Die Neuropathologie chronischer pharmakoresistenter Epilepsien

M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
Helmut K. Wolf
Otmar D. Wiestler
Die Neuropathologie chronischer
pharmakoresistenter Epilepsien
rotz der großen Durch die in letzter Zeit zunehmende Verbreitung operativer Ver- Reihe von BesonderFortschritte in
heiten auf und unterder Pharmako- fahren in der Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenter scheidet
sich
ganz
therapie
von Epilepsie gelangen vermehrt epilepsiechirurgische Resektate zur grundlegend von dem
Epilepsien bleibt die
des allgemeinen neumedikamentöse
An- neuropathologischen Untersuchung. In der überwiegenden Zahl der rochirurgischen
Einfallskontrolle bei etwa Fälle lassen sich feingewebliche Veränderungen nachweisen. Die gangsgutes.
20 Prozent aller EpilepGrundsätzlich unhierbei erhobenen Befunde sind für ein besseres Verständnis der Pa- terscheiden
siepatienten unzureiwir zwichend (6). Bei vielen thogenese von humanen Epilepsien von sehr großer Bedeutung. schen fokalen Läsiodieser Patienten läßt
nen (wie zum Beispiel
sich eine Anfallsfreiheit dennoch ten einer Ammonshornsklerose so- Tumoren, Fehlbildungen und Nardurch eine Resektion des epilepto- wie die größere Häufigkeit von Tu- ben) auf der einen Seite und der
genen Areals erzielen (7, 11, 25). moren bei der Temporallappenepi- Ammonshornsklerose andererseits,
Diese chirurgische Epilepsietherapie lepsie.
einer für viele Temporallappenepihat in den letzten Jahlepsien charakteristiTabelle 1
ren weltweit an Bedeuschen neuropathologitung gewonnen, was
schen Veränderung.
Neuropathologische Befunde bei 531 konsekutiven Resektionspräparaten von
sich unter anderem im
)
Patienten mit chronischer pharmakoresistenter Epilepsie.*
Auf- und Ausbau interdisziplinärer epilepsieGlioneuronale
Diagnose
Anzahl
Prozent
chirurgischer Zentren
Tumoren
Tumor
161
30,3
widerspiegelt.
117
22,0
Ammonshornsklerose**)
Tabelle 1 gibt einen
Hierdurch stehen
Glioneuronale
Fehlbildung
89
16,8
Überblick über die häusomit zum ersten Mal in
Kavernom
25
4,7
figsten fokalen Läsiogrößerem Umfang epiAndere Gefäßläsionen
11
2,1
nen. Das Auftreten von
lepsiechirurgische ReAlte Infarkte oder Nekrosen
18
3,4
Tumoren bei einem
sektate für eine histoGliale oder gliomesodermale Narbe
14
2,6
Drittel aller Patienten
pathologische UntersuPorus
9
1,7
erscheint in Anbetracht
chung zur Verfügung,
Hemiatrophie und Gliose
6
1,1
des eminent chroniwobei durch sehr aufRasmussen-Enzephalitis
5
0,9
schen Leidens zunächst
wendige klinische, elekEnzephalitis, wahrscheinlich viral
4
0,8
überraschend. Eine detrophysiologische und
Alte Abszeßwand
3
0,6
taillierte Aufschlüsseneuroradiologische UnAltes Hämatom
3
0,6
lung der Tumordiagnotersuchungen sichergeAndere Befunde
22
4,1
sen (Tabelle 2) zeigt
stellt ist, daß das unaber, daß es sich großentersuchte Gehirnareal
*) Bei einigen Patienten fanden sich mehrere verschiedene Läsionen.
teils um ungewöhnliche,
tatsächlich auch die epi**) In präparatorisch gut erhaltenen Resektaten von Patienten mit Temporalniedriggradige Tumoren
leptogene Zone entlappenepilepsie wird eine Ammonshornsklerose in etwa 70 Prozent der
(WHO-Grad I) handelt,
hält. Eine präzise BeFälle beobachtet.
die bei Patienten ohne
stimmung des epileptoEpilepsie nur selten begenen Areals bei den
autoptischen Untersuchungen ist im
Im folgenden möchten wir an- obachtet werden. Maligne Tumoren
Gegensatz dazu kaum möglich (12, hand unserer Erfahrungen mit über (WHO-Grad III oder IV) kommen
17, 18, 26).
500 epilepsiechirurgischen Resekta- bei chronischen Epilepsiepatienten
Aufgrund von klinischen, elek- ten aus dem Bonner Epilepsiezen- kaum vor.
Gangliogliome gehören zu den
trophysiologischen, neuroradiologi- trum häufige und charakteristische
häufigsten Tumoren bei chronischer
schen und neuropathologischen Be- Befunde vorstellen.
funden werden fokale Epilepsien in
Das Spektrum der epilepsieas- Epilepsie. Ihre Vorzugslokalisation ist
Temporallappenepilepsien und sol- soziierten Veränderungen weist eine der mediale Temporallappen (Abbildung 1). Häufig findet man eine zyche mit einem extratemporalen Anfallsursprung unterteilt. Neuropa- Institut für Neuropathologie (Direktor: Prof. Dr. stenähnliche Komponente, die bethologisch unterscheiden sie sich ins- med. Otmar D. Wiestler) der Rheinischen reits im Kernspintomogramm sichtbar wird. Feingeweblich sind Ganbesondere durch das häufige Auftre- Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
T
A-2544 (42) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 40, 4. Oktober 1996
M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
gliogliome aus einem Flechtwerk von
astrozytären und neuronalen Anteilen
zusammengesetzt. Die neuronale
Komponente besteht aus hochdiffe-
als eigenständige Erscheinungsform
beschrieben wurden (4). Fast alle DNT
gehen mit chronischen fokalen Epilepsien einher. Es handelt sich meist um
Tabelle 2
Histopathologische Klassifikation von 148 Tumoren bei 531 Patienten mit chronischer
therapierefraktärer Epilepsie
Diagnose
Gangliogliom (WHO-Grad I oder II)
Pilozytisches Astrozytom (WHO-Grad I)
DNT*) (WHO-Grad I)
Astrozytom (WHO-Grad II)
Oligodendrogliom (WHO-Grad II)
Oligoastrozytom (WHO-Grad II)
Pleomorphes Xanthoastrozytom (WHO-Grad II)
Subependymales Riesenzellastrozytom (WHO-Grad I)
Anaplastisches Gangliogliom (WHO-Grad III)
Anaplastisches Astrozytom (WHO-Grad III)
Anaplastisches Oligodendrogliom (WHO-Grad III)
Summe
*) DNT: dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor
Anzahl
Prozent
71
27
18
15
14
10
2
1
1
1
1
44,1
16,8
11,2
9,3
8,7
6,2
1,2
0,6
0,6
0,6
0,6
161
100,0
aktiv sind, konnte in einigen Fällen die
Expression von Proliferationsmarkern
immunhistochemisch nachgewiesen
oder ein langsames Wachstum radiologisch dokumentiert werden (5, 16, 29).
Die Prognose ist nach chirurgischer
Entfernung günstig. Auch DNT sind
häufig mit Migrationsstörungen assoziiert.
Glioneuronale
Fehlbildungen
Im Gegensatz zu Tumoren zeigen
glioneuronale Fehlbildungen eine erheblich geringere Zelldichte und eine
fehlende Wachstumstendenz. Histologisch lassen sich zwei Formen unterscheiden.
Tuberöse skleroseähnliche
glioneuronale Hamartome
Es handelt sich um makroskopisch sichtbare Läsionen von bis zu
mehreren Zentimetern Größe, die
die Rinde und das subkortikale
Marklager betreffen und meist neuroradiologisch erkannt werden. Die
meisten dieser Hamartome liegen im
Frontallappen. Es können jedoch
auch andere Rindenareale betroffen
sein. Histologisch findet man weitgehend regellos angeordnete übergroße und atypische Ganglienzellen,
renzierten, aber regellos angeordneten multinoduläre Läsionen mit einer proGanglienzellen mit reichlich Zytoplas- minenten oligodendroglial erscheinenma, Nissl-Substanz, großen Nukleolen den Komponente, weshalb DNT lange
und einem komplexen Netzwerk neu- Zeit als Oligodendrogliome verkannt
ronaler Fortsätze. Gelegentlich findet wurden (Abbildung 2). In geringerer
man zweikernige Ganglienzellen. Un- Zahl finden sich Astrozyten und hochtersuchungen der Proliferationskine- diffenzierte Ganglienzellen, die oft in
tik von Gangliogliomen zeigen, daß le- einer myxoiden Matrix gelegen sind
diglich die astrozytäre Komponente und keine wesentliche Zellatypie zeiproliferiert, während die neuronale gen. Während viele DNT mitotisch inKomponente mitotisch inaktiv ist (19, Abbildung 1: Ganglio28). Möglicherweise gliom; oben links: Tuentstehen Ganglio- mor im rechten Temgliome durch eine porallappen bei eineoplastische Trans- nem Sektionspräparat. Typisch ist das zyformation der astrostenähnliche Zentrum
zytären Komponente
der Läsion; oben
einer vorbestehenden rechts: Links temglioneuronalen Fehl- poromedial gelegebildung. Dies wür- nes Gangliogliom im
de erklären, warum T2-gewichteten KernGangliogliome häufig spintomogramm mit
mit einer langen An- unterschiedlich sifallsanamnese einher- gnal-angehobenen Tugehen und neben dem moranteilen (Pfeile);
Tumor nicht selten unten links: Histolokleine glioneuronale gie des GanglioFehlbildungen auftre- glioms: Zahlreiche
ten. Dysembryopla- große Ganglienzellen
stische neuroepithe- sind in einer astrozyliale Tumoren (DNT) tären Matrix gelegen
sind seltene Läsionen, (HE-Färbung); unten rechts: Gangliogliom in der immunhistochemischen Darstellung von Neurofilament-Protein. Die zahlreichen, zum
die erst im Jahr 1987 Teil abnorm aufgetriebenen Axone, die den Tumor durchziehen, sind braun dargestellt.
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 40, 4. Oktober 1996 (45) A-2545
M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
große Astrozyten und ballonierte
mehrkernige Riesenzellen mit einem
aufgetriebenen, blaß-eosinophilen
Zytoplasma (Abbildung 2b). Neuere
immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen,
daß zumindest ein Teil dieser ballonierten Zellen neuronal differenziert
ist (10, 30). Trotz dieser histopathologischen Merkmale, die von einem
kortikalen Tuber bei tuberöser Sklerose nicht sicher zu unterscheiden
sind, finden sich bei den betroffenen
Patienten in aller Regel keine weiteren Stigmata für eine tuberöse Sklerose. Ob es sich bei diesen Läsionen
um eine Minimalvariante (forme fruste) einer tuberösen Sklerose oder
um eine eigenständige Entität (fokale
kortikale Dysplasie) handelt, ist zur
Zeit unklar. Es
empfiehlt sich, bei
einem entsprechenden histopathologischen Befund die
Patienten gründlich
im Hinblick auf
weitere subtile Stigmata für eine tuberöse Sklerose zu
untersuchen.
embryonalen Form des neuralen
Zelladhäsionsmoleküls (Abbildung
2c) darauf hinweist, daß solche
Hamartien als Folge von Migrationsstörungen bei der Wanderung neuraler Vorläuferzellen von der periventrikulären Keimschicht in die Rinde
auftreten (29).
Hypothese zur Epileptogenese glioneuronaler
Läsionen
Zerebrale Gangliogliome und
DNT sowie glioneuronale Hamartien
und Hamartome sind fast immer mit
chronischen Epilepsien assoziiert und
a
Glioneuronale
Hamartien
Hierbei ist die
einzelne Läsion nur
wenige Millimeter
groß und besteht
aus Oligodendroglia-ähnlichen Zellen mit kleinen
runden Kernen und
einem optisch leeren Hof sowie regellos eingestreuten hochdifferenzierten Ganglienzellen und vereinzelten Astrozyten. Diese Läsionen werden ganz überwiegend im Temporallappen angetroffen und können in
der grauen oder weißen Substanz
oder an der Rinden-Mark-Grenze gelegen sein. Häufig sind zahlreiche
Einzelläsionen in kleinen Gruppen
mit einem angedeutet radiären
Verteilungsmuster angeordnet, was
ebenso wie die starke Expression der
b
c
Abbildung 2: Andere glioneuronale Läsionen; 2a:
Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor. Die
oberflächliche Lage, der
noduläre Bau und die mikrozystische Matrix sind
charakteristisch für diesen
Tumor (HE-Färbung); 2b:
Glioneuronales Hamartom
mit tuberösem skleroseähnlichem Bau: Man erkennt
zahlreiche abnorm große,
regellos angeordnete Ganglienzellen sowie Riesenzellen mit einem blaß-eosinophilen Zytoplasma (Pfeile;
HE-Färbung); 2c: Glioneuronale Hamartien in der immunhistochemischen Darstellung der embryonalen Form des Neuralzelladhäsionsmoleküls (MAk
735; Übersichtsvergrößerung). Braun dargestellt
sind multiple mikroskopisch
kleine Läsionen, die in Verbänden mit einem angedeutet streifenartigen Muster angeordnet sind.
treten bei Patienten ohne Epilepsie nur
äußerst selten auf. Dies weist auf ein
sehr großes epileptogenes Potential
hin. Es erscheint daher möglich, daß
die Ganglienzellkomponente dieser
Läsionen auf neurochemischem oder
elektrophysiologischem Wege direkt
an der Auslösung epileptogener Potentiale beteiligt ist. Diese Hypothese wird
durch den Nachweis von Neurotransmitter-Rezeptor-Untereinheiten, Neu-
A-2546 (46) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 40, 4. Oktober 1996
rotransmitter-produzierenden Enzymen und Neuromodulatoren in glioneuronalen Tumoren, Hamartien und
Hamartomen gestützt (30).
Andere Tumoren und
fokale Läsionen
Pilozytische Astrozytome, niedriggradige diffus infiltrierende Astrozytome, Oligodendrogliome, Kavernome und narbige Defektzustände sind
weitere häufige Befunde bei chronischen Epilepsiepatienten. Sie unterscheiden sich histopathologisch nicht
von denen bei Patienten ohne Epilepsie und sollen daher hier nicht im einzelnen dargestellt werden. Man geht
davon aus, daß die epileptogene Aktivität in der Umgebung dieser Läsionen
durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden kann. Hierzu zählen die
Unterbrechung von Faserverbindungen umschriebener Kortexareale, die
direkte physikalische Einwirkung der
Läsion auf den umgebenden Kortex,
eine Einengung des Extrazellularraums, Verschiebungen der IonenHomöostase oder eine unzureichende
Inaktivierung von Neurotransmittern.
Immunhistochemisch konnten abnorme Verteilungsmuster von inhibitorischen oder exzitatorischen Neurotransmittern und NeurotransmitterRezeptoren im periläsionellen Gewebe
nachgewiesen werden, die möglicherweise durch eine vermehrte neuronale
Erregung, den Verlust hemmender Impulse oder durch eine Hypersynchronisation epileptogene Entladungen auslösen können (6, 9, 22, 23, 31).
Rasmussen-Enzephalitis
Erkenntnisse der letzten beiden
Jahre haben zu einem grundlegend
neuen Verständnis der RasmussenEnzephalitis, einer ungewöhnlichen
entzündlichen Erkrankung bei jungen
Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie geführt. Diese seltene, chronisch
progrediente Enzephalitis des Kindesalters, die ausschließlich oder überwiegend auf nur eine Großhirn-Hemisphäre beschränkt ist und nach mehrjährigem Verlauf zu einer unilateralen
Großhirnatrophie führen kann, wurde
1958 von Rasmussen et al. erstmals be-
M E D I Z I N
ZUR FORTBILDUNG
schrieben (20). Klinisch geht das als wesentliches pathologisch-anatoKrankheitsbild mit fokalen epilepti- misches Substrat eine Ammonsschen Anfällen, progredienten neuro- hornsklerose. Unabdingbar für die hilogischen Defiziten bis hin zur Hemi- stopathologische Diagnose einer Amparese und einer progredienten De- monshornsklerose ist ein präparatomenz einher. Die chirurgische The- risch intaktes Resektat, in dem die
rapie besteht meist in einer funktionel- verschiedenen Segmente der Hippolen Hemispherektomie. Histopathologisch findet man im frühen
Stadium der Erkrankung eine diffuse Vermehrung von Mikrogliazellen, Mikrogliaknötchen sowie
perivaskuläre Lymphozytenaggregate, die überwiegend aus TZellen bestehen. Bei lange bestehender Rasmussen-Enzephalitis
findet man häufig schon makroskopisch eine ausgeprägte Atrophie der betroffenen Hemisphäre. Histologisch ist der Kortex spongiform aufgelockert und
zeigt einen massiven Verlust von
Ganglienzellen sowie eine ausgeprägte reaktive Astrogliose. Das Abbildung 3: Ammonshornsklerose. Der typische Ausfall
fokale Verteilungsmuster der ent- von Pyramidenzellen im Sommer-Sektor (Pfeile) wird in der
zündlichen Infiltrate kann die ein- Nissl-Färbung besonders deutlich.
deutige histopathologische Diagnose einer Rasmussen-Enzephalitis campusformation identifiziert weranhand kleiner Biopsieproben sehr er- den können. Unter Ammonshornschweren. Die Ätiologie der Rasmus- sklerose versteht man einen massiven
sen-Enzephalitis ist noch unbekannt. elektiven Verlust von vulnerablen
Hinweise für eine virale Pathogenese Ganglienzellpopulationen im Hippokonnten bislang nicht erhärtet werden. campus mit einer begleitenden reaktiNeuere Arbeiten weisen darauf hin, ven Gliose. Besonders schwer betrofdaß es sich um eine Autoimmuner- fen sind in der Regel die Pyramidenkrankung handeln könnte, die mit der zellen in dem nach dem ErstbeschreiBildung von Autoantikörpern gegen ber der Ammonshornsklerose als
die Glutamat-Rezeptor-Untereinheit Sommer-Sektor bezeichneten CA1GluR3 einhergeht. Die Antikörper- Segment des Hippocampus (24).
bindung führt zu einer Aktivierung er- Häufig sind jedoch auch andere Abregender Glutamatrezeptoren und ist schnitte des Hippocampus und des
möglicherweise maßgeblich an der Pa- Gyrus dentatus betroffen. Der Neuthogenese der Epilepsie beteiligt (21, ronenverlust geht mit einer Reorgani27). Unklar ist bislang, wie die Bildung sation neuronaler Verschaltungen insvon Autoantikörpern gegen die besondere im Gyrus dentatus einher,
GluR3-Rezeptor-Untereinheit
aus- die für die Pathogenese der Tempogelöst wird, wie es zur Schädigung der rallappenepilepsie eine wesentliche
Blut-Hirn-Schranke kommt, die den Rolle zu spielen scheint, sich jedoch
Übertritt der Antikörper ins Gehirn- nur mit Hilfe von aufwendigen Speziparenchym ermöglicht, welche Rolle alpräparationen erkennen läßt. Seit
die zelluläre Immunantwort spielt und langem wird kontrovers diskutiert, ob
wie die starke Asymmetrie des der Ammonshornsklerose eine primäre pathogenetische Bedeutung für
Großhirnbefalls zustande kommt.
die Entstehung der Epilepsie zukommt oder ob es sich vielmehr um
eine Folgeschädigung nach immer
Ammonshornsklerose
wiederkehrenden epileptischen AnBei etwa 70 Prozent der Patien- fällen oder einer damit verbundenen
ten mit einer pharmakoresistenten Hypoxie (Krampfschaden) handelt
Temporallappenepilepsie findet man (1–3, 8, 13–15).
Obwohl es eine kleine Gruppe
von Patienten gibt, bei denen eine
Ammonshornsklerose und eine der
oben beschriebenen fokalen Läsionen zusammen vorkommen (duale
Pathologie), ist die Ammonshornsklerose bei Patienten ohne fokale
Läsion signifikant häufiger als bei solchen mit fokaler Läsion (p<0,005).
Dies deutet darauf hin, daß die Ammonshornsklerose zwar als Sekundärphänomen bei Epilepsien extrahippocampalen Ursprungs auftreten kann,
daß die überwiegende Mehrzahl der
Fälle jedoch primär pathogenetisch
relevant ist.
Schlußfolgerungen
Etwa 90 Prozent aller Patienten
mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie weisen eindeutige strukturelle
Läsionen auf. Da aus technischen
Gründen nur selten das gesamte resezierte Gewebe zur histologischen
Aufarbeitung gelangt, darf man vermuten, daß sich bei einer minutiösen
feingeweblichen Untersuchung des
betroffenen Hirnareals bei nahezu allen Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie spezifische histopathologische Alterationen finden. Diese Befunde sind daher gut
vereinbar mit der Hypothese, daß einer chronischen, pharmakoresistenten Epilepsie in der großen Mehrzahl
der Fälle strukturelle Veränderungen
zugrunde liegen. Eine wesentliche
Aufgabe für die Zukunft wird darin
bestehen, Mechanismen aufzuklären,
die für das epileptogene Potential
solcher Veränderungen verantwortlich sind.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2544–2547
[Heft 40]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis im Sonderdruck,
anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med.
Helmut K. Wolf
Institut für Neuropathologie der
Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 40, 4. Oktober 1996 (47) A-2547