Syndrom im Kopf- Hals
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Diplomarbeit Management zervikaler Lymphknotenmetastasen bei Cancer of an Unknown Primary – Syndrom im KopfHals-Bereich eingereicht von Andreas Gusenleitner Matr.Nr.: 0312468 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohren unter der Anleitung von Univ.-Prof. Dr. med. univ. Heinz Stammberger Dr. med. univ. Sabine Reinisch Ort, Datum………………………….. (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am ……………………………… Unterschrift I Danksagungen Zuerst möchte ich mich bei Frau Dr. Reinisch für ihre großartige fachliche Betreuung und ihre Geduld bedanken, und dass sie es mir ermöglichte eine Arbeit über diese interessante Thematik zu verfassen. Herrn Prof. Dr. Stammberger bin ich zu Dank verpflichtet für seine konstruktive Kritik sowie seine guten Ratschläge und natürlich dafür, dass er mir am Ende dieser Arbeit wieder die Freude daran vermitteln konnte. Auch Dr. Martin Lanzer möchte ich danken, dass er mich an dieser Studie teilhaben ließ. Weiters gilt mein Dank meiner Verlobten, die mich in die wunderbare Welt der Zitierregeln und der Formatierung einer wissenschaftlichen Arbeit (ebenso mit viel Geduld) eingeführt hat. An dieser Stelle möchte ich aber auch nicht auf jene Kollegen vergessen, die mir bei vielen Fragen mit Rat zur Seite standen. Sie alle namentlich anzuführen würde hier wahrscheinlich den Rahmen der Danksagung sprengen und außerdem die Gefahr bergen, jemanden zu vergessen. All jene, an die ich im letzten Jahr mit Fragen zum wissenschaftlichen Arbeiten herangetreten bin, möchten sich bitte angesprochen fühlen. II Zusammenfassung Einleitung: Das CUP-Syndrom bezeichnet das Auftreten von Metastasen einer histologisch gesicherten malignen Erkrankung, bei der die Lokalisation des Primärtumors nicht ermittelt werden kann. Die optimale Therapie wird in der aktuellen Literatur immer noch kontroversiell diskutiert. Zu den statistisch häufigsten Lokalisationen des Primärtumors beim CUP-Syndrom im Kopf-Hals-Bereich zählen der Epipharynx, die Tonsillen sowie der Zungengrund. Das chirurgische wie auch das medikamentöse und radiotherapeutische Vorgehen bei dieser Erkrankung gehen mit einer hohen Morbidität einher. Eine möglichst radikale Therapie mit dem Ziel, den Patienten / die Patientin zu heilen, kann jedoch unter Umständen manche der daraus folgenden Beeinträchtigungen rechtfertigen. Methodik: In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden die Daten aller PatientInnen erhoben (n~500), die auf der Grundlage eines histologisch gesicherten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-HalsBereiches im Zeitraum von 1999 bis 2009 an der HNO-Klinik des Landeskrankenhauses Graz einer Neck dissection unterzogen worden waren. Zur Erfassung aller relevanten Daten und zur Optimierung der statistischen Auswertung wurde dafür eigens ein Datenerfassungsprogramm entwickelt. Besonderer Fokus dieser Erhebung lag auf dem chirurgischen Management der Lymphknotenmetastasen des Halses, aber auch der multimodalen Behandlung sowie des Verlaufes während der bis zu zehnjährigen Nachbeobachtungszeit. Ergebnisse: In dieser Arbeit wird einerseits das zur Erfassung aller relevanten Daten benötigte Dokumentationsprogramm vorgestellt, andererseits das CUP-Syndrom selbst erörtert. Der Einsatz der zur Diagnostik vorhandenen Möglichkeiten und der Therapieformen wird anhand der aktuellen Literatur und der eigenen Daten diskutiert. Unter den rund 500 PatientInnen, die einer Neck dissection unterzogen worden waren fanden sich in der vorliegenden Studie 26 mit CUP. Davon waren 23 männlich und 3 weiblich. Ein Patient wurde beidseitig operiert, an den anderen 25 PatientInnen wurden insgesamt 8 radikale, 7 modifiziert radikale und 10 selektive Neck dissections durchgeführt. 12 der PatientInnen erlitten ein Rezidiv, wobei in 4 Fällen angenommen werden konnte, dass es sich hierbei um den spät entdeckten Primärtumor handelte. Unter den restlichen 8 Rezidiven fanden sich 3 Fernmetastasierungen und 5 Metastasen in lokoregionären Lymphknoten. 3 der PatientInnen erhielten postoperativ eine Radiochemotherapie mit Cisplatin, 15 weitere erhielten eine postoperative Radiotherapie. Das durchschnittliche Follow-up lag bei ca. 2,8 Jahren mit einem Mindestwert von 49 Tagen und einem Höchstwert von ca. 7,6 Jahren. Das mittlere Überleben des Kollektivs lag bei ca. 65,8 Monaten. Diskussion: Mit den Therapieformen der vorliegenden Studie wurde eine deutlich bessere 5-JahresÜberlebensrate im Vergleich zu ähnlichen Arbeiten der internationalen Literatur beobachtet. Die Entscheidung zu einer selektiven statt radikalen Neck dissection erbrachte für die PatientInnen keinen Nachteil. Um den unvermeidbaren Fehlerquellen und Nachteilen der retrospektiven Datenerhebung zukünftig vorzubeugen, sollte ein Erfassungssystem in den normalen klinischen Ablauf eingebunden werden, in dem durch standardisierte Eingaben relevante Daten erhoben werden können. III Abstract Introduction: The CUP syndrome is described as the occurrence of metastases linked to a histologically identified malignancy without identification of a primary tumor. According to current studies the ideal therapy is still a highly controversial issue. Statistically, the primary tumor in head and neck CUP syndrome is most frequently located in the epipharynx, the tonsils and the base of tongue. The surgical as well as the medical and radiation treatment of cervical metastases of the CUP syndrome in head and neck cancers is linked to a high morbidity. The purpose to cure the patient, however, justifies treatment plans with the highest possible radicality and as a consequence thereof, the potentially ensuing impairment of the patient. Methode: In the retrospective study at hand data of all patients who underwent neck dissection due to a CUP syndrome in head and neck cancers with a histologically ensured diagnosis of a squamous cell carcinoma in the medical university Graz’ ENT department from 1999 to 2009 was collected. A data entry system was specifically designed which also served the purpose of optimizing the statistical evaluation. This study focused in particular on the surgical management of metastases of the cervical lymphatic glands, the multimodal treatment and the treatment outcome during an ensuing monitoring period of up to ten years. Results: The study is divided into two parts: On one hand, the data entry system is presented; on the other hand the CUP syndrome itself is described. Diagnostic and therapeutic measures for the CUP syndrome are discussed by reference to current literature and the data collected. In the study at hand data of 26 patients was collected; 23 of whom were male and 3 female. One patient underwent surgery on both sides; of the remaining 25 patients 8 had a radical neck dissection, 7 a modified and 10 a selective neck dissection. 12 patients suffered a recurrence which could be classified as a late detection of the primary tumor in four cases. Among the remaining 8 recurrences there were 3 distant metastases and 5 metastases to locoregional lymph nodes. 3 patients received a radiochemotherapy with Cisplatin after surgery, another 15 patients received postoperative radiotherapy only. The average follow up time within the monitoring time period lasted a minimum of 49 days and a maximum of 7.6 years. The mean survival of the group was 65.8 months. Discussion: Compared to similar studies found in the international literature the study at hand showed a distinctly improved 5 year survival rate. The decision to perform a selective neck dissection showed no disadvantage for the patients. To minimize preventable error sources and downsides of retrospective data collection in the future, a data entry system enabling staff to collect relevant data by means of standardized entries should be implemented in the daily clinical routine. IV Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung .............................................................................................. III Abstract ................................................................................................................ IV Glossar und Abkürzungen................................................................................. VII Abbildungsverzeichnis ..................................................................................... VIII Tabellenverzeichnis ............................................................................................ IX 1 Einleitung ....................................................................................................... 1 1.1 CUP-Syndrom .................................................................................................... 1 1.1.1 Definition und Epidemiologie ...................................................................................... 1 1.1.2 Staging ....................................................................................................................... 1 1.2 Relevante Anatomie ........................................................................................... 4 1.3 Diagnostik ........................................................................................................... 7 1.3.1 HNO-Status ................................................................................................................ 8 1.3.1.1 Erstsymptome ......................................................................................................... 8 1.3.1.2 Anamnese .............................................................................................................. 8 1.3.1.3 Status...................................................................................................................... 9 1.3.2 Bildgebende Verfahren ............................................................................................... 9 1.3.2.1 CT / MRT ................................................................................................................ 9 1.3.2.2 Ultraschall und Feinnadelpunktion ......................................................................... 9 1.3.2.3 PET ....................................................................................................................... 11 1.3.3 Panendoskopie und Tonsillektomie.......................................................................... 13 1.3.4 Diagnostische Lymphknotenexstirpation .................................................................. 13 1.4 Therapie ............................................................................................................14 1.4.1 Chirurgisches Management ..................................................................................... 15 1.4.1.1 Radikale Neck dissection ..................................................................................... 15 1.4.1.2 Modifizierte radikale Neck dissection ................................................................... 16 1.4.1.3 Selektive Neck dissection ..................................................................................... 17 1.4.2 Radiotherapie ........................................................................................................... 18 V 1.4.3 Chemotherapie ......................................................................................................... 19 Methodik.............................................................................................................. 21 2 1.5 Erstellung des Datenerfassungsprogramms ......................................................21 1.6 Material und Methoden ......................................................................................23 Ergebnisse ................................................................................................... 25 2.1 Deskriptive Datenanalyse ..................................................................................25 2.1.1 Allgemeine Patientendaten ...................................................................................... 25 2.1.2 Die Erkrankung betreffende Daten ........................................................................... 25 2.1.3 Die Therapie betreffende Daten ............................................................................... 27 2.1.4 Rezidive .................................................................................................................... 29 2.1.5 Überleben ................................................................................................................. 30 2.2 Analyse ..............................................................................................................31 3 Diskussion.................................................................................................... 36 4 Bibliographie ................................................................................................ 40 5 Lebenslauf .................................................................................................... 44 VI Glossar und Abkürzungen 5-FU 5-Fluorouracil 18F-FDG 2-F-18-Fluordesoxyglucose A Arteria CT Computertomographie CUP Cancer of Unknown Primary FNA Feinnadelaspirationsbiopsie Gl Glandula LK Lymphknoten M Musculus MRT Magnetresonanztomographie N Nervus PET Positronenemissionstomographie V Vena VII Abbildungsverzeichnis Abbildung 1 - Einteilung zervikaler Lymphknoten (nach Gray 1918: FIG.385) ................... 4 Abbildung 2 - Datenerfassungsprogramm ........................................................................22 Abbildung 3 - Datenerfassungsprogramm - Sicherheitsabfrage .......................................22 Abbildung 4 - Verteilung der LK-Klassifikation .................................................................26 Abbildung 5 - Verteilung des Differenzierungsgrades.......................................................26 Abbildung 6 - Verteilung durchgeführter Neck dissections ...............................................28 Abbildung 7 - Rezidivrate .................................................................................................30 Abbildung 8 - Überlebensrate ..........................................................................................31 Abbildung 9 - Verhältnis durchgeführter Tonsillektomien zum Auftreten von Rezidiven ...32 Abbildung 10 - Häufigkeitsverteilung der Rezidive unter Darstellung der erhaltenen Therapie ..........................................................................................................................32 Abbildung 11 - Häufigkeitsverteilung der Rezidive unter Darstellung des histopathologischen Gradings und der LK-Klassifikation ..................................................33 Abbildung 12 - Chirurgische Therapie unter der Berücksichtigung des Stagings und Gradings ..........................................................................................................................34 VIII Tabellenverzeichnis Tabelle 1 - LK-Staging Kopf-Hals ...................................................................................... 2 Tabelle 2 - Grading ........................................................................................................... 3 Tabelle 3 - Überblick der die Erkrankung betreffenden Daten ..........................................27 Tabelle 4 - Häufigkeitsverteilung der exzidierten Strukturen.............................................28 Tabelle 5 - Übersicht positiver Lymphknoten ...................................................................29 Tabelle 6 - Repräsentativität des Studienkollektives ........................................................36 IX 1 Einleitung 1.1 CUP-Syndrom 1.1.1 Definition und Epidemiologie Das CUP-Syndrom (Carcinom mit unbekanntem Primärtumor, Cancer of Unknown Primary) bezeichnet das Auftreten von Metastasen einer histologisch gesicherten malignen Erkrankung, bei der die Lokalisation des Primärtumors nicht festgestellt werden kann (Issing / Taleban / Tauber 2003: 659). Unter allen bösartigen Neoplasien hat das CUP-Syndrom mit einer Inzidenz von 6,5-9 Neuerkrankungen pro 100 000 Personen pro Jahr einen Anteil von 2-4% (Hübner / Wildfang / Schmoll 2006: 2137). In der vorliegenden Arbeit liegt der Fokus auf der zervikalen Metastasierung von Plattenepithelkarzinomen mit unbekanntem Primärtumor. Derartige Befunde zeigen eine Inzidenz von 0,34 Neuerkrankungen pro 100 000 Personen pro Jahr (Jereczek-Fossa / Jassem / Orecchia 2004: 154) und machen etwa 1-2% aller Lymphknotenmetastasen im Halsbereich aus (Mistry et al. 2008: 54). CUP-Metastasen in den mittleren und oberen Halslymphknoten zeigen im Rahmen der histologischen Aufarbeitung in 70% der Fälle das Bild eines Plattenepithelkarzinoms und werden zu einem überwiegenden Teil lokoregionären Tumoren des HNO-Bereiches zugeordnet. Nur in 20% wird aufgrund der Histologie als Primärtumor ein Bronchialkarzinom oder Schilddrüsenkarzinom angenommen (Issing / Taleban / Tauber 2003: 659). Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 55 bis 65 Jahren und entsprechend den anderen Karzinomen der Kopf-Hals-Region ist auch hier ein Großteil der PatientInnen männlich (Jereczek-Fossa / Jassem / Orecchia 2004: 154). 1.1.2 Staging Da sich zum Zeitpunkt der Diagnose bei CUP-Syndrom der Primärtumor definitionsgemäß nicht ermitteln lässt, ist ein Staging nach dem TNM-System nur teilweise möglich. Die für die Therapieplanung entscheidende Einteilung dieser Erkrankung wird aus den erhobenen Befunden der lokalen Lymphknoten- bzw. 1 gegebenenfalls Fernmetastasen gewonnen. Das Staging der Lymphknotenmetastasen bei Tumoren der Kopf-Hals-Region außer Tumoren der Schilddrüse, wird nach Beahrs et al. (1988: 29-56) nach folgendem Schema durchgeführt: NX Regionaler Lymphknoten kann nicht beurteilt werden N0 Keine regionale Lymphknotenmetastase vorhanden N1 Metastase in einem einzigen ipsilateralen Lymphknoten mit einem Durchmesser von ≤ 3 cm N2 Metastase in einem einzelnen ipsilateralen Lymphknoten mit einem Durchmesser zwischen 3 und 6 cm, in mehreren ipsilateralen Lymphknoten, beidseitig oder kontralateral, wobei keine der Metastasen größer ist als 6 cm N2a Metastase in einem einzelnen ipsilateralen Lymphknoten mit einem Durchmesser zwischen 3 und 6 cm N2b Metastasen in mehreren ipsilateralen Lymphknoten, wobei keine der Metastasen größer ist als 6 cm N2c Metastasen beidseitig oder in kontralateral gelegenen Lymphknoten, wobei keine der Metastasen größer ist als 6 cm N3 Metastase in einem Lymphknoten mit einem Durchmesser von mehr als 6 cm Tabelle 1 - LK-Staging Kopf-Hals Bei der Beurteilung der Fernmetastasen wird für alle Tumoren der Kopf-HalsRegion gleichermaßen geltend lediglich eingeteilt, ob diese vorhanden sind (M1), ausgeschlossen werden (M0), oder keine Aussage über das Bestehen gemacht werden kann (MX) (ibid.: 29-61). Auch im Rahmen der histopathologischen Einteilung des Differenzierungsgrades (Grading) gilt ein einheitliches Schema der Beurteilung (ibid.): GX Grad nicht beurteilbar 2 G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert Tabelle 2 - Grading Weitere prognostisch wichtige Faktoren stellen die perineurale Invasion, das Vorkommen von Gefäßeinbrüchen sowie der Kapseldurchbruch der Lymphknotenmetastasen dar. In einer Studie von Rahima et al. (2004: 430) konnte gezeigt werden, dass bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle sowie des Oropharynx die perineurale Invasion des Tumors einen Hinweis auf die Aggressivität im Bezug auf die Ausbreitung und Metastasierung darstellt. Weiters beeinflusst sie deutlich die 5-Jahres Überlebensrate und stellt somit einen wichtigen prognostischen Faktor dar. Beim Vorkommen perineuraler Invasion sollte somit im Rahmen der Therapie eine aggressivere Vorgehensweise angestrebt werden (ibid.). In einer weiteren Studie von Wenzel et al. (2004: 274) wird beschrieben, dass das Vorhandensein eines Kapseldurchbruches einer Lymphknotenmetastase bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des Oropharynx eine deutlichere Korrelation zur Prognose hat als die Lymphknotenklassifikation nach dem TNMSchema. 3 1.2 Relevante Anatomie Da für das Verständnis dieser Arbeit eine grundsätzliche Kenntnis der anatomischen Einteilung der zervikalen Lymphknoten und der Lymphbahnen vorausgesetzt ist, soll hier gleich zu Beginn ein kurzer Überblick dargestellt werden. Die verschiedenen Lymphknotengruppen des Halses können nach ihrer anatomischen Lokalisation eingeteilt werden. Nach Robbins et al. (2002: 754) ist im Rahmen der chirurgischen Therapie von Lymphknotenmetastasen eine Einteilung nach Regionen oder Levels üblich, wobei sechs Levels unterschieden werden. Die Regionen I, II und V können wiederum in Sublevels unterteilt werden: Abbildung 1 - Einteilung zervikaler Lymphknoten (nach Gray 1918: FIG.385) 4 Level I bezeichnet die submentalen und submandibulären Lymphknoten. Diese Region wird nach kaudal begrenzt durch den hinteren Bauch des M. digastricus sowie das Zungenbein und nach kranial durch das Os mandibulare. Nach medial wird diese Region durch den vorderen Bauch des kontralateralen M. digastricus und nach lateral durch den M. stylohyoideus begrenzt. o Level Ia wird kranial begrenzt durch die Symphysis mandibulae und kaudal durch das Os hyoideum. Die ventrale sowie dorsale Begrenzung wird jeweils vom vorderen Bauch des kontralateralen als auch des ipsilateralen M. digastricus gebildet. o Level Ib wird ebenso kranial begrenzt durch das Os mandibulare. Die ventrale und kaudale Begrenzung bilden der vordere und hintere Bauch des ipsilateralen M. digastricus. Dorsal reicht der Level Ib bis zum M. stylohyoideus. Level II beinhält die oberen jugulären Lymphknoten und erstreckt sich von der Schädelbasis kranial bis auf die Höhe des Unterrandes des Os hyoideum kaudal. Die ventrale Begrenzung bildet der M. stylohyoideus und dorsal reicht der Level II bis zum Hinterrand des M. sternocleidomastoideus. o Level IIa erstreckt sich von der Schädelbasis kranial bis auf die Höhe des Unterrandes des Os hyoideum kaudal. Die ventrale Begrenzung bildet der M. stylohyoideus und nach dorsal reicht der Level IIa bis zum N. accessorius. o Level IIb ist kaudal und kranial durch dieselben Strukturen wie Level IIa begrenzt. Die ventrale Grenze bildet der Verlauf des N. accessorius und dorsal reicht der Level IIb bis zum Hinterrand des M. sternocleidomastoideus. Level III beschreibt die Lage der mittleren jugulären Lymphknoten. Die kraniale Grenze dieser Region liegt auf Höhe des Unterrandes des Os hyoideums und sie erstreckt sich nach kaudal bis auf die Höhe des Unterrandes des Schildknorpels. Ventral wird der Level III durch den 5 lateralen Rand des M. sternohyoideus begrenzt und dorsal reicht er bis zum Hinterrand des M. sternocleidomastoideus. Level IV beinhält die unteren jugulären Lymphknoten und erstreckt sich kranial auf der Höhe des Unterrandes des Schildknorpels bis zur Clavicula kaudal. Die ventrale und dorsale Begrenzung wird durch den Vorderrand und Hinterrand des M. sternocleidomastoideus gebildet. Level V enthält die Lymphknoten des hinteren zervikalen Dreiecks. Diese Region wird ventral begrenzt durch den hinteren Rand des M. sternocleidomastoideus sowie kaudal durch die Cavicula. Die dorsale Begrenzung bildet der Vorderrand des M. trapezius. o Level Va beschreibt jenen Teil des Levels V kranial der Höhe des Unterrandes des Schildknorpels. o Level Vb ist jener Teil des Levels V, der sich kaudal der Höhe des Unterrandes des Schildknorpels befindet. Level VI beinhält die vorderen Lymphknoten vom Unterrand des Os hyoideums bis zum oberen Rand des Sternums. Lateral wird diese Region begrenzt durch den medialen Rand der Carotisscheide. Der Level VI beinhält weiters den prälaryngeal gelegenen sogenannten Delphi- Lymphknoten. Der Befall des Delphi-Lymphknotens ist weniger von der Ausdehnung des Primärtumors abhängig als vielmehr von dessen Lokalisation. Tumore des Conus elasticus, der Subglottis oder des vorderen Anteiles des Ringknorpels neigen gehäuft zu einer Metastasierung in den DelphiLymphknoten. Da der Befall des Delphi-Lymphknotens als prognostisch ungünstiger Faktor gilt muss die Therapie einem solchen Befund im Sinne einer aggressiveren Vorgehensweise angepasst werden (Patel / Rhys-Evans / Montgomery 2003: 290). Nach Schiff, Mutyala und Smith (2009: 234) lässt sich die Einteilung zusätzlich um einen siebten Level erweitern, der sich vom Manubrium sterni bis zur oberen Grenze der V. brachiocephalica erstreckt. 6 Für die Suche eines Primärtumors relevant ist weiters das Wissen um die Zugehörigkeit der einzelnen Lympknotenlevels zu den jeweiligen Lympfabflussbahnen der Kopf-Hals-Region: So drainieren bevorzugt die vordere Mundhöhle sowie die vordere Nasenhöhle in Lymphknoten des Levels I, die Mundhöhle und die Glandula parotis in die Lymphknoten des Levels II, die Schilddrüse sowie der Ösophagus in die Lymphknoten des Levels IV und die hintere Kopfhaut in die Lymphknoten des Levels V. Weiters drainiert der Nasopharynx in die Levels II, III und V, der Oropharynx in die Levels II und III und der Hypopharynx sowie der Larynx in die Levels II, III und IV (ibid.). 1.3 Diagnostik Der Begriff eines unbekannten Primärtumors ist stark vom untersuchenden Arzt sowie den apparativen diagnostischen Möglichkeiten abhängig. Was vor 25 Jahren noch unbekannt war, ist heute oftmals durch die Weiterentwicklung bildgebender Verfahren diagnostizierbar (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 232). Somit können heute 10-20% der Primärtumore bei diagnostiziertem CUP-Syndrom ante mortem und 75-85% post mortem entdeckt werden (Hübner / Wildfang / Schmoll 1999: 2139). Dass sich die Inzidenz des CUP-Syndroms im Kopf-Hals-Bereich in den letzten 20 Jahren trotz der besseren diagnostischen Möglichkeiten kaum verändert hat, lässt sich dadurch erklären, dass einerseits die Inzidenz der Kopf-Hals-Tumore angestiegen ist, jedoch andererseits häufiger ein Primärtumor diagnostiziert werden kann (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 232). Issing, Taleban und Tauber (2003: 660) präzisieren die Kriterien zur Stellung der Ausschlussdiagnose CUP-Syndrom basierend auf einem Artikel von Ultmann und Philips (1982). Diese werden wie folgt beschrieben: Die Malignität des biopsierten Lymphknotens muss histologisch gesichert sein. Der Primärtumor kann weder durch eine physikalische, noch durch eine apparative Untersuchung entdeckt werden. 7 Ein Primärtumor direkt am Biopsieort kann durch histologische Kriterien ausgeschlossen werden. Um diesen Kriterien gerecht zu werden, muss der Patient / die Patientin sich einer ausführlichen Diagnostik unterziehen, bestehend aus einer gründlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung, bildgebenden Verfahren wie CT, MRT bzw. PET sowie einer Panendoskopie unter Allgemeinnarkose, sofern diese im Hinblick auf den Allgemeinzustand des Patienten / der Patientin vertretbar ist. Weiters müssen Biopsien der Lymphknotenmetastasen, aller endoskopisch suspekt erscheinenden Regionen sowie der möglichen Lokalisationen des Primums entnommen werden (Jereczek-Fossa / Jassem / Orecchia 2004: 154). 1.3.1 HNO-Status 1.3.1.1 Erstsymptome Das erste Symptom eines Patienten / einer Patientin mit Metastasen eines unbekannten Tumors der Kopf-Hals-Region ist zumeist eine einseitige, nicht druckdolente Schwellung des Halses. In etwa 10% der Fälle bestehen bei Diagnosestellung bereits beidseitige Schwellungen (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 235). Die häufigste Lokalisation der Metastasen befinden sich in Lymphknoten des Levels II, gefolgt von Level III. Seltener werden Metastasen primär in den Levels I, IV und V gefunden (Jereczek-Fossa / Jassem / Orecchia 2004: 154). 1.3.1.2 Anamnese Im Rahmen der Anamnese ist es von großer Bedeutung, mögliche Symptome zu beachten, die eventuell auf die Lokalisation des Primärtumors hinweisen könnten. Nasenbluten, eine Obstruktion im Bereich der Nase oder Beschwerden, wie sie bei einer Otits media auftreten, weisen beispielsweise auf einen nasopharyngeal gelegenen Tumor hin. Stimmliche Veränderungen gehen eher mit laryngealen Tumoren einher und Schluckbeschwerden könnten auf eine Läsion im Oro- oder Hypopharynx hinweisen (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 235). Im Durchschnitt werden die PatientInnen nach etwa drei Monaten bei Hals-, Nasen- und OhrenfachärztInnen vorstellig, nachdem sie bereits erfolglos von 8 einem Allgemeinmediziner / einer Allgemeinmedizinerin antibiotisch behandelt wurden (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 235). 1.3.1.3 Status Die körperliche Untersuchung der gesamten Kopf-Hals-Region ist unabhängig vom Vorhandensein von Symptomen ein wichtiger Punkt der Abklärung und muss auch die Überprüfung der Kopfhaut beinhalten, um Tumoren der Haut auszuschließen. Weiters ist die Begutachtung des Naso-, Oro- sowie Hypopharynx und des Larynx mit Hilfe einer flexiblen Fiberoptik und die Palpation der Tonsillen und der Zunge inklusive des Zungengrundes sowie der Epiglottis notwendig. Eine Untersuchung mit Hilfe eines Handspiegels und einer Kopflampe kann besonders am Zungengrund bessere Einsicht als die fiberoptische Begutachtung geben (ibid.: 236). 1.3.2 Bildgebende Verfahren 1.3.2.1 CT / MRT Bei 50% der PatientInnen, bei denen im Rahmen der körperlichen Untersuchung noch kein Hinweis auf die Lokalisation des Primärtumors gefunden wurde, können bildgebende Verfahren wie CT- und / oder MRT-Untersuchungen Aufschluss über die Herkunft der Metastasen geben (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 236). Aus diesem Grund ist eine CT- und / oder MRT-Untersuchung der Kopf-HalsRegion ein wichtiger Bestandteil der diagnostischen Abklärung. Besonders bei Metastasen in den unteren zervikalen Lymphknoten muss zum Ausschluss eines thorakalen Primärtumors zusätzlich eine CT-Untersuchung des Thorax veranlasst werden (Jereczek-Fossa / Jassem / Orecchia 2004: 155). 1.3.2.2 Ultraschall und Feinnadelpunktion Generell wird die sonographische Untersuchung zur Entdeckung zervikaler Lymphknotenmetastasen gegenüber der reinen Palpation als überlegen angesehen. Die von manchen Autoren beschriebene Überlegenheit gegenüber der CT-Untersuchung mit Kontrastmittel sowie der MRT-Untersuchung ist jedoch umstritten (Van den Brekel / Castelijns 2005: 44). 9 Neben der Größe des Lymphknotens können nach Ahuja und Ying (2005: 1692f.) folgende Befunde im Rahmen der Ultraschall-Untersuchung Hinweise auf das Vorliegen einer Lymphknotenmetastase geben: Runde, hypoechogene Lymphknoten ohne echoreichen Hilus Koagulationsnekrosen Exzentrische kortikale Hypertrophie Zystische Nekrosen Peripher betonte Vaskularisierung in der Farbdoppler-Sonographie Die Vorteile der Ultraschall-Untersuchung liegen in den niedrigen Kosten und der geringen Belastung für den Patienten / die Patientin. Die Nachteile liegen in der erschwerten Beurteilbarkeit besonders kleiner Strukturen, wodurch die Genauigkeit der Untersuchung von der Größe des Lymphknotens abhängig ist (Van den Brekel / Castelijns 2005: 44). Unabhängig davon, ob ein Primärtumor bekannt ist oder nicht, sollte eine Ultraschall-gezielte Feinnadelaspiration der zervikalen Schwellung durchgeführt werden. Sie kann den Verdacht auf eine maligne Erkrankung bestätigen und weiters Auskunft über den Differenzierungsgrad geben (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 236). Bei Tumoren des HNO-Bereiches ist jedoch die Feinnadel-Kapillarzytologie der Feinnadelaspirationszytologie vorzuziehen. Als Vorteile werden einerseits die geringere Schmerzhaftigkeit der Untersuchung und andererseits die Schonung des entnommenen Gewebes durch den fehlenden Unterdruck angegeben. Auch die geringere Blutbeimengung in den durch Kapillarmethode entnommenen Proben erleichtert die histologische Beurteilung (Braun et al. 1997: 362). In der Studie von Braun et al. (1997: 360) ergab sich bezüglich der Aussagekraft beider Techniken eine Verwertbarkeit der Punktate von 78,3% bei der Kapillarmethode und von 67,5% bei der Aspirationsmethode. In 10,8% war der Materialanteil im Punktat nicht ausreichend für eine histologische Beurteilung. Gesamt schnitt die Kapillarmethode jedoch mit einer 95,7 Übereinstimmung im Vergleich mit der histologischen prozentigen Diagnose des 10 Operationspräparats besser als die Aspirationsmethode ab, die lediglich eine 90,5 prozentige Übereinstimmung zeigte. 1.3.2.3 PET Bei der Positronen-Emissions-Tomographie wird die erhöhte Speicherung radioaktiv markierter molekularer Sonden, d. h. Stoffwechselsubstraten oder Liganden gemessen. In der Diagnostik und dem Staging von Tumoren der KopfHals-Region ist das am häufigsten verwendete Substrat neben C-11 Methionin die 2-F-18-Fluordesoxyglucose. Die erhöhte Speicherung der 18F-FDG erklärt sich durch den gesteigerten Glukosestoffwechsel, die erhöhte Speicherung von C-11 Methionin durch den gesteigerten Aminosäure-Transport bei erhöhter Proteinsynthese in malignen Tumoren. C-11 Methionin findet seine Anwendung in erster Linie bei der Beurteilung zerebraler Tumoren, da diese durch die generell erhöhte Glukosespeicherung des Gehirns eine schlechte Abgrenzung zu 18-FDG zeigen. Es gibt jedoch Studien zum Einsatz von C-11 Methionin zur Tumordetektion bei Kopf-Hals-Tumoren (Reske et al. 2004: 392f.). Durch die Fähigkeit der PET, Regionen mit erhöhter Stoffwechselaktivität darzustellen und damit einen Hinweis auf die Lokalisation von Tumoren oder Metastasen zu geben findet diese Untersuchung besonders beim CUP-Syndrom ihre Anwendung. Das Auffinden suspekter Läsionen in CT- oder MRT-Untersuchungen ist von deren Größe und Kontrastmittelaufnahme abhängig. Die PET detektiert Regionen mit erhöhter Stoffwechselaktivität und hat im Vergleich zu den anderen bildgebenden Verfahren eine höhere Sensitivität. Der größte Nachteil der PET bestand bisher in der schlechten anatomischen Auflösung, doch dieses Hindernis kann mit Hilfe der Kombination aus PET und CT überwunden werden (Al-Ibraheem et al. 2009: 1f.). Es wurde gezeigt, dass in der Diagnostik von zervikalen Metastasen unbekannter Herkunft in 24,5-28% der Fälle, in welchen durch körperliche Untersuchung, CT, MRT, Panendoskopie und Biopsie kein Primärtumor entdeckt werden konnte, dies durch die PET-Untersuchung gelang. Weiters können durch die PET oftmals bisher unbekannte Metastasen gefunden werden (ibid.: 4). 11 Eine weitere wichtige Rolle nimmt die PET in der Therapieplanung und Verlaufskontrolle bei Tumorerkrankungen ein. Obwohl durch die kombinierte Radiochemotherapie lokale Entzündungsreaktionen und Ödeme eine Herausforderung in der Beurteilung der PET-Untersuchung darstellen, konnte gezeigt werden, dass sie eine signifikant bessere Aussage über die Wirksamkeit der Therapie gibt als die klinische Untersuchung oder andere bildgebende Verfahren (ibid.). Eine prospektive Studie von Johansen et al. (2007: 475) ergab, dass in 25% der Fälle das Ergebnis der PET-Untersuchung zu einer Änderung des Therapieplans geführt hat, da einerseits ein Primum detektiert werden konnte, oder andererseits die Tumorerkrankung fortgeschrittener war als zuerst angenommen. Allerdings ist zu beachten, dass die falsch-positive Rate bei PET-Scans größer ist als die falsch-negative. Besonders im Bereich der Tonsillen und des Zungengrundes zeigen PET-Untersuchungen eine höhere Anzahl falsch-positiver Ergebnisse. Am Zungengrund ist diese geringere Sensitivität erklärbar durch die grundsätzlich höhere Aufnahme von Fluordesoxyglukose (FDG) in dieser Region (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 236). Nach Reske et al. (2004: 395) zählen zu den wichtigsten Fehlerquellen der PETUntersuchung im Kopf-Hals-Bereich: 1. Einseitig angespannte Halsmuskulatur, die eine erhöhte Aufnahme von FDG zeigt, 2. verstärkte Speicherung von FDG in akut entzündlichen Gewebsformationen und 3. gesteigerte Glukoseaufnahme im Zielvolumen nach Strahlentherapie, die mehrere Wochen lang anhält. Weiters zu beachten ist, dass der Blutzuckerspiegel des Patienten / der Patientin Einfluss auf die Kontrastierung der PET-Untersuchung nimmt und daher zum Zeitpunkt der Untersuchung zwischen 80-130 mg/dl liegen sollte, um ein optimales Verhältnis zwischen Läsion und Hintergrund zu erreichen. Außerdem sollten die PatientInnen während der Untersuchung nicht sprechen, um eine Speicherung 12 des Radiopharmakons in der Sprachmuskulatur, die zu einer Verfälschung des Ergebnisses führen kann, zu verhindern (ibid.). 1.3.3 Panendoskopie und Tonsillektomie Auch die Panendoskopie unter Allgemeinnarkose ist von großer Bedeutung für die Abklärung und besonders das Staging eines CUP-Syndroms der Kopf-HalsRegion, da unter Narkose Schleimhautverhältnisse eine möglich genauere ist. Im und bessere Gegensatz zur Einsicht der fiberoptischen Untersuchung am wachen Patienten / an der wachen Patientin ist bei dieser Untersuchung außerdem die vorsichtige Palpation des Naso- sowie Oropharynx als auch des Zungengrundes möglich. Nachteile der Narkose zeigen sich bei Tumoren des Larynx, wo die Beurteilung der Stimmbandbeweglichkeit notwendig ist. Eine fiberoptische Untersuchung beim wachen Patienten / bei der wachen Patientin kann also nicht komplett ersetzt werden. Die Panendoskopie sollte erst nach Kenntnis der Ergebnisse der bildgebenden Verfahren erfolgen, da diese Hinweise auf suspekte Läsionen geben können, die in der endoskopischen Untersuchung alleine nicht erkennbar sind (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 236). Bei Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region ist der Primärtumor zu einem hohen Prozentsatz von 82% in den Tonsillen bzw. der Fossa tonsillaris oder dem Zungengrund gelegen (Nieder / Gregoire / Kian 2001: 728). Aus diesem Grund wird empfohlen bei einem solchen Befund sowohl Biopsien des Zungengrundes zu entnehmen als auch eine diagnostische Tonsillektomie durchzuführen (Issing / Taleban / Tauber 2003: 663). 1.3.4 Diagnostische Lymphknotenexstirpation Das sicherste diagnostische Verfahren zur Beurteilung zervikaler Lymphknotenvergrößerungen stellt die diagnostische Lymphknotenexstirpation mit anschließender histologischer Untersuchung dar. Da es sich hierbei jedoch um einen operativen Eingriff handelt, ist die Exstirpation erst nach Ausschöpfung der Möglichkeiten von bildgebenden Verfahren und FNA indiziert. (Lippert / Külkens 2002: 148). Weiters sollte bei der diagnostischen Lymphknotenexstirpation beachtet werden, dass der Lymphknoten immer vollständig mit intakter Kapsel und gegebenenfalls 13 umliegenden Fettgewebe exstirpiert werden sollte, um einerseits die Gefahr der intraoperativen Absiedlung von Tumorzellen gering zu halten und andererseits Aufschluss über einen kapselüberschreitenden Prozess geben zu können (ibid.). Da die Lymphknoten-Exstirpation zumeist am Beginn der Abklärungskaskade steht, ist hier eine Schnellschnittuntersuchung zu empfehlen, um die Diagnosestellung zu sichern. Auch bei widersprüchlichen Angaben in der Literatur besteht jedoch keine Rechtfertigung, aufgrund der Schnellschnitt-Diagnostik und ohne Evaluierung der bis zu diesem Zeitpunkt erhobenen Befunde, eine mit entsprechenden Risiken einhergehende Operation wie eine Neck dissection als Erweiterung der Lymphknotenexstirpation sofort durchzuführen. 1.4 Therapie In diesem Kapitel sollen die therapeutischen Möglichkeiten dargestellt und im Einzelnen näher beschrieben werden. Die Ziele der Therapie des CUP-Syndroms der Kopf-Hals-Region sind zum Ersten das Vorbeugen weiterer zervikaler Metastasen und zum Zweiten das Verhindern einer fortschreitenden Ausbreitung des Primärtumors (Rödel et al. 2009: 662). Bei der Behandlung von Tumoren der Kopf-Hals-Region lässt sich generell sagen, dass die Radikalität der Therapie von mehreren Faktoren wie dem N-Staging, der Lokalisation und Ausdehnung des Primärtumors sowie dessen Aggressivität abhängig ist. Besonders beim klinischen N0 Neck, bei dem klinisch als auch durch bildgebende Verfahren keine zervikalen Lymphknotenmetastasen festgestellt werden können, ist die Entscheidung über die optimale Therapie erschwert. Da sowohl die lokale Kontrollrate als auch die Prognose vermindert sind bei PatientInnen, bei denen sich im Verlauf der Erkrankung Lymphknotenmetastasen entwickeln ist es wichtig, diese Entwicklung früh genug abzuschätzen und eine elektive Therapie einzuleiten (Eicher / Clayman 2003: 27f.). Zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des Risikos okkulter zervikaler Metastasen gibt es einen von Martínez-Gimeno et al. (2005: 321) erstellten Score, der Faktoren wie die mikrovaskuläre Invasion, die T-Klassifikation, den Differenzierungsgrad und weitere berücksichtigt. 14 Beim CUP-Syndrom kann durch die Unkenntnis über den Primärtumor auf diesen Score nicht zurückgegriffen werden, und die Entscheidung über die optimale Therapie muss unter anderem von Faktoren wie dem N-Staging, dem Vorkommen von Kapseldurchbrüchen der Lymphknotenmetastasen und dem histopathologischen Grading abhängig gemacht werden. Bei der Therapie des CUP-Syndroms ist das optimale Vorgehen weitgehend umstritten: Einige Institutionen schlagen eine radikale Behandlung mit bilateraler Neck dissection und Radiotherapie, Erweiterung der Radiotherapie auf Schleimhautregionen möglicher Ursprungsorte der Metastasen sowie Neck dissection mit postoperativer Radiochemotherapie vor. Da diese Therapiemaßnahmen jedoch mit einer hohen Morbidität einhergehen, gibt es andere Ansätze, die eine weniger radikale Vorgangsweise vertreten. Diese umfassen eine Neck dissection nur der betroffenen Seite sowie in ausgewählten Fällen eine ipsilaterale Radiotherapie des Halses. Weitere Behandlungsmethoden sollen hierbei aufgespart werden (Patel et al. 2007: 1282f.). 1.4.1 Chirurgisches Management Das chirurgische Management des CUP-Syndroms umfasst zum einen die Exzision eines einzelnen befallenen Lymphknotens zur Diagnosestellung im Falle eines unklaren Biopsiebefundes, sowie weiters die möglichst vollständige Ausräumung aller zervikaler Metastasen im Sinne einer Neck dissection. Man unterscheidet radikale, modifizierte, selektive sowie erweiterte radikale Neck dissections. Die Unterschiede liegen in der Radikalität der Operationen und sollen in diesem Kapitel näher erläutert werden. Ein weiterer wichtiger Schritt in der Diagnose und chirurgischen Therapie, die sich für die Prognose als wertvoll herausgestellt hat, ist die prophylaktische Tonsillektomie (Hauswald et al. 2008: 151). 1.4.1.1 Radikale Neck dissection Die radikale Neck dissection besteht aus einer En-bloc-Resektion der zervikalen Lymphknoten der Level I-V unter Mitnahme des N. accessorius, des M. sternocleidomastoideus, sowie der V. jugularis interna, aufgrund ihrer anatomischen Nähe zu den befallenen Lymphknoten (Gluckman 2003: 53). 15 Werden weitere Strukturen wie Hautanteile, Muskeln, Nerven, die A. carotis, oder Lymphknotengruppen, die nicht zu den Levels I-V zählen, entfernt, spricht man von einer erweiterten radikalen Neck dissection (Medina / Krempl 2003: 85). Der große Nachteil dieser Prozedur ist die hohe Morbidität, die durch die Opferung des N. accessorius entsteht. Eine Lähmung des M. trapezius mit eingeschränkter Funktion der Schulter sowie einer daraus resultierenden, mehr oder weniger ausgeprägten Scapula alata ist das Resultat. Auch kosmetische Folgen im Bereich des Halsrelief durch die Exzision des M. sternocleidomastoideus, mögliche Gesichtsödeme durch die Opferung der V. jugularis interna und Vernarbungen gehören zu den Folgen der radikalen Neck dissection (Gluckman 2003: 53). Indiziert ist eine radikale Neck dissection bei fortgeschrittenen metastasierenden Tumoren, welche nicht sicher entfernt werden können ohne den N. accessorius, den M. sternocleidomastoideus oder die V. jugularis interna zu opfern. Eine Indikation besteht weiters beim Auftreten multipler Lymphknotenmetastasen, besonders in Level V sowie Lymphknotenmetastasen mit Verdacht auf extrakapsulärer Ausbreitung (ibid.). 1.4.1.2 Modifizierte radikale Neck dissection Nach Gleich (2003: 59) werden bei der modifizierten radikalen Neck dissection ebenso die Lymphknotenlevels I-V entfernt, allerdings unter Schonung einer oder mehrerer der folgenden Strukturen: N. accessorius V. jugularis interna M. sternocleidomastoideus Bei beidseitiger Neck dissection ist die Erhaltung zumindest einer V. jugularis interna notwendig, da ansonsten mit hoher Wahrscheinlichkeit lebensbedrohliche zerebrale Komplikationen wie Blutungen oder Ödeme eintreten würden. Da der N. accessorius den M. trapezius innerviert und eine Exzision desselben somit zu starken Bewegungseinschränkungen der Schulter führen kann, ist verständlich, dass ein Erhalt zu einer Verbesserung des Lebensstandards des Patienten / der Patientin führt. Eine Parese des M. trapezius ist jedoch nicht zwingend das Resultat der Entfernung des N. accessorius, da dieser häufig auch zusätzlich 16 durch Fasern des Plexus brachialis innerviert wird. Hierbei ist allerdings anzuführen, dass auch bei Schonung des N. accessorius alleine durch die Mobilisation während der Operation Funktionsausfälle resultieren können. Der Erhalt des M. sternocleidomastoideus birgt hauptsächlich kosmetische Vorteile für den Patienten / die Patientin (ibid.: 59f.). Die Indikationen einer modifizierten radikalen Neck dissection sind nach Gleich (2003: 60): das Fehlen von Lymphknotenmetastasen des Halses (N0) bei fortgeschrittenem Primärtumor, N1 Metastasen, wobei weitere versteckte Metastasen im hinteren Halsdreieck vermutet werden, beidseitige Lymphknotenmetastasen, wobei die V. jugularis interna auf der weniger betroffenen Seite belassen wird. Da es im Rahmen der Behandlung des CUP-Syndroms der Kopf-Hals-Region keinen Beweis für die Überlegenheit der radikalen gegenüber der modifizierten Neck dissection gibt, sollte wenn möglich der N. accessoruis erhalten werden, um die Morbidität zu vermindern (Adams / O’Brien 2002: 190). 1.4.1.3 Selektive Neck dissection Die selektive Neck dissection besteht aus der Entfernung von einzelnen Lymphknotenlevels des Halses, die unter dem Risiko stehen Metastasen eines Tumors der Kopf-Hals-Region zu bergen. Charakterisiert ist sie durch den Erhalt eines oder mehrerer jener Levels, die bei der radikalen Neck dissection entfernt werden. In den frühen Stadien der Erkrankung, in denen eine selektive Neck dissection normalerweise durchgeführt wird, ist auch die Entfernung nichtlymphatischer Strukturen meist nicht notwendig. Abhängig davon, welche Levels ausgeräumt werden, unterscheidet man (Robbins 2003: 71): die supraomohyoidale Neck dissection mit Entfernung der Levels I-III (ibid.), die erweiterte supraomohyoidale Neck dissection mit Entfernung der Levels I-IV (ibid.), die laterale Neck dissection mit Entfernung der Levels II-IV (ibid.) und 17 die posterolaterale Neck dissection mit Entfernung der Levels II-V (ibid.). Obwohl die radikale und modifiziert radikale Neck dissection den onkologisch sicheren Weg darstellen, sollte die selektive Neck dissection nicht außer Acht gelassen werden. Bei PatientInnen mit zervikalen Metastasen eines Plattenepithelkarzinoms unbekannter Herkunft, die einen singulären Befall in Level IV oder V zeigen, kann der Level I mit gutem Gewissen belassen werden. Ebenso kann der Level V erhalten werden, sollte sich die Erkrankung auf den Level I oder II beschränken (Adams / O’Brien 2002: 190). 1.4.2 Radiotherapie Auch im Rahmen der Radiotherapie sind die Meinungen über die nötige Radikalität unterschiedlich. Manche Autoren fordern neben der Bestrahlung der Schleimhautregionen möglicher Ursprungsorte des Tumors eine bilaterale Bestrahlung des Halses, andere empfehlen lediglich die Radiotherapie des ipsilateralen Halses (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 239). Bei der einseitigen Therapie der ipsilateralen Lymphknotenstationen erfolgt die Bestrahlung entweder in anteroposterioren, posteroanterioren, lateralen Strahlenfeldern oder in wedged pair fields. Die Strahlendosis liegt abhängig von der chirurgischen Therapie zwischen 59 und 70 Gy, wobei postoperativ eine Dosis von 60 Gy und für die alleinige Radiotherapie bis zu 70 Gy empfohlen wird. Weiters kann die Behandlung durch Elektronen- oder Photonenstrahlung erfolgen, wobei bei der Bestrahlung mit Photonen ein höherer Anteil der Dosis auf den ipsilateralen Zungengrund, Hypopharynx und die ipsilaterale Tonsille abgegeben wird. Dadurch kann das Fortschreiten eines häufig in diesen Regionen liegenden Primärtumors eingeschränkt werden (ibid.). Die beidseitige Radiotherapie wird üblicherweise mit gegenüberliegenden lateralen Strahlenfeldern durchgeführt und schließt somit die meisten Schleimhautregionen mit ein. Die Felder sollten die Levels II bis V einschließen und im Falle der Behandlungswürdigkeit der supraclavikulären Region um ein anteroposteriores Feld ergänzt werden. Die Strahlendosis der lateralen Felder sollte 45 Gy umfassen, danach noch 5 bis 9 Gy unter Ausschluss des 18 Rückenmarks und 5 bis 9 Gy im Bereich des hinteren Halses mit Elektronenstrahlung (ibid.). Abhängig von der Lokalisation der Lymphknotenmetastasen kann die Radiotherapie auf einzelne Schleimhautregionen erweitert werden, die als wahrscheinlicher Ursprung des Primärtumors in Betracht gezogen werden können. Die ipsilaterale Tonsille bzw. Fossa tonsillaris, der Zungengrund sowie der Epipharynx sollten immer einbezogen werden, da diese die häufigsten Lokalisationen des Primärtumors beim CUP-Syndrom des Kopf-Hals-Bereiches darstellen. Bei Befall der Levels II und V sollten der Naso- und Oropharynx, bei Befall des Levels III der Naso-, Oro-, Hypopharynx und der Larynx einbezogen werden (ibid.). Ein Hauptargument gegen die erweiterte Bestrahlung der Schleimhautregionen ist die stark erhöhte Morbidität der Behandlung. Insbesondere bei Bestrahlung des Nasopharynx kommt es zu gehäuften Nebenwirkungen wie Xerostomie (Adams / O’Brien 2002: 190). 1.4.3 Chemotherapie Es gibt wenige Daten zur Wirksamkeit der Chemotherapie beim CUP-Syndrom des Kopf-Hals-Bereiches. Zwar gibt es Studien, in denen Cisplatin und 5-Fluorouracil im Rahmen der Behandlung zur Anwendung kamen, doch der Nutzen, insbesondere im Anbetracht der Morbidität, ist noch weitgehend umstritten (Adams / O’Brien 2002: 191). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass eine begleitende Radiochemotherapie der alleinigen Radiotherapie überlegen ist, und viele Ärzte würden dem Vorteil dieser Behandlung zustimmen, doch prospektive Studien, die Radiotherapie mit oder ohne Chemotherapie vergleichen, sind für eine definitive Aussage noch abzuwarten (Schiff / Mutyala / Smith 2009: 240). Zu den Nebenwirkungen dieser Behandlung zählen unter anderem Mukositis, Neutropenie und chronische Xerostomie (ibid.). Entsprechend einem Artikel von Kornek und Selzer (2008: 265ff.) lassen sich in der chemotherapeutischen Behandlung von HNO-Tumoren folgende Schemata unterscheiden: 19 Die Induktionschemotherapie nach dem PF-Schema gefolgt von einer Radiotherapie: Gabe von Cisplatin (100 mg/m²) am ersten Tag und kontinuierliche Gabe von 5-FU (1000 mg/m²) als 24h-Infusion über fünf Tage über zwei bis vier Zyklen mit Pausen von 3 Wochen gefolgt von einer konventionell fraktionierten Radiotherapie (70 Gy). Die konkomitante Radiochemotherapie: Dreimalige Verabreichung von Cisplatin (100 mg/m²) gefolgt von konventioneller Radiotherapie (70 Gy). Induktionschemotherapie nach dem DCF-Schema: Erweiterung der klassischen Induktionschemotherapie nach dem PFSchema durch Zugabe eines Taxanes (Docetaxel oder Paclitaxel). Nachdem sich in den 90iger Jahren die Induktionschemotherapie nach dem PFSchema besonders bei Larynx- und Hypopharynxkarzinomen etablierte, gilt heute die konkomitante Radiochemotherapie als Goldstandard bei lokal fortgeschrittenen HNO-Tumoren (ibid.). Die Induktionschemotherapie nach dem DCF-Schema konnte zwar in einigen Studien Vorteile im Sinne der Effektivität und somit dem Überleben zeigen, ist jedoch durch die hohe Rate an Nebenwirkungen nur bei PatientInnen mit gutem Allgemeinzustand sowie guter Leber- bzw. Nierenfunktion möglich (ibid.: 267f.). Das Vorkommen von Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose stellt einen prognostisch äußerst ungünstigen Faktor dar. In diesem Fall muss eine systemische Therapie gewählt werden, die auf das Spektrum möglicher Primärtumoren abgestimmt ist (Hübner / Wildfang / Schmoll 2006: 2164). 20 Methodik 1.5 Erstellung des Datenerfassungsprogramms Die Daten, die in dieser Arbeit ausgewertet werden, sind Bestandteil einer retrospektiven Studie, in der alle PatientInnen mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich eingeschlossen wurden, an denen im Zeitraum der letzten zehn Jahre (1999 bis 2009) an der HNO Klinik des Landeskrankenhauses Graz eine Neck dissection durchgeführt wurde. Da dieses Kollektiv in etwa 500 PatientInnen ausmachte, und bei jedem Fall bis zu 73 Kriterien berücksichtigt wurden, war es von Vorteil zur Vermeidung von Eingabefehlern und zur Optimierung der nachfolgenden statistischen Auswertung ein Datenerfassungsprogramm zu erstellen. Diese Eingabemaske wurde mithilfe von Microsoft Access programmiert und reduzierte die Erfassung von Freitexteingaben auf ein Minimum, wodurch das Vorkommen von Eingabefehlern bereits im Vorfeld reduziert werden konnte. Weiters wurden mit Visual Basic Sicherheitsabfragen programmiert, die die Eingabe mancher Daten erst dann ermöglichten, wenn bereits zuvor spezielle Kriterien erfüllt wurden. Beispielsweise konnte die Lokalisation einer Fernmetastase erst dann erfasst werden, wenn zuvor in der TNM Klassifikation zumindest der Wert M1 eingegeben wurde (siehe Abb. 2 und Abb. 3). 21 Abbildung 2 - Datenerfassungsprogramm Abbildung 3 - Datenerfassungsprogramm - Sicherheitsabfrage 22 Um die nachfolgende statistische Auswertung zu vereinfachen, wurden sämtliche Daten ausgenommen der Freitexteingaben in absoluten Werten in der Datenbanktabelle abgespeichert. Die Verwendung dieses Programmes vereinfachte und beschleunigte durch die übersichtliche Gestaltung die Datenerfassung, verhinderte fehlerhafte Eingaben und optimierte zugleich die Aufbereitung der Daten für die nachfolgende statistische Auswertung. 1.6 Material und Methoden In dieser retrospektiven Studie wurden jene PatientInnen berücksichtigt, die im Zeitraum vom 01.01.1999 Lymphknotenmetastasen bis Ende eines bisher 2009 aufgrund noch von nicht zervikalen therapierten Plattenepithelkarzinoms unbekannter Herkunft des Kopf-Hals-Bereiches an der HNO Klinik des Landeskrankenhauses Graz einer Neck dissection unterzogen wurden. Insgesamt handelt es sich dabei um 26 PatientInnen, davon waren 23 männlich und 3 weiblich. Die Daten dieser Patienten wurden aus dem Krankenhausverwaltungsprogramm „MeDocs“ und den Krankenakten der Station gewonnen. Folgende Daten wurden mithilfe eines eigens erstellten Datenerfassungsprogrammes erfasst und in einem Tabellenkalkulationsprogramm ausgearbeitet: Allgemeine Patientendaten o Name o Geburtsdatum o Geschlecht Die Erkrankung betreffende Daten o TNM-Klassifikation (bei Vorkommen von Fernmetastasen auch deren Lokalisation) o Histologische Aufarbeitung Vorkommen von Nervenscheideneinbrüchen 23 Vorkommen von Lymphgefäßeinbrüchen Vorkommen von Blutgefäßeinbrüchen Extrakapsuläre Tumorausbreitung Grading Die Therapie betreffende Daten o Operationsdatum und Art der durchgeführten Operation o Zeitpunkt der Neck dissection o Klassifikation der Neck dissection unter genauer Dokumentation der exzidierten Strukturen sowie Lymphknotenregionen und der jeweiligen Seite o Anzahl der gesamten exzidierten Lymphknoten und Anzahl jener mit histologisch gesichertem Tumorbefall o Erhalten einer postoperativen Radio- und/oder Chemotherapie o Auftreten eines Lokalrezidivs, Rezidivs in lokoregionären Lymphknoten sowie das Auftreten von Fernmetastasen o Der Zeitpunkt eines Rezidivs o Die Lokalisation eines Rezidivs Weitere relevante Daten o PatientIn verstorben, falls ja auch der Todeszeitpunkt und die Todesursache, mit besonderem Augenmerk auf Tumor- oder Therapieassoziation o Zeitpunkt der letzten Konsultation bei laufender Nachsorge o Vorkommen von Zweitmalignomen 24 2 Ergebnisse 2.1 Deskriptive Datenanalyse 2.1.1 Allgemeine Patientendaten Aus den Daten der vorliegenden Studie wurden 26 PatientInnen extrahiert welche die Kriterien dieser Erhebung erfüllten. Davon waren 23 männlich und drei weiblich, das entsprach einem Verhältnis von 88,5% zu 11,5%. Zum Zeitpunkt der Operation war der älteste Patient 77 Jahre alt, die jüngste Patientin war 42 Jahre alt. Das arithmetische Mittel der Altersverteilung sowie der Median lagen bei 59 Jahren. 2.1.2 Die Erkrankung betreffende Daten Im Rahmen der Lymphknotenklassifikation wurde bei drei PatientInnen ein Stadium pN1, bei 20 PatientInnen ein Stadium pN2 und bei drei Patienten ein Stadium pN3 festgestellt. In der weiteren Differenzierung jener Patienten mit diagnostizierter Lymphknotenklassifikation pN2 zeigte sich bei zehn PatientInnen ein pN2a Stadium und bei zehn PatientInnen ein pN2b Stadium. Die genaue Verteilung ist in Abbildung 4 zusammengefasst. Im Bezug auf die histopathologischen Einteilung des Differenzierungsgrades fanden sich bei neun Patienten ein Grading von G II, bei 14 PatientInnen ein Grading von G III und bei 3 PatientInnen ein Grading von G IV (siehe Abbildung 5), somit ergab sich aus der Verteilung des Differenzierungsgrades eine Häufung bei schlecht differenzierten Karzinomen, während keine/keiner der PatientInnen einen gut differenzierten Tumor aufwies. Zum Zeitpunkt der Diagnose fanden sich bei einem Patienten bereits Nervenscheideneinbrüche, bei zwei weiteren konnten Lymphgefäßeinbrüche diagnostiziert werden. Extrakapsuläre Tumorausbreitung der Lymphknotenmetastasen konnten bei acht PatientInnen gefunden werden. Bei keinem der PatientInnen zeigten sich Blutgefäßeinbrüche. 25 Abbildung 4 - Verteilung der LK-Klassifikation Wie in Abbildung 4 ersichtlich, konnten bei einem Großteil des PatientInnenkollektivs bereits Metastasen in einzelnen bzw. mehreren einseitig gelegenen Lymphknoten mit einem Durchmesser von unter sechs Zentimetern festgestellt werden. Bei Diagnosestellung zeigte ein Patient ossäre Metastasen, bei zwei weiteren wurden Fernmetastasen suspiziert, die sich im weiteren Verlauf jedoch nicht bestätigten. Abbildung 5 - Verteilung des Differenzierungsgrades 26 In Tabelle 3 wurde ein Überblick über jene erhobenen Daten dargestellt, welche die Erkrankung, insbesondere deren Klassifikation und Ausbreitung betreffen. Geschlecht LK-Klassifikation Grading Perineurale Ausbreitung Lymphgefäßeinbrüche Blutgefäßeinbrüche Kapseldurchbruch Lymphknotenkonglomerat M W pNx pN0 pN1 pN2a pN2b pN2c pN3 I II III IV Nein Ja Nein Ja Nein Ja Nein Ja Nein Ja 23 3 0 0 3 10 10 0 3 0 9 14 3 25 1 24 2 26 0 18 8 21 5 Tabelle 3 - Überblick der die Erkrankung betreffenden Daten 2.1.3 Die Therapie betreffende Daten Die Auswertung der therapeutischen Interventionen ergab, dass lediglich einer der Patienten eine präoperative Radiochemotherapie erhielt. Zur Diagnosesicherung war bei allen PatientInnen eine Panendoskopie durchgeführt worden. 15 der PatientInnen wurden zusätzlich tonsillektomiert. Aus der histologischen Aufarbeitung der entnommenen Gewebsproben konnte jedoch bei keinem / bei keiner der PatientInnen ein Hinweis auf den Primärtumor gewonnen werden. 19 der PatientInnen wurden noch am selben Operationsdatum einer Neck dissection unterzogen, bei den anderen sieben PatientInnen wurde diese innerhalb der darauffolgenden 30 Tage durchgeführt. Nur ein einziger Patient wurde beidseitig operiert. Er erhielt linksseitig eine radikale und rechtsseitig eine selektive Neck dissection. An den anderen 25 27 PatientInnen wurden insgesamt acht radikale, sieben modifiziert radikale und zehn selektive Neck dissections durchgeführt. Die genaue Aufteilung wurde zur besseren Übersicht in Abbildung 6 dargestellt. Abbildung 6 - Verteilung durchgeführter Neck dissections Tabelle 4 gibt einen Überblick über die Häufigkeitsverteilung der bei den Neck dissections exzidierten Strukturen, außer jenes einzelnen Patienten, der beidseitig operiert wurde. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurde dieser Patient in Tabelle Regio I Regio II Regio IIII Regio IV Regio V 4 nicht berücksichtigt. 17 24 25 24 24 68% 96% 100% 96% 96% Häufigkeit der Exzision bei einseitiger Neck dissection* *Die prozentuellen Angaben beziehen sich auf ein Kollektiv von 25 Patienten Tabelle 4 - Häufigkeitsverteilung der exzidierten Strukturen Im Rahmen der 27 durchgeführten Neck dissections wurden insgesamt 825 Lymphknoten exzidiert. Das entsprach einem arithmetischen Mittelwert von ca. 31,7 Lymphknoten pro PatientIn. In insgesamt 78 Lymphknoten, also einem 28 prozentuellen Anteil von ca. 9,5%, konnte ein histologisch gesicherter Tumorbefall festgestellt werden. Positive Lymphknoten 0 1 2-5 >5 Anzahl PatientInnen 3 11 9 3 Tabelle 5 - Übersicht positiver Lymphknoten In Tabelle 5 wurde die Verteilung der Anzahl von Lymphknoten mit histologisch bestätigtem weiterem Tumorbefall dargestellt. Es zeigte sich, dass zum Zeitpunkt der Operation bei einem Großteil dieses Kollektivs weniger als fünf Lymphknoten befallen waren. Es konnten jedoch bei 88% der PatientInnen im Rahmen der Neck dissection weitere befallene Lymphknoten entdeckt werden. Der in der Literatur beschriebene negative Einfluss einer höheren Anzahl an befallenen Lymphknoten auf die Prognose konnte aufgrund der Verteilung sowie der geringen Anzahl an PatientInnen nicht als signifikant dargestellt werden. Drei der PatientInnen erhielten postoperativ eine Radiochemotherapie mit Cisplatin, 15 weitere PatientInnen erhielten eine postoperative Radiotherapie. Die restlichen acht PatientInnen erhielten keine postoperative Therapie. 2.1.4 Rezidive Von den 26 PatientInnen erlitten insgesamt zwölf ein Rezidiv. Das entspricht einem Prozentsatz von ca. 46%. Bei vier PatientInnen zeigten sich Rezidive an folgenden Lokalisationen: Gl. Parotis Zungengrund (2x) Hypopharynx Es kann angenommen werden, dass diese Lokalisationen jenem des Primums entsprachen. Die ursprüngliche Diagnose wurde jedoch beibehalten, da die PatientInnen im Sinne des primär diagnostizierten CUP-Syndroms therapiert worden waren. 29 Bei fünf PatientInnen zeigten sich Metastasen in lokoregionären Lymphknoten und bei drei PatientInnen Fernmetastasen in folgenden Lokalisationen: Lunge (2x) ZNS M.Trapezius Das durchschnittliche Auftreten des Rezidivs lag, vom Tag der Neck dissection aus berechnet, bei etwa 450,7 Tagen. Abbildung 7 - Rezidivrate Abbildung 7 zeigt eine Kaplan-Meier Kurve zum Vorkommen von Rezidiven im Kollektiv dieser Datenerhebung. 2.1.5 Überleben Von den 26 Patienten sind im Laufe des Beobachtungszeitraumes sieben verstorben. Das entspricht einem Prozentsatz von 27%. Die Todesursache war bei fünf Patienten tumorassoziiert, bei einem Patienten therapieassoziiert und bei 30 einem Patienten durch Herz/Kreislaufversagen bedingt. Das Mittlere Überleben dieser Gruppe lag bei ca. 15 Monaten. Abbildung 8 - Überlebensrate Abbildung 8 zeigt eine Kaplan-Meier Kurve zur Überlebensrate in diesem Kollektiv. Das durchschnittliche Follow-up im gesamten Rahmen des Beobachtungszeitraumes lag bei ca. 2,8 Jahren mit einem Mindestwert von 49 Tagen und einem Höchstwert von ca. 7,6 Jahren. 2.2 Analyse Wie in Kapitel 1.3.3 beschrieben, stellen bei Plattenepithelkarzinomen im KopfHals-Bereich die Tonsillen eine häufige Lokalisation des Primärtumors dar, weshalb in der Literatur oftmals der prognostische Nutzen einer Tonsillektomie beim CUP-Syndrom des Kopf-Hals-Bereiches diskutiert wird. Ein Beispiel hierfür wäre die Studie von Issing, Taleban und Tauber (2003). Aus diesem Grund sei in Abbildung 9 das Verhältnis der durchgeführten Tonsillektomien in diesem Studienkollektiv zum Auftreten von Rezidiven dargestellt. 31 Abbildung 9 - Verhältnis durchgeführter Tonsillektomien zum Auftreten von Rezidiven In Abbildung 9 zeigt sich, dass unter jenen PatientInnen, die im Rahmen des Beobachtungszeitraumes kein Rezidiv erlitten, ein Großteil eine Tonsillektomie erhalten hatten. Leider waren jedoch in den zu analysierenden Daten keine Informationen darüber enthalten, welche PatientInnen bereits vor ihrer Erkrankung einer Tonsillektomie unterzogen worden waren. In Abbildung 10 wird die Häufigkeit der aufgetretenen Rezidive unter Berücksichtigung der jeweils erhaltenen Therapie dargestellt. Abbildung 10 - Häufigkeitsverteilung der Rezidive unter Darstellung der erhaltenen Therapie 32 Betrachtet man die Daten der Abbildung 10 zeigt sich eine Häufung im Vorkommen von Rezidiven bei PatientInnen, die weder eine postoperative Radiotherapie noch eine Chemotherapie erhalten hatten. Im Gegensatz dazu sind die meisten PatientInnen, bei denen kein Rezidiv aufgetreten ist, postoperativ therapiert worden. Über die Vor- und Nachteile der Radikalität der operativen Therapie kann aufgrund der geringen PatientInnenzahl jedoch keine sichere Aussage gemacht werden. Um die Thematik noch näher zu beleuchten wird in Abbildung 11 die Häufigkeit der aufgetretenen Rezidive unter Berücksichtigung des histopathologischen Gradings und der Lymphknoten-Klassifikation dargestellt. Abbildung 11 - Häufigkeitsverteilung der Rezidive unter Darstellung des histopathologischen Gradings und der LK-Klassifikation Hier zeigte sich eine Häufung von Rezidiven bei PatientInnen mit einem eigentlich prognostisch besseren histopathologischen Differenzierungsgrad G II sowie ein auf das Vorkommen von Rezidiven bezogenes besseres outcome bei PatientInnen mit einem Grading von G III. Weitere für das Vorkommen von Rezidiven relevante Kriterien, die in Abbildung 11 aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht dargestellt werden konnten sind das Vorkommen von Kapseleinbrüchen sowie Blut- oder Lymphgefäßeinbrüche oder die perineurale Ausbreitung der Lymphknotenmetastasen. 33 Mögliche Erklärungen für diese Datenlage wären einerseits, dass die Therapieentscheidung stärker von Faktoren wie der Lymphknotenklassifikation abhängig gemacht wurden als dem histopathologischen Grading, oder dass bei PatientInnen, deren Tumore einen höheren Differenzierungsgrad aufwiesen eventuell zur Verminderung der Morbidität eine zu wenig radikale Therapie eingeleitet wurde. Aus der vorliegenden Studie ließ sich im Bezug auf die Häufigkeit des Auftretens von Rezidiven bei einem Differenzierungsgrad von GII im Vergleich zu GIII, selbst unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Therapien, kein Unterschied feststellen. Zum Einfluss des Vorkommens perineuraler Ausbreitung sowie Gefäß- und Kapseleinbrüchen auf das Auftreten von Rezidiven konnte aus dieser Studie aufgrund der geringen Anzahl an PatientInnen keine klare Tendenz erkannt werden. Um einen besseren Überblick zu gelangen werden in Abbildung 12 die chirurgischen Therapieentscheidungen in Relation zu den Befunden über den Differenzierungsgrad und die Ausdehnung der zervikalen Metastasierung gestellt. Abbildung 12 - Chirurgische Therapie unter der Berücksichtigung des Stagings und Gradings In dieser Grafik lässt sich eine Häufung der modifiziert radikalen Neck dissection bei einer Lymphknoten-Klassifikation von pN2a erkennen, was wahrscheinlich auf die Größe des Lymphknotens und dessen Beziehung zu den umgebenden 34 Strukturen zurückzuführen ist. Die Anwendung der noch radikaleren Therapie ist wie zu erwarten gehäuft in den höheren Stadien der Klassifikation zu finden. Die Ausdehnung der Lymphknoten-Beteiligung hatte einen entscheidenden Einfluss auf die Therapieentscheidung. Die Tatsache, dass in Abbildung 12 die Anwendung der selektiven Neck dissection nicht wie zu erwarten hauptsächlich im Bereich der milderen Vorbefunde liegt ist wahrscheinlich am besten dadurch erklärbar, dass die letztendliche Entscheidung über die beste Therapie von weiteren Faktoren, die hier aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht dargestellt werden konnten, abhängig ist. Das Abwiegen des therapeutischen Nutzen und der durch die Therapie bedingten Morbidität spielt hier bestimmt eine wichtige Rolle. Retrospektive zeigte sich aus den Daten, dass die Entscheidung zu einer selektiven Neck dissection für die PatientInnen keinen Nachteil erbrachte. 35 3 Diskussion Das in dieser Studie beobachtete PatientInnenkollektiv umfasste entsprechend der bekannt niedrigen Inzidenz des CUP-Syndroms 26 PatientInnen. Dies liegt darin begründet, dass nur jene PatientInnen berücksichtigt wurden, die im Rahmen eines CUP-Syndroms, ausgehend von einem Plattenepithelkarzinom, einer Neck dissection unterzogen wurden. In Tabelle 6 werden epidemiologische Daten sowie die Verteilung der diagnostizierten Lymphknoten-Klassifikationen dieses Kollektivs mit ähnlichen Studien gegenübergestellt um einen Vergleich der Repräsentativität herzustellen. Auch die verglichenen Studien behandeln ausschließlich Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region mit unbekanntem Primum. Studie Iganej, S. et al. (2002) Mcmahon, J. et al. (2001) Colletier, P. J. et al. (1999) Patel, Rajan S. et al. (2007) Erkal, H. S. et al. (2001) Anzahl d. Patienten Geschlecht Alter Median (Bereich) M W 106 82 (77%) 24 (23%) 38 28 (74%) 136 70 LK-Klassifikation 5-JahresÜberleben gesamt pNx pN1 pN2a pN2b pN2c pN3 58 (NA) 0 (0) 14 (13%) 27 (25%) 39 (37%) 2 (2%) 24 (23%) 53% 10 (26%) 67 (45-84) 0 (0) 6 (16%) 10 (26%) 6 (16%) 3 (8%) 13 (34%) 49%* 103 (76%) 33 (24%) 59 (25-83) 10 (7%) 31 (23%) 49 (36%) 25 (18%) 3 (2%) 18 (13%) 60% 57 (81%) 13 (19%) 62 (38-86) 0 (0) 5 (7%) 13 (19%) 30 (43%) 4 (6%) 126 108 (86%) 18 (14%) 62 (26-91) 0 (0) 13 (10%) 33 (26%) 31 (25%) 7 (6%) 42 (33%) 47% 26 23 (88%) 3 (12%) 59 (42-77) 0 (0%) 3 (12%) 10 (38%) 10 (38%) 0 (0%) 3 (12%) 77% Diese Studie 18 56% (26%) * In der Studie von Mcmahon, J. et al. (2001) wurde anstelle des 5-Jahres-Überleben das Gesamtüberleben nach 4 Jahren angegeben Tabelle 6 - Repräsentativität des Studienkollektives Wie in den verglichenen Studien zeigt sich auch in der vorliegenden Datenerhebung ein deutlich gehäuftes Vorkommen der Erkrankung beim männlichen Geschlecht. Auch die Altersverteilung und das großteils diagnostizierte N2 Stadium der Lymphknoten-Klassifikation stimmt mit den verglichenen Studien überein. Aufgrund der hohen Spezialisierung dieser Datenerhebung, auf das chirurgische Management der zervikalen Plattenepithelkarzinomen des Metastasen des Kopf-Hals-Bereiches, CUP-Syndroms ließen sich bei kaum vergleichbare Studien finden, da in den meisten Erhebungen der Fokus in der 36 postoperativen Radio- sowie Chemotherapie lag und das chirurgische Vorgehen meist nicht in einer derartigen Form, wie sie hier vorliegt, differenziert betrachtet wurde. Aus diesem Grund wurden, um einen besseren Überblick zu erlangen zum Vergleich der Überlebensraten weitere Studien herangezogen. Die 3-Jahres-, 5-Jahres- und 10-Jahres-Überlebensraten in diesem Studienkollektiv lagen bei ca. 81%, 77%, und 73%. In einem Vergleich mit weiteren Studien von Hauswald et al. (2008), Jakobsen et al. (1992), Jose et al. (1979) sowie Yalin et al. (2002), in denen das 5-Jahres Überleben zwischen 29% und 36% angegeben wurde, zeigen sich in der vorliegenden Studie deutlich bessere Ergebnisse. Dies mag jedoch darin begründet sein, dass in den angeführten Studien Plattenepithelkarzinom weitere histologische eingeschlossen Entitäten wurden und damit neben die dem direkte Vergleichbarkeit mit dieser Arbeit nicht gegeben ist. Weiters umfassten die Kollektive in diesen Studien zwischen 54 und 204 PatientInnen, wohingegen in der vorliegenden Arbeit lediglich 26 PatientInnen in die Studie eingeschlossen wurden. Aus unseren Daten könnte man interpretieren, dass die chirurgische Therapie des CUP-Syndroms im Kopf-Hals-Bereich, insbesondere der Regionen II-V, mit der nötigen Radikalität durchgeführt worden war, allerdings möglichst unter Schonung besonders jener Strukturen, bei deren Exzision mit einer starken postoperativen Beeinträchtigung zu rechnen war. So wurden bei jedem Patienten die Lymphknoten der Regio III entnommen, die wie im Kapitel 1.3.1 beschrieben, eine der häufigsten accessorius, Lokalisationen dessen metastatischer Durchtrennung Prozesse zu darstellt, einer der N. beachtlichen Bewegungseinschränkung der Schulter führen kann, und die V. jugularis wurden jedoch nur in 68% der Fälle (bezogen auf jenes Kollektiv, das eine einseitige Neck dissection erhalten hatte) exzidiert. Die von Wenzel et al. (2004: 274) beschriebene Korrelation zwischen dem Vorhandensein eines Kapseldurchbruches einer Lymphknotenmetastase eines Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle und des Oropharynx zur Prognose konnte in dieser Studie bestätigt werden. Sie zeigt sich in der vorliegenden Studie jedoch nicht beschränkt auf Tumoren der Mundhöhle und des Oropharynx, sondern bei allen Tumoren. 37 Auch der von Issing, Taleban und Tauber (2003) beschriebene positive Effekt einer Tonsillektomie auf die Prognose kann anhand der Daten dieser Studie bestätigt werden. Aufgrund der Tatsache, dass das Studienkollektiv jedoch nur 26 PatientInnen umfasste, kann jedoch keine Aussage über die Signifikanz dieser Beobachtung gemacht werden. Eine weitere Schwäche der vorliegenden Datenlage ist die fehlende Information, welche der PatientInnen bereits vor Beginn der Studie einer Tonsillektomie unterzogen wurden. Abschließend lässt sich festhalten, dass in der chirurgischen Therapie des CUP-Syndroms des Kopf-HalsBereiches die Neck dissection noch vor der Tonsillektomie die wichtigste Intervention darstellt. Obwohl die Diagnostik des CUP-Syndroms wie oberhalb beschrieben aus vielen relevanten Punkten besteht, sei an dieser Stelle die hohe Wertigkeit der PETUntersuchung angeführt. Die Möglichkeit Metastasen oder auch Primärtumore mit Hilfe dieser Untersuchung festzustellen ist ein unverzichtbarer Bestandteil der Diagnostik des CUP-Syndroms. Das in Abbildung 10 dargestellte Verhältnis der erhaltenen Therapie zum Vorkommen von Rezidiven lässt durchaus den Nutzen der postoperativen Radiobzw. Radiochemotherapie erkennen. Die zu erwartenden Vorteile eines radikaleren chirurgischen Vorgehens können jedoch aus dieser Aufstellung nicht erkannt werden. Dies mag jedoch auch abhängig sein von der Vernachlässigung anderer, für die Prognose relevanter Faktoren in dieser Grafik. Im Rahmen der Datenerhebung dieser retrospektiven Studie wurde, wie bereits zuvor erwähnt, ein Programm entwickelt, dass die Eingabe vereinfachen und die Verarbeitung der erhobenen Werte verbessern sollte. Trotz der Bemühungen und sorgfältigen Durchforstung aller Krankengeschichten sowie des MeDocs, blieben immer noch viele Fehlerquellen einer retrospektiven Erfassung erhalten, wie beispielsweise die Unsicherheit über die Validität einzelner Angaben sowie die fehlende nachträgliche Erhebbarkeit mancher für diese Studie relevanter Kriterien. Beispiele hierfür stellen das primäre Staging, die histologische Beurteilung der exstirpierten Lymphknoten inklusive dem Vorkommen einer Kapselüberschreitung sowie Nervenscheideneinbrüchen dar. Weiters war besonders das Erarbeiten der genauen Operationsmodalität aus den teilweise uneinheitlich formulierten 38 Operationsberichten mit einem enormen zeitlichen Aufwand verbunden. Um weitere Fehlerquellen auszuschalten mussten PatientInnen, bei denen die erhobenen Daten unzureichend oder ungenau waren aus der Studie ausgeschlossen werden. Dies unterstrich das Bewusstsein der Notwendigkeit eines Erfassungssystems, in dem bereits im Rahmen des normalen klinischen Ablaufes durch standardisierte Eingaben relevante Daten erhoben werden können. Ein Beispiel für ein derartiges System wurde bereits von Hambek et al. (2006) vorgestellt. In besagter Arbeit wurde beschrieben, dass ein einheitlich strukturiertes Dokumentationsprogramm für Tumorpatienten aus dem Bereich der Kopf-Hals-Tumore nach einer kurzen Einarbeitungsperiode die Qualität der onkologischen Dokumentation deutlich verbessern konnte. Weiters konnte durch die übersichtliche Gestaltung des Programmes und besonders die Möglichkeit der Darstellung einer Kurzübersicht der komplexen onkologischen Vorgeschichte des Patienten / der Patientin die Arbeitszeit mancher klinischer Routinetätigkeiten deutlich verkürzt werden. Große Vorteile eines derartigen Systems liegen außerdem im vereinfachten Zugriff auf erhobene Daten im Rahmen retrospektiver Erhebungen und somit in weiterer Folge in einer Verbesserung der Qualitätssicherung. Speziell seltene Fragestellungen können leicht und mit wenig Zeitaufwand abgerufen werden. Durch eine datenbankbasierte Erfassung diverser Kriterien, wie beispielsweise der therapeutischen Modalität oder der histologischen Entität können in einem derartigen System mit verhältnismäßig geringem Aufwand wichtige Zusammenhänge dargestellt werden, und somit das wissenschaftliche Arbeiten sowohl im zeitlichen Aufwand als auch in der Validität der Daten optimiert werden. Dadurch könnte die Unmenge an bisher ungenutzten Daten im Krankenhausverwaltungssystem durch die strukturierte Aufarbeitung einerseits systemische Fehler aufzeigen und andererseits die Therapieentscheidungen durch das stärkere Einfließen von Erfahrungswerten positiv beeinflussen. 39 4 Bibliographie Adams, Jeff R. / O’Brien, Christopher J. (2002) „Unknown Priamry Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Review of Diagnosis, Treatment and Outcomes”, in: Asian Journal of Surgery 25/2, 188-193, https://han.medunigraz.at/han/pubmed/ajws.elsevier.com/ajws_archive/20024252A297.pdf, [10.12.2009]. Ahuja, A. T. / Ying, M. (2005) „Sonographic evaluation of cervical lymph nodes“, in: American Journal of Roentgenology 184/5, 1691-1699, https://han.medunigraz.at/han/pubmed/www.ajronline.org/cgi/reprint/184/5/1691.pdf, [28.01.2010]. Al-Ibraheem, A. et al. 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Gusen Date of birth August 16, 1983 Place of birth Linz Nationality Austria Marital status Unmarried education: 1990 – 1994 Elementary school 1994 – 2002 Secondary school BG/BRG Khevenhüllerstr. 1 (graduation with honours) 2002 – 2003 Community service at the hospital AKH Linz 2003 - 2010 Student at the Medical University Graz clinical electives: 2006 Surgical department AKH Linz (4 weeks) 2007 Department of internal medicine AKH Linz (4 weeks) 2008 Department of radiology AKH Linz (2 weeks) 2008 Department of trauma surgery AKH Linz (2 weeks) 2009 Department of trauma surgery AKH Linz (2 weeks) 2009 Department of anaesthesiology AKH Linz (2 weeks) 2009 Department of internal medicine BHB Linz (10 weeks) 2010 ENT department BHS Linz (5 weeks) 2010 Work placement with general practitioner (5 weeks) 2010 Surgical department BHS Linz (10 weeks) 44
