an. Diese Prozedur wurde insgesamt drei Mal wiederholt. 2.5.2 Detektion mechanischer Schwellen und Schmerzschwellen 2.5.2.1 Taktile Detektionsschwelle (MDT) Zur Messung der taktilen Detektionsschwelle diente ein Satz standardisierter von Frey Filamente (Opti-Hair2, MARSTOCKnervtest, Marburg, Deutschland) (siehe Abbildung 2.3). Es handelte sich hierbei um Glasfaserfilamente, deren Kontaktfläche mit der Haut von einheitlicher Größe (< 1 mm2) und Beschaffenheit war. Die Kontaktfläche war abgerundet, um scharfe Kanten zu vermeiden, die eine erleichterte Aktivierung von Nozizeptoren hervorrufen würden (90). 21 Probanden und Methoden Abbildung 2.3 von Frey Filamente Die Filamente wurden mit einer Kontaktzeit von 1-2 Sekunden auf die Haut aufgesetzt, bis sie sich durchbogen. Dadurch konnten Intensitäten von jeweils 0,25 mN, 0,5 mN, 1 mN, 2 mN, 4 mN, 8 mN, 16 mN, 32 mN, 64 mN, 128 mN und 256 mN erzeugt werden. Die taktile Detektionsschwelle wurde durch eine modifizierte Grenzwertmethode ermittelt (41). Der Proband wurde instruiert, bei jeder wahrgenommenen Berührung mit einem “Ja” zu antworten. Außerdem wurde der Proband darauf hingewiesen, zu keiner Zeit auf das zu untersuchende Areal zu blicken. Dem Probanden wurden die taktilen Reize in fünf Serien auf- und absteigender Stimulusintensitäten geboten. Die Untersuchung begann mit einer Intensität von 16 mN. Anschließend wurde das von Frey Filament mit der jeweils nächst-niedrigeren Intensität aufgebracht, bis der Proband nichts mehr spürte. Dieser Wert war der erste unterschwellige Wert. Es erfolgte daraufhin eine Umkehrung der Applikationsreihenfolge, bei der die jeweils nächst-höhere Intensität aufgebracht wurde, bis der Proband erneut eine wahrgenommene Berührung angab. Dieser Wert war der erste überschwellige Wert. 22 Probanden und Methoden Es ergaben sich auf diese Weise jeweils fünf unterschwellige und fünf überschwellige Werte, deren geometrischer Mittelwert die individuelle taktile Detektionsschwelle darstellte. 2.5.2.2 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) Für die Bestimmung der mechanischen Schmerzschwelle (MPT = mechanical pain threshold) diente ein Satz von sieben Nadelreizstimulatoren (Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Universität Mainz) (siehe Abbildung 2.4). Ein Nadelreizstimulator bestand aus einer stumpfen Nadel, die mit einem bestimmten Gewicht versehen war. Diese Elemente waren jeweils in einer Führungsröhre frei beweglich eingebracht. Abbildung 2.4 Nadelreizstimulatoren (Pinprick puncuate probes) Als mechanische Schmerzschwelle wurde die erstmalige Empfindung einer stechenden Qualität definiert (42). Dazu wurden die Nadelreizstimulatoren mit standardisierten Stimulusintensitäten von 8 mN, 16 mN, 32 mN, 64 mN, 128 mN, 256 mN und 512 mN über eine flache Kontaktfläche von 0,2 mm Durchmesser auf die Haut aufgebracht. Dabei war zu beachten, dass die Haut des Probanden nur von der Nadel selbst und nicht von Teilen der Führungsröhre des Nadelstimulators berührt 23 Probanden und Methoden wurde. Die Nadel sollte mit einer weichen Bewegung auf die Haut aufgebracht und wieder weggenommen werden. Die Andruckphase auf der Haut betrug ca.1 Sekunde. Die mechanische Schmerzschwelle wurde durch eine modifizierte Grenzwertmethode ermittelt. Der Proband wurde instruiert, jede empfundene Hautberührung mit stechender Qualität als “spitz” und jede empfundene Hautberührung ohne stechende Qualität als “stumpf” zu bezeichnen. Außerdem wurde der Proband darauf hingewiesen, zu keiner Zeit auf das zu untersuchende Areal zu blicken. Dem Probanden wurden die mechanischen Reize in fünf Serien auf- und absteigender Stimulusintensitäten geboten. Die Untersuchung begann mit einer Intensität von 8 mN. Diese applizierte Kraft wurde für gewöhnlich als “stumpf” empfunden. Anschließend wurde der Reizstimulator mit der jeweils nächst-höheren Intensität aufgebracht, bis der Proband eine Empfindung mit “spitzer” Qualität angab. Dieser Wert war der erste überschwellige Wert. Es erfolgte nun eine Umkehrung der Applikationsreihenfolge, bei der die jeweils nächst-niedrigere Intensität aufgebracht wurde, bis der Proband eine Empfindung mit “stumpfer” Qualität angab. Dieser Wert war der erste unterschwellige Wert. Es ergaben sich auf diese Weise jeweils fünf unterschwellige und fünf überschwellige Werte, deren geometrischer Mittelwert die individuelle mechanische Schmerzschwelle darstellte. 2.5.2.3 Wind-up-Ratio (WUR) Zur Bestimmung des Wind-up-Phänomens diente ein Nadelreizstimulator mit einer Stimulusintensität von 256 mN und einer Kontaktfläche von 0,2 mm Durchmesser (siehe 2.4.3). Das Wind-up-Phänomen entsprach einer Summation von Schmerzreizen durch repetitive Reizung mit einem Nadelreizstimulator, dessen Empfindungsstärke mit der eines einzelnen Reizes verglichen wurde. Die Empfindungsstärke wurde anhand einer numerischen Skala (NRS = numerical rating scale) gemessen. Der Proband wurde instruiert, die Empfindungsstärke eines Einzelreizes sowie der repetitiven Reizserie auf einer Skala von 0-100 einzuordnen. 0 bedeutete dabei kein Schmerz für alle Reize, 100 bedeutete der maximal vorstellbare Schmerz für alle Reize (90). 24 Probanden und Methoden Im untersuchten Körperareal wurde ein Einzelreiz mit einem Nadelreizstimulator von 256 mN Stärke appliziert. Der Proband wurde dann gebeten, diese Empfindung auf der NRS einzuordnen und ihr einen Wert beizumessen. Im Abstand von mindestens 10 Sekunden erfolgte eine Reizserie mit zehn identischen Einzelreizen innerhalb desselben Hautareals von 1 cm2 Größe. Die Reizserie wurde mit einer Frequenz von 1/s (1 Hz) aufgebracht. Im Anschluss erfolgte eine zusammenfassende Beurteilung der Empfindungsstärke für die Reizserie mithilfe der NRS. Diese Prozedur wurde fünf Mal wiederholt. Es ergaben sich auf diese Weise fünf Werte, die jeweils die fünf Einzelreize darstellten, und fünf Werte, die jeweils die fünf Reizserien widerspiegelten. Die WUR war der Quotient aus den Mittelwerten für die Reizserien und den MIttelwerten für die Einzelreize (31). 2.5.2.4 Vibrationsschwelle (VDT) Zur Untersuchung der Vibrationsschwelle (VDT = vibration detection threshold) wurde eine Stimmgabel mit einer Frequenz von 64 Hz sowie einer Skala von 8/8 verwendet (siehe Abbildung 2.5). Als Vibrationsschwelle galt die zuletzt wahrgenommene Vibration bei nachlassender Schwingung der Stimmgabel. Abbildung 2.5 Stimmgabel mit 64 Hz Die Stimmgabel wurde schwingend auf einen knöchernen Vorsprung des jeweiligen zu untersuchenden Körperareals aufgesetzt. Man musste sich dabei zuerst vergewissern, dass der Proband den Vibrationsreiz beim Aufsetzen der Stimmgabel 25 Probanden und Methoden spürte. Der Proband wurde dann gebeten, sofort “Jetzt” zu sagen, wenn die Vibration nicht mehr wahrgenommen werden konnte. Diese Untersuchung wurde drei Mal wiederholt. Daraus ergaben sich drei Werte, deren geometrischer Mittelwert die individuelle Vibrationsschwelle darstellte. 2.5.2.5 Druckschmerzschwelle (PPT) Zur Messung der Druckschmerzschwelle (PPT = pressure pain threshold) wurde ein stumpfer mechanischer Stimulator (Algometer Typ II von SOMEDIC, Sollentuna, Sweden) mit einer Kontaktfläche von 1 cm2 und einer eingebauten Ablesemöglichkeit verwendet (siehe Abbildung 2.6). Es konnten Kräfte bis zu 20 kg, entsprechend 2000 kPa beziehungsweise 200 N, appliziert werden. Abbildung 2.6 Druckalgometer Somedic Die Bestimmung der Druckschmerzschwelle diente der Charakterisierung von Tiefenschmerz. Dabei wurde der Stimulator auf der Test- und Kontrollseite über definierten Muskeln aufgebracht. Die Druckschmerzschwelle ergab sich aus einer Rampe kontinuierlicher Intensitätssteigerung um 0,5 kg/s. An der Hand wurde über dem Thenar getestet, auf dem Rücken wurde die paravertebrale Muskulatur auf Höhe LWK 4/5 auf der Seite der jeweiligen Händigkeit getestet. Bei Patienten wurde ein Muskel über dem schmerzhaften Testareal getestet. 26 Probanden und Methoden Der Stimulator wurde auf dem ausgewählten Muskel aufgesetzt und eine kontinuierliche Druckausübung mit einer Intensitätssteigerung von 0,5 kg/s appliziert. Der Proband wurde instruiert, sofort “Jetzt” zu sagen, sobald zur Wahrnehmung von Druck das Gefühl eines “Stechens” oder eines “ziehenden Schmerzes” (90) hinzutrat. Die Untersuchung wurde drei Mal wiederholt. Daraus ergaben sich drei Werte, deren geometrischer Mittelwert die individuelle Druckschmerzschwelle darstellte. 2.6 Computergestützte Methoden Der Thermotester Typ TSA-II wurde über einen externen Computer betrieben, der über eine RS-232 Schnittstelle mit diesem verbunden wurde. Die dazugehörige Software WinTSA 5.35 für Windows befand sich im Lieferumfang des Thermotesters und diente zur Ausführung sowie zur Aufzeichnung der thermischen Tests beziehungsweise deren Daten. Die Daten der mechanischen Tests wurden vom Untersucher erhoben und eingegeben. Über ein QST-Standard-Formblatt im Excel-Format wurden die Mittelwerte aller Testvariablen ermittelt. Das Formblatt für QST beinhaltete ebenso Geschlecht und Alter des Probanden und stellte Kontroll- und Testseite des untersuchten Körperareals direkt gegenüber. 2.7 Statistische Methoden Zur statistischen Auswertung wurde das Programm SPSS Statistics 17.0 (SPSS Inc.: Chicago, IL, USA) für Windows verwendet. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von α = 0,05 und einer Power von 80% eine Fallzahl von 149 Probanden pro Gruppe berechnet. Alle QST-Messwerte wurden als Rohdaten dargestellt. Die Unterschiede zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wurden mit dem zweiseitigen T-Test für unabhängige Stichproben berechnet. Die Gleichheit der Varianzen wurde vom Programm automatisch mit dem Levene-Test geprüft. In Abhängikeit von diesem Testergebnis erfolgte die Interpretation der Testgröße. Die Signifikanz beim Levene-Test war > 0,05 und es wurde Gleichheit der Varianzen angenommen. War beim T-Test p < 0,05 (und beim Levene-Test > 0,05), wurde die Nullhypothese verworfen und die Unterschiede Kontrollgruppe wurden für signifikant gewertet. 27 zwischen Patienten- und Probanden und Methoden Die Ergebnisse wurden in Form von Mittelwert ± Standardabweichung (mean ± SD) dargestellt. Um die QST-Daten der Patienten zusammenfassend mit den Mittelwerten der altersund geschlechts-gematchten gesunden Kontrollgruppe vergleichen zu können, wurden Patienten-Daten mithilfe folgender Formel Z-transformiert: Z-score = (Mittelwert der Patienten – Mittelwert der Kontrollen) / Standardabweichung der Kontrollen (47). Auf diese Weise entstanden QST-Profile, bei denen alle Parameter als Standardnormalverteilung dargestellt werden konnten. Dabei bedeuteten positive ZWerte einen sensorischen Funktionsgewinn (gain of function, z.B. Hyperalgesie, Allodynie, Hyperpathie), während negative Z-Werte einen sensorischen Funktionsverlust (loss of function) darstellten. Die gesunden Kontrollpersonen wurden durch den Wert 0 repräsentiert. Die Berechnung der Confounder, nämlich des Einflusses zentral wirksamer Medikamtente, wie z.B. Antidepressiva, auf die Ausprägung sensorischer Phänomene wurde mithilfe ANOVA (analysis of variance) bestimmt. Patienten mit Einnahme zentral wirksamer Medikamte wurden mit Patienten mit Einnahme von Nicht-Opioidanalgetika, wie NSAR, sowie Patienten ohne Medikamenteneinnahme verglichen. Hier wurde davon ausgegangen, dass keine Normalverteilung der Medikamenteneinnahme unter Patienten vorliegt. 2.8 Ethikantrag Das Studienprotokoll zu dem Verbundprojekt: “Klinische, psychophysiologische, endokrinologische, immunologische und humangenetische Untersuchungen bei Patienten mit Multisomatoformer Störung im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe.” wurde von der Ethik-Kommission der Medizinischen Hochschule Hannover in der Sitzung vom 11.10.2007 genehmigt (Protokoll-Nummer 4757). Die Studie fand im Einklang mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki statt (59. WMA Generalversammlung, Seoul, Oktober 2008). 28 Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Patienten und Kontrollpersonen Im Zeitraum von Dezember 2007 bis Mai 2009 wurden nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien insgesamt 300 Probanden in die Studie aufgenommen. Davon waren 151 Patienten mit MSD und 149 alters- und geschlechts-gematchte Kontrollpersonen. Die Patientengruppe umfasste 138 weibliche und 13 männliche Probanden. In der Kontrollgruppe waren es 131 weibliche und 18 männliche Probanden. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 52,4 ± 9,8 (mean ± SD) Jahre, das der Kontrollpersonen 54,8 ± 10,1 (mean ± SD) Jahre. Es wurden 151 Patienten und 140 Kontrollpersonen mittels QST gemessen (siehe Tabelle 3.1). 9 Kontrollpersonen wurden aufgrund von Unvollständigkeit der Messwerte aus der Wertung genommen. Tabelle 3.1 Demographische Daten Patienten Kontrollpersonen 151 149 mean ± SD 52,4 ± 9,8 54,8 ± 10,1 Männlich (n) 13 18 Weiblich (n) 138 131 151 140 mean ± SD 28,75 ± 7,81 54,00 ± 5,74 mean ± SD 38,56 ± 12,42 53,00 ± 6,77 Anzahl (n) Alter in Jahren Geschlecht QST (n) SF-36 Körperlicher Summenscore SF-36 Psychischer Summenscore Durchschnittsalter, Geschlechtsverteilung und Körperlicher und Psychischer Summenscore des SF-36 der Patienten und Kontrollpersonen. Die Patienten wurden mithilfe des SKID ergänzt durch den Körperlichen Summenscore des SF 36 ausgewählt (siehe 2.1). Die Kontrollpersonen wurden entsprechend alters- und geschlechts-gematcht. Der zweiseitige T-Test für unabhängige Stichproben zeigte bezüglich Alter und Geschlecht keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten- und Kontrollgruppe (p > 0,05). Die Auswertung des Körperlichen und Psychischen Summenscore aus dem SF-36 ergab erwartungsgemäß jeweils signifikante Unterschiede (p < 0,001). 29 Ergebnisse 3.2 Untersuchungsareale QST wurde bei allen Probanden zuerst vollständig auf dem Kontrollareal durchgeführt. Dazu diente sowohl bei Patienten als auch bei Kontrollpersonen der Handrücken auf der Seite der jeweiligen Händigkeit. Anschließend wurde die Untersuchung auf dem Testareal wiederholt. Bei Patienten wurde als Testareal das Körperareal untersucht, welches subjektiv derzeit am schmerzhaftesten empfunden wurde (siehe Tabelle 3.2). Bei Kontrollpersonen wurde die paravertebrale Rückenmuskulatur auf Höhe LWK 4/5 auf der Seite der jeweiligen Händigkeit getestet. Insgesamt wurden von der Patientengruppe 18 verschiedene derzeit schmerzhafteste Körperareale angegeben, die vor allem die paravertebrale Rückenmuskulatur, aber auch obere und untere Extremitäten betrafen (siehe Tabelle 3.2). Tabelle 3.2 Testareale bei Patientengruppe Bezeichnung Häufigkeit (n) paravertebrale Rückenmuskulatur linksseitig 47 paravertebrale Rückenmuskulatur rechtsseitig 39 linker Oberarm 19 linkes Knie 6 linker Unterarm 5 rechter Oberschenkel 5 rechte Glutealregion 4 rechter Unterschenkel 4 rechter Oberarm 3 rechter Unterarm 3 linker Oberschenkel 3 linker Unterschenkel 3 rechter Handrücken 2 rechter Fußrücken 2 rechte Ferse 2 rechte Fußsohle 1 linker Fußrücken 1 linke Glutealregion 1 Nach Häufigkeit geordnete derzeit schmerzhafteste Testareale bei Patienten. 30 Ergebnisse 3.3 Quantitative Sensorische Testung Die statistische Analyse mit dem zweiseitigen T-Test für unabhängige Stichproben ergab signifikante (p ≤ 0,05*) bis hochsignifikante (p ≤ 0,01**) Unterschiede in mehreren Parametern der Quantitativen Sensorischen Testung zwischen Patienten und Kontrollpersonen. Die Rohdaten von Patienten und Kontrollpersonen wurden gegenüber gestellt und jeweils auf Kontroll- (siehe Tabelle 3.3 und 3.4) und Testseite verglichen (siehe Tabelle 3.5 und 3.6). Ein Vergleich auf der Kontrollseite ergab signfikante Unterschiede für folgende QSTParameter: • thermische Schwellen auf der Kontrollseite o CDT (p = 0,001**) o WDT (p = 0,003**) o TSL (p < 0,0001**) o CPT (p < 0,0001**) • mechanische Schwellen auf der Kontrollseite o MDT (p = 0,001**) o MPT (p = 0,049*) o VDT (p = 0,013**) o PPT (p < 0,0001**) Ein Vergleich auf der Testseite ergab signifikante Unterschiede für folgende QSTParameter: • thermische Schwellen auf der Testseite o CDT (p < 0,0001**) o WDT (p < 0,0001**) o TSL (p < 0,0001**) o CPT (p = 0,039*) • mechanische Schwellen auf der Testseite o MDT (p < 0,0001**) o PPT (p < 0,0001**) 31 Ergebnisse Tabelle 3.3 Thermische Schwellen bei Patienten und Kontrollpersonen auf der Kontrollseite Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kaltschwelle (CDT) in x-32°C -2,28 ± 1,93** -1,62 ± 1,44** Warmschwelle (WDT) in x-32°C 3,55 ± 2,39** 2,77 ± 2,04** Unterschiedsschwelle (TSL) in x-32°C 5,03 ± 3,83** 3,54 ± 2,95** Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) 0,05 ± 0,30 0,09 ± 0,5 Kälteschmerzschwelle (CPT) in °C 16,92 ± 9,87** 12,21 ± 10,35** Hitzeschmerzschwelle (HPT) in°C 43,14 ± 4,29 43,85 ± 4,06 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. QST = Quantitative Sensory Testing, Quantitative Sensorische Testung. CDT = cold detection threshold, Kaltschwelle. WDT = warm detection threshold, Warmschwelle. TSL = thermal sensory limen, Thermische Unterschiedsschwelle. PHS = paradoxical heat sensations, paradoxe Hitzeempfindung. CPT = cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle. HPT = heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle. Tabelle 3.4 Mechanische Schwellen bei Patienten und Kontrollpersonen auf der Kontrollseite Patientengrupppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Taktile Detektionsschwelle (MDT) in mN 3,3 ± 3,9** 1,9 ± 2,9** Mechanische Schmerzschwelle (MPT) in mN 58,2 ± 49,8* 72,5 ± 72,1* Wind-up-Ratio (WUR) 2,5 ± 1,8 2,3 ± 1,4 Vibrationsschwelle (VDT) von 8 7,4 ± 0,6** 7,6 ± 0,5** Druckschmerzschwelle über Muskel (PPT) in 250,08 ± 112,98** 363,19 ± 96,56** kPa Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. QST = Quantitative Sensory Testing, Quantitative Sensorische Testung. MDT = mechanical detection threshold, Taktile Detektionsschwelle. MPT = mechanical pain threshold, Mechanische Schmerzschwelle. WUR = Wind-up-Ratio. VDT = vibration detection threshold, Vibrationsschwelle. PPT = pressure pain threshold, Druckschmerz über Muskel. 32 Ergebnisse Tabelle 3.5 Thermische Schwellen bei Patienten und Kontrollpersonen auf der Testseite Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kaltschwelle (CDT) in x-32°C -3,39 ± 2,66** -2,06 ± 1,56** Warmschwelle (WDT) in x-32°C 4,78 ± 3,47** 2,89 ± 1,12** Unterschiedsschwelle (TSL) in x-32°C 7,91 ± 7,37** 4,53 ± 2,11** Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) 0,2 ± 0,6 0,1 ± 0,5 Kälteschmerzschwelle (CPT) in°C 20,73 ± 8,84* 18,39 ± 10,29* Hitzeschmerzschwelle (HPT) in°C 42,98 ± 4,14 42,58 ± 3,50 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. QST = Quantitative Sensory Testing, Quantitative Sensorische Testung. CDT = cold detection threshold, Kaltschwelle. WDT = warm detection threshold, Warmschwelle. TSL = thermal sensory limen, Thermische Unterschiedsschwelle. PHS = paradoxical heat sensations, paradoxe Hitzeempfindung. CPT = cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle. HPT = heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle. Tabelle 3.6 Mechanische Schwellen bei Patienten und Kontrollpersonen auf der Testseite Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Taktile Detektionsschwelle (MDT) in mN 8,7 ± 17,5** 3,1 ± 2,9** Mechanische Schmerzschwelle (MPT) in mN 43,6 ± 48,5 41,8 ± 34,9 Wind-up-Ratio (WUR) 2,9 ± 2,3 2,7 ± 1,6 Vibrationsschwelle (VDT) von 8 5,9 ± 1,6 6,1 ± 1,1 Druckschmerzschwelle über Muskel (PPT) in 203,52 ± 148,08** 364,12 ± 122,40** kPa Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. QST = Quantitative Sensory Testing, Quantitative Sensorische Testung. MDT = mechanical detection threshold, Taktile Detektionsschwelle. MPT = mechanical pain threshold, Mechanische Schmerzschwelle. WUR = Wind-up-Ratio. VDT = vibration detection threshold, Vibrationsschwelle. PPT = pressure pain threshold, Druckschmerz über Muskel. 33 Ergebnisse 3.3.1 Detektion thermischer Schwellen und Schmerzschwellen 3.3.1.1 Test der Kaltschwelle (CDT) Die Kaltschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p = 0,001) als auch auf der Testseite (p < 0,0001) zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant niedrigere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.7). Dies bedeutet, dass bei Patienten ein größerer Temperaturunterschied zur Basistemperatur von 32°C notwendig war, um die Wahrnehmung einer erstmaligen Kälteempfindung hervorzurufen. Tabelle 3.7 Kaltschwellen (CDT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Kaltschwelle (CDT) in x-32°C Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite -2,28 ± 1,93** -1,62 ± 1,44** Testseite -3,39 ± 2,66** -2,06 ± 1,56** Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. CDT = cold detection threshold, Kaltschwelle. Abb. 3.1 Boxplot CDT auf Kontrollseite Abb. 3.2 Boxplot CDT auf Testseite 34 Ergebnisse 3.3.1.2 Test der Warmschwelle (WDT) Die Warmschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p = 0,003) als auch auf der Testseite (p < 0,0001) zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant höhere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.8). Dies bedeutet, dass bei Patienten ein größerer Temperaturunterschied zur Basistemperatur von 32°C notwendig war, um die Wahrnehmung einer erstmaligen Wärmeempfindung hervorzurufen. Tabelle 3.8 Warmschwellen (WDT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Warmschwelle (WDT) in x-32°C Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 3,55 ± 2,39** 2,77 ± 2,04** Testseite 4,78 ± 3,47** 2,89 ± 1,12** Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. WDT = warm detection threshold, Warmschwelle. Abb. 3.3 Boxplot WDT auf Kontrollseite Abb. 3.4 Boxplot WDT auf Testseite 35 Ergebnisse 3.3.1.3 Test der thermischen Unterschiedsschwelle (TSL) Die Unterschiedsschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p < 0,0001) als auch auf der Testseite (p < 0,0001) zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant höhere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.9). Dies bedeutet, dass bei Patienten ein größerer Temperaturunterschied zur vorherigen Ausgangstemperatur notwendig war, um die Wahrnehmung einer erstmaligen Temperaturänderung hervorzurufen. Tabelle 3.9 Thermische Unterschiedsschwellen (TSL) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Unterschiedsschwelle (TSL) in x-32°C Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 5,03 ± 3,83** 3,54 ± 2,95** Testseite 7,91 ± 7,37** 4,53 ± 2,11** Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. TSL = thermal sensory limen, Unterschiedsschwelle. Abb. 3.5 Boxplot TSL auf Kontrollseite Abb. 3.6 Boxplot TSL auf Testseite 36 Ergebnisse 3.3.1.4 Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) Für die Anzahl der Paradoxen Hitzeempfindungen ergaben sich weder auf der Kontroll- (p = 0,363) noch auf der Testseite (p = 0,405) signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.10). Tabelle 3.10 Paradoxe HItzeempfindung (PHS) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontrollund Testseite Paradoxe Hitzeempfindung (PHS) Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 0,05 ± 0,3 0,09 ± 0,5 Testseite 0,16 ± 0,6 0,11 ± 0,5 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. PHS = paradoxical heat sensations, paradoxe Hitzeempfindung. Abb. 3.7 Boxplot PHS auf Kontrollseite Abb. 3.8 Boxplot PHS auf Testseite 37 Ergebnisse 3.3.1.5 Test der Kälteschmerzschwelle (CPT) Die Kälteschmerzschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p < 0,0001) als auch auf der Testseite (p = 0,039) zwischen Patienten und Kontrollpersonen signifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant höhere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.11). Dies bedeutet, dass bei Patienten ein geringerer Temperaturunterschied zur Basistemperatur von 32°C notwendig war, um die Wahrnehmung einer erstmaligen schmerzhaften Kälteempfindung hervorzurufen. Tabelle 3.11 Kälteschmerzschwellen (CPT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontrollund Testseite Kälteschmerzschwelle (CPT) in °C Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 16,92 ± 9,87** 12,21 ± 10,35** Testseite 20,73 ± 8,84* 18,39 ± 10,29* Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. CPT = cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle. Abb. 3.9 CPT auf Kontrollseite Abb. 3.10 CPT auf Testseite 38 Ergebnisse 3.3.1.6 Test der Hitzeschmerzschwelle (HPT) Für die Hitzeschmerzschwellen ergaben sich weder auf der Kontroll- (p = 0,149) noch auf der Testseite (p = 0,377) signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.12). Tabelle 3.12 Hitzeschmerzschwellen (HPT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontrollund Testseite Hitzeschmerzschwelle (HPT) in °C Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 43,14 ± 4,29 43,85 ± 4,06 Testseite 42,98 ± 4,14 42,58 ± 3,50 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. HPT = heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle. Abb. 3.11 Boxplot HPT auf Kontrollseite Abb. 3.12 Boxplot HPT auf Testseite 39 Ergebnisse 3.3.2 Detektion mechanischer Schwellen und Schmerzschwellen 3.3.2.1 Taktile Detektionsschwelle (MDT) Die Taktilen Detektionsschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p = 0,001) als auch auf der Testseite (p < 0,0001) zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant höhere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.13). Dies bedeutet, dass bei Patienten eine höhere Intensität notwendig war, um die Wahrnehmung einer Berührung hervorzurufen. Tabelle 3.13 Taktile Detektionsschwelle (MDT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontrollund Testseite Taktile Detektionsschwelle (MDT) in mN Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 3,3 ± 3,9** 1,9 ± 2,9** Testseite 8,7 ± 17,5** 3,1 ± 2,9** Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. MDT = mechanical detection threshold, Taktile Detektionsschwelle. Abb. 3.13 Boxplot MDT auf Kontrollseite Abb. 3.14 Boxplot MDT auf Testseite 40 Ergebnisse 3.3.2.2 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) Die Mechanischen Schmerzschwellen wiesen auf der Kontroll- (p = 0,049), jedoch nicht auf der Testseite (p = 0,712), zwischen Patienten und Kontrollpersonen signifikante Unterschiede auf. Patienten hatten auf der Kontrollseite, jedoch nicht auf der Testseite, signifikant niedrigere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.14). Dies bedeutet, dass bei Patienten auf der Kontrollseite eine niedrigere Intensität notwendig war, um die Wahrnehmung einer Berührung mit erstmals stechender Qualität hervorzurufen. Tabelle 3.14 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Mechanische Schmerzschwelle (MPT) in Kontrollseite 58,2 ± 49,8* 72,5 ± 72,1* mN Testseite 43,6 ± 48,5 41,8 ± 34,9 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. MPT = mechanical pain threshold, Mechanische Schmerzschwelle. Abb. 3.15 Boxplot MPT auf Kontrollseite Abb. 3.16 Boxplot MPT auf Testseite 41 Ergebnisse 3.3.2.3 Wind-up (WUR) Für die Wind-up-Ratio ergaben sich weder auf der Kontroll- (p = 0,219) noch auf der Testseite (p = 0,381) signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.15). Tabelle 3.15 Wind-up-Ratio (WUR) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Wind-up-Ratio (WUR) Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 2,5 ± 1,8 2,3 ± 1,4 Testseite 2,9 ± 2,3 2,7 ± 1,6 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. WUR = Wind-up-Ratio. Abb. 3.17 Boxplot WUR auf Kontrollseite Abb. 3.18 Boxplot WUR auf Testseite 42 Ergebnisse 3.3.2.4 Vibrationsschwelle (VDT) Die Vibrationsschwellen wiesen auf der Kontroll- (p = 0,013), jedoch nicht auf der Testseite (p = 0,131), zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten auf der Kontrollseite, jedoch nicht auf der Testseite, signifikant niedrigere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.16). Als Vibrationsschwelle galt die zuletzt wahrgenommene Vibration bei nachlassender Schwingung der Stimmgabel. Tabelle 3.16 Vibrationsschwelle (VDT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Vibrationsschwelle (VDT) von 8 Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 7,4 ± 0,6** 7,6 ± 0,5** Testseite 5,9 ± 1,6 6,1 ± 1,1 Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. VDT = vibration detection threshold, Vibrationsschwelle. Abb. 3.19 Boxplot VDT auf Kontrollseite Abb. 3.20 Boxplot VDT auf Testseite 43 Ergebnisse 3.3.2.5 Druckschmerzschwelle (PPT) Die Druckschmerzschwellen wiesen sowohl auf der Kontroll- (p < 0,0001) als auch auf der Testseite (p < 0,0001) zwischen Patienten und Kontrollpersonen hochsignifikante Unterschiede auf. Patienten hatten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant niedrigere Schwellenwerte als Kontrollpersonen (siehe Tabelle 3.17). Dies bedeutet, dass Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen einen definierten Druckreiz schneller als schmerzhaft empfanden. Tabelle 3.17 Druckschmerzschwelle über Muskel (PPT) bei Patienten und Kontrollpersonen auf Kontroll- und Testseite Druckschmerzschwelle (PPT) in kPa Patientengruppe Kontrollgruppe n = 151 n = 140 Kontrollseite 250,08 ± 112,98** 363,19 ± 96,56** Testseite 203,52 ± 148,08** 364,12 ± 122,40** Alle Messwerte der Quantitativen Sensorischen Testung wurden als Rohdaten dargestellt. Die statistische Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen: * p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01. PPT = pressure pain threshold, Druckschmerz über Muskel. Abb. 3.21 Boxplot PPT auf Kontrollseite Abb. 3.22 Boxplot PPT auf Testseite 44 Ergebnisse 3.3.3 Z – scores sensorischer Profile von Patienten Abb. 3.23 Z - scores sensorischer Profile von Patienten auf der Kontrollseite (CDT = cold detection threshold, Kaltschwelle. WDT = warm detection threshold, Warmschwelle. TSL = thermal sensory limen, Thermische Unterschiedsschwelle. PHS = paradoxical heat sensations, paradoxe Hitzeempfindung. CPT = cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle. HPT = heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle. MDT = mechanical detection threshold, Taktile Detektionsschwelle. MPT = mechanical pain threshold, Mechanische Schmerzschwelle. WUR = Wind-up-Ratio. VDT = vibration detection threshold, Vibrationsschwelle. PPT = pressure pain threshold, Druckschmerz über Muskel.) Dargestellt wurden die Z-transformierten und damit normalverteilten Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte aller Patienten auf der Kontrollseite. Dabei bewegten sich die Werte innerhalb des 95% - Konfidenzintervalls gesunder Kontrollpersonen. Es zeigte sich ein sensorischer Funktionsverlust (loss of function) für die Wahrnehmung von nicht-noxischen thermischen Reizen (CDT, WDT, TSL) sowie von nicht-noxischen mechanischen Reizen (MDT), während sich für noxische thermische Reize (CPT, HPT) sowie noxische mechanische Reize (PPT, MPT, WUR) ein sensorischer Funktionsgewinn (gain of function) verzeichnen ließ. Am deutlichsten zeigte sich der Funktionsverlust bzw. -gewinn für die CDT bzw. die PPT. 45 Ergebnisse Abb. 3.24 Z - scores sensorischer Profile auf der Testseite (CDT = cold detection threshold, Kaltschwelle. WDT = warm detection threshold, Warmschwelle. TSL = thermal sensory limen, Thermische Unterschiedsschwelle. PHS = paradoxical heat sensations, paradoxe Hitzeempfindung. CPT = cold pain threshold, Kälteschmerzschwelle. HPT = heat pain threshold, Hitzeschmerzschwelle. MDT = mechanical detection threshold, Taktile Detektionsschwelle. MPT = mechanical pain threshold, Mechanische Schmerzschwelle. WUR = Wind-up-Ratio. VDT = vibration detection threshold, Vibrationsschwelle. PPT = pressure pain threshold, Druckschmerz über Muskel.) Dargestellt wurden die Z-transformierten und damit normalverteilten Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte aller Patienten auf der Testseite. Dabei bewegten sich die Werte innerhalb des 95% - Konfidenzintervalls gesunder Kontrollpersonen. Es zeigte sich ein sensorischer Funktionsverlust (loss of function) für die Wahrnehmung von sowohl nicht-noxischen als auch noxischen thermischen Reizen (CDT, WDT, TSL, HPT) sowie von sowohl nicht-noxischen als auch noxischen mechanischen Reizen (MDT, MPT), während sich für noxische thermische und mechanische Reize (CPT, PPT) ein sensorischer Funktionsgewinn (gain of function) verzeichnen ließ. Am deutlichsten zeigte sich der Funktionsverlust bzw. -gewinn für die CDT bzw. die PPT. 46 Ergebnisse 3.4 Beeinflussung des somato-sensorischen Profils durch die symptomatische Medikation Während in der Kontrollgruppe nur 2 Personen Nicht-Opioid-Analgetika einnahmen, bestand in der Patientengruppe bei 138 Personen eine symptomatische Medikation. Davon nahmen 65 Patienten Nicht-Opioid-Analgetika oder keine Medikamente und jeweils 73 nur Antidepressiva, Antikonvulsiva, Opioide oder eine Kombination aus diesen Medikamenten ein. Um den Einfluss zentral wirksamer Medikamente, wie z.B. Antidepressiva, auf die Ausprägung sensorischer Phänomene zu bestimmen, wurde mittels univariater Varianzanalyse ANOVA (analysis of variance) ein Vergleich zwischen Patienten mit Einnahme zentral wirksamer Medikamente und Patienten mit Einnahme von NichtOpioidanalgetika, wie z.B. NSAR, sowie Patienten ohne Medikamenteneinnahme durchgeführt, wobei keine Normalverteilung der Medikamenteneinnahme unter den Patienten vorlag. Die Analyse zeigte, dass die symptomatische Medikation keinen signifikanten Einfluss auf das QST-Ergebnis hatte (siehe Tabelle 3.18 und 3.19). Tabelle 3.18 Vergleich zwischen Patienten mit Einnahme zentral wirksamer Medikamente und Patienten mit Einnahme von Nicht-Opiodanalgetika auf der Kontrollseite mittels ANOVA Testparameter Signifikanz (p-Werte) Kaltschwelle in °C 0,617 Warmschwelle °C 0,941 Thermische Unterschiedschwelle in °C 0,739 Paradoxe Hitzeempfindung 0,965 Kälteschmerzschwelle in °C 0,841 Hitzeschmerzschwelle in °C 0,818 Taktile Detektionsschwelle in mN 0,904 Mechanische Schmerzschwelle in mN 0,868 Wind-up Ratio 0,728 Vibrationsschwelle von 8 0,728 Druckschmerzschwelle in kPa 0,571 47 Ergebnisse Tabelle 3.19 Vergleich zwischen Patienten mit Einnahme zentral wirksamer Medikamente und Patienten mit Einnahme von Nicht-Opiodanalgetika auf der Testseite mittels ANOVA Testparameter Signifikanz (p-Werte) Kaltschwelle in °C 0,586 Warmschwelle °C 0,753 Thermische Unterschiedschwelle in °C 0,488 Paradoxe Hitzeempfindung 0,417 Kälteschmerzschwelle in °C 0,714 Hitzeschmerzschwelle in °C 0,549 Taktile Detektionsschwelle in mN 0,985 Mechanische Schmerzschwelle in mN 0,815 Wind-up Ratio 0,229 Vibrationsschwelle von 8 0,959 Druckschmerzschwelle in kPa 0,907 48 Diskussion 4 Diskussion 4.1 Diskussion in Bezug auf Probanden und Methoden 4.1.1 Patienten und Kontrollpersonen Dieser Studie lag das Modell einer retrospektiven Zwei-Kohortenstudie zugrunde. Um eine möglichst hohe Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen Patienten und Kontrollpersonen zu erhalten, wurden mögliche Einflussfaktoren wie Alter und Geschlecht minimiert, indem Patienten und Kontrollpersonen eng alters- und geschlechts-gematcht wurden. So wurden den Patienten jeweils Kontrollpersonen mit demselben Geschlecht und höchstens ± 5 Jahren Altersdifferenz zugeordnet. Klinische Untersuchung, SKID und die Werte des SF-36 zeigten in der Patientengruppe eine Konstellation passend zur MSD entsprechend den KroenkeKriterien. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 52,4 ± 9,8 (mean ± SD) Jahre, das der Kontrollpersonen 54,8 ± 10,1 (mean ± SD) Jahre. Diese Altersverteilung könnte darauf hindeuten, dass Patienten mit MSD erst spät und nach mehreren frustranen Arztbesuchen adäquat diagnostiziert und behandelt werden (2; 3; 43). Die Geschlechtsverteilung zugunsten weiblicher Patienten in dieser Studie entspricht im Wesentlichen der Verteilung in der Bevölkerung. So sind in der Bevölkerung überwiegend Frauen von MSD oder FMS betroffen. Egle und Houdenhove gehen bei Fibromyalgie-Patienten von einer Häufigkeit von 3-4% betroffener Frauen in der Allgemeinbevölkerung aus (43). Eine amerikanische Studie beobachtete, dass das FMS am häufigsten bei Frauen im Alter von 50 Jahren und darüber vorkommt (20; 22). 4.1.2 Untersuchungsareale Die von Wolfe et al. vorgeschlagenen Klassifikationskriterien für FMS umfassen einen generalisierten Schmerz in Kombination mit Druckschmerzhaftigkeit an 11 oder mehr von 18 definierten druckschmerzhaften Punkten, so genannte Tender Points (22). Schmerzen in drei Körperregionen, z.B. rechte Schulter, linke Gesäßhälfte und thorakale Wirbelsäule, gelten in diesem Sinne als generalisierter Schmerz (15; 20). 49 Diskussion 18 Tender Points wurden von Wolfe et al. für FMS-Patienten vorgeschlagen und untersucht. Innerhalb dieser Studie wurden von Patienten 18 verschiedene derzeit schmerzhafteste Körperareale angegeben, die vor allem die paravertebrale Rückenmuskulatur, aber auch obere und untere Extremitäten betrafen (siehe Tabelle 3.2) und größtenteils die von Wolfe et al. vorgeschlagenen Tender Points einschlossen. 4.1.3 Quantitative Sensorische Testung 4.1.3.1 Methoden und Modalitäten Zur Bestimmung von Schwellenwerten wurden Methoden etabliert, die grundsätzlich in zwei Gruppen eingeteilt werden können, jeweils mit und ohne Reaktionszeit des Probanden (44). Die dabei am häufigsten angewandten waren die Grenzwertmethode (method of limits) und die modifizierte Grenzwertmethode (method of levels) (33). Die Grenzwertmethode wurde z.B. bei der Ermittlung thermischer Schwellen eingesetzt und bedient sich einer Rampe kontinuierlicher auf- und absteigender Temperaturstimuli. Der Proband wird angehalten, bei Wahrnehmung einer definierten Sensation eine Stopp-Taste zu drücken. Dabei sind sensorische Schwellenwerte von der Änderungsrate der Stimuli abhängig und neigen durch die Reaktionszeit des Probanden dazu, leicht erhöht bzw. erniedrigt zu sein (33; 44). Da hier jedoch eine systematische Verschiebung der Schwellenwerte vorliegt, verliert die Reaktionszeit bei der statistischen Auswertung als Fehlerquelle an Bedeutung. Die modifzierte Grenzwertmethode wurde z.B. bei der Ermittlung mechanischer Detektions- und Schmerzschwellen eingesetzt und misst über- bzw. unterschwellige Stimuli. Der Proband wird lediglich aufgefordert, bei Wahrnehmung eines definierten Reizes mit “Ja” zu antworten. Sie ist unabhängig von der Reaktionszeit des Probanden, benötigt aber eine längere Testungszeit und ist anfällig für Fehler durch Mangel an Aufmerksamkeit (33). Um die Streubreite von ermittelten Schwellenwerten auszugleichen, wurden für diese Untersuchungen bei jedem Probanden jeweils fünf unterschwellige und fünf überschwellige Werte ermittelt, deren geometrischer Mittelwert die individuelle Detektions- bzw. Schmerzschwelle darstellt. 50 Diskussion 4.1.3.2 Norm- und Referenzdaten Mehrere Autoren haben bereits Normdaten veröffentlicht, die nur unter gleichen Untersuchungsbedingungen genutzt werden sollten. Abweichungen könnten zu unterschiedlichen Ergebnissen führen, die eine Vergleichbarkeit nicht zulassen. Faktoren wie Elektrodengröße, Frequenz und Änderungsrate der Stimuli hätten einen direkten Einfluss auf die Messung sensorischer Schwellenwerte. Als weitere Einflussgrößen sind zu nennen: Umgebung des Testlabors, Anweisung durch den Untersucher und dessen Motivation sowie Alter und Geschlecht des Probanden (33). Allgemein gilt, dass Schwellenwerte mit dem Alter leicht zunehmen und dass weder Geschlechtsunterschiede noch Unterschiede in sich entsprechenden Körperarealen beobachtbar sind. Unterschiedliche Schwellenwerte über verschiedene Körperareale erfordern prinzipiell die Bestimmung eigener QST-Referenzdaten für jedes Untersuchungsareal (30; 31). Daher sei jedes Labor angewiesen, eigene Norm- und Referenzdaten zu erstellen (33). Um genannte Einflussgrößen wie Alter und Geschlecht zu minimieren, wurden Patienten und Kontrollpersonen eng alters- und geschlechts-gematcht (siehe 4.1.1). Eigene Norm- und Referenzdaten wurden in dieser Studie mit einer 140 Probanden umfassenden Kontrollguppe erstellt. 4.1.3.3 Reproduzierbarkeit Bei der Messung von Schwellenwerten handelt es sich um ein psychophysiologisches Testverfahren. Um reproduzierbare Ergebnisse zu gewinnen, schlugen Shy et al. ein standardisiertes Test-Protokoll vor (33). In dieser Studie wurde QST gemäß einer Handlungsanweisung aus dem Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Universität Mainz durchgeführt (90). Die Einweisung und weiterführende Schulung erfolgte durch Herrn Dr. Roman Rolke in Mainz. 4.2 Diskussion der Ergebnisse Die Ergebnisse dieser Studie zeigten veränderte sensorische Schwellen bei Patienten mit MSD bzw. FMS. Thermische Detektionsschwellen (CDT, WDT, TSL) waren sowohl auf der Kontrollals auch auf der Testseite bei Patienten mit MSD signifikant erhöht, d.h. die Wahrnehmung von thermischen Reizen war signifikant beeinträchtigt. Doch während 51 Diskussion Kälteschmerzschwellen (CPT) sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite bei Patienten mit MSD signifikant erhöht waren (Kälte wurde bereits bei höheren Temperaturen als schmerzhaft empfunden), gab es für Hitzeschmerzschwellen (HPT) keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen. Taktile Detektionsschwellen (MDT) waren bei Patienten sowohl auf Kontroll- als auch auf Testseite erhöht, d.h. die Wahrnehmung von mechanischen Reizen war signifikant beeinträchtigt. Vibrationsschwellen (VDT) waren bei Patienten zwar auf der Kontrollseite, jedoch nicht auf der Testseite erhöht. Mechanische Schmerzschwellen (MPT) waren bei Patienten nur auf der Kontrollseite signifikant erniedrigt, während Druckschmerzschwellen (PPT) bei Patienten sowohl auf der Kontroll- als auch auf der Testseite signifikant erniedrigt waren. Die Wind-up-Ratio (WUR) unterschied sich nicht zwischen Patienten und Kontrollpersonen und auch für die Anzahl der paradoxen Hitzeempfindungen, die nur vereinzelt auftraten, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Während Detektionsschwellen also sowohl für nicht-noxische, thermische als auch mechanische Reize generell erhöht waren, konnten erhöhte Schmerzschwellen für noxische Kältereize (Kälte wurde bereits bei höheren Temperaturen als schmerzhaft empfunden) sowie erniedrigte Schmerzschwellen für mechanische Reize beobachtet werden. Dabei zeigte sich das in der Patientengruppe auffällige somato-sensorische Profil unabhängig davon, ob symptomatisch wirksame Medikamente eingesetzt worden waren. Das somato-sensorische Profil von Patienten mit MSD bzw. FMS in dieser Studie stellte sich zusammenfassend als eine Kombination aus taktiler und thermischer Hypästhesie verbunden mit mechanischer sowie Kälte-Hyperalgesie dar. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Studien (45-48), die das Vorhandensein einer schmerzinduzierten, zentral vermittelten Sensibilitätsminderung für nichtnoxische Reize bei chronischen Schmerzpatienten annehmen (41; 49-52). Die Kombination aus Hypästhesie und Hyperalgesie bei neuropathischen Schmerzen wurde für verschiedenste Erkrankungen beschrieben, z.B. bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie (37-39; 42), mit peripher arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) (53) oder mit postherpetischer Neuralgie (54; 55), die in jeweils unterschiedlichem Ausmaß auf eine periphere Deafferenzierung von myelinisierten Aβ-Fasern, kleinen myelinisierten 52 Aδ-Fasern und kleineren Diskussion unmyelinisierten C-Fasern zurückzuführen ist (42; 47; 53). So könnte also eine Sensibilisierung peripherer nozizeptiver Afferenzen und deren verändertes Profil nozizeptiver Impulse an pathophysiologischen Mechanismen chronischer Schmerzen bei Patienten mit MSD beteiligt sein. Pfau et al. kamen innerhalb ihrer Studie zur Überlegung, dass eine taktile Hypästhesie nicht zwingend einen strukturellen Schaden taktiler Bahnen aufzeigen muss, sondern auch durch zentrale neuronale Plastizität nach Aktivierung des nozizeptiven Systems bedingt sein kann, was die Hypästhesie bei Patienten mit FMS erklären könnte (49). Karst et al. konnten zeigen, dass die Fähigkeit, zwischen selbst- und fremdinduzierten Berührungsreizen zu unterscheiden, bei Patienten mit FMS und solchen mit somatoformer Schmerzstörung aufgehoben war (56). Weiterhin wurde eine erhöhte Sensibilität sowohl bei Patienten mit FMS als auch solchen mit somatoformer Schmerzstörung beobachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass die kortikale Modulation nach selbstinduziertem sensorischen Reiz bei Patienten, die chronisch endogenen Schmerzreizen ausgesetzt sind, abgeschwächt war. Diese Beobachtung wurde dahingehend interpretiert, dass der prädiktiv arbeitende Selbst-Monitoring-Mechanismus abgeschwächt war, der in Abhängigkeit von Bewegungsreizen und den damit verbundenen Erwartungen die Wahrnehmung sensibler Reize moduliert. Dabei scheint eine Entdifferenzierung komplexer psychophysiologischer Feedbackschleifen aufzutreten, ähnlich wie in frühen phylogenetischen Funktionsmustern. Außer bei den Vibrationsschwellen und den mechanischen Schmerzschwellen betrafen veränderte sensorische Schwellen bei Patienten stets Kontroll- und Testseite. Die gleichsinnige Veränderung der sensorischen Schwellen über Kontroll- und Testareal lässt dabei auf ein generalisiertes Phänomen und damit auf eine zentrale Sensibilisierung bei Patienten mit MSD bzw. FMS schließen. Auffällig erscheint, dass bei Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen keine Veränderung für Hitzeschmerzschwellen auftrat. Eine Hitze-Hyperalgesie wird vorrangig Prozessen an peripheren kutanen Nozizeptoren zugeschrieben (41; 54; 57; 58). Außerdem zeigte sich die Wind-up-Ratio unauffällig, was eher für Mechanismen der sekundären Hyperalgesie im Sinne einer heterotopen Fazilitation spricht (s.u.). Dabei wird die sekundäre Hyperalgesie überwiegend mit Kältehyperalgesie in 53 Diskussion Verbindung gebracht. Insgesamt sprechen diese Befunde für eine vorrangige Sensiblisierung des Zentralnervensystems. 4.2.1 Periphere Sensibilisierung versus zentrale Sensibilisierung Erniedrigte Schmerzschwellen können pathophysiologisch durch zwei Mechanismen entstehen, entweder durch eine erhöhte Ansprechbarkeit schmerzverarbeitender Neurone im Rückenmark (zentrale Sensibilisierung) oder durch eine Herabsetzung nozizeptiver Aktivierungsschwellen (periphere Sensibilisierung) (58-60). Tritt eine kutane Gewebeverletzung, z.B. durch Hitzeeinwirkung, ein, kommt es lokal zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit auf überschwellige Reize und einer mechanischen sowie Hitze-Hyperalgesie. Diese Zone primärer Hyperalgesie wird umgeben von einer ungeschädigten Zone sekundärer Hyperalgesie, die eine erhöhte Sensibilität auf mechanische, jedoch nicht auf Hitze-Reize zeigt und sich eher durch eine Kälte-Hyperalgesie auszeichnet (57; 60-62). Die Vorgänge in der Zone primärer Hyperalgesie führen zu einer Sensibilisierung peripherer nozizeptiver Aδ- und CFaser-Endigungen, die durch Entzündungsmediatoren, wie Zytokine (IL-1 und IL-6), Bradykinin, TNF-α und Prostaglandine, getriggert wird (57; 58; 60). Aktivierte Nozizeptoren können von ihren peripheren Endigungen Peptide und Neurotransmitter freisetzen, z.B. Substanz P (SP), Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) und ATP, und sind so nicht nur in der Lage, die Entzündung aufrechtzuerhalten, so genannte neurogene Inflammation, sondern auch weitere Nozizeptoren zu sensibilisieren (58; 60). Dahingegen werden für die Vorgänge in der Zone sekundärer Hyperalgesie vorrangig zentrale neuronale Mechanismen diskutiert, die in Abhängigkeit der peripheren Ereignisse induziert werden (57; 58; 60; 61). Derzeitige Arbeiten konzentrieren sich auf das Hinterhorn des Rückenmarks als Hauptort der zentralen Sensibilisierung (60; 63), da hier lokalisierte nozizeptive Neurone (so genannte Wide Dynamic Range [WDR] Neurone, die durch verschiedene Reizmodalitäten erregt werden können) eine starke Konvergenz nozizeptiver Zuflüsse aufweisen, deren Reiz-Antworten durch deszendierende Bahnen moduliert werden (62; 64). Bei der zentralen Sensibilisierung handelt es sich um einen abnormen Zustand erhöhter Reagibilität des nozizeptiven Systems (57), der einerseits durch eine erhöhte Erregbarkeit nozizeptiver Projektionsneurone, z.B. durch Akkumulation von Natrium-Kanälen in geschädigten Nervenfasern (65) oder durch erhöhte Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter wie Glutamat oder 54 Diskussion Substanz P (62) hervorgerufen werden kann, andererseits durch eine verminderte Inhibition, z.B. einer verminderten Expression inhibitorischer GABAerger und Glycinerger Rezeptoren auf postsynaptischen Neuronen (62) oder einer Störung deszendierender schmerzmodulierender Mechanismen, wie das Diffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC) bedingt sein kann (48; 64; 66-68). Bei der Entstehung zentraler Sensibilisierung sind grundsätzlich zwei unterschiedliche Mechanismen beteiligt: die homosynaptische und die heterosynaptische Fazilitation (62; 69). Die homosynaptische Fazilitation dient als Erklärungsmodell für das sog. Wind-UpPhänomen und bezieht sich auf eine progressiv gesteigerte Reizantwort von CFaser-Nozizeptoren durch deren repetitive Reizung mit einer Reizmodalität, z.B. PinPrick oder Hitze (68-71). Die heterosynaptische Fazilitation dient als Erklärungsmodell für die sekundäre Hyperalgesie und umfasst sowohl Aβ-Fasern als auch Aδ- und C-Faser-Nozizeptoren, sodass nun Aβ-Faser-Zuflüsse in nozizeptive Bahnen geleitet werden und durch deren Erregung, z.B. durch taktile Reize, nun Schmerzen hervorgerufen werden (62; 69; 71; 72). Mehrere Autoren gehen dabei von einem Phänotypenswitch nach Schädigung von Aβ-Fasern aus, die nun Spontanaktivität zeigen und Neuropeptide, wie SP und CGRP, exprimieren, sodass sie in der Lage sind, C-Faser-Nozizeptoren zu sensibilisieren. Eine andere Hypothese besagt, dass Aβ-Fasern bei Schädigung Kollateralen und Synapsen zu sekundären nozizeptiven Neuronen ausbilden. Weiterhin sind Mikroglia und Astrozyten im zentralen Nervensystem (ZNS) nach Aktivierung durch periphere Nervenschädigung in der Lage, Entzündungsmediatoren (IL-1, IL-6, TNF-α) freizusetzen, die wiederum zentrale Nozizeptoren sensibilisieren (62; 63). 4.2.2 Deafferenzierung und neuropathischer Schmerz Neuropathische Schmerzen werden häufig in Kombination mit Sensibilitätsverlusten gesehen (34; 37; 38; 41; 53; 54). Klinisch stellen sich neuropathische Schmerzen meist als Spontanschmerz mit teilweise einschießenden, brennenden Schmerzattacken, einer erhöhten Sensibilität auf taktile Reize (Allodynie) und Hinweisen auf sensorische Defizite dar. In einigen Fällen gibt es eine auffällige Kälte-Hyperalgesie, wo bereits eine milde Abkühlung der Hauttempteratur eine Schmerzexazerbation hervorruft (61; 72). Neuropathischer Schmerz spiegelt sowohl Mechanismen der peripheren als auch der zentralen Sensibilisierung wider (61) (siehe 4.2.1) und wird definiert als Schmerz, der 55 Diskussion ausgeht von bzw. verursacht ist durch eine primäre Läsion oder Dysfunktion im Nervensystem – der peripheren Nerven, dem dorsalen Wurzelganglion bzw. der dorsalen Wurzel oder dem zentralen Nervensystem (34; 41; 59; 60; 72). Eine Läsion kann z.B. durch Kompression (47), Inflammation (60; 62), Trauma (59) oder chronische Ischämie (53) hervorgerufen werden und auf fast jeder Höhe der Neuroachse lokalisiert sein, die Anteile des nozizeptiven Systems enthält (41). Eine Unterbrechung innerhalb somato-sensorischer Bahnen verursacht dabei ein sensorisches Defizit und entzieht den nächst höheren Ebenen des Nervensystems ihre afferenten Zuflüsse (Deafferenzierung). Diese Deafferenzierung ist wiederum der Ausgangspunkt für pathologische Prozesse, die zu einer sekundären Hyperalgesie führen (41; 59; 60). Baumgärtner et al. untersuchten den Widerspruch von neurogener Hyperalgesie und schmerzhafter Hypästhesie und schlussfolgerten, dass zwei Mechanismen zu neuropathischen Schmerzen führen. Eine nozizeptive Denervation, i.S. einer Deafferenzierung, löse nicht nur spontane Aktivität in zentralen nozizeptiven Neuronen aus, sondern führe zudem zu einer Sensibilisierung zentraler nozizeptiver Neurone mit dem Ergebnis neurogener Hyperalgesie (41). 56 Diskussion 4.2.3 Zentrale Schmerzverarbeitung und ihre Störungen Abb. 4.1 Schematische Darstellung der Module der Schmerzverarbeitung (73) Die Erfahrung von Schmerz kann nicht nur auf periphere und rückenmarksnahe Prozesse beschränkt werden, sondern muss als komplexes Ergebnis der Verarbeitung einströmender sensorischer Informationen in Verbindung mit Gedächtnisprozessen, emotionalen Erfahrungen, Lernvorgängen und motivationalen Prozessen sowie Aspekten der subjektiven Bewältigung verstanden werden (74). Mithilfe bildgebender Verfahren (funktionelle Magnetresonanztomographie [fMRT], Positronenemissionstomographie [PET]) konnten Hirnareale dargestellt werden, die bei der Erfahrung von Schmerz aktiviert werden. Zu diesen gehören neben dem primären und sekundären somato-sensorischen Kortex der anteriore cinguläre Kortex (ACC), die Inselregion, der präfrontale Kortex, Teile des Thalamus, der 57 Diskussion Nucleus lentiformis, der Hippokampus, die Amygdala, das periäquaduktale Grau, der Hypothalamus und Teile des Hirnstamms. Diese Bestandteile der Schmerzverarbeitung werden eingeteilt in ein mediales System, welches eine affektiv-motivationale Verarbeitung der Reizinformation durchführt, und ein laterales System, welches als Repräsentationszone für die Verarbeitung somato-sensorischer Reizeigenschaften dient (siehe Abb. 4.1). Eine Dysfunktion dieser Schmerzverarbeitungssysteme könnte für die Entstehung und Erhaltung chronisch somatoformer Schmerzen von zentraler Bedeutung sein (73-78). Burgmer et al. konnten bei Patienten mit FMS mithilfe von fMRT eine Volumenminderung der grauen Substanz im ACC und in der Amygdala feststellen und schlussfolgerten, dass diese eine Folge chronischer Stressexposition darstellen könnte. Die plastischen Veränderungen im ACC und in der Amygdala würden dabei die Fähigkeit des Patienten, mit Schmerzen umzugehen, vermindern und eine physiologische Voraussetzung für den Übergang von akuten in chronischen Schmerz darstellen (75). Stoeter et al. erhärteten in einer fMRT-Studie an Patienten mit FMS das aktuelle Konzept der in somatoformen Schmerzstörungen beteiligten Mechanismen, wonach die zentrale Verarbeitung von Schmerz und kognitivem Stress bei Patienten erhöht ist, womöglich durch ein überschießendes Schmerzgedächtnis und/oder eine übersteigerte Erwartungshaltung bei Schmerzexposition sowie durch eine Störung Stress regulierender Systeme (78). Einige Autoren gehen bei der Störung Stress regulierender Systeme auch von einer genetischen Prädisposition aus, z.B. Veränderungen in Genen des Serotonintransporters (5-HTT) oder der CatecholaminO-Methyltransferase (COMT) (17; 18; 79-82). Während für das COMT-Gen keine Hinweise für Polymorphismen gefunden wurden, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von MSD verbunden sind (24), zeigte sich für einen kombinierten Genpolymorphismus im serotonergen und dopaminergen System eine entsprechende Assoziation mit MSD (83). 4.3 Schlussfolgerungen Das somato-sensorische Profil von Patienten mit MSD in dieser Studie stellt sich als eine Kombination aus taktiler und thermischer Hypästhesie verbunden mit mechanischer und Kälte-Hyperalgesie dar. Eine thermische und mechanische Hypästhesie oder Hyperalgesie bei chronischen Schmerzen ist höchstwahrscheinlich durch zentrale neuronale Plastizität nach Aktivierung des nozizeptiven Systems 58 Diskussion (zentrale Sensibilisierung) bedingt (46; 48-53; 84). Diese zentrale Sensibilisierung kann durch verschiedenste emotionale, soziale und biologische Stressoren getriggert und aufrechterhalten werden (17). Patienten zeigten eine ausgeprägte Druckschmerz-Hyperalgesie, die auch für FMS charakteristisch ist (15; 19; 22; 45; 49; 66; 85; 86). Obwohl sich die periphere Sensibilisierung kutaner Nozizeptoren in dieser Studie nicht eindeutig bestimmen lässt, sind pathologische periphere nozizeptive Zuflüsse aus tieferliegenden Geweben, wie z.B. den Muskeln und Sehnen, bei FMS bekannt (43; 48; 68; 79; 87). Martinez-Lavin schlussfolgerte vor diesem Hintergrund, dass bei der Pathophysiologie des FMS neuropathische Schmerzkomponenten eine wichtige Rolle spielen (siehe 4.2.2) (79). Freynhagen et al. untersuchten Patienten mit pseudoradikulären Rückenschmerzen (nozizeptive Schmerzkomponente) sowie solche mit radikulären Rückenschmerzen (neuropathische Schmerzkomponente) mithilfe QST und kamen zum Schluss, dass Symptome und Zeichen pseudoradikulärer und radikulärer Schmerzen eher als ein Krankheitskontinuum zu betrachten sind (47). Schlussfolgernd kann also angenommen werden, dass bei der Pathophysiologie chronischer Schmerzen bei MSD die zentrale neuronale Plastizität im Mittelpunkt steht, dass jedoch periphere Mechanismen, die eine MSD initiieren und unterhalten, wie z.B. eine kontinuierlich erhöhte Muskelspannung, Kofaktoren sind und ähnlich wie bei chronischer Lumboischialgie ein Krankheitskontinuum darstellen könnten. In diesem Sinne erscheint die zusätzliche Behandlung, zumindest einer Subgruppe solcher Patienten, mit anti-neuropathischer Pharmakotherapie gerechtfertigt (88). 4.4 Limitationen Chronische Schmerzsyndrome haben in der Regel einen variablen Zeitverlauf und sind durch verschiedenste Umwelteinflüsse bedingt. Auf diese Weise kann allein das Studiendesign einer Querschnittserhebung limitierend sein (49), da hier nur eine Momentaufnahme von Untersuchungsbefunden stattfinden kann. Innerhalb dieser Studie wurden zwei Gruppen – Patienten und Kontrollpersonen – betrachtet und miteinander verglichen. Um auch einen intraindividuellen Vergleich innerhalb beider Gruppen zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu ermöglichen, hätte die Untersuchung bei den selben Probanden zu einem späteren Zeitpunkt wiederholt werden müssen. Ein solches Studiendesign wäre jedoch bei der hier bestehenden großen Stichprobe logistisch aufwendig gewesen. 59 Diskussion Die Untersuchungsareale unterschieden sich nicht bezüglich des Kontrollareals (Handrücken auf der Seite der jeweiligen Händigkeit). Die Testareale (das derzeit schmerzhafteste Körperareal) waren bei Patienten jedoch inhomogen verteilt (siehe 3.2) und glichen nicht den Testarealen (paravertebrale Rückenmuskulatur auf Höhe LWK 4/5 auf der Seite der jeweiligen Händigkeit) bei Kontrollpersonen. Die Inkongruenz der Testareale könnte sich auf die Ergebnisse der QST auswirken, da QST-Parameter erheblich über verschiedene Körperareale schwanken (30; 31). Allerdings wären dann, bei fester Vorgabe der zu untersuchenden Areale, relevante Befunde ggf. übersehen worden. QST stellt ein psychophysiologisches Messverfahren dar, welches die Kooperation des Probanden verlangt (27; 44). Externe Einflussfaktoren wurden insofern minimiert, als dass alle Probanden den selben Untersuchungsbedingungen ausgesetzt waren (siehe 2.3). QST dient zur Testung von myelinisierten Aβ-Fasern, kleinen myelinisierten Aδ-Fasern und kleineren unmyelinisierten C-Fasern und ergänzt sinnvoll gängige elektrophysiologische Messungen sowie die neurologische Bedside-Untersuchung, kann jedoch die Funktionsschädigung entlang der afferenten Bahnen nicht exakt lokalisieren (40; 44; 89). Im klinischen Alltag werden QST-Befunde nicht isoliert sondern im Kontext mit psychosozialen und klinischen Befunden interpretiert (29; 33). 60 Zusammenfassung 5 Zusammenfassung Die Multisomatoforme Störung (MSD) ist gekennzeichnet durch eine mindestens zwei Jahre lang anhaltende Beschwerdesymptomatik mit aktuell drei oder mehr Symptomen, in der organisch nicht hinreichend erklärte Schmerzen – ähnlich wie bei dem Fibromyalgiesyndrom (FMS) – im Vordergrund stehen, verbunden mit einem deutlichen Leidensdruck. Innerhalb dieser restrospektiven Zwei-Kohortenstudie wurde bei 151 Patienten mit MSD und 149 gesunden Kontrollpersonen mittels der Quantitativen Sensorischen Testung (QST) ein genaues somato-sensorisches Profil erstellt, welches zwischen den Gruppen verglichen wurde. Bei Patienten mit MSD war im Vergleich zur Kontrollgruppe die Wahrnehmung von nicht-noxischen thermischen Reizen signifikant beeinträchtigt, während die Kälteschmerzschwellen (CPT) signifikant erhöht waren, d.h. dass Kälte bereits bei höheren Temperaturen als schmerzhaft empfunden wurde. Im Gegensatz hierzu fanden sich bei den Hitzeschmerzschwellen (HPT) keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollpersonen. Auch die Wahrnehmung von mechanischen Reizen war in der Patientengruppe signifikant erniedrigt, während die Wind-up-Ratio und das Auftreten paradoxer Hitzeempfindungen sich zwischen den beiden Gruppen nicht unterschieden. Das somato-sensorische Profil von Patienten mit MSD in dieser Studie stellte sich zusammenfassend als eine Kombination aus generalisierter taktiler und thermischer Hypästhesie verbunden mit generalisierter mechanischer sowie Kälte-Hyperalgesie dar. Insbesondere die fehlende Hitzehyperalgesie spricht dafür, dass die zentrale Sensibilisierung im Vordergrund der Pathogesene steht. Die unauffällige Wind-upRatio und die Kältehyperalgesie deuten darauf hin, dass Mechanismen der sekundären Hyperalgesie im Sinne einer heterotopen Fazilitation an der Entstehung der Schmerzsymptomatik beteiligt sind. Dabei können insbesondere Signale aus tiefer gelegenen Körperarealen (Muskelfaszien, Muskulatur) einen anhaltenden Input generieren, der zu den zentralen Sensibilisierungsvorgängen beiträgt und sie aufrechterhält. 61 Zusammenfassung Die MSD zeigt somit alle Eigenschaften von zentralen neuropathischen Schmerzen, woraus abgeleitet werden kann, dass Behandlungsverfahren, die auf die Neuroplastizität einwirken, sinnvoll sind. Weiterhin sind zur symptomatischen Linderung pharmakologische Strategien, die auch für zentrale neuropathische Schmerzen geeignet sind, gerechtfertigt. 62 Literaturverzeichnis 6 Literaturverzeichnis 1. Jackson JL, Kroenke K. Prevalence, impact, and prognosis of multisomatoform disorder in primary care: a 5-year follow-up study. Psychosom Med 2008;70(4):430-4. 2. Kroenke K, Spitzer RL, DeGruy FV, Hahn SR, Linzer M, Williams JB, et al. Multisomatoform disorder. An alternative to undifferentiated somatoform disorder for the somatizing patient in primary care. 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Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir die obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt. Ich habe die Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe. Teile der Ergebnisse der Dissertation wurden in folgenden Publikationsorganen Genet Test Mol Biomarkers 2010;14(3):293-7 sowie Genet Test Mol Biomarkers 2012 Feb 26 [Epub ahead of print] veröffentlicht. Hannover, den ______________________ ___________________________________ Unterschrift 73 Danksagung 9 Danksagung Meinen besonderen Dank möchte ich aussprechen an meinen Betreuer, PD Dr. med. Michael Bernateck, sowie an meinen Zweitbetreuer, Prof. Dr. med. Matthias Karst, die mir diese Dissertation ermöglicht haben, die sich stets Zeit genommen haben für Fragen und Anregungen und die mich während der Doktorandentätigkeit immer bestärkt haben. Vielen Dank an Gabriele Huwald, Arzthelferin in der Schmerzambulanz der Medizinischen Hochschule Hannover, die immer ein offenes Ohr für jegliche Sorgen hatte und mir mit ihrem Rat immer hilfreich zur Seite stand. Bedanken möchte ich mich bei Prof. Dr. med. W. Koppert, Leiter der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin der Medizinischen Hochschule Hannover. Weiterhin geht mein Dank an Herrn Dr. rer. nat. habil. Ludwig Hoy, wissenschaftlicher Mitarbeiter des Instituts für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover, der mir unterstützend bei der statistischen Auswertung der Arbeit zur Seite stand. Ich möchte auch ein besonderes Danke aussprechen an Herrn Dr. rer. biol. hum. Karl Kapitza, der mir in inhaltlichen Fragen und bei der statistischen Auswertung half, sowie an meine Mitdoktoranden Lilly Volkmann, Dennis Buers und Hye Young Han. Besonders zu erwähnen sind alle Patienten und gesunden Kontrollpersonen, ohne die diese Studie nicht möglich gewesen wäre. Vor allem möchte ich mich bei meinen Eltern für ihre Unterstützung bedanken. Vielen Dank an meine Schwestern und alle Freunde, die mich in meinen Zielen unterstützt und ermutigt haben. 74 Anhang 10 Anhang 75 Anhang 76 Anhang 77 Anhang 78 Anhang 79
