Diplomarbeit Chemotherapie bei gastrointestinalen
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Diplomarbeit Chemotherapie bei gastrointestinalen Tumorerkrankungen welche Erfolge werden damit wirklich erzielt? eingereicht von Sarah Stockner zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Klinische und Experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof.i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr. med.univ. Josef Donnerer Graz, am 27. November 2014 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 27. November 2014 Sarah Stockner eh. Gleichheitsgrundsatz Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in dieser Arbeit auf die getrennte Verwendung männlicher und weiblicher Formen verzichtet. Es wird nur die männliche Form verwendet. Der Leser sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass sich der Inhalt, wo nicht anders bezeichnet, stets auf beide Geschlechter bezieht. 2 Danksagung An erster Stelle möchte ich mich bei Herrn Univ.-Prof.i.R. Mag. pharm. Dr. Eckhard Beubler für die Betreuung und Unterstützung während der gesamten Arbeit herzlich bedanken. Zu großem Dank bin ich meiner Familie verpflichtet, welche mich mein ganzes Leben lang und insbesondere in der intensiven Zeit während dem Studium in jeder Art und Weise unterstützt hat. Euer Vertrauen und der Glaube an meinen Erfolg haben mir ausreichend Kraft gegeben, um auch schwere Hürden zu meistern. Additionally I want to thank my friends in Austria, Europe or in other parts of the world for their friendship. We shared memorable times together and all of you became milestones in my development to be the person I am right now. In the end I especially want to thank my Puledro Mauro for being a true friend in every moment of life. You love me as the person that I am and you „Walk with me on the wild side“ of this crazy life. Grazie di tutto! It's not who we are- but what we do- that defines us. 3 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung .....................................................................................................2 Danksagung..........................................................................................................................3 Abkürzungsverzeichnis.........................................................................................................7 Tabellenverzeichnis...............................................................................................................9 Abbildungsverzeichnis...........................................................................................................9 Zusammenfassung..............................................................................................................10 Abstract................................................................................................................................11 Einleitung...........................................................................................................................12 1. Medikamentöse Tumorbehandlung ...........................................................................14 1.1. Entwicklung- damals und heute...............................................................................15 2. Einteilung......................................................................................................................17 2.1. Nach dem Therapieziel............................................................................................17 2.2. Nach dem Therapiezeitpunkt...................................................................................18 2.3. Nach dem Wirkmechanismus..................................................................................19 3. Einteilung der Zytostatika nach ihrem spezifischen Wirkmechanismus...............21 3.1. Alkylanzien...............................................................................................................21 3.2. Sonstige alkylierende Zytostatika............................................................................22 3.3. Antimetabolite..........................................................................................................23 3.4. Platine......................................................................................................................26 3.5. Topoisomerase I- und II- Inhibitoren........................................................................28 3.6. Mitosehemmstoffe...................................................................................................29 3.7. Taxane.....................................................................................................................30 3.8. Zytostatisch wirksame Antibiotika............................................................................31 3.9. Kinaseinhibitoren.....................................................................................................33 3.10. Hormone und Hormonantagonisten......................................................................34 3.11. Neue Substanzen in Entwicklung..........................................................................34 4. Anwendungsformen...................................................................................................35 5. Kontraindikationen .....................................................................................................36 6. Nebenwirkungen und supportive Therapie...............................................................36 7. Resistenzentwicklung.................................................................................................39 4 GASTROINTESTINALE TUMORERKRANKUNGEN........................................................41 8. Ösophaguskarzinom...................................................................................................41 8.1. Allgemeine Charakteristika......................................................................................41 8.2. Therapiestrategie.....................................................................................................44 8.2.1 Chirurgische Therapie......................................................................................45 8.2.2 Strahlentherapie...............................................................................................46 8.2.3 Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie..................................47 8.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata....................................................49 9. Magenkarzinom............................................................................................................54 9.1. Allgemeine Charakteristika......................................................................................54 9.2. Therapiestrategie.....................................................................................................57 9.2.1 Chirurgische Therapie......................................................................................58 9.2.2 Strahlentherapie...............................................................................................59 9.2.3 Kombination Strahlentherapie und Chemotherapie.........................................59 9.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata....................................................61 10. Dünndarmkarzinom...................................................................................................67 10.1. Allgemeine Charakteristika....................................................................................67 10.2. Therapiestrategie...................................................................................................69 10.2.1 Chirurgische Therapie....................................................................................69 10.2.2 Strahlentherapie.............................................................................................70 10.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata..................................................70 11. Kolon- und Rektumkarzinom....................................................................................73 11.1. Allgemeine Charakteristika....................................................................................73 11.2. Therapiestrategie...................................................................................................75 Kolonkarzinom............................................................................................................75 11.2.1 Chirurgische Therapie....................................................................................77 11.2.2 Strahlentherapie.............................................................................................77 11.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata..................................................77 Rektumkarzinom.............................................................................................................79 11.2.4 Chirurgische Therapie....................................................................................80 11.2.5 Strahlentherapie.............................................................................................81 11.2.6 Chemotherapeutika und Therapieschemata..................................................81 11.2.7 Leber- und Lungenmetastasen.......................................................................83 11.2.8 Neue Therapieverfahren.................................................................................84 5 12. Pankreaskarzinom.....................................................................................................87 12.1. Allgemeine Charakteristika....................................................................................87 12.2. Therapiestrategie..................................................................................................89 12.2.1 Chirurgische Therapie....................................................................................90 12.2.2 Strahlentherapie.............................................................................................90 12.2.3 Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung.......................................90 12.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata..................................................91 13. Hepatozelluläres Karzinom.......................................................................................95 13.1. Allgemeine Charakteristika....................................................................................95 13.2. Therapiestrategie...................................................................................................97 13.2.1 Chirurgische Therapie....................................................................................98 13.2.2 Strahlentherapie.............................................................................................98 13.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata..................................................99 13.2.4 Neue Therapiestrategien..............................................................................101 14. Gallenblasen- und Gallengangskarzinom.............................................................103 14.1. Allgemeine Charakteristika..................................................................................103 14.2. Therapiestrategie.................................................................................................106 14.2.1 Chirurgische Therapie..................................................................................107 14.2.2 Strahlentherapie...........................................................................................108 14.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata...............................................108 14.2.4 Neue Therapiestrategien..............................................................................110 15. Diskussion und Schlussfolgerung.........................................................................111 16. Literatur.....................................................................................................................113 6 Abkürzungsverzeichnis AKT (=PKB), Proteinkinase B, häufig gesteigerte Aktivität in Tumoren ALL Akute lymphatische Leukämie AZ Allgemeinzustand BMI Body Mass Index BSC Best-Supportive Care CBR Clinical Benefit Response, Auswirkungen auf klinische Symptome, Lebensqualität, Überlebenszeit CML Chronische myeloische Leukämie Cx Chemotherapie DCF Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil EAP Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin ECF Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil ELF Etoposid, Folinsäure, 5- Fluorouracil EOX Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin ERK Extracellular signal-regulated kinase FAM 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Mitomycin-C FAMTX 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Methotrexat FLOT 5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Docetaxel FLOX Bolus 5-Fluorouracil + Folinsäure, Oxaliplatin FLP 5-Fluorouracil, Folinsäure, Cisplatin FOLFIRI 5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan FOLFIRINOX 5-Fluorouracil, Folinsaeure, Irinotecan, Oxaliplatin FOLFOX-4 bzw. -6 5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin; Unterscheidung hinsichtlich der Dosierung der einzelnen Substanzen und des Zeitablaufs, Nummerierung FOLFOX-1 bis FOLFOX-7 GEMOX Gemcitabin, Oxaliplatin 7 GERD Gastroesophageal reflux disease IFL 5-Fluorouracil(Bolus), Folinsäure, Irinotecan IORT Intraoperative Elektronenbestrahlung MEK Mitogen-activated-Proteinkinase-Kinase MMA Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit PARP Poly-ADP-Ribose-Polymerase RFA Radiofrequenzablation RxCx Radiochemotherapie R0-Resektion Entfernung des Tumors im Gesunden; in der Histopathologie kein Tumorgewebe im Resektionsrand nachweisbar S-1 Kombination aus dem 5-FU-Prodrug Tegafur und zwei 5-FUModulatoren(CDHP, oxonic acid) TAC Transarterielle Chemoperfusion TACE Transarterielle Chemoperfusion mit Embolisation UFT Tegafur-Uracil VEGF Vascular Endothelial Growth Factor XELOX Capecitabin, Oxaliplatin 5-FU 5-Fluorouracil 5-FU/FA 5-Fluorouracil, Folinsäure 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate 8 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Beeinflussende Faktoren der Chemotherapie.....................................................14 Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie....................................................37 Tabelle 3: Risikofaktoren des Ösophaguskarzinoms...........................................................42 Tabelle 4: Therapieschemata des Ösophaguskarzinoms....................................................53 Tabelle 5: Risikofaktoren des Magenkarzinoms. ................................................................55 Tabelle 6: Therapieschemata des Magenkarzinoms...........................................................66 Tabelle 7: Risikofaktoren und protektive Faktoren des Dünndarmkarzinoms.....................68 Tabelle 8: Therapieschemata des Dünndarmkarzinoms.....................................................72 Tabelle 9: Risikofaktoren des Kolorektalen Karzinoms........................................................73 Tabelle 10: Therapieschemata des Kolorektalen Karzinoms...............................................86 Tabelle 11: Risikofaktoren des Pankreaskarzinoms............................................................87 Tabelle 12: Therapieschemata des Pankreaskarzinoms.....................................................94 Tabelle 13: Risikofaktoren des Hepatozellulären Karzinoms..............................................95 Tabelle 14: Therapieschemata des Hepatozellulären Karzinoms.....................................102 Tabelle 15: Risikofaktoren für das Gallenblasen- und Gallengangskarzinom...................104 Tabelle 16: Therapieschemata des Gallenblasen- und Gallenwegskarzinoms.................110 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Behandlungskonzept des Ösophaguskarzinoms...........................................44 Abbildung 2: Behandlungskonzept des Magenkarzinoms...................................................57 Abbildung 3: Behandlungskonzept des Kolonkarzinoms....................................................76 Abbildung 4: Behandlungskonzept des Rektumkarzinoms.................................................79 Abbildung 5: Therapeutisches Vorgehen bei Leber- und Lungenmetastasen des Kolorektalen Karzinoms.......................................................................................................83 Abbildung 6: Behandlungskonzept des Pankreaskarzinoms..............................................89 Abbildung 7: Behandlungskonzept des Hepatozellulären Karzinoms.................................97 Abbildung 8: Behandlungskonzept des Gallenblasen- und Gallenwegskarzinoms..........106 9 Zusammenfassung Gastrointestinale Tumore stellen weltweit eine der führendsten Tumorerkrankungen sowie tumorbedingten Todesursachen dar. Dieser Überbegriff umfasst Neoplasien des Ösophagus, Magens, Leber, Pankreas, Gallenblase- und Gallenwege, Dünndarm sowie Kolorektum. Hieraus wird verständlich, dass diese Tumore nicht nur verschiedene Charakteristika aufweisen, sondern sich auch in ihrer Prognose und den therapeutischen Möglichkeiten unterscheiden. Generell gilt, dass die Therapie bei möglichst frühen Tumorstadien ohne Fernmetastasen bei Patienten in gutem Allgemeinzustand zu den besten prognostischen Aussichten führt. Aufgrund unspezifischer Symptome und der späten Diagnostellung liegen jedoch meist weit fortgeschrittene Malignome inklusive Lokal- oder Fernmetastasen vor. Hierdurch sind die therapeutschen Möglichkeiten oft stark eingeschränkt. Vor Therapiebeginn sind eine Vielzahl an tumor-, patienten- und substanzspezifischen Faktoren zu beachten. Diese sind für die Vorhersage einer adäquaten Wirksamkeit von Bedeutung. Es werden laufend präklinische sowie klinische Forschungen durchgeführt und neue Substanzen getestet, um das ideale Therapieschema sowie den idealen Anwendungszeitpunkt zu identifizieren. Die Chemotherapie weist eine unterschiedliche gute Wirksamkeit bei den verschiedenen Tumorarten auf. Trotzdem ist sie derzeit einer der Hauptpfeiler in der Therapie gastrointestinaler Malignome. Dies liegt nicht nur an der mittlerweile in Studien belegten Verbesserung der Prognose und Lebensqualität, sondern auch an der besonderen Wirksamkeit bei fortgeschrittenen/palliativen Tumoren. Die theoretische Grundlage dieser Arbeit bildete eine Literaturrecherche in verschiedenen Lehr- und Fachbüchern, Literatur-Datenbanken, Publikationen und Internet-Quellen, um den aktuellen Stand der Wissenschaft in folgenden Themenbereichen zu besprechen: Zu Beginn werden allgemeine Aspekte der Chemotherapie sowie die häufigsten Substanzklassen inklusive ihrer spezifischen Anwendungsbereiche dargestellt. Im Anschluß wird spezifisch auf Gastrointestinale Tumore eingegangen: So werden zunächst allgemeine Charakteristika(Epidemiologie, Ätiologie, Histologie, Symptome, Prognose, Metastasierung) besprochen. In weiterer Folge wird auf die unterschiedlichsten Therapievarianten unter besonderer Berücksichtigung der Chemotherapie eingegangen. 10 Abstract Gastrointestinal tumors are worldwide one of the leading neoplastic diseases and stand on top of death-related mortality. This generic term sums up neoplasms of the oesophagus, stomach, liver, pancreas, gallbladder and bile ducts, small intestine and colorectal area. This fact makes it obvious that these tumors not only have different characteristics, but as well are different in the prognosis and therapeutic options. In general, therapy for patients in good general condition with tumors in an early stage without distant filiae is leading to the best prognosis. Due to unspecific symptoms and the late diagnosis most patients although have an advanced tumor with local and distant metastasis. Therefore therapeutic options are often strongly limited. Before start of therapy several specific factors regarding the tumor, patient and chemotherapeutic agent have to be taken in consideration. This is important to predict an adequate effectiveness. There is ongoing preclinical and clinical research and testing of new agents to find the ideal therapeutic regime and perfect time for application. Chemotherapy has a different effectiveness in the varying types of tumor. Nevertheless at the present time it is a main pillar in the therapy of gastrointestinal neoplasms. This is not only due to the documented improvement of life-expectancy and quality of life, but as well for the specific effectiveness in advanced/palliative cancer. This thesis is based on up-to-date research literature. Different text books and experts' literature, literature-databases, medical publications and internet sources were used to illustrate the following topics: The first part of the thesis is an introduction to general aspects of chemotherapy and a description of the mostly used therapeutic subgroups including indications. Furthermore gastrointestinal tumors are put in the center of attention: In the beginning general characteristics(epidemiology, aetiology, histology, symptoms, prognosis, dissemination) are presented. Finally the therapeutic options of each tumor are discussed with specific consideration of chemotherapy. 11 Einleitung Betrachtet man aktuelle Statistiken der WHO, so gehören Tumore nicht nur zu den weltweit am häufigsten diagnostizierten Erkrankungen, sondern auch zu jenen mit der höchsten Sterblichkeitsrate. Im Detail werden derzeit(Stand der Statistik: 2012) pro Jahr weltweit in etwa 14 Millionen Menschen neu mit einer malignen Erkrankung diagnostiziert, 32 Millionen befinden sich im sogenannten 5-Jahres-Intervall nach Diagnosestellung, sowie 8 Millionen Patienten versterben jährlich an ihrer Tumorerkrankung[21]. Aufgrund des sich über die Jahrzehnte langsam wandelnden Lebens- und Ernährungsstils sind insbesondere Industrieländer wie Österreich durch eine hohe Inzidenzrate gekennzeichnet, hier stehen jedoch auch die besten Diagnose- und Therapieverfahren zur Verfügung. Zusätzlich treten Tumorerkrankungen generell eher bei älteren Patienten auf, weshalb durch das stetige Ansteigen der Lebenserwartung in der Zukunft eine weitere Steigerung der Inzidenz- und Prävalenzrate erwartet wird, was starke volkswirtschaftliche sowie soziale Veränderungen bedingen muss. Neben Lungen- und Brustkrebs sind gastrointestinale Neoplasien immer noch eine der führendsten Tumorarten weltweit. Tumore im Verdauungstrakt sind durch eine Vielzahl an unterschiedlichen Tumortypen und durch eine große Diversität hinsichtlich ihres Wachstumsverhaltens und ihrer therapeutischen Angreifbarkeit charakterisiert. Unter bösartigen Tumoren im Gastrointestinaltrakt werden maligne Entartungen im Ösophagus, Magen, Kolon, Leber, der Gallenblase und Gallenwege, sowie dem Pankreas zusammengefasst. Sie entwickeln sich aus Zellen des Verdauungstraktes, weisen eine teils hohe Inzidenzrate, sowie ein teilweise kurzes 5-Jahres-Überleben und ein großes Risiko für systemische Metastasierung auf. Alleinige chirurgische Entfernung sowie Strahlentherapie spielt nur bei lokal begrenzten Tumoren eine Rolle, bei disseminierten Tumoren, bereits bestehenden Metastasen sowie ausgedehnten Rezidiven bedarf es jedoch systemischen Therapieverfahren. Hier nimmt die Chemotherapie eine Schlüsselrolle ein[21]. Mit zytostatischer oder antiproliferativer Therapie werden Behandlungsmethoden bezeichnet, die mittels synthetisch hergestellten Chemotherapeutika oder natürlich 12 vorkommenden Substanzen das Wachstum und die Vermehrung von Zellen hemmen und diese zum Absterben bringen. Aufgrund spezifischer Charakteristika(wie z.B. einer erhöhten Zellteilungsrate) sind Tumorzellen durch Chemotherapeutika leichter angreifbar als gesunde menschliche Zellen[22, 23]. In unterschiedlichen Anwendungsmöglichkeiten bietet die zytostatische Therapie eine Chance auf Heilung, Symptomkontrolle oder zumindest eine Verlängerung der Überlebenszeit. Darüber hinaus wird auch eine präadjuvante Behandlung zur Verbesserung der operativen Radikalität, sowie eine adjuvante Chemotherapie zur Zerstörung von Mikrometastasen eingesetzt. Wie bei jeder medizinischen Behandlung und insbesondere bei Tumorpatienten, ist es jedoch auch wichtig, die möglichen Nebenwirkungen der Therapie gegen den Behandlungserfolg sowie die Lebensqualität aufzuwiegen. Bei spät diagnostizierten Tumoren, einer frühen Fernmetastasierung oder Tumortypen mit generell schlechter Prognose gilt es eine realistische Betrachtungsweise hinsichtlich des Therapieerfolges zu haben und den Patienten entsprechend seiner Wünsche und dem Bedarf zu behandeln. Um ein Verständnis für die Entstehung und die veränderten Arbeits- und Lebensbedingungen von Tumoren zu bekommen, sowie eine gezielte Chemotherapie für Patienten auswählen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung sich die molekularen und zellulären Mechanismen vor Augen zuführen, die stets in unserem Körper ablaufen. Nur dadurch ist man in der Lage, pharmakologische Therapeutika auszuwählen, die an speziellen Vermehrungs- und Stoffwechselprozessen angreifen und den Tumor in seinem Wachstum, der Vermehrung oder im Weiterleben behindern. 13 1. Medikamentöse Tumorbehandlung - Zytostatische Chemotherapie Tumorchemotherapie bedeutet die medikamentöse Behandlung von Patienten mit einer malignen Tumorerkrankung mittels zytostatischer Substanzen. Als Therapiemaßnahme kann sie entweder alleine oder im Rahmen eines interdisziplinären Behandlungskonzeptes eingesetzt werden. Häufig wird sie als neoadjuvante oder adjuvante Maßnahme additiv zu lokalen Therapieverfahren wie der chirurgischen Intervention und oder Strahlentherapie angewandt. Für die optimale Wirksamkeit sind neben substanzspezifischen Faktoren, insbesondere auch die Eigenschaften des Tumors entscheidend. Folgende Tabelle zeigt wichtige Komponenten, die vor dem Beginn einer Behandlung berücksichtigt werden müssen: Tumor-bezogene Faktoren Substanz-bezogene Faktoren Welcher Tumortyp liegt vor? Wie ist der spezifische Wirkmechanismus? Wie ist das Wachstumsverhalten? Wie sind die pharmakodynamische und pharm­ kokinetische Eigenschaften? Welche histologischen und lokalen Faktoren Welche Nebenwirkungen sind möglich? weist der Tumor auf? Wie ist das derzeitige Tumorstadium? Wie sieht das Nutzen-Risiko-Profil für den Pati­ enten aus? Ist der Tumor generell chemotherapie-sensibel? Welche Arzneimittel-Interaktionen sind möglich? Sind zelluläre Resistenzmechanismen vorhan­ Liegt eine Chemosensitivät bzw. Chemoresis­ den? tenz speziell für diese Substanz vor? Wie ist die Durchblutung des Tumors(bezüglich Wie ist die optimale Dosierung? dem Erreichen eines ausreichenden lokalen Wirkspiegels)? Gibt es Studien, die für den Einsatz einer Che­ Wie gut sind Absorption bzw. Resorption der motherapie sprechen? Substanz? Wie gut diffundiert die Substanz innerhalb des Tumors? Wie leicht erfolgt die intrazelluläre Aufnahme? Wie ist die Metabolisierung und Ausscheidung der Substanz? Tabelle 1: Beeinflussende Faktoren der Chemotherapie[23]. Als weitere limitierende Faktoren müssen auch patientenbezogene Charakteristika in die Überlegungen zur Therapieauswahl miteinbezogen werden: Wie alt ist der Patient? Wie 14 ist seine Lebenserwartung? Wie ist der Allgemeinzustand des Patient? Wird durch die Nebenwirkungen der Therapie eine Verschlechterung der Lebensqualität ausgelöst, die Chancen auf Heilung stehen aber gering? Ist aus rein gesundheitlichen Gesichtspunkten eine Chemotherapie überhaupt möglich? Welche Komorbiditäten weist der Patient auf? Wie ist seine derzeitige psychische Situation? Welche soziale Unterstützung gibt es? Ein zusätzlich wichtiger Faktor ist die mögliche Resistenzentwicklung gegenüber dem zyotstatischen Therapeutikum. Diese bildet sich während der Therapie und führt nach anfangs gutem Ansprechen zu einem Abflachen des Therapieerfolgs, wirkt also stark therapiebegrenzend. Ebenso bedeutend ist das Auftreten von Nebenwirkungen, welche trotz supportiver Maßnahmen in einer Schwere auftreten können, dass sie für den Patienten nicht mehr tolerabel sind und zu einem Therapieabbruch führen müssen[25]. Zusätzlich variiert von Person zu Person auch die Abbaugeschwindigkeit und somit die Wirkdauer der Chemotherapeutika im Körper, woraus dann möglicherweise eine Anpassung der Dosis resultiert. 1.1. Entwicklung- damals und heute Bei der Tumorchemotherapie handelt es sich um ein relativ junges Therapieverfahren. Die erste Behandlung wurde 1941 mit einem synthetischen Östrogen namens Diethylstilbestrol beim Prostatakarzinom durchgeführt[24]. Einige heutzutage eingesetzte Substanzen wurden ursprünglich für andere Zwecke entwickelt, bis man deren zytostatische Wirkung erkannte. Beispielsweise Stickstoff-Lost und seine Abkömmlinge gehen auf Forschungen des Militärs im ersten Weltkrieg zurück, die bezüglich chemischer Kampfstoffe experimentierten. 1942 wurde dann erstmals Stickstoff-Lost zur Behandlung eines Patienten mit malignem Lymphom eingesetzt[22]. 1948 wurde erstmals ein Kind mit ALL mittels dem Folsäure-Antagonisten Aminopterin behandelt. Zur gleichen Zeit wurde auch 6-Mercaptopurin zum ersten Mal zur Leukämietherapie verwendet[24]. Die Entdeckung von Cisplatin fand 1965 ebenso über einen Umweg, nämlich über ein Experiment an Bakterien, statt, die sich beim Einsatz von Wechselstrom in der Bakterienkultur nicht mehr teilten, sondern in Filamente auswuchsen. 15 Dieses Verhalten war zuvor auch bei Strahlenexposition sowie beim Einsatz von Alkylantien beobachtet worden, wodurch auf den zytostatischen Effekt geschlossen werden konnte[22]. Die zunächst entwickelten klassischen Zytostatika stellten damals eine bahnbrechende Neuentwicklung dar, konnten doch dadurch erstmals Krebserkrankungen nicht-chirurgisch behandelt werden. Auch heute kommen diese in diversen Behandlungskonzepten zum Einsatz, obwohl mittlerweile tumorspezifisch gezieltere Therapien eingesetzt werden können. Der Unterschied zu modernen Substanzen liegt jedoch darin, dass klassische Zytostatika ein erhöhtes Risiko aufweisen, nicht nur selektiv Tumorzellen anzugreifen, sondern auch gesunde Zellen schädigen. Maligne Zellen weisen häufig eine rasche und hohe Zellteilungsrate auf; deswegen sind sie für provozierte Störungen in diesem Bereich, welche durch Chemotherapeutika verursacht werden, besonders gut sensibel. Doch auch gesunde Zellen im Körper, welche sich rasch erneuern, werden dadurch beeinflusst. Dies erklärt die häufigen Nebenwirkungen von Chemotherapeutika wie Haarausfall oder Diarrhö. Erst in den letzten 20 Jahren konnten Pharmaka für die „targeted therapy“ entwickelt werden. Hierbei spielen insbesondere Wachstumsfaktoren sowie ihre Rezeptoren, Signalmoleküle, Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren eine grosse Rolle. Derzeit befinden sich mehr als 60 verschiedene Zytostatika im klinischen Einsatz[24]. 16 Einteilung 2. Aufgrund der Vielzahl der heutzutage eingesetzten Chemotherapeutika, muss eine Einteilung in mehrere Kategorien vorgenommen werden. 2.1. Nach dem Therapieziel Kurative Chemotherapie Primäres Ziel jeder Chemotherapie ist eine möglichst komplette Eliminierung von Tumorzellen und somit eine totale Tumorfreiheit des Patienten. Dieser Effekt wird durch die Wirksamkeit des Zytostatikums sowohl auf lokaler, sowie auch auf systemischer Ebene bewirkt. Eine absolute Remission kann durch die Chemotherapie allerdings nur bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten erzielt werden, laut Statistiken beträgt die Heilungsrate nur 10-12% aller Tumoren unter Chemotherapie[23]. Zum Einsatz kommt sie bei primär kurativer Intention postoperativ als sogenannte „adjuvante Chemotherapie“, präoperativ als „neoadjuvante Induktionstherapie“, sowie bei chemosensitiven Tumoren auch bei disseminierten oder lokal fortgeschrittenen Malignomen. Beispiele hierfür sind das Hodenkarzinom, diverse Lymphom- und LeukämieFormen(ALL und AML), sowie das kleinzellige Bronchialkarzinom[23]. Palliative Chemotherapie: Diese Form der zytostatischen Behandlung bietet häufig die letzte Möglichkeit, dem Patienten eine spezifische Hilfe für seine Grunderkrankung und/oder dadurch ausgelöste Beschwerden anzubieten. Obwohl bei jedem Patienten primär eine kurative Therapie angestrebt wird, gibt es patienten- und tumorbedingte Faktoren, die zu Einschränkungen in der Behandlung führen. Befindet sich der Patient beispielsweise bei Erstdiagnose in einem fortgeschrittenen lokalen Stadium der Erkrankung oder bestehen lokoregionäre oder auch Fernmetastasen, bedeutet dies primär schon eine generell geringere Chance auf Heilung, da prinzipiell jede einzelne noch vorhandene Tumorzelle zu einem Rezidiv führen kann. Dadurch wird auch verständlich, warum gerade bei diesen Patienten die systemische Chemotherapie Vorteile gegenüber lokalen Therapieformen bietet. 17 Ziele der palliativen Therapie sind somit eine vorübergehende Elimination oder zumindest Reduktion des Tumors, eine Verlängerung der Überlebenszeit sowie Verbesserung der Lebensqualität oder zumindest eine Linderung krankheitsbedingter Beschwerden[23]. Im palliativen Setting wird die Chemotherapie heute bei der Mehrzahl solider Tumore eingesetzt. Beispiele sind das Bronchial- und Pankreaskarzinom, sowie das Mamma- und Ovarialkarzinom der Frau[25]. Eine weitere Möglichkeit der Anwendung und Steigerung der Effektivität des Chemotherapeutikums ist die intermittierende Anwendung. Da durch die Chemotherapie auch gesunde, sich rasch teilende Zellen, angegriffen werden, kann eine Steigerung der Dosierung zu erheblichen Nebenwirkungen führen, welche damit therapiebegrenzend wirken. Durch den intermittierenden Einsatz der Pharmaka, wird jedoch diesen Geweben Zeit für eine Zellerneuerung und Regeneration gegeben[25]. 2.2. Nach dem Therapiezeitpunkt Adjuvante Chemotherapie: Bei einem lokal begrenzten Tumor ohne Fernmetastasierung in andere Organe wird meist primär eine operative Entfernung oder Bestrahlung angestrebt. Konnte dies erfolgreich durchgeführt werden, das heisst war eine R0-Resektion möglich bzw. fand eine Remission des Tumors unter Bestrahlung statt, so wird sekundär an eine postinterventionelle Chemotherapie gedacht, um die Heilungschancen des Patienten weiter zu erhöhen. Primäres Ziel dieser Maßnahme ist die Eliminierung von klinisch nicht sichtbaren Mikrometastasen und somit eine Verbesserung der Prognose und Überlebenswahrscheinlichkeit. Regelmäßiger klinischer Einsatz findet sich beispielsweise bei Mammakarzinomen und Kolorektalen Karzinomen[23]. Präadjuvante Chemotherapie: Auch als Induktionschemotherapie bezeichnet, wird sie noch vor jeder anderen Lokaltherapie(Operation, Strahlentherapie) eingesetzt. Dies birgt mehrere Vorteile: Bei durch lokal zu stark fortgeschrittenen Erkrankungen, welche sich nicht für eine operative Entfernung eignen, kann durch diese präoperative Maßnahme der Tumor auf 18 eine Größe reduziert werden, in dem eine komplette Exzision zumindest möglich erscheint(sogenanntes „Down-Staging“). Beim Mammakarzinom wird diese Therapiemöglichkeit ebenso dazu genutzt, um eine möglichst brusterhaltene Operation durchführen zu können. Ein weiterer positiver Aspekt ergibt sich im Vergleich zur adjuvanten Therapie dadurch, dass präadjuvant noch eine bessere lokale Durchblutungssituation vorhanden ist. Diese kann besonders nach Strahlentherapie stark reduziert sein, wodurch die Substanzen nur erschwert zu den Tumorzellen gelangen können und erhöhte Dosen zur Erreichung der gleichen lokalen Wirkspiegel benötigt werden. Auch Mikrometastasen, die sich bereits in einem frühen Stadium gebildet haben, können eliminiert werden. Anwendung findet die präadjuvante Chemotherapie bei Tumoren wie dem Ösophagus-, Magen- und Rektumkarzinom[23]. 2.3. Nach dem Wirkmechanismus Alle Zytostatika wirken bevorzugt auf proliferierende Zellen im Zellzyklus. Bezüglich dem Wirkmechanismus kann eine grobe Einteilung in zellzyklusspezifische und nichtzellzyklusspezifische Substanzen getroffen werden. Die zellzyklusspezifischen Pharmaka können weiters in phasenspezifisch und nicht-phasenspezifisch unterteilt werden. Beispiele für Chemotherapeutika mit phasenspezifischem Wirkprofil sind die in der SPhase wirksamen Antimetaboliten oder die in der M-Phase wirksamen Vinca-Alkaloide und Taxane. Beispiele für nicht-phasenspezifische Zytostatika sind Alkylanzien, Anthrazykline und Platine[23, 24]. Eine normale menschliche Zelle besitzt eine Vielzahl an Signalkaskaden, wodurch der physiologische Lebenszyklus und die korrekte Funktion überhaupt erst ermöglicht wird. Einige dieser Prozesse sind in Tumorzellen aufgrund des Ernährungs- und Wachstumsbedarf des Malignomes entsprechend modifiziert. Diese Wege gelten somit als Tumor-spezifisch und können durch Zytostatika gezielt angegriffen werden. 19 Die Angriffspunkte der Zytostatika finden sich an drei definierten Orten der Zelle: DNA-Funktion: Die richtige Funktion der DNA ist von elementärer Wichtigkeit für jede menschliche(und auch tierische/pflanzliche) Zelle, da auf ihr jegliche Information gespeichert ist, mit deren Hilfe alle benötigten zellulären Strukturen und Bausteine herstellt werden können. Daraus erklärt sich auch die gute Wirksamkeit der Chemotherapeutika, welche den zentralen Mechanismus der DNA-Synthese hemmen. Dies geschieht überwiegend durch Enzyme, welche an der DNA-Synthese beteiligt sind, wie der Dihydrofolatreduktase, Thymidilatsynthetase, DNA-Polymerase und Ribonukleotidreduktase. Eine Hemmung der DNA-Funktion kann auch durch Interaktion mit deren Struktur erfolgen, wie beispielsweise durch Strangvernetzungen, Einbau von Substanzen in die DNA(sogenannter Interkalation) oder durch eine Hemmung von Topoisomerasen[23]. RNA-Funktion: Eine Blockierung der Funktion der RNA spielt eine ebenso wichtige Rolle, da sie die unterschiedlichsten Funktionen im Bereich der Zelle ausübt. Dies reicht von reinem Transport von genetischer Information bis hin zur Übersetzung derselben in Proteine, welche beispielsweise als Signalmoleküle in verschiedensten Bereichen der Zelle zu finden sind. Diese Hemmung findet durch Inhibierung der RNA-Synthese statt, wie durch DNA-Interkalation oder Einbau von Antimetaboliten[23]. Proteine: Ein weiterer Angriffspunkt ist die Funktionshemmung von Proteinen. Dies kann in Form von Enzymblockaden während der DNA-Synthese erfolgen. Auch eine Beeinflussung von Oberflächenrezeptoren oder Zellmembranen im Sinne eines Agonismus/Antagonismus ist möglich, sowie die Veränderung der Tubulinpolymerisation oder -depolymerisation. Proteinvernetzungen oder eine Hemmung Wirkmechanismen[23]. 20 ihrer Phosphorylierung sind weitere 3. 3.1. Einteilung der Zytostatika nach ihrem spezifischen Wirkmechanismus Alkylanzien Bei dieser strukturell inhomogenen Gruppe von Chemotherapeutika handelt es sich um Substanzen, welche zellphasenunspezifisch wirken[23]. Große Gemeinsamkeit sind deren reaktive Alkylgruppen, welche an DNA-Basen, RNA und Proteine übertragen werden können und zur Alkylierung dieser Strukturen führen. Die Alkylgruppen bleiben dann mittels einer kovalenten Bindung haften und induzieren dadurch verschiedenste DNA-Veränderungen wie Vernetzung(sogenanntes CrossLinking), abnormer Basenpaarung oder Einzel-oder Doppelstrangbrüchen der DNA[24]. Hierdurch kommt es in der Folge zu einer Störung der DNA-, RNA- oder Proteinsynthese und somit zu einer Beeinträchtigung der Zellteilung. Diese Vernetzungen bilden sich sowohl innerhalb eines Chromatinstranges, als auch zwischen beiden Strängen aus. Proliferierende Zellen sind bevorzugtes Ziel der Alkylantien, jedoch werden auch nichtproliferierende Zellen(z.B. Tumoren mit einer geringen Wachstumsfraktion) angegriffen. Dies begründet einerseits den Einsatz von Alkylanzien als Hochdosistherapie, andererseits erklärt es ebenso die daraus resultierenden Nebenwirkungen wie Knochenmarksdepression und Infertilität[23]. Wichtige Vertreter sind die von Stickstoff-Lost abgeleiteten Substanzen wie Cyclophosphamid, Ifosfamid und Trofosfamid, Nitrosoharnstoffe, Alkylsulfonate, Triazine und Ethylenimine[23]. Cyclophosphamid, als der wichtigste Vertreter, weist einige Umwandlungsschritte auf, bevor es als aktive Substanz an Tumorzellen wirken kann. Da die enzymatische Umwandlung in der Leber über CYP2B6 erfolgt, steht am Beginn der Aktivierung die Autoinduktion des CYP-Enzyms. Nach mehrfachen Injektionen oder oraler Gabe von Cyclophosphamid wird ein größerer Anteil der Dosis in die wirksame Form umgewandelt, dadurch kann eine höhere Bioverfügbarkeit erreicht werden[25]. Neben den klassischen antiproliferativen Nebenwirkungen ist insbesondere auf die Urotoxizität durch das Spaltprodukt Acrolein zu achten[23, 26]. 21 Aufgrund der starken immunsuppressiven Wirkung wird Cyclophosphamid im Rahmen der Hochdosischemotherapie zur sogenannten „Konditionierung“ vor Knochenmarkstransplantation, bei allogen transplantierten Blutstammzellen, sowie zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten verwendet. Ihren Einsatz in der Behandlung von Tumoren findet die Substanz bei Morbus Hodgkin oder Bronchial-, Mamma- und Ovaralkarzinomen[25]. Als weitere Untergruppe gehören auch die Ethylenimin-Derivate(Aziridine) zu den alkylierenden Zytostatika. Als alleinige Substanz befindet sich jedoch nur Thiotepa derzeit in klinischer Verwendung. Es wird im Rahmen der Lokaltherapie bei oberflächlichen Tumoren der Harnblase einmal wöchentlich instilliert sowie bei malignem Pleuraerguss und Aszites verwendet. Systemisch kommt es zur Therapie des Mamma- und Ovarialkarzinoms sowie bei Leukämien zum Einsatz. Neuere Erkenntnisse zeigen auch eine Wirksamkeit bei Hirntumoren[25, 26]. 3.2. Sonstige alkylierende Zytostatika Busulfan ist ein weiteres Alkylans und hemmt insbesondere myeloische Vorläuferzellen. Zugelassen ist die Substanz für chronisch myeloische Leukämien sowie als Hochdosischemotherapie vor Knochenmarkstransplantationen. Treosulfan wird zur palliativen Behandlung von Ovarialkarzinomen nach Versagen einer vorangegangen Platin-Therapie verwendet[25, 26]. Auch N-Nitrosoharnstoff-Derivate wie Carmustin und Lomustin reihen sich in die Gruppe der alkylierenden Zytostatika ein. Chemisch besteht eine Ähnlichkeit zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Neben der Alkylierung als Hauptwirkmechanismus, hemmen Abbauprodukte der Substanzen auch die DNA-Polymerase und damit die DNA-ReparaturFähigkeit der Zellen. Aufgrund ihrer Lipophilie werden sie überwiegend bei Tumoren des ZNS, insbesondere bei Hirntumoren eingesetzt[25, 26]. Procarbazin bewirkt nach Bindung an die DNA eine Reihe von DNA-Veränderungen wie Einzel-oder Doppelstrangbrüche und eine schwache Hemmung der Monoaminooxidase. Besonderheit ist eine sehr kurze Halbwertszeit von nur sieben Minuten. Einsatz findet sich bei Morbus Hodgkin sowie Lymphosarkomen[25, 26]. 22 Dacarbazin ist eine Therapieoption bei metastasiertem Melanom, Morbus Hodgkin und Weichteilsarkomen[25, 26]. Bei Temozolomid(Temodal) erfolgt nach mehreren spontanen Transformationsschritten die Bildung von DNA-Addukten, die sich an die DNA anhaften und zur Störung der Zellteilung führen. Aufgrund der Fähigkeit zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke kann es bei rezidivierenden und progredienten Hirntumoren verwendet werden[25, 26]. Trabectedin gehört in die Gruppe der relativ neuen Zytostatika. Es ist ebenfalls als Alkylanz wirksam, doch wirkt es über einen anderen Wirkmechanismus als die bisher verwendeten Substanzen. Nach Verabreichung bindet Trabectedin an Stickstoffe von Guaninbasen der DNA. Dies bewirkt eine vermehrte Aktivierung von Nukleasen, welche die DNA-Stränge an der Bindungsstelle schneiden. Die induzierten DNA-Strangbrüche führen zu einem gesteigerten Bedarf an DNA-Reparatur-Mechanismen[25, 26]. Angewandt wird die Substanz als second-line Therapie bei Weichteilsarkomen. Des weiteren bei Rezidiven von, mit Platin-vorbehandelten, Ovarialkarzinomen in Kombination mit Doxorubicin[25]. 3.3. Antimetabolite Der Wirkmechanismus dieser Substanzen besteht einerseits in einer Verdrängung natürlicher Stoffwechselbausteine(Metabolite), sie werden also selbst in die DNA oder RNA eingebaut und führen zur Bildung funktionsuntüchtiger Makromoleküle. Andererseits besteht auch eine hemmende Wirkung auf Enzyme für die DNA-Synthese mittels Komplexbildung. Ihr Wirkmaximum entfalten Antimetaboliten in der G1 oder S-Phase, sie zählen somit zu den zellphasenspezifischen Chemotherapeutika. Im Gegensatz zu Alkylantien wird bei steigender Dosis ein Plateau in der Wirksamkeit erreicht[23, 25]. Da ihr direkter Angriffspunkt im Zellzyklus liegt, werden nicht-proliferierende Zellen kaum beeinflusst, jedoch besteht eine Beeinträchtigung aller sich schnell teilender Zellen, somit auch Zellen des Knochenmarks- und des Gastrointestinaltraktes. Dies erklärt ebenso das geringere Risiko für sekundäre Neoplasien, sowie die geringere kumulative Myelosuppression[23, 25]. 23 Die bedeutendsten Antimetaboliten lassen sich in 3 Gruppen einteilen[24]: Folsäure-Antagonisten Purinanaloga Pyrimidinanaloga Folsäureantagonisten werden überwiegend als Hemmstoffe der Dihydrofolatreduktase(DHFR) eingesetzt, wichtigstes Beispiel ist Methotrexat[24, 25]. Methotrexat wird über einen „reduced folat carrier“ in die Zelle eingeschleust. Da die Substanz eine viel höhere Affinität zur DHFR als Folsäure selbst aufweist, wird dadurch das Enzym und somit die Nucleinsäuresynthese blockiert. Durch eine Inhibierung der DHFR und weiterer wichtiger Enzyme der DNA-Synthese, kommt es zu einer erniedrigten Konzentration an reduzierten Folaten, welche für die Purin- und Pyrimidinsynthese absolut notwendig sind. Es wird sowohl in niedriger, mittelhoher als auch hoher Dosis eingesetzt, wobei in höherer Dosierung eine neutralisierende Rescue-Gabe von Formyltetrahydrofolsäure notwendig ist, um die toxischen Wirkungen zu begrenzen. Da Methotrexat renal ausgeschieden wird, ist es auch von Wichtigkeit auf Arzneimittelinteraktionen insbesondere in diesem Bereich zu achten. So wird die Ausscheidung durch Acetylsalicylsäure und Penicilline gehemmt, wodurch es zu einer Toxizitätsverstärkung kommt. Anwendung von Methotrexat findet sich überwiegend in der Polychemotherapie bei akuten Leukämien, Lymphomen, Sarkomen und verschiedenen Karzinomen als Hochdosistherapie in Kombination mit einem Rescue-Präparat[23, 25]. Laut neuen Erkenntnissen werden bei den angewandten Hochdosistherapien zunächst die Tumorzellen durch Methotrexat angegriffen und erst mit der Zeit auch gesunde Zellen in ihrem Stoffwechsel beeinträchtigt. Dies ermöglicht die Verwendung des Antidots Folinsäure zum Schutz gesunder Körperzellen vor Schädigung durch das Zytostatikum. Der richtige Zeitpunkt und die richtige Dosis der Folinsäure-Gabe wird nach Messungen der Methotrexat-Plasmakonzentration festgelegt[25]. Methotrexat in hoher intrazellulärer Konzentration hemmt darüber hinaus die niedrig-affine Dihydrofolsäure-Reduktase und fördert damit die Resistenzentwicklung. Weitere Anwendungsgebiete außer der zytostatischen Therapie finden sich in niedriger Dosierung 24 bei Autoimmunerkrankungen(rheumatoide Arthritis), sowie therapieresistenter Psoriasis[25]. Pemetrexed ist ebenfalls ein Folsäure-Antagonist und hemmt neben der ThymidilatSynthase auch DHFR sowie weitere Enzyme und damit die folsäureabhängige Biosynthese der DNA-Bausteine Thymin und Purin. Anwendung findet sich für die FirstLine Therapie bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und in Kombination mit Cisplatin für die Therapie des Pleuramesothelioms[25, 26]. Ebenso Pyrimidinanaloga wie 5-Fluorouracil und Purinanaloga wie 6-Mercaptopurin zählen wegen ihres Wirkspektrums zu den Antimetaboliten. Die Pyrimidin-Analoga können zusätzlich in Fluoropyrimidine(Fluorouracil) und Cytidine(Cytarabin und Gemcitabin) gegliedert werden[23, 24, 25]. 5- Fluorouracil(5-FU) hemmt zusammen mit Folinsäure die Thymidilat-Synthase und führt dadurch zu einer verringerten Konzentration an Thymidin. Die Substanz ist also ein Thymin-Antagonist und hemmt somit die DNA-Synthese. Zusätzlich kann 5-FU auch als falscher Baustein in die RNA eingebaut werden und somit über einen doppelten Wirkmechanismus die Zellteilung beeinflussen. Das abbauende Enzym von 5-FU weist genetische Varianten auf, sodass es bei diesen Patienten trotz Gabe einer Standarddosis zu erhöhten toxischen Wirkungen kommen kann. Als prophylaktische Maßnahme ist deshalb die Bestimmung des Phänotyps vor Therapiebeginn von entscheidender Bedeutung, um eine reduzierte Aktivität des Enzyms ausschließen zu können[23, 25]. Klinisch wird 5-Fluorouracil zur systemischen Therapie von gastrointestinalen Tumoren wie Kolon-, Rektum-, Ösophagus-, Leber-, sowie bei Mamma- und Harnblasenkarzinom angewandt. Auch eine Lokaltherapie im Sinne einer intraarteriellen Applikation bei Lebertumoren ist möglich. Ebenso steht eine topische Zubereitung für die Anwendung bei Keratosen und Hauttumoren zur Verfügung[23, 25]. Von Bedeutung sind auch die sogenannten 5-FU-Prodrugs, wie Capecitabin und UFT, welche erst intrazellulär im Tumor oder in der Leber in die eigentlich wirksame Substanz 5FU umgewandelt werden. Zusätzlich beeinhalten sie häufig auch Stoffe zur Verzögerung des metabolischen Abbaus von 5-FU. Durch die orale Aufnahme wird die kontinuierliche 25 Verabreichung von 5-FU durch ein Infusionsschema nachgeahmt[4]. Raltitrexed, ein weiter Inhibitor der Thymidilatsynthetase kommt zur Behandlung von Kolonkarzinomen zum Einsatz[23, 26]. Auch Gemcitabin soll hier kurz besprochen werden, da es zur Therapie des Pankreaskazinoms eingesetzt wird. Nach ebenfalls intrazellulärer Umwandlung in die Diund triphosphat- Form führt die Substanz zu einer Abnahme der Desoxynukleotide und zu einem Einbau der Diphosphat-Form in die DNA. Dies bewirkt versteckte Einzel- und Doppelstrangbrüche und eine Hemmung der DNA-Reparatur[23]. Zusätzlich hemmt die Triphosphat-Form die RNA-Synthese[23, 25]. Unter den Purinanaloga spielt 6-Mercaptopurin eine herausragende Rolle: Es wirkt als Adenin- bzw. Hypoxanthin-Analogon und führt durch einen kompetitiven Hemmmechanismus von diversen Enzymen zur Blockade der Bildung von Purinnukleotiden und somit zur Störung der RNA- und DNA-Synthese. Ebenso erfolgt auch ein Einbau von 6-Mercaptopurin als falsches Nukleotid in die DNA, wodurch es zu einer Reihe von Folgereaktion wie Strangbrüchen und Hemmung der Zellteilung kommt. Das abbauende Enzym von 6-Mercaptopurin weist ebenso eine genetische Variabilität auf, sodass bei bis zu 10% der Menschen eine reduzierte Aktivität des Enzyms besteht. Vor Beginn der Therapie sollte deshalb der Phänotyp des Patienten bestimmt werden, um die genetische Variante ausschließen zu können[25]. 3.4. Platine Eine etwas neuere Substanzgruppe als die klassischen Zytostatika sind die Platine, welche in den 70er und 80er eingeführt wurden. Zu den wichtigsten Vertretern gehören Cisplatin sowie Cisplatinanaloga wie Carboplatin und Oxaliplatin. Es handelt sich dabei um Komplexverbindungen mit Platin als zentralem Atom, welche unterschiedliche substanzspezifische Reste aufweisen[23, 25]. Obwohl es sich allgemein um zellphasenunspezifische Chemotherapeutika handelt, besteht eine verstärkte Wirkung von Cisplatin in der G1-Phase. Cisplatinanaloga sind 26 Abkömmlinge des eigentlichen Cisplatins und werden bevorzugt aufgrund ihrer geringeren Toxizität oder verbesserten Wirksamkeit eingesetzt.Besonderes Merkmal von Cisplatin sind zwei Chloratome, welche intrazellulär abgespalten werden. Danach bindet der verbleibende Substanzrest an DNA-Basen und führt zu Vernetzungen innerhalb eines DNA-Stranges, den zwei benachbarten DNA-Strängen oder sogar zwischen DNA und Proteinen. Im Gegensatz zu den ebenfalls vernetzenden Alkylantien erfolgen vorwiegend Vernetzungen von DNA-Einzelsträngen[23, 25]. Cisplatin wird bei einer Vielzahl an Tumorerkrankungen angewandt, insbesondere bei soliden Formen wie beispielsweise Bronchial-, Ovarial-, Blasen- und Zervixkarzinomen sowie Osteosarkomen[24, 25]. Aufgrund der renalen Elimination der Substanz kann durch seine aktive Wirkform, welche proteinungebunden vorliegt, eine akute meist aber reversible Nephrotoxizität ausgelöst werden. Bei länger dauernder Therapie jedoch, kann es zu einer Kumulation von aktiven Metaboliten in der Niere kommen, welches eine dauerhafte Nephropathie mit Niereninsuffizienz bedingt. Dies wird durch eine prophylaktische Gabe von physiologischer Kochsalzlösung mit Glucose-Zusatz im Sinne einer forcierten Diurese zu vermeiden oder abzuschwächen versucht. Ziel ist eine Ausscheidung von mindestens 100ml/h während und 12 Stunden nach der Verabreichung[25, 26]. Oxaliplatin wird in Kombination mit Fluorouracil und Folinsäure zur Therapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom verwendet[23, 25]. Ein speziell in Kombination mit Cisplatin eingesetztes supportives Pharmakon ist Amifostin. Dieses Prodrug führt nach Umwandlung in gesunden Zellen in die aktive Form zur Abschwächung der Toxizität und somit zum Schutz gesunder Gewebe vor der schädigenden Wirkung durch Platin-Komplexe. Doch auch bei Alkylantien und Strahlentherapie kann Amifostin zur Protektion gesunder Zellen verwendet werden. So wird bei einer Vorbehandlung mit Amifostin die dosislimitierende Nephrotoxizität stark reduziert[25]. 27 3.5. Topoisomerase I- und II- Inhibitoren Aufgrund der Größe der DNA ist ihre korrekte Verpackung eine unbedingte Voraussetzung für eine normale Zellfunktion. Dies geschieht normalerweise mittels einer Verdrillung der beiden DNA-Doppelstränge im Rahmen des Zellteilung[25]. Bei jeder weiteren DNA-Replikation müssen diese beiden Helices jedoch wieder voneinander getrennt werden, damit die genetische Information abgeschrieben werden kann. Dies soll möglichst ohne großen Energieaufwand erfolgen, weshalb es Enzyme gibt, die eine reversible Trennung der DNA-Stränge bewirken und diese nach erfolgreicher Replikation wieder zusammenfügen, sogenannte Topoisomerasen. In Tumorzellen findet sich eine erhöhte Aktivität dieser Enzyme, sodass Chemotherapeutika mit inhibitorischer Wirkung in einem gewissen Maße als tumorspezifisch bezeichnet werden können[25]. Während bei der Topoisomerase I nur ein DNA-Strang gebrochen wird, um dadurch eine freie Rotation des Gegenstranges zu ermöglichen, schneidet die Topoisomerase II beide Einzelstränge. Nach erfolgreicher Replikation werden die beiden Stränge wieder zu ihrer ursprünglichen Form als Doppelhelix verknüpft und das Enzym entfernt sich von der DNA. Topoisomerase-Hemmer bewirken insbesondere eine Verhinderung der Dissoziation des Enzyms von der DNA, so dass es zu Strangbrüchen kommt[25]. Hauptvertreter der Topoisomerase I-Hemmstoffe sind Irinotecan und Topotecan. Topotecan wird bei metastasiertem Ovarialkarzinom als letztmöglicher Therapieversuch sowie bei kleinzelligem Bronchialkarzinom als Sekundärvariante eingesetzt. Irinotecan wird als Therapie bei Kolon- und Rektumkarzinomen in Kombination mit 5Fluorouracil oder als Monotherapeutikum verwendet[23, 25]. Aufgrund ihrer synergistischen Wirkungen werden Hemmstoffe beider Topoisomerasen häufig miteinander kombiniert[25]. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, welche eine Mutation der Glucuronyltransferase UGT1A1 sowie der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(bei einer Kombination mit 5-Fluorouracil) aufweisen, da es dadurch zu einer Akkumulation der Substanzen und zu einer erheblich gesteigerten Toxizität kommen kann. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ist insbesondere ein innerhalb der ersten 24 Stunden auftretendes akutes cholinerges Syndrom sowie eine verzögert einsetzende Diarrhöe nach 5 Tagen 28 charakteristisch[25, 26]. Inhibitoren der Topoisomerase II werden auch mit dem Namen Epipodophyllotoxine bezeichnet. Beispiele sind Etoposid und Teniposid, sie führen zu einer Hemmung der DNA-Synthese-, sowie DNA-Reparatur-Funktion der Topoisomerase II [23]. Indikationen für Etoposid sind beispielsweise Bronchialkarzinome, Leukämien und Lymphome[25]. 3.6. Mitosehemmstoffe Eine Hemmung der Zellteilung in der Mitose-Phase wird entweder durch eine Störung im Aufbau des Spindelapparates oder durch eine Blockierung des Abbaus bewirkt. Dementsprechend werden aufgrund des unterschiedlichen Wirkprinzips bei den Mitosehemmstoffen verschiedene Subgruppen unterschieden. Angriffspunkt ist immer die Untereinheit des Tubulindimers. Wichtigste Vertreter sind die Vinca-Alkaloide und Taxane[25]: Vinca-Alkaloide Eine wiederum zellphasenspezifische Substanzgruppe bilden die Vinca-Alkaloide. Nach Anhaftung an das Protein Tubulin wird dessen Polymerisation verhindert und dadurch die Bildung der Mikrotubuli gehemmt. Insgesamt führt dies zu einer Beeinträchtigung der Zellteilung durch Störung der Metaphase des Mitosevorganges. Zusätzlich kommt es auch zu einer Blockade der DNA- und RNA-Synthese[23, 25]. Häufig verwendete Substanzen sind Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinflunin und Vinorelbin[23]. Trotz des gemeinsamen Wirkprinzips sind die Therapie-Indikationen für alle Substanzen sehr unterschiedlich, so wird Vinblastin bei Morbus Hodgkin und dem Kaposi-Sarkom, Vincristin bei Lymphomen, ALL, Melanomen, Mamma-Karzinomen und ZNS-Tumoren sowie bei idiopathischen therapierefraktären Thrombozytopenien verwendet. Vindesin findet bei Melanomen und Bronchialkarzinomen und Vinorelbin bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom sowie fortgeschrittenem Mammakarzinom Anwendung. Vinflunin wird bei Urothelkarzinomen als second-line Therapie nach Platinen eingesetzt[25]. Vergleichbar mit dem sehr unterschiedlichen Indikationsspektrum der Substanzen und 29 aufgrund der nicht tumorzellspezifischen Wirkung der Vinca-Alkaloide, divergieren ebenso die toxischen Nebenwirkungen[25, 26]. Bei Vincristin steht eine dosisbegrenzende periphere Neurotoxizität(verminderte Reflexe, Parästhesien, motorische Schwäche, Ileus) im Vordergrund. Bei Vinblastin, Vindesin und Vinflunin zeigt sich eine stark ausgeprägte Myelosuppression[23, 25, 26]. Eribulin Hierbei handelt es sich um eine synthetisch hergestellte Substanz, deren natürliche Vorlage der Stoff Halichondrin B aus einem pazifischen Meeresschwamm ist. Durch die Hemmung der Polymerisation von Tubulin-Monomeren wird der Aufbau des Spindelapparats blockiert und somit die Kern- und Zellteilung verhindert. Angewandt wird die Substanz als Monotherapie bei Mammakarzinomen, bei denen trotz einer adäquaten Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen eine Tumorprogression stattfindet[25]. 3.7. Taxane Wie die Vinca-Alkaloide beeinflussen auch die Taxane die Mikrotubuli-Aktivität in der Zelle, jedoch mit Hilfe eines anderen Wirkmechanismus. Anstelle einer Bildungsstörung kommt es zunächst sogar zu einer Beschleunigung der Bildung von Mikrotubuli, danach binden die Substanzen jedoch an die β-Tubulinuntereinheit, wodurch es zu einer Blockierung der Depolymerisation, also einer Abbauhemmung kommt. Der Spindelapparat bleibt dadurch stabilisiert und die Zelle wird in der G2- und M-Phase gehalten. Schließlich wird dadurch der Zelltod, die Apoptose eingeleitet[23, 25]. Paclitaxel und Docetaxel sind zwei häufig verwendete Substanzen dieser Gruppe, wobei es sich bei beiden um halbsynthetisch hergestellte Pharmaka handelt. Paclitaxel findet klinische Anwendung beim Mamma- und Ovarialkarzinom nach Therapieversagen, sowie beim Bronchialkarzinom und Kaposi-Sarkom[23, 25]. Neben einer Reihe von typischen zytostatischen Nebenwirkungen, ist auch eine Hypersensibilitätsreaktion möglich, welche durch prophylaktische Gabe Dexamethason und H1- und H2- Antihistaminika zu vermeiden versucht wird[23, 25]. 30 von Docetaxel wird bei Progression oder Rezidivbildung des Mammakarzinoms, beim Bronchialkarzinom, hormonrefraktärem Prostatakarzinom sowie Adenokarzinom des Magens eingesetzt[25]. Auch bei der Gabe von Docetaxel wird eine gleichzeitige Co-Medikation mit Dexamethason empfohlen, weniger um Hypersensibilitätsreaktionen zu vermeiden, als um die zusätzlich häufig auftretende Ödembildung, insbesondere in der Lunge, zu verhindern[25]. 3.8. Zytostatisch wirksame Antibiotika Aufgrund ihrer toxischen Eigenschaften können diese Substanzen nicht als Antibiotika angewendet werden, in der zytostatischen Therapie von Tumoren zeigen sie jedoch durchaus Behandlungserfolge und sind deshalb bei einer Vielzahl an Malignomen indiziert. Große Gemeinsamkeit ist, dass es sich bei allen Substanzen um natürliche Stoffe handelt, die vorwiegend aus Bakterien isoliert werden. Beispiele hierfür sind die Actinomycine, Anthracycline, Bleomycin, Mitomycine[25]. Dactinomycin gehört in die Subgruppe der zugleich antibiotisch und zytostatisch wirkenden Actinomycine. Als gesicherter Wirkmechanismus gilt die Bindung an die DNA, wodurch die RNA-Synthese gehemmt wird. Des weiteren wird eine freie Radikalbildung sowie eine Blockade der Topoisomerase II diskutiert. Indikationen finden sich bei der Behandlung von Chorion- und Hodenkarzinomen, Wilms-Tumoren, Ewing-Sarkomen, sowie Rhabdomyosarkomen bei Kindern[25]. Anthracycline gehören mitunter zu den wichtigsten derzeit verwendeten Zytostatika. Es bestehen eine Menge an unterschiedlichen molekularen Angriffspunkten, wobei die Substanzen ihr Wirkmaximum in der S-Phase des Zellzyklus entfalten[25]. Hauptangriffpunkte sind: Einbau(Interkalation) in die DNA und Hemmung der Nucleinsäuresynthese Blockade der Topoisomerase II Als freie Radikale: Doppelstrangbrüche Bindung an die Zellmembran, dadurch Steigerung der Membranpermeabilität- und fluidität 31 Dosis- und therapielimitierend ist eine Kardiotoxizität, deren schädigende Wirkung häufig irreversibel ist und mit der verabreichten Gesamtdosis steigt. Als mögliche Prophylaxe können Chelatbildner eingesetzt werden, um die Bildung freier Radikale zu unterdrücken. Deren Einsatz konnte bis jetzt noch nicht den erwünschten Erfolg aufweisen[25, 26]. Die am häufigsten verwendeten Substanzen und ihre Indikationen sollen zur Vollständigkeit kurz genannt werden: Daunorubicin wird bei ALL und AML sowie beim Kaposi-Sarkom angewandt. Idarubicin weist eine stärkere Wirksamkeit als die restlichen Anthracycline auf und wird häufig in Kombination mit anderen Substanzen bei Leukämien eingesetzt. Auch Doxorubicin kann bei akuten Leukämie- und Lymphomformen, sowie bei verschiedenen Karzinomen und Sarkomen verwendet werden. Beim Einsatz von Doxorubicin ist insbesondere auf eine Wirkungsverstärkung im therapeutischen als auch toxischen Sinne durch die gleichzeitige Anwendung von Strahlentherapie zu achten[25]. Epirubicin ist vergleichsweise weniger kardiotoxisch als Doxorubicin und wird bei einer Vielzahl an soliden Tumoren angewendet, unter anderem auch bei Magenkarzinomen. Als Lokaltherapeutikum wird es auch intravesikal appliziert und zur Rezidivprophylaxe von Harnblasenkarzinomen verwendet[25]. Auch Bleomycin verwendet die Interkalation in die DNA sowie die Bildung von freien Radikalen zur Zerstörung Lymphomen und epithelialen von Tumorzellen, insbesondere bei Tumoren. Neben den klassichen Hodentumoren, zytostatischen Nebenwirkungen kann bei hohen Dosen eine Sklerodermie sowie eine begleitende Lungenfibrose auftreten[25, 26]. Mitomycin wirkt als bifunktionelles Alkylans und führt somit zu einer Quervernetzung innerhalb eines oder zwischen den beiden DNA-Strängen. Wichtige Indikationen sind Ösophagus-, Magen-, Pankreas- und Harnblasentumore[25]. 32 3.9. Kinaseinhibitoren Kinasen sind als zelluläre Enzyme maßgeblich an physiologischen, als auch pathologisch veränderten Signalwegen in der Zelle beteiligt, weshalb Hemmstoffe entwickelt werden konnten, welche das Wachstum des Tumors einschränken und die Tumorzellen in die Apoptose bringen können[25]. Erlotinib arbeitet als Hemmstoff der Tyrosinkinase von HER1 bzw. EGFR. Da dieser Wachstumsfaktor-Rezeptor in verschiedenen Tumorarten in erhöhter Zahl vorliegt, kann auf eine gute Wirksamkeit des Zytostatikums geschlossen werden. Angewandt wird die Substanz bei EGFR- positiven Lungenkarzinomen sowie in Kombination mit Gemcitabin bei metastasiertem Pankreaskarzinom[25, 28]. Auch Gefitinib wird zur Therapie EGFR-positiver nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome eingesetzt, allerdings nur bei einer aktivierenden Mutation der EGFR-Tyrosinkinase bzw. bei zusätzlichem Therapieversagen einer vorherigen Chemotherapie. Durch diese genetische Veränderung weist die Substanz eine höhere Bindungsaffinität und eine längere Bindungsdauer am EGFR-Rezeptor auf[25, 28]. Lapatinib ist ein Hemmstoff der Tyrosinkinase sowohl von EGFR(HER1), als auch des HER2/neu-Rezeptors. Dementsprechend wird es (häufig in Kombination mit Capecitabine) in der Therapie von HER2/neu-positiven Mammakarzinomen eingesetzt[25, 28]. Imatinib wird bei verschiedensten Formen von Leukämie, wie der chronisch-myeloischen Leukämie(CML), eingesetzt. Bei dieser malignen Erkrankung entsteht durch reziproke Translokation das sogenannte Philadelphia-Chromosom und dadurch eine erhöhte Aktivität der Tyrosinkinase Bcr-Abl. Imatinib hemmt die Aktivierung des Enzyms sowie weitere zelluläre Strukturen. Auch bei gastrointestinalen Stromatumoren(GIST) konnten Therapieerfolge beobachtet werden. Dasatinib und Nilotinib bewirken neben der Blockierung anderer onkogener Kinasen auch eine Bcr-Abl- Hemmung und werden deshalb ebenfalls bei der Philadelphia-Chromosom-positiven CML eingesetzt[25, 28]. Bei den Substanzen Sorafenib, Sunitinib und Pazopanib handelt es sich um sogenannte Multikinasehemmer, sie beeinflussen also mehrere zelluläre Kinasen in ihrer Aktivität. Hierdurch zeigen sie sowohl eine antiproliferative als auch antiangiogene Wirkung. 33 Multikinasehemmer sind bei allen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, Sorafenib zusätzlich bei HCC indiziert[25]. 3.10. Hormone und Hormonantagonisten Auch Substanzen, die keinen zytostatischen Wirkungmechanismus aufweisen, können bei bestimmten Tumorarten zur Therapie verwendet werden. Dies sind im Bereich der Hormone und Hormonantagonisten insbesondere Prostata-, Mamma- und Korpuskarzinome des Uterus, welche noch Zellen mit Hormonrezeptoren, also eine Hormonsensitivität besitzen. Entsprechende Substanzen können als ablative, additive oder auch kompetitive Therapie eingesetzt werden[25]. Bekanntestes Präparat der Estrogenrezeptormodulatoren) mit SERM bezeichneten ist Tamoxifen, welches Substanzgruppe(selektive durch Modulation des Östrogenrezeptors bei Frauen mit Brustkrebs zur palliativen Therapie verwendet wird. Ebenfalls können Aromatasehemmstoffe, welche die körpereigene Östrogenproduktion hemmen, bei metastasiertem Mammakarzinom zum Einsatz kommen[25, 29]. Eine Androgenblockade bei Patienten mit Prostatakarzinom kann sich ebenfalls als sehr wirksam erweisen. Ein weiterer Therapieansatz erfolgt durch eine primäre Hemmung des Hypothalamus durch LH-RH-Analoga, wiederum bei Mamma- und Prostatapatienten[23, 25]. 3.11. Neue Substanzen in Entwicklung Da wie zu Beginn beschrieben, Tumorerkrankungen die zweithäufigste Todesursache in den Industrienationen darstellen und sich dieser Trend in der Zukunft fortsetzen wird, besteht ein dauerhafter Bedarf an Forschung auf diesem Gebiet, um neue Angriffspunkte von Tumorzellen zu identifizieren und auf deren Basis neue Substanzen zu entwickeln. Gleichermaßen bedeutend ist allerdings, dass bereits bekannte Substanzen in ihrer Wirkspezifität verbessert und die Verträglichkeit der Präparate für die Optimierung der Lebensqualität und Dosissteigerung erhöht wird[23]. 34 Forschungsschwerpunkte für die zukünftige Entwicklung von Chemotherapeutika sind[23]: Herstellung von Analoga von klassischen Zytostatika mit besserer Wirkung/Verträglichkeit Verbesserung der Wirkung von „alten“ Zytostatika, Verminderung von Nebenwirkungen Entwicklung neuer Substanzgruppen mit neuen molekularen Angriffsstrategien: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ Resistenzmodulatoren Angiogeneseinhibitoren monoklonale Antikörper Antikörpertoxin- und Antikörperradionuklidkonjugate Inhibitoren der Signaltransduktion Tumorvakzine Farnesyltransferaseinhibitoren Antisense-Oligonukleotide Transfer des Tumorsuppressorgens p53 Anwendungsformen 4. Zytostatische Substanzen gibt es in allerlei möglichen Darreichungsformen. Allgemein kann zwischen einer systemischen Applikation und einer lokalen Verabreichung unterschieden werden. Unter systemischer Anwendung bezeichnet man die orale oder intravenöse Gabe, wobei letztere als Bolusinjektion, Kurzinfusion oder Dauerinfusion gegeben werden kann. Die regionale Verabreichung umfasst das Einbringen des Therapeutikums in eine Körperhöhle(intraperitoneal, intrapleural, intrathekal, intravesikal) und Anwendung an der Haut. Auch eine intraarterielle Anwendung ist grundsätzlich möglich. Bei geplanter mehrfacher Applikation kann ebenso die Anlage eines zentralvenösen Katheters notwendig werden[23, 27]. Vor Therapiebeginn müssen sich die Patienten in einem ausreichend guten Allgemeinzustand befinden, dieser wird mittels des Karnofsky-Index festgelegt. Zusätzlich sollten, abhängig Untersuchungen vom verwendeten hinsichtlich einer Chemotherapie-Schema, ausreichenden Leber-, auch Nieren-, weitere sowie Knochenmarksfunktion durchgeführt werden(z.B. Cisplatin). Spezielle Fragestellungen wie der Ausschluss einer Polyneuropathie kann bei Verwendung von einigen Zytostatika wie Cisplatin, Paclitaxel, Docetaxel und Vinorelbin vor Therapiebeginn ebenfalls indiziert sein[4]. 35 5. Kontraindikationen Das Wissen um eine Therapieeinschränkung ist von ebenso großer Bedeutung für den behandelnden Arzt wie die Indikationsstellung selbst. Da es sich bei der zytostatischen Chemotherapie um ein körperlich sehr belastendes Verfahren handelt, muss vor Behandlungsbeginn ein ausreichender Allgemeinzustand gegeben sein, um die Therapie gut tolerieren zu können. Da die Metabolisierung und Ausscheidung der Substanzen überwiegend hepatisch und renal erfolgt, ist eine gute Organfunktion eine weitere wichtige Voraussetzung, sowohl für den Therapiebeginn, als auch für das Festlegen der optimalen Behandlungsdosis. Bei einer eingeschränkten Ausscheidung könnte es zu einer Kumulation der aktiven Metabolite im Körper und somit zu stark zytotoxischen Effekten für die gesunden Zellen kommen. Dies kann zu einer Therapieeinschränkung bis hin zu Organinsuffizienzen und einer erhöhten Mortalität führen. Auch Schwangerschaft stellt eine Kontraindikation für Zytostatika dar. Derzeit gibt es keine speziell mit schwangeren Patientinnen durchgeführten klinischen Studien und somit besteht auch keine Zulassung für deren Anwendung. Durch die Plazentagängkeit der Substanzen existiert ein sehr hohes Risiko für eine teratogene Wirkung und Schädigung des Embryos, weshalb sich der Einsatz von Zytostatika zumindest im ersten Trimenon generell verbietet[23]. Zusätzlich gibt es aufgrund des jeweiligen substanzspezifischen Nebenwirkungsprofils weitere Therapiebegrenzungen, welche in den entsprechenden Fachbüchern nachzulesen sind. 6. Nebenwirkungen und supportive Therapie Durch ihre spezifischen Wirkmechanismen entfalten Zytostatika ihre Wirkung bevorzugt an Geweben mit einer hohen Zellteilungsrate. Dies ist insbesondere bei Tumorzellen, jedoch auch bei körpereigenen gesunden Zellen, die durch eine hohe Zellproliferation charakterisiert sind, der Fall. Knochenmark, Magen-Darm-Trakt und auch Haarfollikel sind die überwiegend betroffenen Gewebe, woraus Nebenwirkungen in diesen Bereichen erklärbar sind[25]. 36 auch die häufig auftretenden Zur einfachen Untergliederung können akute von verzögert einsetzenden Nebenwirkungen unterschieden werden. Letztere gliedern sich wiederum in solche von reversiblem und bleibendem Charakter[24]. Die folgende Tabelle soll einen Überblick über mögliche akute, als auch chronische Nebenwirkungen vermitteln: Akute Nebenwirkungen Chronische Nebenwirkungen Allergische Reaktion Kardiotoxizität Myelosuppression Nephrotoxizität Appetitlosigkeit, Diarrhoe Lungen- und Leberschäden Nausea, Emesis Neurotoxizität Mukositis, Stomatitis Sterilität Alopezie Ototoxizität Hyperurikämie Fieber Tumorlysesyndrom Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie, modifiziert nach[23, 24, 25]. Myelosuppression Eine Hauptnebenwirkung vieler Zytostatika ist die Myelosuppression, welche häufig auch eine Dosisreduktion zur Folge hat. Klinisch zeigt sich eine Schwächung der Immunabwehr durch die im Knochenmark supprimierte Bildung von Leukozyten(Leukopenie), eine erhöhte Blutungsneigung(Thrombozytopenie), sowie eine Anämie[23, 25]. Neben weiteren Laborparametern ist hierbei die maximale Reduktion von Leukozyten und Granulozyten(sogenannter Nadir) wichtig. Dieser tritt bei vielen Zytostatika nach ungefähr 2 Wochen auf, es gibt jedoch auch Substanzen mit einer verzögert einsetzenden, länger andauernden Leukopenie, welche durch eine Schädigung früher Vorläuferzellen entsteht(Auftreten des Nadir nach 4-6 Wochen). Supportive Maßnahmen umfassen die Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie G-CSF, sowie eine frühzeitige antibiotische Abdeckung[24]. Haut- und Schleimhautstörungen Durch eine Mukosaschädigung Appetitlosigkeit, im Gastrointestinaltrakt Oberbauchbeschwerden sowie Diarrhoe[23, 24]. 37 kommt es Resorptionsstörungen häufig zur und/oder Nausea und Emesis treten ebenfalls bei einer Vielzahl an Zytostatika als unerwünschte Wirkung auf. Hauptursache ist hierfür eine Aktivierung des Brechzentrums(Formatio reticularis) im Hirnstamm. Zusätzlich kann durch die fehlende Blut-Hirn-Schranke im Bereich der Area postrema eine „chemorezeptive Triggerzone“ aktiviert werden und eine direkte Wirkung der Chemotherapeutika bzw. ihrer Metaboliten erfolgen. Auch eine kortikale und gastrointestinale Aktivierung des Brechzentrums ist möglich. Die emetogene Potenz eines Zytostatikums kann in die Grade hoch-mittel-niedrig-minimal eingeteilt werden. Als Haupttransmitter sind Serotonin und Substanz P/Neurokinin 1 bekannt, weshalb zur Prophylaxe und Therapie 5-HT3-Antagonisten, Glucocorticoide und NK1-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden[23, 24]. Mukositis und Stomatitis zählen ebenso zu den häufigsten Nebenwirkungen. Hierdurch kann die Nahrungsaufnahme stark beeinträchtigt werden, zusätzlich stellen diese Läsionen eine gute Eintrittsquelle für Bakterien dar. Aufgrund der verringerten Infektabwehr kann dies gravierende Auswirkungen haben und bis zur Sepsis führen[24]. Eine häufig störende Nebenwirkung ist der bereits früh, 2-3 Wochen nach Therapiebeginn, auftretende Haarausfall[24]. Chronische Folgeerscheinungen Zu den bereits genannten Symptomen gibt es eine Reihe von chronischen Folgeschäden, welche nicht unbedeutend sind. Hierzu zählen eine mögliche Kardiotoxizität, welche spezifisch bei Anthrazyklinen, sowie bei gegen HER2/neu gerichteteten Substanzen auftritt. Die kardiotoxische Wirkung kann einerseits zu einer akuten reversiblen Herzschädigung, als auch häufiger zu einer Mögliche klinische Manifestationen sind irreversiblen Kardiomyopathie führen. eine dilatative Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen, Angina pectoris sowie Myokardinfarkte[23, 24]. Die toxischen Auswirkungen können sich im Bereich der Nieren als akutes Nierenversagen oder durch eine chronische Niereninsuffizienz(insbesondere bei Platinen) manifestieren. Prophylaktisch erfolgt eine ausreichende Flüssigkeitsgabe[23, 24]. Eine unterschiedlich ausgeprägte Neurotoxizität ist eine weitere dosislimitierende Nebenwirkung, welche spezifisch bei Vinca-Alkaloiden, Taxanen und Platinen auftritt. 38 Diese kann zu peripheren Lähmungen und Sensibilitätsstörungen, zentralen Beeinträchtigungen wie Seh- und Sprechstörungen, sowie über das vegetative Nervensystems zum Ileus und zur Blasenatonie führen[23, 24]. Neuere Studien zeigen bei bis zu 75% der Patienten nach einer Chemotherapie eine Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten(sog. Chemotherapy-induced Cognitive Dysfunction), welche bis zu mehrere Jahre danach bestehen bleiben kann. Ob dies im Zusammenhang mit der psychischen Belastung durch die Krebserkrankung oder durch die Chemotherapie bedingt ist, ist weiterhin Gegenstand der Forschung[29]. Nicht unwesentlich ist die mutagene Wirkung der Zytostatika selbst, weshalb 2 bis 30 Jahre nach der Therapie ein erhöhtes Risiko an Tumorrezidiven sowie Zweitmalignomen besteht. Diese sind zusätzlich häufig auch therapieresistent[24]. Resistenzentwicklung 7. Es sind eine Reihe von Ursachen bekannt, die zur Abschwächung der Wirksamkeit von Zytostatika führen können. Diese lassen sich generell in nicht-zelluläre allgemeine sowie zelluläre Mechanismen gliedern[25]. Nicht-zelluläre Ursachen umfassen[23, 24, 25]: Ungeeignetes Applikationsschema insbesondere bei phasenspezifischen Pharmaka Unzureichende Konzentration am Wirkort durch mangelhafte Durchblutung oder schlechte Liquorgängigkeit Dosislimitierung durch unerwünschte Nebenwirkungen Falsche Kombinationschemotherapie, da sich die Substanzen gegenseitig abschwächen(z.B. Asparginase und Methotrexat) Bildung inaktivierender Antikörper Unzureichende Wachstumsfraktion des Tumors Auch eine Vielzahl an zellulären Ursachen für die Unempfindlichkeit von Tumoren gegenüber zytostatischen Substanzen sind bekannt. So kann es zu Mutationen unter der 39 Therapie und/oder zur Selektion primär oder sekundär resistenter Tumorzellen kommen. Dies wird durch die tumorspezifische Funktions- und Arbeitsweise bedingt[23, 24, 25]: Aufnahmehemmung des Zytostatikums in die Zelle Verstärkter Abtransport aus der Zelle Verstärkte enzymatische Inaktivierung Verminderte Aktivierung Intrazelluläre Kompartimentierung Verstärke DNA-Reparatur und damit Hemmung des Wirkmechanismus qualitative und quantitative Veränderungen der Zielsubstanz Mutation oder Fehlen des Tumorsuppressorgens p53 Vermehrte Expression antiapoptotischer Proteine Auftreten von anderen Synthesewegen, die durch die Polychemotherapie nicht erreicht werden Durch die Kombinationschemotherapie mit verschiedenen Angriffspunkten der Zytostatika wird versucht, die Resistenzbildung zu verhindern bzw. zu umgehen. Auch eine Hochdosistherapie kann hilfreich sein, doch wird ihr Einsatz durch das Auftreten der unerwünschten Nebenwirkungen häufig limitiert. Auch die interdisziplinäre Behandlung von Krebspatienten spielt hierbei eine große Rolle, da durch die Kombination verschiedener Maßnahmen wie Unempfindlichkeit Operation, Chemotherapie vermieden werden und kann. Strahlentherapie oftmals eine Nichtsdestotrotz stellt die Resistenzentwicklung ein großes Problem in der Therapie dar und ist Anlass für zahlreiche Forschungen auf diesem Gebiet[25]. 40 GASTROINTESTINALE TUMORERKRANKUNGEN 8. 8.1. Ösophaguskarzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Aufgrund der Wichtigkeit exogener Faktoren, die an der Entstehung von Tumoren der Speiseröhre beteiligt sind, gibt es weltweit drastische Unterschiede sowohl in der Inzidenz-, als auch Prävalenzrate der Erkrankung. Die höchste Inzidenz ist in Ländern wie China, Staaten der ehemaligen Sowjetunion, Iran oder insbesondere Südafrika(mit über 100 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner) zu finden. In Europa gilt das Ösophaguskarzinom nach wie vor als eine seltene Tumorerkrankung. In Österreich findet sich derzeit eine Inzidenz von 2,6 Karzinompatienten auf 100.000 Einwohner, wobei Männer noch immer eine vielfach erhöhte Erkrankungsrate aufweisen(Vergleich ♂: 4,5;♀: 0,9/100.000 Einwohner, Stand Statistik Austria 2011). Auch international bestehen starke geschlechtsspezifische Unterschiede mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 6:1. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt im 6. Lebensjahrzehnt[1, 2, 3]. Zusätzlich konnte in den letzten Jahrzehnten eine Änderung der Häufigkeit der zwei wichtigsten histologischen Subtypen festgestellt werden. In Europa, wie auch in den USA, zeigt sich seit den 70er-Jahren trotz gleichbleibender Gesamtinzidenz ein starker Anstieg der Anzahl an Adenokarzinomen(bis zu +350% seit 1975), welche mittlerweile die Rate an Plattenepithelkarzinomen übertroffen hat und mit 40-50% den häufigsten Subtyp darstellt. Auch andere Autoren sprechen von einer stetigen Zunahme(etwa 10% pro Jahr) der Adenokarzinome[1, 3, 5]. Ätiologie: Hinsichtlich der Ätiologie muss eine Unterscheidung in die beiden wichtigsten histologischen Subtypen Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom, sowie in endogene und exogene Risikofaktoren getroffen werden. 41 Risikofaktoren Plattenepithelkarzinome Adenokarzinome Regionale Inzidenzen: ↑ in Asien ♂>♀ USA: Afroamerikanische Männer Niedriger sozioökonomischer Status Nikotin- und Alkohol(-abusus): GERD + Barrett-Ösophagus Nikotin Adipositas, ↑ BMI Zu wenig Obst und Gemüse dosisabhängig! Co-Existenz von Kopf-Hals-Tumoren Vitamin- und Eisenmangel (Plummer-Vinson-Syndrom) Zu wenig Obst und Gemüse Achalasie Genetische Veränderungen(p53, p16, Allelverlust) Keratosis palmaris et plantaris (Erbkrankheit Tylosis) Faktoren mit geringerem Einfluss: Nitrosaminhaltige Speisen, Mangelernährung, Laugenverätzung, Asbest, ionisierende Strahlen, heiße Getränke Tabelle 3: Risikofaktoren des Ösophaguskarzinoms, adaptiert nach [1, 3, 4, 5]. Histologie: Histologisch handelt es sich bei den Ösophaguskarzinomen in 95% der Fälle um die Subtypen Plattenepithel- und Adenokarzinom. Das Adenokarzinom ist derzeit der häufigste Tumortyp(30-50%), Plattenepithelkarzinome kommen bei weniger als 50% der Patienten vor[1, 3]. Distale Tumore sind häufig schwer von Kardiakarzinomen des Magens mit lokaler Infiltration des Ösophagus abzugrenzen. Deshalb werden beide Tumortypen zunehmend mit dem Begriff „Karzinome des ösophagogastralen Übergangs“ bezeichnet und mit der Klassifikation nach Siewert eingeteilt[4, 5]. Symptome: Symptome treten meist erst im fortgeschrittenen Stadium durch die erhebliche Tumorgröße und dessen stenosierender Wirkung auf: Diese umfassen Dysphagie und 42 Regurgitation, retrosternale Schmerzen sowie eine allgemeine Gewichtsabnahme und Müdigkeit. Insbesondere die Dysphagie gilt als Leitsymptom, allerdings tritt diese erst auf, wenn zwei Drittel des Ösophaguslumens verlegt sind. Dies erklärt die häufig fortgeschrittenen Tumorstadien bei der Diagnosestellung, als auch die nach wie vor schlechten prognostischen Aussichten. Bei Einbruch ins Mediastinum können zusätzlich eine Heiserkeit, bei Vorliegen einer tracheo- oder broncho-ösophagealen Fistel Husten, Dyspnoe und eine obere Einflussstauung das klinische Bild ergänzen[1, 3, 6]. Bereits vor Auftreten der Erkrankung besteht oftmals durch den häufig vorhandenen ursächlichen Alkohol- und Nikotinabusus eine Mangelernährung der Patienten, diese wird durch eine möglicherweise wochenlange Periode der Dysphagie weiter verschlechtert. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung befindet sich der Patient schlussendlich in einem stark reduzierten Ernährungszustand. Diese schweren Mangelzustände bewirken jedoch bei allen möglichen Therapieverfahren ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen. Im interdisziplinären Therapiekonzept soll deshalb zu Beginn der Behandlung auch eine möglichst rasche Verbesserung der Malnutrition insbesondere durch endoskopische/chirurgische Verfahren angestrebt werden[4]. Metastasierung: Aufgrund des oberflächlich gelegenen Lymphabflussgebiets des Ösophagus treten sehr früh sowohl regionale, als auch entfernte Lymphknotenmetastasen auf. Bei proximalen Tumoren sind überwiegend Lymphknoten in kranialer Richtung sowie Lungenmetastasen zu erwarten, bei Malignomen des unteren Abschnittes sind Lymphknoten in kaudaler Richtung betroffen sowie ein metastatischer Befall der Leber möglich[1]. Prognose: Obwohl laufend klinische Studien und präklinische Testungen zur Erweiterung und Verbesserung des bestehenden multimodalen Therapiekonzeptes sowie zur Entwicklung neuer zielgerichteter(„targeted“) Substanzen durchgeführt werden, besteht nach wie vor eine äußerst schlechte Prognose für die Patienten. So beträgt die mediane 5-JÜR nur 13%. In den westlichen Industrieländern hat sich die Mortalitätsrate der Inzidenzrate beinahe angeglichen, sodass laut Statistiken 90-95% der Patienten an der Tumorerkrankung versterben. Die mediane Überlebenszeit beträgt ab Diagnosestellung in etwa 9 Monate[6, 7]. 43 8.2. Therapiestrategie: Das multimodale Therapiekonzept zur Behandlung von Ösophaguskarzinomen setzt sich aus den großen Eckpfeilern der chirurgischen Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie zusammen. Das spezifische therapeutische Vorgehen ist insbesondere vom histologischen Subtyp, dem Tumorstadium als auch vom Allgemeinzustand des Patienten abhängig. Es gibt eine Reihe von allgemeinen Behandlungsplänen, jedoch sollte immer individuell für jeden Patienten die optimale Therapie gefunden werden. Abbildung 1: Behandlungskonzept des Ösophaguskarzinoms, übernommen aus [3]. Aus dieser Grafik ist das grundsätzliche therapeutische Vorgehen ersichtlich, dieses richtet sich jedoch zusätzlich nach der genauen Lokalisation des Tumors: Bei hochsitzenden zervikalen Tumoren und ausreichend gutem Allgemeinzustand wird selbst bei nur lokal begrenztem Tumor eine definitive Radiochemotherapie aufgrund des erhöhten Operations- und Rezidivrisikos empfohlen. Bei Sitz des Tumors im Thorax und einem frühen Tumorstadium(T1 und T2) erfolgt primär eine chirurgische Resektion mit eventuell darauffolgender Strahlenbehandlung[1, 4]. 44 Bei höheren Tumorstadien(T3 und T4) kann häufig keine komplette R0-Resektion vorgenommen werden, es besteht erhöhte Rezidivgefahr. Somit wird ein multimodaler Therapieplan empfohlen. Zu Beginn erfolgt eine Induktionschemotherapie/Chemoradiotherapie, das weitere Vorgehen ist vom jeweiligen Therapieansprechen abhängig und wird nach einem Beobachtungszeitraum von 6 Wochen begonnen(„responseadaptiertes“ Verhalten). Durch die Induktionschemotherapie wird die initiale Toxizität gesenkt sowie das Risiko für ösophago-bronchiale Fistelbildungen vermindert[1, 4]. Wenn der Patient zwar nicht operationstauglich ist, aber einen ausreichend guten AZ sowie eine gute Compliance aufweist, erfolgt eine definitive Chemoradiotherapie. Alternativ kann auch eine endoskopische Mukosaresektion oder photodynamische Therapie versucht werden. Beim Vorliegen von Fernmetastasen und jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand wird eine palliative Chemotherapie mit Cisplatin/5-FU angewandt. Bei reduziertem Allgemeinzustand des Patienten erfolgt eine überwiegend symptomorientierte Palliativbehandlung. Eventuell kann auch eine Monotherapie mit den Substanzen Vinorelbin, Paclitaxel sowie Docetaxel erfolgen[1, 4, 5]. 8.2.1 Chirurgische Therapie: Obwohl es in den letzten Jahren zu einer starken Erweiterung der multimodalen Therapiekonzepte und Verbesserung der modernen Behandlungsverfahren gekommen ist, stellt die Chirurgie nach wie vor das einzige potentiell kurative Therapieverfahren, insbesondere bei Plattenepithelkarzinomen dar[1]. Das primäre Ziel jeder chirurgischen Behandlung besteht in einer kompletten Tumorresektion(R0) und Tumorfreiheit des Patienten. Hierbei ist insbesondere eine gute präoperative Diagnostik zur Einschätzung der Tumorausdehnung wichtig. Allgemein werden in den meisten Fällen eine subtotale Ösophagektomie und eine darauffolgende Rekonstruktion des Speiseweges durch unterschiedliche chirurgische Techniken durchgeführt[1, 4]. Lokal fortgeschrittene Tumore sind bei Diagnosestellung das häufigste Tumorstadium, welches mit über 80% ein sehr hohes 45 Risiko für das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen aufweist. Hieraus wird die Einschränkung der chirurgischen Möglichkeiten ersichtlich, sodass die alleinige Resektion des Tumors für die Mehrzahl der Patienten nicht zu einer kompletten Heilung führt. So konnte in nur 50% aller operierten Patienten eine postoperative komplette Tumorfreiheit erzielt werden bzw. liegt die mittlere Überlebenszeit zwischen 12-15 Monaten. Aus diesem Grunde wurden in den letzten Jahren eine Reihe von multimodalen Therapieverfahren entwickelt, um die Heilungschance zu verbessern[1, 3]. In den frühen Tumorstadien I-III ist insbesondere bei tief sitzenden Tumoren primär ein chirurgischer Therapieversuch anzustreben. Hierbei können sehr hohe Heilungsraten mit bis zu 80% bei Adenokarzinomen erreicht werden[3, 4]. In der palliativen Behandlung beschränkt sich die Anwendung der chirurgischen Therapie auf eine geringe Anzahl an Patienten. Es spielen die Verbesserung der Lebensqualität und die Sicherung der Ernährung eine entscheidende Rolle. So kann eine Bypassoperation sowie eine palliative Resektion des Tumors zur Wiederherstellung der Nahrungspassage durchgeführt werden. Primär sollen jedoch endoskopische Interventionen(Bougierung, Tubus- oder Stentimplantation) in Kombination mit einer Radiochemotherapie zur Anwendung kommen[1, 3, 4]. 8.2.2 Strahlentherapie: Die alleinige Bestrahlung in frühen Tumorstadien(I und II) führt in bis zu 20% der Fälle zu einem verbesserten Langzeitüberleben. Dieser Effekt wurde insbesondere bei Plattenepithelkarzinomen beobachtet, weshalb diese Behandlungsmodalität bei diesen Tumoren durchaus eine Alternative zur Operation darstellt. Auch in der palliativen Behandlung wird die Strahlentherapie insbesondere zur Sicherung der Ernährung und Linderung der Dysphagie erfolgreich eingesetzt. In Studien zeigte sich eine Überlegenheit der intraluminalen Bestrahlung(Brachytherapie) Interventionen[1, 4]. 46 gegenüber endoskopischen 8.2.3 Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie: Sowohl eine alleinige präoperative Chemotherapie als auch Strahlenbehandlung werden nicht standardmäßig bei Ösophaguskarzinomen angewandt, da sie in Studien nicht zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil geführt haben[3, 4]. Es bietet sich die Kombination der beiden Verfahren im Sinne einer neoadjuvanten Radiochemotherapie an, da hierdurch eine erhöhte Tumorkontrolle erzielt wird, ohne jedoch eine stark erhöhte Toxizität zu verursachen. Somit sollte bei potentiell resektablen Tumoren eine Radiochemotherapie bevorzugt werden. Die Dauer beschränkt sich in den meisten Fällen auf die Anwendung von 4 Zyklen der Chemotherapie, im palliativen Setting sollten bei ausreichender Therapietoleranz 2 Zyklen über das maximale Tumoransprechen hinaus verabreicht werden[1, 4]. Potenziell resektable Karzinome: Abhängig vom Therapieschema können sowohl sehr gute als auch suboptimale Ergebnisse erzielt werden. So konnte in Pilotstudien(meist zitiert ist die Intergroup-Studie der RTOG(Cooper et al 1999) bei lokalisiertem Plattenepithelkarzinom durch eine gemeinsame Behandlung mit 5Fluorouracil/Cisplatin und Radiatio mit 50 Gy nach 4 Zyklen in bis zu einem Drittel der Patienten eine komplette Heilung und generell eine starke Erhöhung der 5-JahresÜberlebensrate(5-JÜR) erreicht werden. Trotz der geringeren Strahlendosis(Standard 64 Gy) zeigte sich eine verringerte Lokalrezidivrate sowie eine geringere Anzahl an Fernmetastasen, was auf die strahlensensibilisierende Wirkung der Chemotherapie schließen lässt[1, 3, 4, 15]. Ohne eine daran anschließende chirurgische Resektion besteht jedoch eine hohe Rezidivgefahr[3, 4]. Auch andere Studien belegen den Erfolg einer neoadjuvanten Anwendung der Kombination von 30-40 Gy mit 1-2 Zyklen von Mitomycin/5-FU oder Cisplatin/5-FU(R0Resektion: 50-90%, 2-Jahres-Überleben(bis zu 50%). In neueren Studien wurde jedoch in 4 von 5 Fällen eine suboptimale Anwendung und damit eine unzureichende Wirkung der Radiochemotherapie festgestellt. Ursachen hierfür sind jedoch häufig Anwendungsfehler[1, 4]. Studien(beispielsweise aus Japan) zur Therapie mit der optimierten Kombination aus 60 47 Gy Bestrahlungsdosis und 4 Zyklen Cisplatin/5-FU weisen auf einen sehr positiven therapeutischen Effekt und eine starke Verbesserung des Langzeitüberlebens hin[1, 30]. Auch in der Behandlung von Adenokarzinomen konnte eine gute Wirksamkeit der neoadjuvanten Radiochemotherapie festgestellt werden. Als Grund für die signifikante Verlängerung des Überlebens wird die geringere Rate an Lokalrezidiven angesehen. Zusätzlich konnte keine erhöhte postoperative Mortalität durch die Vorbehandlung beobachtet werden. Somit wird international eine präoperative Radiochemotherapie mit anschließender Operation als Therapiestandard bei lokalisiertem Ösophaguskarzinom empfohlen.In Studien wurde überwiegend der Therapieerfolg einer Cisplatin/5-FUKombination simultan zur Strahlenbehandlung belegt, es können jedoch beide Substanzen auch anders kombiniert werden[1]. Die Chemotherapeutika können hierbei als sogenannte „Radiosensitizer“ eine Wirkungsverstärkung der Strahlentherapie bewirken. Dieser Effekt wurde in vielfachen Studien insbesondere für die Kombinationschemotherapie mit Cisplatin/5-FU, Mitomycin/5-FU, Cisplatin/Etoposid, Cisplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Docetaxel, beim Adenokarzinom auch mit Cisplatin/Irinotecan untersucht. Bei der Anwendung von Cisplatin/Paclitaxel und Cisplatin/Irinotecan wurde in Studien teilweise über komplette Remissionen des Tumors berichtet. Auch postoperativ spricht eine deutlich höhere Wirksamkeit für den Einsatz einer kombinierten Radiochemotherapie innerhalb von Studien[3, 4]. Lokal fortgeschrittene Karzinome: Aufgrund der häufig bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen nicht möglichen R0Resektion und der frühzeitigen Rezidivbildung wurden Studien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie mit der Hoffnung auf verbesserte Wirksamkeit durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen zwar ein positives, aber uneinheitliches Bild: Bei der Anwendung von Cisplatin/5-FU mit 30-40 Gy Bestrahlungsdosis wurden eine R0-Resektabilität in 60-90% und Überlebensraten zwischen 22 bis 43% beobachtet[1]. Wegen der schlechten Prognose kann derzeit bei fortgeschrittenen Adenokarzinomen keine Standardtherapie empfohlen werden. Trotz fehlender abgeschlossener Studien weisen die vorläufigen Ergebnisse auf einen markanten Vorteil einer neoadjuvanten 48 Chemoradiotherapie gegenüber alleiniger Operation hin[4]. Somit erfolgt meist primär der Einsatz einer präoperativen Radiochemotherapie mit den Substanzkombinationen Cisplatin/5-FU, Cisplatin/Paclitaxel oder Cisplatin/Irinotecan mit 30/40 Gy Bestrahlung. Dadurch konnte in bis zu 95% der Patienten eine komplette Tumorfreiheit und eine Überlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren von 30-44% erreicht werden. Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einer weiteren Studie: die 5-JahresÜberlebensrate lag hier sogar bei 58%[1, 18]. Der palliative Einsatzbereich der kombinierten Radiochemotherapie findet sich bei inoperablen Tumoren oder bei fehlender Operationstauglichkeit des Patienten. Auch hier konnte in Studien ein Vorteil dieser Therapievariante gezeigt werden[3]. Zusammenfassend ist also der Einsatz einer Radio-/Chemotherapie bei folgenden Indikationen ratsam[3, 4]: Inoperabilität Tumoren im oberen Ösophagus Fortgeschrittene Tumorstadien im oberen und mittleren Ösophagus Palliativtherapie Bei der Anwendung der präoperativen Chemoradiotherapie gelten die gleichen Therapieziele wie bei alleiniger Chemotherapie, der Schwerpunkt wird allerdings auf eine maximale Tumorreduktion gelegt. Durch den präoperativen Einsatz ist jedoch eine erhöhte postoperative Letalität möglich, weshalb über dessen Einsatz individuell bei jedem Patienten entschieden und diese nur bei einem günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis verabreicht werden sollte[1, 4]. 8.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Aufgrund der geringen therapeutischen Effektivität der chirurgischen Resektion und Strahlentherapie für die Langzeitprognose der Patienten wurden seit den 70er Jahren mehrere Studien zum Einsatz der (präoperativen) Chemotherapie durchgeführt[1]. Generell zielt die präadjuvante Anwendung auf eine erhöhte Rate an R0-Resektionen 49 sowie eine möglichst frühzeitige Beseitigung von Fernmetastasen an. Aufgrund der anatomischen Gegebenheiten findet früh eine lymphogene und hämatogene Metastasierung statt. Hinsichtlich der Prognoseverbesserung spielt die Eradikation dieser Absiedelungen durch die Chemotherapie als systemischem Behandlungsverfahren eine große Rolle. Zusätzlich kann die Wirksamkeit der zytostatischen Substanzen klinisch und histologisch kontrolliert werden[1, 4]. Für multimodale Behandlungskonzepte, welche einen neoadjuvanten und adjuvanten Einsatz der Chemotherapie ermöglichen, empfiehlt sich die Verwendung der Kombinationschemotherapie anstelle der Monotherapie. Beim Plattenepithelkarzinom zeigte sich die größte Wirksamkeit bei der Verwendung einer Kombinationschemotherapie mit folgenden Substanzen: Cisplatin, 5-Fluorouracil, Bleomycin, Paclitaxel, Docetaxel, Mitomycin, Vinorelbin, Vindesin, Etoposid und Methotrexat. Im palliativen Setting sollte aufgrund der besseren Verträglichkeit eine Monotherapie angewandt werden[3, 4]. Als besonders wirksam haben sich hierbei Fluoropyrimidine, Taxane, Platine, Irinotecan und Mitomycin erwiesen. Ebenso wurden Studien zur Kombination von drei zytostatischen Substanzen durchgeführt, wobei insbesondere 5-FU/Cisplatin mit Epirubicin(ECF) oder Docetaxel(DCF) zu erhöhtem Ansprechen und zu einer verlängerten Überlebenszeit geführt haben[11]. Über die Wirksamkeit der Chemotherapie wird in klinischen Studien sowohl bei Plattenepithel-, als auch Adenokarzinomen Unterschiedliches berichtet: Studien mit positiven Ergebnissen sprechen von einer Verbesserung des 5-JahresÜberlebens um etwa 9%, die R0-Resektionsrate konnte jedoch nur selten signifikant gesteigert werden. Die neueste, sogenannte MAGIC-Studie belegt ebenso eine starke Erhöhung der Überlebensrate durch prä- und postoperative von Cisplatin/5-FU, Verwendung der Chemotherapie[1, 4]. Insbesondere die Kombinationen Cisplatin/Etoposid, Cisplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Irinotecan oder Mitomycin/5-FU zeigen verbesserte Remissionsraten. Hierbei ist die Wirksamkeit jedoch auch sehr stadienabhängig[1, 4]. Sowohl eine durchgeführte Studie des United Kingdom Medical Research Council als auch eine japanische Studie zeigten für die neoadjuvante Therapie mit Cisplatin/5-FU gute 50 Ergebnisse(5-JÜR bis 55%), sodass diese als allgemeiner Standard im Stadium II/III des Plattenepithelkarzinom zumindest in Japan derzeit etabliert ist[14, 19]. In vergleichenden Studien beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom wies die kombinierte Radiochemotherapie mit Platin/5-FU und Platin/Paclitaxel eine gleiche gute Wirksamkeit auf. Sowohl die Rate an kompletten Remissionen, als auch progressionsfreies und Gesamtüberleben wurden verbessert. Selbiges Ergebnis fand sich auch bei operablen Tumoren in einer anderen Studien beim Vergleich einer Radiochemotherapie mit Cisplatin/5-FU und Paclitaxel/Platin/Fluoropyrimidin[16, 17]. Bei Adenokarzinomen im distalen Ösophagus findet sich eine starke histologische Ähnlichkeit zum Adenokarzinom des Magens, somit wird dasselbe Therapieschema empfohlen. Beim Adenokarzinom besteht nur für 5-FU, Irinotecan und Taxane eine gesicherte Wirksamkeit. Neuere Studien zeigen des weiteren Therapieerfolge für orale Fluoropyrimidine wie Capecitabin oder UFT[1, 3, 4]. Als Standard gilt weiterhin die Kombination von Cisplatin mit 5-Fluorouracil als neoadjuvante Therapie. Auch wenn andere Kombinationen sich in diversen Studien als sehr wirksam erwiesen haben, konnte kein höherer Überlebensvorteil festgestellt werden[4, 11]. Vergleichende Studien zum Effektivitätsvergleich der Therapiezweige neoadjuvante Chemotherapie(mit Cisplatin/5-FU) plus OP oder alleiniger OP liefern jedoch eher negative Resultate: Eine 1979 durchgeführte, randomisierte Studie konnte keinen Überlebensvorteil für das multimodale Behandlungskonzept aufzeigen. Dies gilt sowohl bei Plattenepithelals auch bei Adenokarzinomen. Dieses Ergebnis konnte durch eine Metaanalyse aus Kanada bestätigt werden[12, 13]. Trotzdem gilt weiterhin die Kombination von Cisplatin mit 5-Fluorouracil als der Standard in der neoadjuvanten Therapie. Auch wenn andere Kombinationen sich in diversen Studien als sehr wirksam erwiesen haben, konnte kein höherer Überlebensvorteil festgestellt werden[4, 11]. Sowohl die adjuvante als auch additive Chemotherapie nach R1-Resektion kann zum 51 derzeitigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden[4]. Der Einsatz der palliativen Chemotherapie kann gute Erfolge bewirken. So wird beim Feststellen von Fernmetastasen die Einleitung einer ambulanten Monotherapie mit den Substanzen Vindesin, Vinorelbin, 5-FU, Etoposid, Paclitaxel und Docetaxel empfohlen. Hierdurch können Remissionen bei 10-20% der Patienten erreicht werden, diese dauern jedoch selten länger als mehrere Wochen an[4]. Zusammenfassend kann also derzeit folgende Therapieempfehlung abgegeben werden: Bei fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen(T3-4) sollte eine neoadjuvante Radiochemotherapie zur Tumorverkleinerung und Erhöhung der R0-Resektabilität zur Anwendung kommen, bei Adenokarzinomen hingegen ist eine alleinige Chemotherapie ausreichend. Bei adäquatem Ansprechen des Tumors kann dann folglich eine definitive Chemotherapie anstelle einer Operation durchgeführt werden[8, 9]. Neuere Forschungen widmen sich der Weiterentwicklung der sogenannten „Targeted Therapy“: Der monoklonale Antikörper Trastuzumab wird zusätzlich zur Chemotherapie bei Vorliegen einer Überexpression des HER2-Rezeptors verabreicht und [10]. Der monoklonale Antikörper Ramucirumab bindet an den VEGF-Rezeptor, unterdrückt auf diese Weise ein weiteres Gefäßwachstum und somit eine Tumorausbreitung. Die Substanz wird bei chemotherapieresistenten Tumoren im ösophagogastralen Übergangsbereich verwendet[10]. Thalidomid, eine Substanz, welche in Europa in den 60er Jahren häufig als Schlafund Beruhigungsmittel eingesetzt wurde und für den sogenannten „ConterganSkandal“ verantwortlich war, zeigte in neueren Studien eine Hemmung der VEGFSekretion. Durch eine klinische Studie in China, bei der Thalidomid zusätzlich zur Strahlenbehandlung verabreicht wurde, konnte eine Verringerung des VEGFSpiegels und eine größere Ansprechrate auf die Radiotherapie festgestellt werden. Für die Autoren lässt sich hieraus vermuten, dass der erhöhte VEGF-Spiegel nicht nur für das Tumorwachstum und die Metastasierung eine entscheidende Rolle spielt, sondern dieser auch zu einer Strahlentherapieresistenz beitragen kann[20]. 52 Die folgenden Tabelle stellt Beispiele für die verwendeten Therapieschemata dar: Therapieschemata Präoperative Chemotherapie: Cisplatin 80mg/m² 5-FU 1000mg/m² i.v. i.v. 4h Infusion Dauerinfusion Kombinierte Radiochemotherapie(präoperativ): 5-FU 300mg/m² i.v. Dauerinfusion Cisplatin 20mg/m² i.v. Dauerinfusion parallele Bestrahlung 1,5 Gy 2mal/Tag, 5mal/Woche Palliative Monotherapie: Vinorelbin 25mg/m² i.v. fortlaufend wöchentlich, abhängig von der Toxizität Paclitaxel 250mg/m² Kombinationschemotherapie: Cisplatin 80mg/kg Vinorelbin 25mg/m² Wiederholung Tag 22 20 min-Infusion i.v. 24h-Infusion Wiederholung Tag 22 i.v. i.v. 30 min-Infusion Bolus Tag 1 Tag 1, 2, 3, 4 Tag 1-21 Tag 1-5 und 17-21 Tag 1,8,15,.. Tag 1 Tag 1 Tag 1, 8 Tabelle 4: Therapieschemata des Ösophaguskarzinoms, übernommen aus [4]. 53 9. 9.1. Magenkarzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Weltweit erkranken jährlich 800.000 Menschen an einem Tumor des Magens bzw. dessen Übergangsbereiches zum Ösophagus. Statistiken sprechen in den westlichen Industrienationen von einer jährlichen Inzidenzrate von 20-25 Fällen/100.000/Jahr, in Österreich wird derzeit(Stand Statistik Austria: 2011) mit 7, 8 Personen/100.000 Einwohner eine geringere Anzahl an Malignomen beobachet. Das Erkrankungsrisiko zeigt auch weltweit große regionale Unterschiede. Staaten mit einer hohen Inzidenzrate sind Japan, China, Südostasien, Finnland, Südamerika, Osteuropa und Teile des Mittleren Ostens. Ebenso existiert ein geschlechtsspezifischer Unterschied, welcher mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 3 : 2[Statistik Austria(Stand 2011): ♂ 10,6/100.000, ♀ 5,6/100.000] angegeben wird[1, 2, 3, 4]. Sowohl die Inzidenz- als auch die Mortalitätsrate weist in den westlichen Industrieländern seit den 1930er Jahren stetig rückläufige Tendenzen auf, seit den 90er Jahren ist die Inzidenzrate allerdings gleichbleibend. Einzige Ausnahme bilden hierbei die Karzinome des gastroösophagealen Überganges(auch Adenokarzinome des Ösophagus sind hier inkludiert), diese zeigen aufgrund der modernen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten eine rasche Zunahme[3, 5]. 54 Ätiologie: Risikofaktoren Exogene Risikofaktoren Endogene Risikofaktoren Hoher Nitratgehalt der Speisen(salzig, gepökelt, geräuchert) Alkohol- und Nikotinabusus Helicobacter pylori Niedriger sozioökonomischer Status Wenig Obst/Gemüse, gekühlt gelagerte Lebensmittel, Vitamin A, C, E Chronisch-atrophische Gastritis Typ A/B Perniziöse Anämie Achlorhydrie Rez. Ulcus ventriculi Hereditär: CDH-1-Mutation, HNPCC, PeutzJeghers Syndrom, Blutgruppe A, positive Familienanamnese Adenomatöse Magenpolypen (Inzidenz bis 20%) Mb. Ménétrier(Inzidenz bis 10%) Z. n. Magenteilresektion Übergewicht Geringe Fett- und Proteinaufnahme Schlechte Wasserqualität Tabelle 5: Risikofaktoren des Magenkarzinoms, modifiziert nach [1, 2, 3, 4, 5]. Eine Infektion mit Helicobacter pylori ist der wichtigste Risikofaktor für distale Adenokarzinome, deren rückläufiges Auftreten scheint insbesondere durch die geringere Rate an Neuinfektionen, als auch durch die verbesserten Therapiemethoden bedingt zu sein[1]. Histologie: Histologisch handelt es sich bei 95% der Magenkarzinome um Adenokarzinome, diese lassen sich aufgrund ihres Wachstumsverhaltens weiter in spezifische Subtypen einteilen(papillär, tubulär, muzinös sowie Siegelringzellkarzinom). Hinsichtlich der Lokalisation entstehen Karzinome überwiegend im unteren Drittel(Magenantrum und Pylorus), in den letzten Jahren wird jedoch eine zunehmende Lokalisationsverschiebung beobachtet. So nimmt die Rate an Adenokarzinomen im oberen Magendrittel sowie im gastroösophagealen Übergang im Verhältnis zu distalen Tumore stark zu[1, 3, 4]. Als Klassifikationssystem wird überwiegend das WHO-Schema mit der darin enthaltenen Laurén-Klassifikation verwendet. Somit erfolgt neben dem grundsätzlichen Tumorgrading auch eine Einteilung der Differenzierung in zwei unterschiedliche klinische Formen, welche das Magenkarzinom in einen intestinalen und diffusen Typ gliedert. Dies ist für die Auswahl der entsprechenden Therapie sowie zur Operationsplanung von großer 55 Bedeutung. Häufig weisen Karzinome Teile von beiden Typen auf[1, 3, 5]. Symptome: Meist treten im frühen Stadium der Erkrankung keine Symptome auf. Bei fortschreitendem Wachstum bestehen zunächst über einen längeren Zeitraum unspezifische Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust, Müdigkeit und Leistungsminderung sowie epigastrische Schmerzen, die jedoch von den Patienten gut toleriert werden, wodurch es zur Verzögerung der Diagnose und dem Therapiebeginn kommt. Es können auch eine Dysphagie, ein Völlegefühl, Erbrechen, Foetor ex ore sowie Abneigung gegen bestimmte Nahrungsmittel(Fleisch) auftreten. Später kommen eine eventuelle Tumorblutung mit begleitender Hämaetemesis und Teerstuhl hinzu[1, 3]. Metastasierung: Es kann sowohl eine hämatogene, lymphogene, als auch lokale Metastasenentstehung stattfinden. Charakteristisch ist insbesondere eine rasche Streuung der Tumorzellen in das Peritoneum(Peritonealkarzinose), welche meist für die abdominellen Beschwerden der Patienten ursächlich Metastasierung der sind. Der intestinale Typ Leber, Lunge und des führt häufiger zu Skelettsystems hämotogener sowie regionalem Lymphknotenbefall, der diffuse Typ versursacht bevorzugt eine Peritonealkarzinose und Aszites. Bei Frauen besteht zusätzlich das Risiko sogenannter Abtropfmetastasen am Ovar[1, 4]. Prognose: Mit einer medianen 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 20% ist die Prognose für Patienten mit einem Magenkarzinom trotz der modernen Diagnosemöglichkeiten und Therapiekonzepte weiterhin schlecht. In Ländern mit einer hohen Anzahl an Erkrankungen hat die Mortalität mittlerweile die Inzidenzrate erreicht. Aufgrund dessen stellt das Magenkarzinom nach wie vor die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache dar. Bei mehr als 60% der Patienten besteht bereits bei Diagnosestellung ein lokal fortgeschrittenes Tumorstadium oder es bestehen Fernmetastasen. Zusätzlich wird häufig das Vorliegen einer Peritonealkarzinose mittels konventioneller Untersuchungsmethoden übersehen, woraus sich die sehr hohe Rezidivrate mit über 80% erklärt[1, 4]. 56 9.2. Therapiestrategie: Eine komplette Tumorfreiheit kann prinzipiell nur mit einer ausreichenden chirurgischen Resektion des Tumors sowie einer adäquaten Lymphadenektomie erreicht werden. In frühen Stadien der Erkrankung(Stadium IA, IB, II) gelingt diese makroskopisch sowie mikroskopisch komplette Tumorentfernung bei 95% der Patienten, bei fortgeschrittenen Tumoren ist jedoch in 60% der Fälle nur eine R1- oder R2-Resektion möglich, was ein schlechtes postoperatives Outcome und ein durchschnittliches Überleben von nur 7-11 Monaten bedingt. Insbesondere bei diesen Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium und entsprechend schlechter Prognose werden ergänzend zur chirurgischen Resektion multimodale Therapiekonzepte angewandt. Die systemische Chemotherapie kommt sowohl neoadjuvant als auch adjuvant zur Anwendung, seltener wird auch die perkutane Strahlentherapie oder Brachytherapie verwendet[1]. Die folgende Abbildung gibt das therapeutische Vorgehen abhängig vom Tumorstadium wieder: Abbildung 2: Behandlungskonzept des Magenkarzinoms, übernommen aus [3]. 57 Wie aus der obigen Grafik ersichtlich ist, soll die Therapie des Magenkarzinoms stadiengerecht erfolgen: In einem frühen Tumorstadium(Stadium IA) wird primär eine kurative endoskopische oder chirurgische Resektion angestrebt. Ab Stadium IB bis zu Stadium IIIB wird die Resektion im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes angewandt, welches insbesondere die Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapiemaßnahme beinhaltet. Diese ist hinsichtlich der Vergleichbarkeit im Rahmen klinischer Studien durchzuführen und speziell bei Vorliegen einer Inoperabilität indiziert[3]. Bei diesen lokal fortgeschrittenen Tumoren ist eine R0-Resektion häufig nicht möglich oder erscheint aufgrund der durchgeführten Diagnostik als nicht wahrscheinlich. Hier weist insbesondere die präoperative Chemotherapie gute Erfolge auf. In klinischen Studien konnten durch ihren Einsatz sekundäre R0-Resektionen ermöglicht und Prognoseverbesserungen erreicht werden. Ab Stadium IV besteht eine palliative Situation. Die Therapie für diese Patienten beinhaltet interventionelle Maßnahmen wie Bougierung, Tubus- oder Stentimplantation sowie supportive Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität und zur Ernährungssicherung(PEG-Sonde, parenterale Ernährung)[3, 4]. 9.2.1 Chirurgische Therapie: Primäres Ziel jeder chirurgischen Resektion ist die komplette Tumorfreiheit des Patienten. Dies bedeutet bei der Behandlung des Magenkarzinoms häufig eine totale Gastrektomie, Omentektomie sowie die Entfernung aller betroffenen peripheren oder Grenzlymphknoten. Bei Vorliegen eines Kardiakarzinoms erfolgt zusätzlich eine distale Ösophagusresektion. Bei kleinen distalen Tumoren ist auch eine subtotale Magenresektion möglich. Bezüglich des Langzeitüberlebens ist laut Studien die oftmals durchgeführte radikale Gastrektomie der subtotalen Resektion nicht immer überlegen, durch die subtotale Resektion wird jedoch häufig eine bessere Lebensqualität erreicht. Bei frühen Tumorstadien können schonendere endoskopische Verfahren zur Anwendung kommen, trotzdem sollte der Patient alle 3-6 Monate zur Nachsorge-Endoskopie bestellt werden. Bei fortgeschrittenen Tumoren(T3, T4) sollte eine explorative Laparoskopie zum Feststellen von eventuellen hepatischen und peritonealen Metastasen sowie hinsichtlich der Beurteilung der Resektabilität durchgeführt werden[1, 3, 4, 5]. Bei lokal begrenzten, jedoch nicht ausreichend resezierbaren Tumoren sollte präoperativ eine Chemotherapie durchgeführt werden. Ebenso im palliativen Setting wird bevorzugt 58 die Chemotherapie angewandt, nur bei bestimmten Indikationen werden chirurgische Verfahren eingesetzt. Insbesondere zur Verbesserung der Lebensqualität kann eine palliative Resektion und auch die Anlage einer Umgehungsanastomose erfolgen[3, 4]. 9.2.2 Strahlentherapie: Die alleinige Strahlenbehandlung weist in der Therapie des Magenkarzinoms aufgrund ungünstiger anatomischer Gegebenheiten nur eine geringe Bedeutung auf. Aufgrund der Nähe des Magens zu seinen Nachbarorganen Darm, Leber, Lunge und Niere, welche allesamt eine hohe Strahlensensibilität aufweisen, sowie der geringen Fixation und dadurch Lageänderung des Magens wird meist von einer perkutanen Strahlentherapie Abstand genommen. Die benötigte hohe Strahlendosis von 60-70 Gy würde zusätzlich erhebliche toxische Nebenwirkungen verursachen[3, 4]. Dennoch wird die Radiotherapie im multimodalen Therapiekonzept in Kombination mit der Chemotherapie, sowie als intraoperative Bestrahlung mit einer Einzeldosis von 20 bis 25 Gy angewandt, wobei hierzu unterschiedliche Ergebnisse vorliegen. So konnten durchgeführte Studien keinen Vorteil der (neo)adjuvanten Strahlentherapie sowie auch der intraoperativen Strahlenbehandlung im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Resektion erkennen[1, 3, 4]. Auch im palliativen Setting kommt die Strahlentherapie zur Anwendung. Insbesondere bei fortgeschrittenem Tumorwachstum, einer vorliegenden Passagestörung, als auch bei symptomatischer Metastasierung kann diese eingesetzt werden[3]. 9.2.3 Kombination Strahlentherapie und Chemotherapie: Laut der bisher durchgeführten Studien kann kein gesicherter Vorteil der neoadjuvanten Radiochemotherapie belegt werden, sodass derzeit keine generelle Indikation für dessen Anwendung im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes besteht. Einige Untersuchungen konnten allerdings eine Prognoseverbesserung bei Tumoren des gastroösophagealen Überganges bei gewissen Patientengruppen nachweisen. Zur Anwendung der postoperativen adjuvanten Radiochemotherapie gibt es bei weitem mehr 59 durchgeführte klinische Studien mit durchaus positiven Resultaten. So wurde in einigen Untersuchungen eine verbesserte lokale Tumorkontrolle, eine verringerte Rezidivbildung als auch eine erhöhte 3-Jahres-Überlebensrate festgestellt[4]. Insbesondere in einer amerikanischen Studie konnten mit der Kombination eines 5-FU Bolus mit Folinsäure sowie 54 Gy Bestrahlung bei Patienten nach R0-Resektion beträchtliche Erfolge erzielt werden. Hierbei müssen allerdings die unterschiedlichen chirurgischen Standards in Bezug auf R0-Resektionen berücksichtigt werden. Geht man vom europäischen Standard aus, so wurde bei mehr als 50% der Patienten in dieser Studie eine inadäquate Resektion durchgeführt. Des Weiteren ist die Überlebensrate dieser Patienten(median 36 Monate) vergleichbar mit jener von Patienten, die in Europa allein mit ausreichender chirurgischer Resektion behandelt wurden. Insofern sprechen die vorliegenden Ergebnisse dafür, dass die inadäquate chirurgische Resektion mithilfe der kombinierten Strahlenchemotherapie ausgeglichen wird. Zusätzlich zeigte auch eine andere durchgeführte Studie zur Anwendung einer adjuvanten kombinierten Radiochemotherapie mit 5-FU/FA sowie 45 Gy Radiatio einen beträchtlichen Vorteil in der Überlebensrate(28%). Aufgrund dessen wurde von den Studienautoren die Radiochemotherapie als Standard für die Tumorstadien II- IIIb festgelegt. In Europa wird sie jedoch weiterhin nicht standardmäßig durchgeführt. Da immer individuell bei jedem Patienten über die richtige Therapie entschieden werden sollte, kann die Radiochemotherapie trotzdem nach Abwägung der Notwendigkeit im Einzelfall angewandt werden[1, 4, 5]. Somit ist zusammenfassend festzuhalten: Eine postoperative Chemo-/Strahlentherapie kann bei Patienten mit nicht gesicherter R0Resektion erwogen werden. Bei R1- und R2-Resektion bestehen keine gesicherten Daten, dass hierdurch ein Überlebensvorteil bewirkt werden könnte, es gilt eine individuelle Entscheidung für den Patienten zu treffen. Eine komplette Heilung allein mittels der kombinierten Strahlenchemotherapie ist selten und somit sollte diese nur bei Kontraindikationen gegen andere Therapieverfahren als ultima-ratio angewandt werden. Ebenso in der palliativen Therapie kann bei Bestehen von Kontraindikationen eine kombinierte Chemostrahlentherapie erwogen werden[4]. 60 9.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Die Bedeutung der Chemotherapie in der Behandlung fortgeschrittener Tumorstadien stand lange Zeit nicht fest. Verschiedene Untersuchungen konnten jedoch mittlerweile den Wert dieser systemischen Therapie im Vergleich zur „best supportive care“ sowohl für das Langzeitüberleben(8-10 versus 3-4 Monate) als auch für die verbesserte Lebensqualität belegen. Fortschritte in der supportiven Therapie erlauben heute auch den Einsatz gezielter und stärker wirkender Pharmaka, weshalb das Magenkarzinom derzeit zu den chemotherapiesensibelsten Tumoren zählt[1, 4]. Wirksame Substanzen umfassen: Taxane, 5-FU, Doxorubicin, Mitomycin C, Methotrexat, Cisplatin, Etoposid, Irinotecan, Nitrosoharnstoffe sowie die 5-FUProdrugs Capecitabin, UFT und S1[3, 4]. Die Kombination dieser Substanzen und deren Anwendung in Therapieprotokollen findet bereits seit mehreren Jahrzehnten statt, sodass heute zwischen Kombinationen der 1., 2. und 3. Generation unterschieden wird. Erster Goldstandard war die Kombination FAM(5FU, Doxorubicin und Mitomycin-C), dieser wurde jedoch seit 1980 von der 2. Generation an Chemotherapeutika-Kombinationen abgelöst, weil diese höhere Remissionsraten(bis 50%) und längere Überlebenszeiten bewirkten. Diese waren unter anderem: FAMTX, ELF, Cisplatin/5-FU sowie EAP. Insbesondere FAMTX wies gegenüber FAM eine viel höhere Zahl an Remissionen, sowie eine signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit auf(+18 Wochen). Andere Studien konnten jedoch nur einen geringen Vorteil der 2. Generation belegen, weshalb es bis heute kein Therapieprotokoll in die Standardtherapie des Magenkarzinoms geschafft hat[4]. Des Weiteren wurden Kombinationen mit Cisplatin und hochdosiertem 5-FU untersucht, welche in unterschiedlichen Applikationsschemata als 1- oder 2-tägige Infusion verabreicht wurden. Hierdurch konnten ebenfalls Remissionsraten um 50% mit einer medianen Überlebensdauer von über 8 Monaten erzielt werden. Hohe Wirksamkeit(Remission in 40%, 10 Monate Überlebenszeit) zeigte auch eine Kombination von höher dosiertem 5-FU mit Folinsäure und Cisplatin. Studienbasierte Wirksamkeit zeigt sich ebenso für die neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie mit ECF sowie Cisplatin/5-FU alleine. Aufgrund dessen sind Cisplatin- und 5-FU haltige(„infusional“)-Chemotherapeutika61 Kombinationen der derzeitige therapeutische Standard[4, 5]. In der 3. Generation werden insbesondere Kombinationen aus Docetaxel, Paclitaxel sowie Irinotecan mit Fluoropyrimidinen und Platinen verwendet. Die Kombination von Irinotecan mit infusionalem 5-FU/Folinsäure überzeugte in mehreren Studien sowohl hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit, der Ansprechrate sowie einer Verlangsamung des Tumorprogression. Ebenso die Kombinationen von Docetaxel mit Cisplatin oder mit 5-FU weisen sehr gute Ergebnisse auf. Irinotecan, Docetaxel und Paclitaxel konnten auch als second-line Therapie nach Vorbehandlung mit Platinen gute Erfolge aufweisen[4]. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils und der verbesserten Wirksamkeit wurde Cisplatin in der 3. Generation überwiegend durch Oxaliplatin ersetzt. Kombinationen werden insbesondere in der palliativen Therapie mit 5-FU/Folinsäure verwendet(FOLFOX 6), wodurch auch hier sehr gute Erfolge(RR: 45%, mediane ÜLZ: 8,5 Mo.) erzielt werden konnten. Ebenso 5-FU wird zunehmend durch die 5-FU-Prodrugs wie Capecitabin ersetzt[4]. Derzeitige Forschungen und auch zukünftige Entwicklungen werden weiter in Richtung Kombination von 3 chemotherapeutischen Substanzen gehen, insbesondere mit Fluoropyrimidinen, Platinderivaten, als auch Taxanen und Irinotecan. Die bisher untersuchten 3er Kombinationen wie DCF wiesen größere Erfolge im Vergleich zu den bisher verwendeten 2er Kombinationen auf, allerdings sind diese aufgrund erhöhten Nebenwirkungen nur bei einer kleinen Patientengruppe indiziert und können selbst hier zu frühzeitigen Therapieabbrüchen führen[4]. Auch monoklonale Antikörper gegen VEGF und EGFR sind derzeit in klinischer Erprobung. Indikationen finden sich bei[1, 4]: Nach R0-Resektion bei Hochrisikopatienten als adjuvante Therapie Bei R1- oder R2-Resektionen also adjuvante Therapie Als neoadjuvante Therapie zur Ermöglichung einer höheren Rate an R0Resektionen sowie einer frühen Bekämpfung von Mikrometastasen Palliativtherapie 62 Neoadjuvante Chemotherapie: Die neoadjuvante Chemotherapie ist bei fortgeschrittenen sowie nicht resektablen Karzinomen ab Stadium II indiziert. Sowohl die Kombination EAP als auch die Kombination Cisplatin/infusional 5-FU/Folinsäure haben sich in Studien als äußert wirksam erwiesen. Auch neue Therapieschemata(mit drei chemotherapeutischen Substanzen) kommen hier zur Anwendung[3, 4]. Zusätzlich zeigte sich in der sogenannten „MAGIC-Studie“, welche in England hinsichtlich des Einsatzes einer Chemotherapie bei potentiell resektablen Tumoren durchgeführt wurde, ein großer Vorteil der Chemotherapeutika-Kombination ECF hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Diese war sowohl neoadjuvant, als auch adjuvant angewandt worden, verlangsamte das Tumorwachstum beträchtlich und ließ einen 10%igen Vorteil in der 5Jahres-Überlebensrate gegenüber Patienten ohne eine solche Therapie erkennen. Sowohl die Komplikationsrate, als auch die postoperative Mortalität unterschieden sich in beiden untersuchten Gruppen nicht[3, 4]. Auch eine französische Multicenterstudie mit 2 Zyklen Cisplatin/5-FU vor bzw. 4 Zyklen nach der Operation konnte diese Ergebnisse bestätigen. Es zeigten sich eine vielfach höhere Rate an kompletten Tumorresektionen, günstigere Tumorstadien sowie ein stark gesteigertes Gesamtüberleben[1]. Die neoadjuvante Anwendung der Chemotherapie verursacht beim Magenkarzinom im Vergleich zu anderen (gastrointestinalen) Tumoren keine erhöhte Morbidität oder Letalität. Es profitieren insbesondere Patienten, deren klinische Beschwerden relativ früh durch die Chemotherapie beseitigt werden können. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass die alleinige Chemotherapie die Rezidiventstehung verhindern kann, deshalb werden zukünftig zusätzliche Therapiemodalitäten wie Strahlentherapie und intraperitoneale Behandlung Gegenstand genauer Prüfung sein[1]. Zusammenfassend soll festgehalten werden: Bei kurativer Intention ist die Kombination FLP standardmäßig im Einsatz, FOLFIRI weist bei gleicher Wirksamkeit geringe Nebenwirkungen auf. Als Dreierkombination können DCF und EOX verwendet werden[4]. 63 Adjuvante Chemotherapie: Generell ist derzeit die alleinige adjuvante Chemotherapie in der Behandlung des Magenkarzinoms nicht indiziert. Einige Metaanalysen weisen jedoch auf einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der Prognose hin, wobei insbesondere Patienten mit Lymphknotenbefall nach R0-Resektion profitieren sollen. Bei chirurgischer R2-Resektion kann eine postoperative Chemotherapie versucht werden, welche dann sekundär eventuell eine kurative Resektion ermöglichen kann. Laut dem World Journal of Gastroenterology gilt derzeit in der westlichen Welt die adjuvante Radiochemotherapie bei High-Risk-Patienten sowie insbesondere nach R0-Resektionen mit positivem Lymphknotenstatus(N1) sowie bei T3N0-Tumoren als Standard. Bei T2N0-Tumoren kann ebenso bei Vorliegen von Risikofaktoren eine adjuvante Therapie durchgeführt werden. Zusätzlich weisen randomisierte Studien in den USA auch auf die Erfolge beim Einsatz einer perioperativen Chemotherapie(neoadjuvant und adjuvant mit ECF) hin. Alternative Therapieschemata beinhalten Capecitabine und Oxaliplatin bzw. Capecitabine und Cisplatin[1, 4, 33, 34, 38]. In japanischen Studien, welche die Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie mit S1(5-FUProdrug) sowie Capecitabine/Oxaliplatin untersuchten, waren diese durch ein verlängertes Gesamtüberleben sowie einer verringerten Rezidivrate(peritoneale und Lymphknotenmetastasen) charakterisiert. Deshalb gilt derzeit im asiatischen Raum, der die größte Inzidenzrate aufweist, die alleinige Chemotherapie als Standard[4, 34]. Auch hinsichtlich molekularer Angriffspunkte und gezielterer Therapien werden derzeit Studien in Japan durchgeführt. Beta-catenin ist ein zelluläres Protein, welches für die ZellZelladhäsion und Gen-Transkription generell und insbesondere für den beim Magenkarzinom relevanten Transkriptionsfaktor STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3) zuständig ist. Dieses ist in 50% bei Magenkarzinomen nachweisbar. Bei Inhibition von Beta-catenin kann im Tiermodell ein verringertes Tumorwachstum sowie sogar eine Tumorregression erreicht werden[31, 32]. Palliative Chemotherapie: Wie in der neoadjuvanten Anwendung konnte sich die Chemotherapie auch in der palliativen Behandlung bei metastasierten Magenkarzinomen oder nicht bestehender Operationstauglichkeit gegen die alleinige supportive Therapie(BSC) behaupten. Generell 64 werden bei palliativer Indikationen aufgrund der geringeren Nebenwirkungen nur Monotherapien eingesetzt, diese weist allerdings beim Magenkarzinom keine ausreichende Wirksamkeit auf, sodass nur unterschiedliche Kombinationstherapien in Frage kommen. Insbesondere ECF, EOX, DCF sowie FLP werden verwendet. Mit geringeren Nebenwirkungen steht auch die Kombination 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan(FOLFIRI) oder Oxaliplatin(FOLFOX-6) zur Verfügung. In Studien wies die EOXKombination gute Ergebnisse mit einer Ansprechrate von 48% und einem medianen Überleben von 11 Monaten auf. Es konnten sowohl das Gesamtüberleben, als auch sehr entscheidend die Lebensqualität der Patienten verbessert werden[3, 4]. In einer vergleichenden Studie zeigte das DCF-Schema gegenüber einer 5- FU/Platintherapie ein besseres Langzeitüberleben. Aufgrund der starken Toxizität dieses Therapieschemas ist es allerdings nur für Patienten in einem ausreichend guten Allgemeinzustand geeignet. Therapieschema FLOT Des bei Weiteren zeigten metastasierten sich gute Tumorstadien. Erfolge Bei für das schlechtem Allgemeinzustand(Karnofsky-Index 40-50%) kommen die Substanzen Capecitabin, 5FU/Folinsäure, sowie eventuell die Kombinationen EOX oder FOLFOX zur Anwendung[3, 4]. Zusätzlich zeigen bei fortgeschrittenem Magenkarzinom auch die Kombinationen S1/Oxaliplatin(SOX) sowie S1/Cisplatin gute Wirkung, die Kombination mit Oxaliplatin sollte aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofil bevorzugt werden[36]. Bei Patienten mit einer Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2/neu wird zusätzlich zur Standardchemotherapie der Antikörper Trastuzumab verabreicht. Ramucirumab sollte in Kombination mit Paclitaxel als second-line Therapie nach vorangegangener Anwendung von 5-FU oder Platinen erfolgen[35, 37]. Neuere HER2-Antagonisten wie Pertuzumab befinden sich derzeit in klinischer Testung. Ebenso werden Tyrosininhibitoren wie Phosphoinositid-3-Kinasen, sowie met- Antikörper und met-Inhibitoren derzeit auf ihre Wirksamkeit getestet. Die bisher schlechten Ergebnisse dieser „targeted therapies“ sind wahrscheinlich auf das unselektionierte Patientengut zurückzuführen[3, 33]. 65 Therapieschemata Cisplatin/5-FU/Folinsäure Cisplatin 50 mg/m² 5-FU 2000 mg/m² Folinsäure 500 mg/m² i.v. i.v. i.v. 1h Infusion 24h-Infusion 2h Infusion FLP Tag 1, 15, 29 Tag 1,8,15, ...-36 Tag 1,8,15, … -36 ECF Tag 1-21 Tag 1 Tag 1 Epirubicin/Cisplatin/5-FU 5-FU 200 mg/m² Cisplatin 60 mg/m² Epirubicin 50 mg/m² i.v. i.v. i.v. 24h-Infusion Bolus Bolus Docetaxel/Cisplatin/5-FU Docetaxel 75 mg/m² Cisplatin 75 mg/m² 5-FU 750 mg/m² i.v. i.v. i.v. 1 h Infusion 1 h Infusion 24h-Infusion 5-FU/Folinsäure/Irinotecan Irinotecan 80 mg/m² Folinsäure 500 mg/m² 5-FU 2000 mg/m² i.v. i.v. i.v. Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure Oxaliplatin 100 mg/m² Folinsäure 400 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 3000 mg/m² i.v. i.v. i.v. i.v. DCF Tag 1 Tag 1 Tag 1,2,3,4,5 1h-Infusion 1h-Infusion 24h-Infusion FOLFIRI Tag 1, 8, 15, ...-36 Tag 1, 8, 15, …-36 Tag 1, 8, 15, ...-36 2h-Infusion 2h-Infusion Bolus 46h-Infusion FOLFOX-6 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1, 2 Tabelle 6: Therapieschemata des Magenkarzinoms, übernommen aus [3, 4]. 66 10. 10.1. Dünndarmkarzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Sowohl maligne als auch benigne Tumore in den Abschnitten des Dünndarms sind selten. Dünndarmkarzinome machen insgesamt nur 0,1- 0,3% aller diagnostizierten Malignome und 5- 10% der Tumoren im Verdauungsapparat aus. Die Inzidenzrate weltweit beträgt 1/100.000, es besteht eine geschlechtsspezifische Differenz mit einem geringen Vorteil für die Frauen(♀ 0,7- 0,8/100.000, ♂ 0,8-1,3/100.000). In Österreich können diese Daten durch die Ergebnisse der Statistik Austria nur bestätigt werden. Derzeit(Stand der Statistik 2011) erkranken in Österreich rund 160 Personen jährlich an einem Dünndarmkarzinom, wobei in den letzten Jahren ein leichter Anstieg der Inzidenzrate zu bemerken ist. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt mit zunehmenden Lebensjahren und das mediane Erkrankungsalter wird mit 70 Jahren angegeben. Bei 25% der Patienten lässt sich gleichzeitig ein Zweittumor in einem Nachbarorgan(Kolon, Endometrium, Prostata) nachweisen[2, 3, 4, 5]. Ätiologie: Die folgende Tabelle soll einen Überblick über die bekannten Risikofaktoren und protektiven Maßnahmen für die Entstehung des Dünndarmkarzinoms geben. 67 Risikofaktoren Protektion Familiäre Polyposis, FAP, Gardner Syndrom ↓ Exposition gegenüber Karzinogenen(hohe Hoher mittlerer Fettgehalt der Nahrung, rotes Sekretion, kurzer Transit) ↓ mechanische Irritationen(halbflüssige Konsistenz) Fleisch, geräuchtert, gepökelt Mb. Crohn: insbesondere bei Dünndarmenzymsysteme mit Entgiftungsfähigkeit Umgehungsanastomosen oder Fisteln Adenome als Präkanzerose Hohe Aktivität des Immunsystems des Darms Peutz-Jeghers-Syndrom Nichttropische Sprue HNPCC Mb. Recklinghausen Caroli-Syndrom, Muir-Torre-Syndrom Zystische Fibrose Frühere Dünndarmkarzinome, Enteritis (T-, B-Zellen, Immunglobulin A) Alkalischer pH-Wert und geringe Keimbesiedelung Abwesenheit metabolisch aktiver Bakterien regionalis Z.n. abdomineller Bestrahlung, rekonstruktive urologischen Eingriffe Immundefekte: Wiskott-Aldrich-Syndrom, HIV, Hypogammaglobulinämie Organtransplantation, Immunsuppressiva, Kaposi-Sarkom Familiäre Tumorsyndrome: MPMN-Syndrom, Lynch-Syndrom II Tabelle 7: Risikofaktoren und protektive Faktoren des Dünndarmkarzinoms, modifiziert nach [1, 3, 4, 5]. Histologie: Die häufigsten Tumortypen sind in 45% Adenokarzinome, gefolgt von 30% Karzinoiden, 15% Lymphomen und 10% Sarkomen. Adenokarzinome kommen bevorzugt im Duodenum vor. Es konnte keine direkte Adenom-Karzinom-Sequenz wie beim Kolorektalen Karzinom nachgewiesen werden, jedoch gelten villöse und tubulovillöse Adenome als fakultative Präkanzerose[4]. Prognose: Die 5-Jahres-Überlebens-Wahrscheinlichkeit liegt bei durchschnittlich 30% (21% beim Adenokarzinom, 58% bei Karzinoiden). Das mediane Überleben nach Diagnosestellung beläuft sich auf etwa 20 Monate. Abhängig vom Tumorstadium variiert die Prognose 68 ebenso beträchtlich, das 5-Jahres-Überleben liegt bei Tumorstadium I(fast nie bei Erstdiagnose vorhanden) bei 85% und bei Stadium IV bei geringen 4%[3, 4, 5]. Symptome: Es besteht ein sehr langes symptomfreies Intervall, weshalb die Diagnosestellung meist verzögert und erst in fortgeschrittenen Tumorstadien erfolgt. Die klinischen Symptome präsentieren sich überwiegend unspezifisch als Schmerzen im Oberbauch, chronischer Gewichtsverlust sowie intestinale Blutverluste und Anämie. In stark fortgeschrittenen Tumorstadien können ein tumorbedingter Ikterus sowie ein mechanischer Ileus auftreten. Nur das Karzinoid wird durch spezifische Symptome(sogenanntes Karzinoidsyndrom) klinisch auffällig. Palpitationen, Dieser Symptomenkomplex Kopfschmerzen, Diarrhö, umfasst Flush, Ventilationsstörungen Hitzewallungen, sowie final bevorzugt in eine Rechtsherzdekompensation[4, 5]. Metastasierung: Das Adenokarzinom als häufigster Tumortyp metastasiert lokale Lymphknoten sowie über hämatogene Streuung in Leber, Lunge und Skelettsystem[4]. 10.2. Therapiestrategie: Die chirurgische Resektion stellt nach wie vor die wichtigste Therapiemodalität in der Behandlung des Dünndarmkarzinoms dar. Die Chemotherapie wird vereinzelt und die Strahlentherapie insbesondere in der palliativen Behandlung angewandt. Aufgrund des seltenen Auftretens fehlen adäquate Studien und Analysen zur Wirksamkeit der einzelnen therapeutischen Modalitäten sowie ein generell geeignetes Behandlungsschema. 10.2.1 Chirurgische Therapie: In der chirurgischen Behandlung stellt die En-Bloc Resektion des Tumors inklusive regionaler Lymphknoten das einzig kurative Verfahren dar. Hauptkomplikation ist postoperativ ein iatrogen geschaffenes Kurzdarmsyndrom, welches in weiterer Folge zu einem Malabsorptionssyndrom führt. Bei Befall von proximalen Duodenalabschnitten kann auch eine Whipple-Operation notwendig 69 werden. Deren Auswirkung auf das Langzeitüberleben der Patienten kann mit einer 5-JÜR von 50% als sehr positiv angesehen werden. Bei Operationen im distalen Duodenum wird nichtsdestotrotz die schonendere segmentale Duodenektomie durchgeführt, die zu einer geringeren perioperativen Mortalität Palliativbehandlung und kann Morbidität zur und besseren Verbesserung Prognose der führt. In Lebensqualität der eine Umgehungsanastomose im Sinne einer Enterostomie oder Enterokolostomie indiziert sein [3, 4, 5]. 10.2.2 Strahlentherapie: Die alleinige Strahlentherapie oder die kombinierte Radiochemotherapie ist generell beim Dünndarmkarzinom außerhalb klinischer Studien nicht indiziert. Ausnahmen bilden lokal fortgeschrittene Tumore mit fehlender R0-Resektabilität sowie die Palliativbehandlung inoperabler Tumore bei entsprechender klinischer Symptomatik. Die fehlende Datenlage, erschwerte technische Bedingungen aufgrund der Darmmotilität sowie eine strahleninduzierte Mukositis erklären den stark eingeschränkten Einsatz in der Behandlung des Dünndarmkarzinoms. Die adjuvante Anwendung der Strahlentherapie ist weder bei R0-Resektionen noch bei R1-Resektionen generell indiziert, allerdings kann diese in letzterem Fall bei einem hohen Rezidivrisiko erwogen werden. Hierbei wird maximal ein mäßiger Effekt in der Senkung der Rate an Lokalrezidiven erwartet. Eine Kombination im Rahmen einer Radiochemotherapie mit 5-FU ist prinzipiell möglich. Auch schmerzhafte Fernmetastasen sind einer Strahlentherapie durchaus mit gutem Erfolg zugänglich[4, 5]. 10.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Derzeit ist die Chemotherapie nur im palliativen Setting bei fortgeschrittenen und irresektablen Adenokarzinomen des Dünndarms indiziert. Aufgrund fehlender Studiendaten kann keine standardmäßige Empfehlung zu spezifischen Therapieschemata sowie wirksamen Substanzen abgegeben werden. Die Monotherapien mit 5-FU, UFT, Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C konnten zumindest partielle Remissionen bewirken. Bei Inoperabilität kann der Versuch einer neoadjuvanten Chemostrahlentherapie gewagt werden, um eine Verkleinerung 70 des Primärtumors und regionärer Lymphknotenmetastasen sowie eine sekundäre Resektabilität zu erreichen. Studien belegen hierbei insbesondere für die Kombination von 50,4 Gy mit 5-FU-Dauerinfusion inklusiver Bolusgabe von Mitomycin C gute Ergebnisse. Auch nach R1-Resektionen ist eine additive Chemotherapie generell nicht indiziert, in Einzelfällen kann jedoch eine kombinierte Radiochemotherapie mit 5-FU zur Anwendung kommen[3, 4]. Bisher liegen kaum gesicherte Ergebnisse für die Wirksamkeit einer Kombinationschemotherapie vor, es wird jedoch vermutet, dass die Therapieschemata des Kolorektalen Karzinoms durchaus gute Erfolge liefern könnten. Die postoperativ angewandte Chemotherapie bei fortgeschrittenen Adenokarzinomen im Kolon zeigt eine Verlängerung des progressionsfreien sowie Gesamtüberlebens und sollte deshalb auch bei Tumoren im Dünndarm ab Stadium III in Erwägung gezogen werden[3, 4]. In einem dokumentierten Fall konnte bei einer Patientin in schlechtem Allgemeinzustand und Knochenmetastasen mit einer oralen Cyclophosphamid-Therapie ein beinahe vollständiges Tumoransprechen sowie ein verlängertes progressionsfreies Intervall und eine Symptomlinderung bewirkt werden. Somit kann auch diese Therapie in der first-line Behandlung erwogen werden[39]. Zusammenfassend gilt für die Chemotherapie beim Dünndarmkarzinom folgendes: Indikationen finden sich bei fortgeschrittenen, irresektablen und/oder metastasierten Adenokarzinomen. Die folgenden Therapieschemata können beim Dünndarmkarzinom versucht werden, da sie beim Kolorektalen Karzinom gute Wirksamkeit bewiesen haben: 5-FU/Folinsäure Infusional 5-FU/Folinsäure Capecitabine UFT/Folinsäure Irinotecan/infusional 5-FU/Folinsäure(FOLFIRI) Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure(FOLFOX-6) Für die 5-FU-Infusionstherapie konnten komplette Remissionen beobachtet werden, bei Versagen dieser Therapie, konnte mit Hilfe von Irinotecan zumindest eine Beschwerdebesserung erreicht werden. Auch für die Kombination von Cisplatin und 5-FU 71 konnte ein Erfolg hinsichtlich der Remission und dem progressionsfreien sowie Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Zukünftige Entwicklungen sollten sich auf die Optimierung der multimodalen Behandlungsschemata und Testung neuer Substanzen fokussieren[1]. Therapieschemata 5-FU/Mitomycin/Strahlentherapie Mitomycin C 10 mg/m² i.v. 5-FU 1000 mg/m² i.v. Radiotherapie 5x 1,8 Gy/Woche, Zieldosis 50,4 Gy Bolus 24-h-Inf Tag 2 Tag 2,3,4,5,28,29,30,31 Tabelle 8: Therapieschemata des Dünndarmkarzinoms, übernommen aus [4]. 72 11. Kolon- und Rektumkarzinom 11.1. Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Weltweit bestehen starke epidemiologische Unterschiede sowohl für die Inzidenz- als auch Mortalitätsrate. Laut Schätzungen werden jährlich 1 Million Menschen mit der Diagnose Darmkrebs konfrontiert. In Europa stellt das Kolorektale Karzinom 15% aller soliden Tumore dar und ist die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache(ca. 138.000Tote/Jahr). Es bestehen starke geografische Unterschiede sowohl innerhalb Europas als auch weltweit. Gebiete mit niedriger Inzidenz finden sich in Afrika, Indien, Israel und Südamerika. Die Inzidenzrate beläuft sich in Europa auf 30-40/100.000/Jahr und hat sich in den letzten 20 Jahren verdoppelt. In Österreich beträgt die Inzidenzrate derzeit(Stand Statistik Austria 2011) 26,8/100.000 Einwohner pro Jahr, wobei ein erhöhtes Erkrankungsrisiko(insbesondere für das Rektumkarzinom) für das männliche Geschlecht erkennbar ist(♂: 35,2/100.000, ♀ 20,2/100.000). Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren[1, 2, 3, 4, 5]. Ätiologie: Risikofaktoren Positive Familienanamnese(Verwandte 1. Grades) Kolorektale Adenome(villöse Adenome, > 20 mm) Mb. Crohn, Colitis ulcerosa Ernährung: fettreich, proteinreich, fleischreich, ballaststoffarm, kalziumarm Exogene Kanzerogene: Nitrosamine, Asbest Nikotin- und Alkoholabusus Adipositas, Bewegungsmangel Positive Karzinomanamnese(Dünndarm-, Ovarial-, Endometrium-, Mammakarzinom) Familiäre Syndrome: HNPCC, Lynch-Syndrom I + II, FAP und ev. Turcot/GardnerSyndrom, Hamartöse Polyposis(Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre juvenile Polyposis coli), Muir-Torre-Syndrom Iatrogen: Z.n. Cholezystektomie, Magenresektionen, Ureterosigmoidostomie, Bestrahlung Hormonell: kinderlos, späte erste Geburt, frühe Menopause Tabelle 9: Risikofaktoren des Kolorektalen Karzinoms, modifiziert nach [1, 3, 4, 5]. 73 Nur eine geringe Anzahl an Karzinomen(5-10%) entsteht hereditär, sowie aufgrund chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen(1-2%). Für das Kolorektale Karzinom besteht eine bekannte Adenom-Karzinom-Sequenz, welche bei den meisten Patienten vorkommt. Hierbei entwickelt sich aus normaler Schleimhaut durch verschiedene molekulare Veränderungen zunächst eine niedrig- und später hochgradige Dysplasie, welche sich schlussendlich zu einem invasiven Karzinom entwickelt. Ein gewisser protektiver Faktor wird der medikamentösen Behandlung mit Östrogen und Progesteron sowie mit NSAR zugeschrieben[1, 3, 5]. Histologie: Der häufigste histologische Tumortyp ist mit etwa 90% das Adenokarzinom, danach folgen das muzinöse Adenokarzinom(10%) und das Siegelringzellkarzinom(1%). Die häufigste Tumorlokalisation bildet das Colon sigmoideum zusammen mit dem Rektum(über 50% aller Karzinome)[1, 4]. Metastasierung: Die Ausbreitung des Tumors findet lokal in das perirektale und perikolische Fettgewebe statt, lymphogen werden überwiegend perikolische und perirektale Lymphknoten befallen. Die am häufigsten betroffenen Organe der hämatogenen Metastasierung sind Leber, Lunge, Skelettsystem und das Gehirn. Es besteht eine Präferenz des Kolonkarzinoms zur lymphogenen und hämatogenen Metastasierung, während beim Rektumkarzinom häufiger lokale Rezidive mit begleitender Peritonealkarzinose und Infiltration des Os sacrum auftreten[1, 4]. Prognose: Die Prognose ist sehr stadienabhängig. Das 5-Jahres-Überleben liegt median bei 40-59%. Als prognostisch entscheidend gilt der Lymphknotenstatus, wobei mindestens 12 Lymphknoten reseziert und histologisch untersucht werden sollten. Zusätzlich ist das Ausmaß der Resektion, das Patientenalter(<40 Jahren ungünstig), die Lokalisation(schlechter wenn Rektum oder Sigma befallen), die klinischen Symptome, die operative Technik sowie die Anzahl von Bluttransfusionen entscheidend[1, 3, 4]. 74 Symptome: Beim Kolorektalen Karzinom besteht ein langes symptomfreies bzw. symptomarmes Intervall, was auf die große Bedeutung der Vorsorge-Koloskopie im Rahmen der Gesundenuntersuchung hinweist. Eine Änderung der Stuhlgewohnheiten ist häufig das erste Symptom, dieses tritt klinisch im Sinne einer Obstipation, Diarrhö oder einer „paradoxen Diarrhö“ in Erscheinung, ebenso können (okkultes) Blut im Stuhl, Schmerzen und Tenesmen auftreten. Zusätzlich bestehen auch allgemeine Symptome der Leistungsminderung und MMA. Weitere Symptome sind Schleimabgang, Fieber, Symptome der Eisenmangelanämie sowie der Flüssigkeits- und Kaliumverluste. Im fortgeschrittenen Stadium können zusätzlich eine Fistelbildung, Darmperforation und Ileus auftreten. Beim Vorliegen einer Metastasierung kommen weitere klinische Symptome hinzu: Diese können beispielsweise beim Vorliegen von Lebermetastasen aus einer Leberinsuffizienz(Gerinnungsstörung, Pfortaderhochdruck, Störung der Proteinsynthese) bestehen[1, 3, 4]. 11.2. Therapiestrategie: Zur Behandlung des Kolorektalen Karzinoms steht ein multimodales Therapiekonzept zur Verfügung: Bei Karzinomen im Kolon erfolgt in 90% der Fälle primär eine chirurgische Resektion, welche je nach Stadium der Erkrankung mit einer Chemotherapie ergänzt wird. Im Falle eines Rektumkarzinomes wird zusätzlich zur Resektion eine neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie angewandt. Bei fortgeschrittenen Tumoren wird im palliativen Setting versucht die Tumorprogression mit Hilfe einer Chemotherapie hintanzuhalten. Die Chemotherapie sollte bei metastasierten Tumoren bereits beim Feststellen der Metastasen und nicht erst bei Symptombeginn erfolgen, hierdurch kann das Überleben um durchschnittlich 3-6 Monate verlängert werden[1, 3, 4]. Kolonkarzinom: Beim Kolonkarzinom erfolgt eine stadienabhängige Therapie: Im Stadium I erfolgt primär eine chirurgische Resektion. Zusätzliche Therapiemaßnahmen wie eine adjuvante Chemotherapie sind nicht indiziert. Im Stadium II wird ebenfalls der Tumor zuerst reseziert und daran anschließend im Rahmen klinischer Studien eine Chemotherapie angehängt. 75 Es zeigten sich eine verminderte Rate an Tumorrezidiven sowie ein geringer Vorteil im Gesamtüberleben für die Patienten mit adjuvanter Chemotherapie[3, 4]. Als Therapieoptionen stehen die folgenden Substanzen zur Verfügung[3, 4]: Monotherapie mit Capecitabin für 6 Monate 5-FU/Folinsäure-Bolus für 6 Monate FOLFOX für 6 Monate, alternativ FLOX oder XELOX Im Stadium III sind die Erfolge der adjuvanten Chemotherapie für den Patienten bereits deutlicher. Es kann sowohl eine 5-FU/Folinsäure-Monotherapie, also auch das Therapieschema FOLFOX oder FLOX angewandt werden, wobei letztere eine stärkere Verlängerung des progressionsfreien Intervalls sowie des Gesamtüberlebens aufweisen. Bei Kontraindikationen gegen FOLFOX aufgrund des enthaltenen Oxaliplatins kann das Therapieschema FOLFIRI oder Capecitabin für 6 Monate zur Anwendung kommen. Im Stadium IV wird die Chemotherapie nur mit palliativer Intention eingesetzt[3, 4]. Abbildung 3: Behandlungskonzept des Kolonkarzinoms, übernommen aus [4]. 76 11.2.1 Chirurgische Therapie: Die vollständige chirurgische Resektion stellt nach wie vor den wichtigsten Faktor im Therapieschema des Kolorektalen Karzinoms dar. Meist erfolgt eine En-Bloc-Resektion des Tumors inklusive des Mesenteriums und den regionalen Lymphknoten. In 50% der Fälle kann dadurch eine komplette Remission erreicht werden. Auch beim Vorliegen von Lungen- und Lebermetastasen sowie im palliativen Setting kann die chirurgische Therapie zur Vermeidung von Komplikationen angewandt werden[1, 3, 4, 5]. 11.2.2 Strahlentherapie: Eine adjuvante Strahlentherapie konnte in Studien zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens beitragen und ist deshalb derzeit nicht indiziert[4]. 11.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Der adjuvante Einsatz von 5-FU-basierten Therapieschemata im Stadium III bewirkt laut Studien eine zusätzliche Heilung bei bis zu 12% der Patienten. Deshalb wird derzeit eine über 6-Zyklen dauernde Bolusgabe von 5-FU/Folinsäure(5-FU/FA) als Standard angegeben. Neuere Studien liefern jedoch Anregungen für die Modifikationen dieser Therapie, um eine geringere Toxizität hervorzurufen. So gilt die Infusionsbehandlung mit 5FU als gleich wirksam wie deren Bolusgabe, diese ist jedoch weniger toxisch. Gleiches wurde beim Einsatz der oralen 5-FU-Analoga Capecitabin und UFT mit Folinsäure und S1 festgestellt[4, 44]. Die Monotherapie mit Capecitabin weist ein gleich langes Gesamtüberleben wie die 5FU/FA-Therapie, jedoch eine vielfach erhöhte Remissionsrate(plus etwa 9%) auf. In Kombination mit Oxaliplatin bzw. Irinotecan kann ein noch besseres Ergebnis erreicht werden(Remissionsraten bis 50%, medianes Überleben bis 19,5 Monate)[1]. Die Kombination von Irinotecan mit 5-FU/FA(FOLFIRI) weist äußerst gute Ergebnisse in der Behandlung von fortgeschrittenen metastasierten Karzinomen in Bezug auf Remissionrate, progressionsfreies, als auch Gesamtüberleben auf und führt somit zu einer Verbesserung der Prognose. Das FOLFOX-Therapieschema wies in Studien mit bis zu 77 46% sehr gute Ansprechraten auf, sodass insbesondere das 2-wöchentliche Schema mit FOLFOX-6 aufgrund der geringeren Kosten und Belastung des Patienten verwendet werden soll. In vergleichenden Studien konnte eine etwa gleich gute Wirksamkeit der Therapieschemata mit Irinotecan oder Oxaliplatin beobachtet werden, es zeigte sich jedoch eine bessere sekundäre Resektabilität nach der Behandlung mit Oxaliplatin. Sogar im Stadium II der Erkrankung konnte durch die Behandlungsschemata 5-FU/Folinsäure oder FOLFOX ein Überlebensvorteil von 2-4% gesichert werden. Auch für die Dreierkombination von Irinotecan/Oxaliplatin mit 5-FU/FA oder Capecitabin bestehen hohe Ansprech- sowie Remissionsraten[1, 4]. In der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms gilt die Chemotherapie als der Goldstandard. Insbesondere durch die hochaktive Kombinationschemotherapie kann so eine Verlängerung des Überlebens und eine Steigerung der Lebensqualität erreicht werden. In Einzelfällen kann die Chemotherapie bei primärer Inoperabilität auch eine Tumorverkleinerung und sekundäre kurative Resektion ermöglichen. In der Palliativbehandlung wird bevorzugt die Kombination 5-FU/Leukovorin zusätzlich zu Irinotecan oder Oxaliplatin angewandt. Andere Studien zeigen für die Therapie mit 5FU/FA zwar eine höhere Remissionsrate sowie eine Verlangsamung der Tumorprogression, jedoch konnte bisher keine Verbesserung des Langzeitüberlebens erreicht werden[3, 4]. Neben den klassischen Chemotherapeutika gibt es auch neue Substanzen, die gegen andere molekulare Angriffspunkte wirken: So werden Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor(EGFR) wie Cetuximab oder Panitumumab zusätzlich zu einem auf Irinotecan-basierten Therapieschema angewandt. Dies verlängert nicht nur signifikant das progressionsfreie Überleben, es konnten therapierefraktäre Tumore auch wieder chemotherapiesensibel gemacht werden. Regorafenib ist ein Multikinase-Hemmstoff und wird in der Drittlinientherapie verwendet. Antiangiogene Therapiestrategien kommen ebenfalls zum Einsatz. Wichtigste Substanz ist hierbei Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, welcher über verschiedene Wirkmechanismen zu einer Angiogenese-Hemmung führt(verminderte Gefäßdichte, gesteigerter Gefäßdruck). Studien weisen eine besonders hohe Ansprechrate und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens für den möglichst frühzeitigen Zusatz von Bevacizumab zu 5-FU/FA auf, hierbei ist die Dosierung 78 von Bevacizumab allerdings zweitrangig, da mit allen Dosen gleich gute Ergebnisse erzielt werden konnten. Sowohl die Kombination von FOLFIRI, als auch FOLFOX mit Bevacizumab wies in allen Endpunkten eine Verbesserung auf(Ansprechrate, progressionsfreie Zeit, Überleben). Die beiden letztgenannten Kombinationen sind derzeit in Deutschland zur Therapie von metastasierten Tumoren zugelassen. Neuere Studien zum metastasierten Kolorektalen Karzinom zeigen eine noch bessere Wirksamkeit des Therapieregimes FOLFOXIRI mit Bevacizumab. Aflibercept ist ein weiterer AngiogeneseInhibitor und wird ebenso häufig in Kombination mit dem Therapieschema FOLFIRI verwendet[3, 4, 44, 47, 48]. Rektumkarzinom: Es gilt ein anderes therapeutisches Vorgehen als in der Therapie des Kolonkarzinoms, dieses soll stadiengerecht in der folgenden Abbildung dargestellt werden: Abbildung 4: Behandlungskonzept des Rektumkarzinoms, übernommen aus[3]. 79 11.2.4 Chirurgische Therapie: Auch beim Rektumkarzinom hat die kurative Resektion die höchste therapeutische Bedeutung: Wie beim Kolonkarzinom müssen ebenfalls der gesamte Primärtumor, der Lymphabfluß mit entsprechenden Lymphknotenstationen und das gesamte Mesorektum entfernt werden. Es wird versucht, möglichst kontinenzerhaltend zu operieren; dies gelingt meist bei Tumoren im oberen und mittleren Rektum. Bei Tumoren im unteren Drittel muss häufig eine abdominoperineale Rektumexstirpation inklusive der Anlage eines Stomas erfolgen. Vorhandene Lungen- und Lebermetastasen werden ebenfalls reseziert. Bei weit fortgeschrittenen Tumoren im Stadium T4 N1-2 M0 erfolgt der primäre Einsatz einer neoadjuvanten Radiochemotherapie, um eine sekundäre Resektabilität und erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine kontinenzerhaltende Operation zu ermöglichen. Deren Einsatz führt sowohl bei primär nicht-resektablen, als auch bei resektablen Tumoren zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens[3, 4, 5]. Auch beim Rektumkarzinom ist im Stadium I die chirurgische Resektion zentrales Element der Behandlung. Abhängig von der Tumorlokalisation erfolgt ein unterschiedliches Vorgehen: Bei einem ausreichenden Abstand oberhalb der Linea dentata kann zusätzlich entweder eine neoadjuvante Strahlentherapie mit 5x5Gy oder eine kombinierte Radiochemotherapie(45Gy, infusional 5-FU) erwogen werden. Bei einem geringeren Abstand von der Linea dentata sollte nur über eine Strahlentherapie(5x5Gy) nachgedacht werden. Eine adjuvante Chemotherapie wird nicht standardmäßig angewandt, sie kann jedoch im Rahmen von Studien erfolgen[3, 4 ,5]. Im Stadium II und III sollte bei potentiell resektablem Tumor ebenfalls präoperativ eine alleinige Kurzzeitbestrahlung mit 25Gy oder die Kombinationstherapie mit 45Gy und infusionalem 5-FU oder Capecitabin angewandt werden. Nach erfolgreicher R0Resektion kann eine weitere adjuvante Chemotherapie(5-FU-Bolus, infusional 5-FU, Capecitabin) verabreicht werden, wobei der Patient insbesondere durch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, als auch durch eine Senkung der Rezidivrate profitiert. Andere Autoren sprechen ebenfalls von einem Wert einer adjuvanten Radiochemotherapie. Bei nicht resektablen Tumoren erfolgt prinzipiell das gleiche Procedere, mit der einzigen Ausnahme, dass die alleinige Strahlentherapie mit 25Gy nicht ausreichend wirkt und deshalb nicht angewandt wird[3, 4]. 80 Im fortgeschrittenen Stadium IV des Rektumkarzinoms soll eine „maximal remissionsinduzierende Chemotherapie“ mit nachfolgender Metastasenresektion und eventuell begleitender Bestrahlung durchgeführt werden. Scheint eine R0-Resektion jedoch unwahrscheinlich sollen die Kombinationen FOLFOX, FOLFIRI eventuell zusammen mit Bevacizumab und begleitender Strahlentherapie, zur Anwendung kommen. Die palliative Resektion des Primärtumors sollte mit möglichst niedriger Radikalität zur Kontinenz- und Funktionserhaltung durchgeführt werden. Die Chemotherapie-Protokolle der palliativen Behandlung sind ident mit den Protokollen beim Kolonkarzinom[4, 5, 47]. 11.2.5 Strahlentherapie: Aufgrund der bisher nicht ausreichend belegten Wirksamkeit besteht keine generelle Indikation für die alleinige Anwendung der Radiotherapie. Holländische Studien jedoch konnten in einer Metaanalyse für lokale Rektumkarzinome eine erhöhte Remissionsrate beim Einsatz von mehr als 60Gy feststellen. Die genaue Evaluation ist jedoch noch immer Gegenstand weiterer Studien[41]. 11.2.6 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Als Standardtherapie beim lokalen Rektumkarzinom gilt derzeit die Verabreichung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie, gefolgt von der chirurgischen Resektion und adjuvanter Chemotherapie. Obgleich dies hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle große Erfolge erzielen konnte, so wurde das Gesamtüberleben aufgrund der fehlenden Kontrolle der Fernmetastasen nicht verbessert. Die adjuvante Chemotherapie führt jedoch bei einer Vielzahl der Patienten zu einer gesteigerten Morbidität, weshalb neuerste Studien eine rein neoadjuvante Therapie bevorzugen, mit gemischten Ergebnissen[41]. In den Stadien II und III des Rektumkarzinoms wird häufig die folgende Therapiesequenz angewandt: Zuerst erfolgt die Bolusgabe von 5-FU, danach die Dauerinfusion von 5-FU begleitend zur Strahlentherapie, sowie erneut eine Bolusgabe von 5-FU. Auch wenn hierdurch keine Verlängerung des Überlebens möglich ist, so konnte dadurch eine 50%ige Reduktion der Lokalrezidivrate, sowie eine 81 höhere Wahrscheinlichkeit für eine kontinenzerhaltende Operation erreicht werden. Zusätzlich konnten in vergleichenden Studien zur prä- und postoperativen Radiochemotherapie, eindeutig bessere Ergebnisse mit der neoadjuvanten Therapie erzielt werden, weshalb diese derzeit, überwiegend zur Erhaltung der Lebensqualität, als Standardtherapie angewandt wird. Eine adäquate Alternative stellt die präoperative Kurzzeitbestrahlung (5x 5Gy) bei potentiell resektablen Tumoren dar, welche ebenfalls die Rezidivrate senken kann. Bei potentiell nicht resektablen Tumoren sollte hingegen nur die Strahlenchemotherapie verwendet werden um eine möglichst hohe Wahrscheinlichkeit für eine sekundäre Resektabilität zu erreichen[1, 4]. Aufgrund der Tatsache, dass die häufigsten Rezidive nicht lokal sondern als Fernmetastasen in Leber, Lunge, Lymphknoten oder Skelett auftreten, ist verständlich, dass die Gesamtüberlebenszeit insbesondere vom Vorliegen oder Fehlen dieser systemischen Metastasen beeinflusst ist. Sowohl eine Verbesserung der Strahlentherapie als auch chirurgische Resektion konnten keine verringerte Lokalrezidivrate oder Verlängerung des Gesamtüberlebens bewirken. Daher sollte zukünftig insbesondere die Chemotherapie optimiert werden, um eine möglichst radikale und frühe Eradikation von Metastasen zu bewirken[4]. Des Weiteren wurden Studien hinsichtlich der wirksamsten Substanzkombinationen durchgeführt. Wenn gleich die Kombination von infusional 5-FU mit Strahlentherapie gute Ergebnisse hinsichtlich der lokalen Rezidivrate liefert, ist aufgrund der Praktikabilität und besseren Toleranz eine Kombination mit 5-FU-Analoga(Capecitabin und UFT) oder S-1 zu bevorzugen. So konnten die Kombinationen 5-FU oder Capecitabin mit Irinotecan/Oxaliplatin beispielsweise komplette Remissionen in über 20% erzielen. Bei fortgeschrittenem Tumorstadium mit Infiltration der Beckenwand, Peritoneum oder angrenzenden Organen sollte zusätzlich zur radikalen Operation eine präoperative Radiochemotherapie durchgeführt werden. Bei Vorliegen eines nicht resektablen lokalen Tumorrezidivs nach Radiochemotherapie vorheriger mit Radiochemotherapie 5-FU/Oxaliplatin oder sollte eine sekundäre Capecitabin/Oxaliplatin angewandt werden[4, 5, 40, 43, 45, 46]. Bevacizumab konnte ebenfalls beim Rektumkarzinom in Kombination mit 5-FU/FA sowie IFL zur Verbesserung aller Therapieendpunkte beitragen. Gleiches gilt für den Zusatz von 82 Bevacizumab zu FOLFOX-Protokollen in der second line Therapie. In der adjuvanten Chemotherapie hat sich Oxaliplatin als sehr wirksam erwiesen[1, 4, 42, 45]. 11.2.7 Leber- und Lungenmetastasen: Abbildung 5: Therapeutisches Vorgehen bei Leber- und Lungenmetastasen des Kolorektalen Karzinoms, übernommen aus [4]. Bei vorhandenen Lebermetastasen kann eine neoadjuvante Chemotherapie zu einer hohen Rate an Remissionen(R0-Resektionen) führen. Am häufigsten wird eine Kombinationschemotherapie mit 5-FU/Folinsäure mit Irinotecan oder Oxaliplatin(FOLFOX bzw. FOLFIRI) sowie mit oder ohne Bevacizumab verwendet, wodurch Remissionsraten von bis zu 80% erreicht werden können. Die neoadjuvante Therapie sollte aufgrund postoperativ erhöhter Morbidität und Mortalität allerdings möglichst kurzzeitig durchgeführt werden. Da ausreichend gesicherte Studiendaten aber bislang fehlen, gilt bei resektablen Lebermetastasen nach wie vor die alleinige Operation als Standard. An die R0-Resektion 83 schließt standardmäßig eine weitere adjuvante Chemotherapie(meist mit FOLFOX) an, der gesamte Zeitraum der Chemotherapie sollte hierbei 6 Monate nicht überschreiten[4, 5]. Bei Lebermetastasen, die wahrscheinlich nur unvollständig(R1- oder R2-Resektion) zu entfernen sind, soll von einem chirurgischen Therapieversuch Abstand genommen und stattdessen immer eine neoadjuvante Chemotherapie angewandt werden. Hierbei kommen die weniger belastenden Monotherapien mit Capecitabin, 5-FU/FA- Bevacizumab, Capecitabin/Bevacizumab oder auch Raltitrexed zur Anwendung[4]. In einigen Studien konnten ebenfalls Erfolge für den Einsatz einer lokal(über die A. hepatica) verabreichten Chemotherapie mit 5-FU/FA oder Floxuridin/Dexamethason in Kombination mit einer systemischen 5-FU/FA-Therapie nachgewiesen werden[4]. 11.2.8 Neue Therapieverfahren: Aufgrund der Tatsache, dass das Kolorektale Karzinom zu den molekulargenetisch am besten untersuchten Tumoren gehört, gehen die derzeitigen Forschungen vermehrt in Richtung Entwicklung zielgerichteter Substanzen. Eine der wichtigsten Substanzklassen bilden die monoklonalen Antikörper wie Aflibercept und Ramucirumab. Hinsichtlich der antiangiogenen Therapiestrategien ist eine Blockade des VEGF-Rezeptors mittels kompetitiver Antikörper ebenso möglich wie die Bindung des VEGF-Moleküls an einen „falschen“ Rezeptor(„VEGF-Trap“). Auch die Wirksamkeit einer Blockade der Tyrosinkinase des VEGF-Rezeptors wird derzeit in klinischen Studien geprüft. Tyrosinkinaseinhibitoren wirken auf mehreren möglichen Angriffswegen, nämlich sowohl auf rezeptornaher Ebene, als auch über eine Beeinflussung des intrazellulären Signaling. Ein Beispiel ist hierfür der Pan-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor, welcher sich derzeit in klinischer Erprobung befindet[4]. Auch die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab kommen klinisch bereits zum Einsatz. Der molekulare Angriffpunkt besteht in der Inaktiverung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors(EGFR), deren Einsatz erfolgt als Monotherapie bei Patienten, welche eine Resistenz gegen eine adäquate Chemotherapie entwickelt haben. Insbesondere bei Versagen eines IFL-Therapieprotokolls, kann die Monotherapie ein erneutes Ansprechen des Tumors auf Irinotecan bewirken. Auch bei einem vorherigen 84 Einsatz von Fluoropyrimidinen oder Oxaliplatin weist Cetuximab gute Ergebnisse auf. Auch eine Blockade der Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors wie bei VEGFR ist möglich und wird insbesondere in der Kombination mit dem FOLFOX-Schema durchgeführt. Die entsprechenden Substanzen hierfür sind Gefitinib und Erlotinib[1, 4]. Auch Mitomycin C wird mit infusionalem 5-FU/FA-Schema in klinischen Studien verabreicht, da beide ein synergistisches Wirkungsprofil aufweisen. Eine für die Patienten angenehmere Kombination stellt Mitomycin C mit Capecitabin dar, allerdings wurde hierbei im Vergleich nur eine begrenzte Wirksamkeit festgestellt. COX-2-Inhibitoren wie Rofecoxib und Celecoxib zeigen eine antiproliferative und apoptose-einleitende Wirkung und können in der Prävention von Kolonpolypen sowie im palliativen Setting in Kombination mit einer entsprechenden Chemotherapie verwendet werden[4]. Therapieschemata Bevacizumab + IFL Bevacizumab 5-FU Folinsäure Irinotecan FOLFOX-4 Oxaliplatin Folinsäure 5-FU 5-FU 5 mg/kg 500 mg/m² 20 mg/m² 125 mg/m² 85 mg/m²/d 200 mg/m²/d 400 mg/m²/d 600 mg/m²/d i.v. i.v. i.v. i.v. Infusion Bolus 2-h-Infusion 2-h-Infusion Tag 1, 15, 29 Tag 1, 8, 15, 22 Tag 1, 8, 15, 22 Tag 1, 15, 22, 29 i.v. i.v. i.v. c.i.v. 2-h-Infusion 30 min-Infusion Bolus 22-h-Infusion Tag 1 Tag 1, 2 Tag 1, 2 Tag 1, 2 FOLFOX-6 Oxaliplatin Folinsäure 5-FU 5-FU 100 mg/m²/d 400 mg/m²/d 400 mg/m²/d 2400 mg/m² i.v. i.v. i.v. c.i.v. 2-h-Infusion 30 min-Infusion Bolus 48-h-Infusion Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 FOLFIRI Irinotecan Folinsäure 5-FU 5-FU 180 mg/m²/d 400 mg/m²/d 400 mg/m²/d 2400 mg/m² i.v. i.v. i.v. c.i.v. 1 ½h-Infusion 30 min-Infusion Bolus 48-h-Infusion Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 85 FOLFIRI + Bevacizumab Bevacizumab 5 mg/kgKG/d Irinotecan 180 mg/m²/d Folsäure 400 mg/m²/d 5-FU 400 mg/m²/d 5-FU 2400 mg/m² i.v. i.v. i.v. i.v. c.i.v. FOLFOXIRI Irinotecan Oxaliplatin Folinsäure 5-FU 165 mg/m²/d 85 mg/m²/d 200 mg/m²/d 3200 mg/m² i.v. i.v. i.v. c. i.v. Bevacizumab + FOLFOX-4 Bevacizumab 5 mg/kg 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m² Oxaliplatin 85 mg/m² Folinsäure 200 mg/m² i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. Cetuximab + FOLFOX-4 Cetuximab 250 mg/m² Oxaliplatin 85 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m² Folinsäure 200 mg/m² i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. 5-FU + Mitomycin C 5-FU Mitomycin C i.v. i.v. 300 mg/m² 7 mg/m² 30-min-Infusion ½-h-Infusion 30-min-Infusion Bolus 48-h-Infusion 1-h-Infusion 2-h-Infusion 2-h-Infusion 48-h-Infusion Infusion Bolus 22-h-Infusion 2-h-Infusion 2-h-Infusion 1-h-Infusion 2-h-Infusion Bolus 22-h-Infusion 2-h-Infusion 24-h-Infusion Bolus Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1, 2 Tag 1, 2 Tag 1 Tag 1, 2 Tag 1, 8 Tag 1 Tag 1, 2 Tag 1, 2 Tag 1, 2 Tag 1-42 Tag 1 Tabelle 10: Therapieschemata des Kolorektalen Karzinoms, übernommen aus [3, 4]. 86 12. 12.1. Pankreaskarzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Die jährliche Inzidenzrate für das Pankreaskarzinom divergiert je nach Land in den westlichen Industrienationen, beträgt jedoch generell in etwa 7-10/100.000 Einwohner/Jahr. Obgleich es einen Inzidenzanstieg seit den 1970er Jahren zu vermerken gibt, ist das Pankreaskarzinom nach wie vor eine seltene Tumorerkrankung(3% aller malignen Tumore). In Österreich beträgt derzeit(Stand Statistik Austria: 2011) die Neuerkrankungsrate 9,7 Fälle pro 100.000 Einwohner. Hinsichtlich des Patientenalters liegt der mediane Erkrankungsgipfel bei 67 Jahren(Männer) und 76,5 Jahren(Frauen). Des Weiteren besteht ein geringgradiger Vorteil des weiblichen Geschlechtes in der Inzidenzrate(♂: 11/100.000, ♀ 8,5/100.000, Verhältnis 1,5: 1)[2, 3, 4, 5]. Ätiologie: Risikofaktoren Nikotinabusus, Alkohol Alter(>65.Lj) ♂ : ♀ = 1,5: 1 Ethnische Zugehörigkeit: Schwarzafrikaner ↑ Hereditär: Familiäres Pankreaskarzinom, Hereditäre Pankreatitis, HNPCC, Peutz-Jeghers- Syndrom, Ataxia teleangiectatica, Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom, FAMMM, MEN1, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Zystische Fiborse, FAP, BRCA-1/2-Mutation Vorerkrankungen: Chronische Pankreatitis, Chronische Cholezystitis, DM, Z.n. Gastrektomie Adipositas Pestizide, Herbizide, 2-Naphthylamin, PCB, Benzidin, DDT, Benzolderivate, Ethylen Tabelle 11: Risikofaktoren des Pankreaskarzinoms, modifiziert nach [3, 4, 5, 49]. 87 Histologie: Pankreastumoren sind in der überwiegenden Anzahl maligne(98%) und entstehen meist im exokrinen Anteil des Organs. Der häufigste histologische Tumortyp ist das vom Pankreasgangepithel ausgehende duktale Adenokarzinom(80%), danach folgt mit einer weit geringeren Inzidenz das azinäre Karzinom(10%). Seltenere Tumorformen sind das Riesenzellkarzinom und das adenosquamöse Karzinom(jeweils 4%). Die Tumore des endokrinen Pankreas können beispielsweise als Insulinom, Glucagonom oder Gastrinom in Erscheinung treten, weisen aber eine viel geringere Inzidenz auf(nur 5% aller Pankreastumore). Die häufigste Tumorlokalisation befindet sich im Pankreaskopf(70%). Vom echten Pankreaskopfkarzinom muss das periampulläre Karzinom unterschieden werden, welches eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 30% aufweist[3, 4, 5]. Metastasierung: Es findet bereits in frühen Tumorstadien sowohl eine lokale Infiltration von Nachbarorganen, als auch eine hämatogene und lymphogene Metastasierung statt. Pankreastumoren generell und insbesondere jene, welche sich im Korpus- oder Schwanzbereich des Organs entwickeln, zeigen eine lange symptomfreie Zeit, es erfolgt jedoch oft eine Metastasenbildung in Leber, ZNS, Lunge und Skelettsystem[3, 5]. Prognose: Trotz der diagnostischen und therapeutischen Fortschritte weist das Pankreaskarzinom nach wie vor die schlechteste Prognose aller gastrointestinalen Tumore auf. Die Mortalitätsrate hat derzeit die Inzidenzrate erreicht, das 5-Jahres-Überleben beträgt median bei allen Stadien unter 1%. Eine günstigere Prognose weist das periampulläre Pankreaskarzinom auf[3, 4, 5]. Symptome: Trotz der frühzeitigen systemischen Metastasierung besteht ein langes symptomfreies Intervall. Bei fortgeschrittenen Tumoren zeigen sich zunächst allgemeine Symptome der Schwäche wie MMA, Schmerzen, ein Gewichts- und Appetitverlust, zusätzlich kann sich auch ein schmerzloser Verschlußikterus ausbilden. Ein spezifisches diagnostisches Kriterium ist das positive „Courvoisier-Zeichen“, die aufgrund der Cholestase prallgefüllte Gallenblase, welche am Rippenbogen ertastet werden kann. Schmerzen zeigen sich überwiegend im Ober- und Mittelbauch, manchmal kann auch eine Ausstrahlung in die 88 Wirbelsäule bestehen. Als Komplikationen können eine begleitende Pankreatitis, Splenomegalie, Pankreasinsuffizienz, Ileus, Aszites sowie venöse Thrombosen und Thrombophlebitiden auftreten[3, 4]. 12.2. Therapiestrategie: Abbildung 6: Behandlungskonzept des Pankreaskarzinoms, übernommen aus [3]. Meist besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein lokal oder systemisch fortgeschrittenes Tumorstadium(in 90% Lymphknotenbefall, 40-50% Fernmetastasen, 3040% Irresektabilität). Eine alleinige chirurgische Resektion kann nur in sehr frühen Tumorstadien(I und II) den erwünschten Erfolg bewirken, meist wird diese jedoch im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes angewandt. Ein genereller neoadjuvanter Einsatz der Chemotherapie ist derzeit noch nicht indiziert. Die am häufigsten verwendeten Substanzen sind Gemcitabin, Cupecitabin, Docetaxel und Oxaliplatin. Patienten in gutem Allgemeinzustand und geringem Gewichtsverlust sollten frühzeitig einer chemotherapeutischen Behandlung zugeführt werden. Auch adjuvant nach R0-Resektion profitieren die Patienten von einer Chemotherapie, insbesondere die Monotherapie mit 89 Gemcitabin hat sich aufgrund der geringeren Nebenwirkungen und des progressionsfreien- und gesamten Überlebens als erfolgreich erwiesen. Bei R1Resektabilität zeigt die kombinierte Radiochemotherapie gute Erfolge und verbessert das Langzeitüberleben für insbesondere jene Patienten mit nicht-resektablen Tumoren(Verdoppelung der Überlebenszeit)[3, 4]. 12.2.1 Chirurgische Therapie: Auch beim Pankreaskarzinom stellt die chirurgische Resektion das alleinige kurative Verfahren dar. Diese ist generell nur im Stadium I und II indiziert und sollte nur in speziellen Zentren durchgeführt werden. Eine R0-Resektion kann jedoch nur in maximal 15% der Fälle erreicht werden. Die hierdurch bewirkte Verbesserung des 5-JahresÜberlebens von 5-10% fällt jedoch sehr bescheiden aus. Tumore des periampullären Bereiches und des Pankreatikoduodenektomie Pankreaskopfes nach werden mittels Kausch/Whipple(„Whipple-OP“) der partiellen entfernt, wobei bevorzugt eine papillenerhaltende Operation durchgeführt wird. Des Weiteren können eine Hemipankreatektomie links, eine subtotale Duodenopankreatektomie mit oder ohne Milz oder eine totale Pankreatektomie vorgenommen werden. Beim Vorliegen einer gastroduodenalen oder Gallenwegsobstruktion ist im palliativen Setting ein doppelter Bypass indiziert, bei schlechtem Allgemeinzustand kann auch eine endoskopische StentAnlage zur Verbesserung der Lebensqualität des Patienten erfolgen[1, 3, 4]. 12.2.2 Strahlentherapie: Diese wird nur in Einzelfällen beim Auftreten von tumorbedingten Symptomen und Schmerzen in palliativen Situationen angewandt. Im Rahmen von Studien kann sie überdies als kombinierte Radiochemotherapie oder IORT verwendet werden[3]. 12.2.3 Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung: Die (neo)adjuvante Radiochemotherapie, beispielsweise mit dem Ziel einer sekundären Resektabilität, ist derzeit nicht generell indiziert. In Studien konnte die Kombination von 5FU mit gleichzeitiger Bestrahlung jedoch Überlebenszeiten bis 19 Monate bewirken[1]. 90 12.2.4 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Das Pankreaskarzinom gilt nach wie vor als ein wenig chemotherapiesensibler Tumor. Dennoch werden derzeit als Standard die Monotherapien mit 5-FU oder Gemcitabin verwendet. Hierdurch können jedoch auch nur geringe Remissionsraten von 5-10% (Gemcitabin), sowie sogar unter 5%(5-FU) erreicht werden[3]. Weitere wichtige Substanzen umfassen[3]: Doxorubicin, Epirubicin Paclitaxel, Nab-Paclitaxel, Docetaxel Irinotecan, Oxaliplatin Cytarabin Für Mitomycin C, Cisplatin, Ifosfamid und Anthrazykline liegen die Remissionsraten bei etwa 10%[4]. Ein neoadjuvanter Einsatz ist bei potentiell resektablen Tumoren aufgrund der geringgradig höheren Remissionsraten nicht indiziert. Bei fortgeschrittenen Tumorstadien werden derzeit multimodale Therapiekonzepte im Rahmen von Studien geprüft, weshalb derzeit keine allgemein gültige Empfehlung zur Behandlung dieser Tumoren abgegeben werden kann. So werden die Chemo- und Radiotherapie derzeit unterschiedlich eingesetzt: Entweder als neoadjuvante Radiochemotherapie, als IORT mit 20-30 Gy, als adjuvante Radiochemotherapie, sowie als alleinige adjuvante Chemotherapie. Derzeit wird die adjuvante Radiochemotherapie nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt, es zeigt sich hierdurch jedoch eine deutliche Verlängerung des Überlebens der Patienten. Eine Multicenter-Studie konnte für R0-resezierte invasive Karzinome ein äußert gutes Ergebnis nachweisen: So war das Gesamtüberleben(mit median +15 Monaten), als auch das progressionsfreie Intervall deutlich verlängert, was absolut für den generellen Einsatz dieser Therapie spricht. Ebenso wurde auch eine Studie zur neoadjuvanten Radiochemotherapie in Deutschland durchgeführt, welche zwar zu einer geringgradigen Verbesserung der Überlebensrate führte, diese war jedoch nicht signifikant. Eine asiatische Studie konnte zusätzlich für den alleinigen Einsatz der Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren im palliativen Setting eine deutliche Wirksamkeit belegen[3, 4, 50, 51, 57]. 91 Auch der Einsatz einer adjuvanten 5-FU/FA-Therapie zeigte in Studien eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit. Im Vergleich des 5-FU- mit dem Gemcitabin-Schema konnte jedoch ein signifikanter Vorteil von Gemcitabin bezüglich des Überlebens sowie dem „Clinical Benefit Response“ belegt werden. Auch die Kombinationen Gemcitabin mit Capecitabin, Nab-Paclitaxel, Cisplatin und Erlotinib wurden klinisch bei fortgeschrittenen Tumoren getestet und erwiesen sich als besser wirksam als die Monosubstanz hinsichtlich der Remissionsrate, progressionsfreiem-, als auch Gesamtüberleben. Ebenso der Zusatz von S-1 zu Gemcitabin wurde in asiatischen Studien getestet und erwies sich trotz erheblich gesteigerter Toxizität als eine mögliche Therapievariante(zumindest im asiatischen Raum). Seit der 2010 durchgeführten „ACCORD“-Studie, in welcher das Therapieschema FOLFIRINOX eine wiederum vielfach gesteigerte Wirksamkeit im Vergleich zu Gemcitabin aufwies, wird dieses zunehmend bei metastasierten, als auch lokal fortgeschrittenen Tumoren eingesetzt[50, 51, 52, 54, 55, 56]. Eine amerikanische Studie zeigte bei einer zusätzlichen Erhaltungstherapie mit Capecitabin zur generellen adjuvanten Chemotherapie einen deutlichen Therapieerfolg: Das mediane Gesamtüberleben konnte mehr als verdoppelt werden und auch das progressionsfreie Intervall zeigte sich deutlich verlängert. Als Grund hierfür wird von den Studienautoren der Angriff der Tumorzellen der G0-Phase genannt, welche nur sporadisch in die G1/S-Phase übertreten, jedoch bei regelmäßiger Anwendung abgetötet werden können[53]. In neueren Studien wurde auch die Kombination mit Bevacizumab oder Cetuximab getestet, wobei höhere Remissionsraten festgestellt werden konnten. Nach Versagen der Gemcitabin-haltigen Therapie sollte sekundär zusätzlich zur supportiven Therapie eine Chemotherapie bestehend aus 5-FU/FA/Oxaliplatin oder Irinotecan/Oxaliplatin eingesetzt werden. Patienten mit einem inoperablen Tumorstadium mit jedoch fehlender Metastasierung profitieren am meisten von einer kombinierten Radiochemotherapie basierend auf 5-FU. Hierdurch kann eine Tumorprogression verhindert, sowie ein gewisser Überlebensvorteil erreicht werden[1, 3, 4]. Neu eingesetzte Substanzen umfassen den EGFR-Tyrosinkinasehemmer Erlotinib, die Hemmer von MEK, ERK, AKT sowie PARP-Inhibitoren. Neuere Studien belegen den Zusammenhang der Keimbahnmutationen BRCA-1 und 2 mit einem erhöhten Risiko für 92 Adenokarzinome des Pankreas. Ihre Funktion liegt in der Reparatur von DNA-Schäden, weshalb bei Patienten, in denen diese Proteine in ihrer Arbeitsweise beeinträchtigt sind, gewisse Chemotherapeutika besser wirksam sind. Zukünftig müssen in weiteren Studien Substanzgruppen wie Platine, Mitomycin C, Topoisomerase-I-Hemmstoffe sowie PARPInhibitoren auf die Wirksamkeit bei diesen Patienten untersucht werden[3, 49]. Zusammenfassend kann also folgende Empfehlung für die Chemotherapie beim Pankreaskarzinom abgegeben werden: Obgleich widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des prä- und postoperativen Einsatzes der Chemotherapie vorliegen, sollte diese dennoch im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. In der palliativen Therapie des lokal begrenzten, als auch fortgeschrittenen Tumors werden eine Monotherapie mit Gemcitabin oder eine Radiochemotherapie mit infusional 5-FU oder Gemcitabin verwendet. In metastasierten Stadien soll nur Gemcitabin alleine verwendet werden, da die Kombinationstherapie nicht zu einer klinisch relevanten Überlegenheit geführt hat[1, 3, 4]. 93 Therapieschemata Gemcitabin Monotherapie Gemcitabin 1000 mg/m²/d derholung wöchentlich i.v. 30-min-Infusion Tag 1 Wie­ Gemcitabin + Cisplatin/Strahlentherapie Gemcitabin 300 mg/m²/d i.v. 30-min-Infusion Cisplatin 30 mg/m²/d i.v. 1-h-Infusion Strahlentherapie: Pankreas und regionale Lymphknoten 45-50Gy Im Anschluß: Gemcitabin 1000 mg/m²/d i.v. 30-min-Infusion Cisplatin 50 mg/m²/d i.v. 1-h-Infusion Gemcitabin+ Capecitabin Gemcitabin 1000 mg/m²/d Capecitabin 2x650 mg/m²/d Gemcitabin+ Erlotinib Gemcitabin 1000 mg/m²/d Erlotinib 100 mg/d FOLFIRINOX Oxaliplatin Irinotecan Calciumfolinat/FA 5-FU 5-FU 85 mg/m²/d 180 mg/m²/d 400 mg/m²/d 400 mg/m²/d 2400 mg/m²/d 5-FU-Infusion/Strahlentherapie 5-FU 650-1000 mg/m²/d i.v. p.o. i.v. p.o. i.v. i.v. i.v. i.v. c.i.v. i.v. Tag 1, 8, 22, 29 Tag 1, 8, 22, 29 Tag 1, 15 Tag 1, 15 30-min-Infusion Tag 1, 8 Tag 1-14 30-min-Infusion Tag 1, 8, 15,…- 43 Täglich 46-h-Infusion 24-h-Infusion Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1 Tag 1, 2, 3, 4 und 29, 30, 31, 32, 33 Strahlentherapie: Gesamtreferenzdosis 54-59 Gy Tabelle 12: Therapieschemata des Pankreaskarzinoms, übernommen aus [3, 4]. 94 13. 13.1. Hepatozelluläres Karzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Beim Leberzellkarzinom(HCC) bestehen starke (ätiologisch bedingte) Inzidenzunterschiede in den verschiedenen Erdteilen. Die höchsten Inzidenzraten finden sich in Asien und Afrika, insbesondere in Mozambique(113/100.000), Süd- und Ostafrika sowie in Südost- und Ostasien. Mit 20-30% aller Malignome ist hier das HCC der häufigste maligne Tumor. Zusätzlich beträgt die weltweite Mortalitätsrate 1 Million Todesfälle pro Jahr, diese ist somit die 3. häufigste tumorbedingte Todesursache. Mit einer derzeitigen Inzidenz von 5,5 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner pro Jahr liegt Österreich über der europaweiten Inzidenzrate von 2-4/100.000. Das geschlechtsspezifische Verhältnis beträgt 3:1 zugunsten der Frauen(Österreich- ♂:8,7 ♀: 2,8/100.000). In den westlichen Industrieländern kann in den letzten Jahren ein deutlicher Anstieg der Inzidenzrate beobachtet werden, welcher auf die steigende Rate an chronischen Hepatitis CInfektionen zurückzuführen ist. Das mediane Erkrankungsalter liegt in Europa zwischen 50 und 60 Jahren bzw. in Gebieten mit hoher Inzidenz zwischen 35 und 45 Jahren[2, 3, 4, 5]. Ätiologie: Die hohen Inzidenzraten in Teilen Afrikas und Asien lassen sich durch die, im Vergleich zu Europa und den USA, erhöhte Inzidenz von chronischen HBV-Infektionen erklären. Risikofaktoren Chronische Hepatitis B(HBs-Antigen pos.: Risiko ↑ x140), C, D, neonatale Hepatitis, Autoimmunhepatitis Chronische Hepatopathie und folgende Leberzirrhose(60-90% in Industrieländern!) Chronischer Alkoholabusus(Leberzirrhose) Hereditär: Hämochromatose, Mb. Wilson, α-1-Antitrypsinmangel, Porphyria cutanea tarda, Tyrosinämie Aflatoxin B1, Nikotin, Vinylchlorid, anorganische Arsenverbindungen, Eisenüberladung, Toluen, Dimethylnitrosamin Orale Kontrazeptiva, Steroide Alter > 50, ♂ > ♀ Übergewicht bei Männern, DM, NASH, NAFLD Tabelle 13: Risikofaktoren des Hepatozellulären Karzinoms, modifiziert nach [3, 4, 5]. 95 Da in den Industrieländern bei den meisten Patienten eine chronische Lebererkrankung mit assoziierter Leberzirrhose zugrunde liegt, bedeutet das Vorliegen derselben ein erhöhtes Risiko für die Karzinomentstehung. Hingegen kommen die meist Hepatitis-Bassoziierten Neuerkrankungen in den Endemiegebieten in Asien und Afrika ohne eine zugrunde liegende Leberzirrhose vor. Der Konsum von Koffein(mehr als 2 Tassen/d) scheint hingegen eine protektive Wirkung zu haben[1, 3, 5]. Histologie: Ausgehend von den Hepatozyten findet sich das Hepatozelluläre Karzinom als häufigster Tumortyp in den histologischen Varianten spindelzellig, klarzellig, großzellig oder sklerosierend. In 5% der Fälle liegt ein Mischtumor von HCC mit einem Cholangiokarzinom vor. Hiervon abzugrenzen sind das kindliche Hepatoblastom, Hämangiosarkom, embryonales Sarkom sowie das fibrolamelläre HCC mit einer günstigen Prognose. In 50% der Fälle liegt der Tumor multifokal oder diffus gestreut, in 40% nur als einzelner Knoten vor[3, 4, 5]. Prognose: Die Prognose für die Patienten ist nach wie vor sehr ungünstig, so beträgt die mediane Überlebenszeit 3- 6 Monate nach Diagnosestellung. Diese ist jedoch stark stadien- und therapieabhängig und schwankt zwischen 36 Monaten bei operiertem Karzinom im Stadium I und 2-6 Monaten ohne Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren. Als ungünstige Faktoren werden ein hohes Tumorstadium, eine Tumorgröße >5cm, multilokuläre oder diffuse Karzinome, ein Blutgefäß- oder Lymphgefäßeinbruch, eine Pfortaderthrombose, eine intrahepatische Cholestase, ein Serum-AFP >500ng/ml sowie eine schlechte Leberfunktion(Child-Pugh-Klassifikation) betrachtet[3, 4]. Metastasierung: Es findet sich häufig eine intrahepatische Metastasenbildung(von multilokulärem Befall nicht zu unterscheiden!), sowie ein Einbruch in die Vena portae und Vena hepatica. Auch eine regionale Ausbreitung in Nachbarorgane ist meist bei fortgeschrittenen Karzinomen vorhanden. Eine systemische Metastasierung ist bei Erstdiagnose selten, generell können jedoch Metastasen in abdominellen Lymphknoten, Lunge, Skelettsystem oder Gehirn auftreten[3, 4, 5]. 96 Symptome: Klinische Symptome treten meist erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium auf und führen deshalb erst spät zur Diagnosestellung. Hieraus wird die Bedeutung (eventuell in der Zukunft eingeführter) Screening-Verfahren erkennbar. Die Symptome präsentieren sich aber selbst in einem fortgeschrittenen Stadium als sehr uncharakteristisch und beinhalten Schmerzen im Oberbauch, Hepatosplenomegalie, Völlegefühl sowie Gewichtsverlust und MMA. Als späte Zeichen können ein Aszites, Ikterus und in Folge der Leberzirrhose eine Leberinsuffizienz auftreten. Zusätzlich können Schmerzen in der rechten Schulter(Zwerchfellirritation), sowie gastrointestinale und intraabdominelle Blutungen bestehen[1, 3, 4, 5]. 13.2. Therapiestrategie: Folgende Grafik verdeutlicht das stadiengerechte Vorgehen beim Leberzellkarzinom: Abbildung 7: Behandlungskonzept des Hepatozellulären Karzinoms, übernommen aus [3]. Bei solitären Tumoren im Stadium I mit einer Größe unter 5 cm erfolgt eine perkutane Injektion von Ethanol(PEI) sowie eine chirurgische Resektion. Hierdurch kann für die Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 75% erreicht werden, welche allerdings meist durch das Vorliegen einer Leberzirrhose auf 30-50% reduziert wird. Wenn größere Herde mit über 5 cm oder multifokale Tumorabsiedelungen bestehen, ermöglicht 97 die Lebertransplantation bessere Heilungschancen als die alleinige chirurgische Resektion. Insbesondere im Tumorstadium III kann damit eine verlängerte Überlebenszeit im Sinne eines 3-Jahres-Überlebens von bis zu 60% erreicht werden. Zudem wurden in Studien Erfolge für den Einsatz einer zusätzlichen präoperativen Chemoembolisation oder einer neoadjuvanten und/oder adjuvanten Chemotherapie beobachtet. Auch bei lokal fortgeschrittenen, irresektablen Tumoren kommen lokale Maßnahmen als palliative Therapie in Frage. Diese umfassen die Radiofrequenzablation(RFA), Kryotherapie, Mikrowellen- oder Laserthermoablation, die perkutane Ethanolinjektion(PEI), perkutane Essigsäureinjektion(PAI) sowie die transarterielle Chemoperfusion ohne(TAC) oder mit folgender Embolisation der Tumorgefäße(TACE). TACE wird bei nicht resezierbaren Tumoren angewandt, welche zusätzlich einer Lokaltherapie nicht zugänglich sind. Diese zeigt insbesondere bei multilokulären Tumoren gute Erfolge(5-JÜL +10%)[3, 4, 5]. 13.2.1 Chirurgische Therapie: Die chirurgische Resektion stellt zusammen mit der Lebertransplantation das einzig kurative Verfahren in der Therapie des Leberzellkarzinoms dar. Obgleich nur bei 5% aller Patienten die Transplantation indiziert ist, werden dadurch 5-Jahres-Ueberlebensraten mit mehr als 75% erreicht. Die Resektion findet meist nur bei lokal begrenzten Tumoren statt, wenn zusätzlich eine ausreichende Restfunktion der Leber gesichert ist. Sie bildet bei diesen Tumorstadien die bestmögliche Therapievariante mit einer zumindest gesicherten Verlängerung der Überlebenszeit und eventuellen Chance auf komplette Heilung. Beim Bestehen einer Leberzirrhose wird allerdings eine erhöhte (post)operative Morbidität und Mortalität beobachtet. In den Tumorstadien I und II und eingeschränkter Leberfunktion mit oder ohne Leberzirrhose, beim Fibrolamellären Karzinom und Hepatoblastom wird stattdessen eine orthotope Lebertransplantation durchgeführt. In höheren Tumorstadien(III und IVa) verringert sich der günstige Effekt auf das Gesamtüberleben aber deutlich, sodass von einer standardmäßigen Transplantation Abstand genommen wird[3, 4, 58]. 13.2.2 Strahlentherapie: Die Strahlentherapie wird derzeit nur bei ausgewählten palliativen Indikationen angewandt. Die kombinierte Radiochemotherapie sowie Strahlentherapie in Kombination mit lokalen chemotherapeutischen Maßnahmen befindet sich momentan in klinischer Testung[4]. 98 13.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Durch die oftmals zugrunde liegende Leberzirrhose mit konsekutiver Leberinsuffizienz besteht häufig eine Hemmung des Chemotherapeutika-Metabolismus. Zusätzlich findet sich vermehrt auch eine „Multi-drug“-Resistenz der Leberzellen und somit nur eine eingeschränkte Wirksamkeit der zytostatischen Substanzen. Hauptsächlich wird diese bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium angewandt, welche sich nicht für eine Resektion, Transplantation oder lokale Verfahren eignen. Generell weisen jüngere Patienten(meist Hepatitis B/C-Infektion) ein besseres Ansprechen als ältere Patienten mit verschiedenen Komorbiditäten auf[4, 58]. Derzeit häufig verwendete Monotherapien sind jene mit Doxorubicin, Cisplatin, 5-FU, Capecitabin, UFT oder Erlotinib. Die Ansprechraten liegen allerdings bei geringen 10% und es besteht kein gesicherter Einfluss auf das Langzeitüberleben. Bei besonders ausgeprägter klinischer Voraussetzungen(guter Symptomatik kann Allgemeinzustand, Kombinationschemotherapie mit bei Erfüllen ausreichende Epirubicin/Etoposid, von entsprechenden Leberfunktion) Gemcitabin/Cisplatin eine oder GEMOX durchgeführt werden, wobei verbesserte Remissionsraten(20%) zu erwarten sind. Im Vergleich der Wirksamkeit von 2er oder 3er Kombinationen der Chemotherapeutika wurde kein Unterschied hinsichtlich der Ansprechrate festgestellt. Beim fortgeschrittenen Karzinom(Symptome, Fernmetastasen, makrovaskuläre Invasion) und guter Leberfunktion sollte statt der zytostatischen Therapie der Proteinkinaseinhibitor Sorafenib standardmäßig angewandt werden, da hierdurch in Studien eine Krankheitsstabilisierung und eine Verlängerung des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens(mit 3 zusätzlichen Monaten) bei akzeptablen Nebenwirkungen erreicht werden konnte. Auch die Kombination Sorafenib mit Doxorubicin ist möglich und wies in Studien noch höhere Ansprechraten auf. Im Vergleich mit TAC konnte sich Sorafenib als mindestens gleich wirksam erweisen[3, 4, 58, 64]. Die adjuvante Anwendung nach kurativer Resektion konnte allerdings in mehreren Studien nicht überzeugen. Zusätzlich wird vereinzelt im palliativen Setting auch eine Mono- oder Kombinationschemotherapie mit Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron und Mitomycin C durchgeführt und erreicht Ansprechraten bis 20%. In Studien konnte zudem ein Vorteil einer multimodalen Therapie bestehend aus prä-, intra- und postoperativer Chemotherapie 99 nach Lebertransplantation hinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt werden[4, 5, 58, 65]. Auch neue Kombinationstherapien, welche bei anderen gastrointestinalen Tumoren gut wirksam sind, werden in klinischen Studien bei Patienten mit HCC getestet. So konnte in China mittels FOLFOX-4 im Vergleich zu Doxorubicin eine vielfach verbesserte Ansprechrate und ein um 2 Monate verlängertes Gesamtüberleben erreicht werden[61]. Mittels regionaler Chemotherapie(TAC) kann eine höhere Wirkungsdosis in der Leber selbst erreicht werden, die klassischen zytostatischen Nebenwirkungen sind jedoch geringer. Insbesondere Doxorubicin, Cisplatin, 5-FU und Mitomycin C kommen im Rahmen einer Kombinationschemotherapie zum Einsatz. Zusätzlich zur regionalen Chemotherapie kann eine nachfolgende Chemoembolisation mit Mikrosphären und Lipidol erfolgen(=TACE), wodurch erhöhte Remissionraten(bis 65%) im Vergleich zu alleiniger TAC erreicht werden. Als Voraussetzungen gelten eine ausreichende Leberfunktion, das Fehlen einer Portalvenenthrombose sowie eine gute Vaskularisation der Tumoren. Insbesondere eine präoperativ angewandte TAC oder TACE für operable Tumore im Stadium III zeigte gute Erfolge(Verdoppelung des 5-JÜL). Zusätzlich ist es auch möglich eine Kombination von RFA und Chemoembolisation durchzuführen, wobei die Patienten hierbei hauptsächlich von der verbesserten lokalen Tumorkontrolle profitieren. In Studien zum Vergleich der TACE mit den Substanzen Irinotecan, Gemcitabin und Doxorubicin, war Irinotecan hinsichtlich progressionsfreiem- und Gesamtüberleben den beiden anderen Substanzen deutlich überlegen. Da nach der Therapie mit TACE meist erhöhte Spiegel von VEGF bestehen, wurde in verschiedenen Studien zusätzlich nach Therapieende Sorafenib verabreicht, wodurch positive Resultate erzielt werden konnten, die jedoch je nach Studie unterschiedlich ausfielen[4, 58, 60, 62]. Für fortgeschrittene Tumorstadien sollte überwiegend eine Sorafenib-Therapie, TACE in Kombination mit Sorafenib, TACE mit Radiotherapie oder eine alleinige TAC durchgeführt werden[66, 67]. Patienten mit Kontraindikationen gegen andere (lokale) Therapiemodalitäten sollten im Rahmen klinischer Studien mit neuartigen Substanzen behandelt werden. Neue Therapieansätze, welche derzeit in klinischen Studien geprüft werden, umfassen die 100 Tyrosinkinasehemmer Regorafenib, Pi3k-Inhibitoren, der EGFR-Inhibitor Erlotinib, der Angiogenese-Inhibitor Gemcitabin/Oxaliplatin Ramucirumab oder und Erlotinib und Angiopoetin-Hemmer. Bevacizumab Die zeigte Kombination hierbei eine Remissionsrate von 20%. Für Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis-B-Infektion gibt es eine weitere Therapiemöglichkeit: Nucleosid- und Nucleotidanaloga werden in der Therapie bei Hepatitis B verwendet und können auch postoperativ nach radikaler Resektion eingesetzt werden. Die Patienten profitieren hier insbesondere durch den Rückgang der Grunderkrankung und dem Wiederherstellen einer normalen Leberfunktion, sowie durch eine verminderte Rezidivbildung. Für fortgeschrittene Tumorstadien sollte überwiegend eine Sorafenib-Therapie, TACE in Kombination mit Sorafenib, TACE mit Radiotherapie oder eine alleinige TAC durchgeführt werden[5, 58, 62, 63]. 13.2.4 Neue Therapiestrategien: Chemoimmuntherapie verwendet die Kombination von Zytostatika und immunmodulierenden Substanzen wie Interferon-α und wird beispielsweise als PIAF Therapieschema(Cisplatin, Interferon-α, Doxorubicin, infusional 5-FU) angewandt. Hinsichtlich der Ansprechrate, als auch im Gesamtüberleben konnte diese Strategie überzeugen, doch werden auch erhebliche Nebenwirkungen beobachtet, was die Indikationen auf junge Patienten ohne Leberzirrhose einschränkt[58]. Durch die adjuvante Anwendung von Retinolsäurederivaten nach kurativer Resektion oder PEI konnte eine verminderte Rezidivrate erreicht werden. In einer andere Studie wurde ebenfalls ein Retinolsäurederivat(Peretinoin) bei Patienten mit Hepatitis-C unter laufender Therapie angewandt und zeigte Erfolge für das Gesamtüberleben[4, 59]. Bei Resistenzentwicklung kann hochdosiertes Tamoxifen in Kombination mit Doxorubicin oder Etoposid zu einem erneuten Therapieansprechen führen. Da die Aminosäure Arginin von Tumorzellen nicht synthetisiert werden kann, zeigt die Anwendung einer ArgininDeiminase partielle oder totale Remissionen bei fortgeschrittenen Tumoren. Zusätzlich befinden sich derzeit Immun- und Gentherapien, onkolytische Viren, COX-Inhibitoren und verschiedeneste Kinase-Inhibitoren in klinischer Testung. [1, 4, 62]. 101 Therapieschemata Doxorubicin-Monotherapie Doxorubicin 60 mg/m² Capecitabin-Monotherapie Capecitabin 1000 mg/m² i.v. oral Bolus Tag 1 2x tgl. Tag 1-14 Epirubicin-Etoposid Epirubicin 40 mg/m² Etoposid 120 mg/m² i.v. i.v. Bolus 60 min-Infusion Tag 1 Tag 1, 3, 5 Gemcitabin/Cisplatin Gemcitabin 120 mg/m² Cisplatin 35 mg/m² i.v. i.v. 30-min-Infusion 60-min-Infusion Tag 1, 8 Tag 1, 8 Gemcitabin/Oxaliplatin Gemcitabin 1000 mg/m² Oxaliplatin 100 mg/m² i.v. i.v. 100-min-Infusion 2-h-Infusion Tag 1 Tag 2 Tabelle 14: Therapieschemata des Hepatozellulären Karzinoms, übernommen aus [4]. 102 14. 14.1. Gallenblasen- und Gallengangskarzinom Allgemeine Charakteristika: Epidemiologie: Mit einer derzeitigen Inzidenzrate von 2,5-4,4/100.000/Jahr stellt das Gallenblasen- und Gallengangskarzinom in Europa ein seltenes Malignom dar. Gebiete mit hoher Inzidenz sind Chile und Bolivien sowie Israel, Japan und Südostasien. In Österreich wird derzeit(Stand Statistik Austria 2011) pro Jahr in etwa bei 350 Personen die Erstdiagnose gestellt. Generell sind Frauen häufiger betroffen(♂: 147/100.00 und ♀: 205/100.000), jedoch muss man die beiden Tumorlokalisationen getrennt voneinander betrachten: So ist das Gallenblasenkarzinom ätiologisch bedingt häufiger beim weiblichen Geschlecht, das Gallenwegskarzinom hingegen findet sich häufiger bei Männern. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. In den letzten Jahren wird bedingt durch die steigenden HCV-Raten und die konsekutive Leberzirrhose eine zunehmende Rate an intrahepatischen Gallengangskarzinomen(werden zu den Lebertumoren gezählt) vermerkt. Das Gallenblasenkarzinom stellt dennoch mit 67% noch immer die häufigere Tumorlokalisation dar(im Vergleich: 33% Gallengangskarzinome: 22% perihiliär, 8% extrahepatisch, 3% intrahepatisch[1, 2 , 4, 5]. 103 Ätiologie: Gallenblasenkarzinom Intrahepatisches Gallengangskarzinom Primär sklerosierende Cholangitis(PSC) Parasitenbefall(Thailand) Caroli-Syndrom, Choledochuszysten Primär biliäre Zirrhose(PBC) Gallengangsadenome Chron. intraduktale Cholelithiasis Lynch-Syndrom II, multiple biliäre Papillomatose Cholezystitis Cholezystolithiasis: insbesondere wenn symptomatisch, >3 cm Cholezystitis Porzellangallenblase Gallenblasenpolypen > 10 mm Chronischer Salmonellenbefall Chronischer Parasitenbefall Mirizzi-Syndrom und Abnormitäten des gemein. pankreatikobiliären Ausführungsganges Nitrosamine, Methylcholantren, Asbest Peutz-Jeghers-Syndrom Adipositas Eventuell: Östrogene, INH, Methyldopa Alkohol, Rauchen, Nitrosamine, Asbest, Dioxin Leberzirrhose insbesondere durch chron. HCV/HBV-Infektion Metabolisches Syndrom Kontrazeptiva(Östrogene), Thorotrast, Radionukleotide Abnormitäten des gemein. pankreatikobiliären Ausführungsganges Zusätzlich bei extrahepatischem Gallengangskarzinom: Cholezystektomie, Colitis ulcerosa, chron. Pankreatitis, DM 2 Tabelle 15: Risikofaktoren für das Gallenblasen- und Gallengangskarzinom, modifiziert nach [1, 3, 4, 5] Histologie: Der häufigste histologische Tumortyp ist das Adenokarzinom(95%) in den verschiedenen morphologischen Formen papillär, nodulär, tubulär oder medullär. Selten tritt auch das pleomorphe Riesenzelladenokarzinom, das kleinzellige Karzinom oder das Plattenepithelkarzinom auf. Bei HIV-Positivität können zusätzlich auch Lymphome und Kaposi-Sarkome des Gallenwegsystems entstehen. Hinsichtlich der Tumorlokalisation besteht beim Gallenblasenkarzinom eine Präferenz für den Korpus- und Fundusbereich. Gallengangskarzinome entstehen bevorzugt in proximalen Anteilen wie in der Bifurkation des Ductus hepaticus(sog. Klatskin-Tumore)[1, 3, 4, 5]. 104 Prognose: Für die Patienten besteht nach wie vor eine sehr ungünstige Prognose. Die Mortalitätsrate hat mittlerweile die Inzidenzrate erreicht, die mediane Überlebenszeit beläuft sich auf etwa 6 Monate, die 5-JÜR aller Tumorstadien beträgt 2,5%. Wichtige Prognosefaktoren sind das Tumorstadium, eine mögliche R0-Resektabilität, der Differenzierungsgrad, eine eventuell vorhandene Gefäßinvasion und der histologische Tumortyp. Gut differenzierte Adenokarzinome weisen generell eine bessere Prognose als schlecht differenzierte Karzinome(mit eventuell zusätzlich bestehenden Gallensteinen) auf. Dasselbe gilt für das papilläre Adenokarzinom, es überragt hinsichtlich der Prognose alle anderen Subformen und weist eine 5-JÜR von 30% auf[1, 3, 4]. Symptome: Die relativ lange symptomarme Initialphase der Erkrankung erklärt die häufig späte Diagnosestellung in fortgeschrittenen Stadien mit entsprechend schlechter Prognose. Als charakteristisches Symptom tritt bei der Mehrzahl der Patienten(insbesondere bei Befall der Gallenwege) ein schmerzloser Verschlussikterus mit Dunkelfärbung des Urins, Steatorrhö und Pruritus auf. Sonst bestehen beim Gallenblasenkarzinom rein unspezifische Symptome wie allgemeine Leistungsminderung und MMA, Gewichtsverlust, Dyspepsie und kolikartigen Oberbauchbeschwerden rechts. Zusätzlich können auch Erbrechen, Nachtschweiß und subfebrile Temperaturen auftreten. Häufig ist auch die Gallenblase in der Palpation tastbar(Courvoisier-Zeichen). In fortgeschrittenem Stadium treten bei Gallenwegskarzinomen meist eine Hepatomegalie mit progredienter Leberinsuffizienz, Aszites, Spider naevi sowie Störungen der Gerinnung und eine hepatische Enzephalopathie auf. Bei Befall der Papilla Vateri sind Koliken sowie eine Pankreatitis und Blutung möglich[1, 5]. Metastasierung: Aufgrund der anatomischen Gegebenheiten findet sehr früh eine lokale Infiltration der Nachbarorgane statt(Leber, Pankreas, Magen, Duodenum, Kolon, Netz sowie das Peritoneum). Zusätzlich findet eine frühe lymphatische Metastasierung insbesondere der Lymphknoten des Ductus choledochus und Ductus cysticus statt. Eine hämatogene Metastasierung findet sich überwiegend bei Gallenblasenkarzinomen, betroffen sind primär Lunge, Skelettsystem und Niere[1]. 105 Therapiestrategie: 14.2. Abbildung 8: Behandlungskonzept des Gallenblasen- und Gallenwegskarzinoms, übernommen aus [4]. Häufig wird das Gallenblasenkarzinom als Zufallsbefund peri- oder postoperativ im resezierten Präparat nach Cholezystektomie entdeckt, in diesem Fall soll eine ausreichende Diagnostik des Patienten hinsichtlich des Vorliegens von lokoregionären und Fernmetastasen erfolgen. Die einzig potentiell kurative Therapiemodalität stellt auch beim Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom die chirurgische R0-Resektion dar, diese ist aber aufgrund der anatomischen Lage meist nur in frühen Stadien(bei 30-40% der Patienten) überhaupt möglich und hinsichtlich der Prognose sinnvoll. In der palliativen Therapie stehen die Chemo- und Strahlentherapie sowie lokale Verfahren wie Galledrainage(eventuell inklusive endoluminaler Bestrahlung) oder die photodynamische Therapie zur Verfügung. Auch eine regionale Applikation der Chemotherapie ist prinzipiell möglich. Ebenso zeigten einzelne Studien einen Vorteil eines multimodalen Therapiekonzeptes mit Chemotherapie, Strahlentherapie und Resektion bei primär inoperablen Tumoren. Nach R1-Resektion wird standardmäßig eine Radiochemotherapie 106 bei perihilären und Gallenblasentumoren angewandt[3, 4]. 14.2.1 Chirurgische Therapie: Eine kurative R0-Resektion wird häufig aufgrund dem multizentrischen Auftreten, einer frühzeitigen Metastasierung sowie der engen Beziehung zu den Nachbarorganen verhindert. Dennoch soll bei lokal begrenzten Tumoren die chirurgische Resektion eine zentrale Rolle in der Therapie spielen. Das Gallenblasenkarzinom wird oft erst sekundär im Operationspräparat nach Cholezystektomie aufgrund von Cholezystolithiasis entdeckt, wobei hier die Wichtigkeit einer sekundären Resektion diskutiert wird. Die Deutsche Krebsgesellschaft empfiehlt ab dem Tumorstadium T2 eine erneute Operation mit Entfernung des Gallenblasenbettes mit ausreichendem Sicherheitsabstand oder eine adäquate Segmentresektion der Leber mit zusätzlicher Lymphadenektomie. Andere Autoren raten bereits bei frühen Tumorstadien(Carcinoma in situ, T1b) zu einer erweiterten Cholezystektomie[1, 3, 4, 5]. Bei proximalen und distalen Gallenwegskarzinomen sollte ebenfalls eine R0-Resektion angestrebt werden. Diese ermöglicht bei proximalen Karzinomen ein 5-Jahres-Überleben von 30%. Kontraindikationen gegen die Operation sind eine Infiltration in die Pfortader oder A. hepatica, ein diffuses Wachsum, Befall beider Leberlappen oder systemische Metastasierung. Die endoskopischen Therapieverfahren spielen bei der Behandlung des Gallenwegskarzinoms ebenfalls eine bedeutende Rolle: So werden bei Gallengangsobstruktion oder Cholangitis mittels endoskopischer oder perkutaner Prothesen- oder Stent-Implantation die Abflußwege der Galle offen gehalten, dies trägt nicht nur zur klinischen Verbesserung des Patienten bei, sondern steigert auch das Gesamtüberleben. Des Weiteren ist bei intraduktal wachsenden Tumoren die photodynamische Therapie von Bedeutung[1, 3, 4]. Palliativ kann bei Versagen oder beim Vorliegen von Kontraindikationen gegen eine endoskopische Therapie ein symptomatischer Verschlussikterus auch operativ mittels einer biliodigestiven Anastomose versorgt werden[4]. 107 14.2.2 Strahlentherapie: Die Strahlentherapie wird beim Gallenblasen- und Gallenwegskarzinom unterschiedlich eingesetzt: Es kommen sowohl eine externe konventionelle Behandlung mit 40-50 Gy, intraoperative Verabreichung von 10-20 Gy und eine intraluminale Brachytherapie mit 2030 Gy in Betracht. Obgleich hierdurch eine Verbesserung des Überlebens erreicht werden konnte, stellt die adjuvante Strahlenbehandlung nach wie vor, aufgrund fehlender Studiendaten, keine Standardtherapie dar und sollte nur in Studien durchgeführt werden. Diese ist jedoch insbesondere zur Vermeidung von Rezidiven, bei primärer Inoperabilität sowie zur Symptomlinderung wichtig. Auch für die neoadjuvante Strahlentherapie liegen noch unzureichende Daten vor, sodass diese ebenfalls nicht standardmäßig empfohlen werden kann. In der Palliativbehandlung sollte die Strahlentherapie bei inoperablen Patienten mit gutem Allgemeinzustand in Frage kommen[1, 4, 68]. Auch für die kombinierte Radiochemotherapie gibt es keine gesichterten Indikationen für den neoadjuvanten, adjuvanten als auch palliativen Einsatz, sodass auch diese ebenso nur im Rahmen entsprechender Studien durchgeführt werden sollte. Erste Studien belegen jedoch die Wirksamkeit einer Kombination von konventioneller Bestrahlung mit 5FU bzw. infusional 5-FU mit intraluminaler Bestrahlung für das Gesamtüberleben[4, 5, 77]. 14.2.3 Chemotherapeutika und Therapieschemata: Für den Beweis der Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie fehlen derzeit noch adäquate Studien. Die adjuvante Behandlung wurde bereits in klinischen Untersuchungen getestet, hierbei konnte aber keine deutliche Wirksamkeit bezüglich Gesamtüberleben und verbesserter Remissionsrate aufgezeigt werden. Aufgrund dessen sollten diese Therapievarianten weiter in internationalen Studien geprüft werden. Die Chemotherapie wird derzeit allerdings bevorzugt als palliative Maßnahme bei irresektablen Tumoren angewandt. Hierbei wurde am häufigsten die Monotherapie mit 5-FU verwendet, die Kombination von 5-FU/FA, als auch 5-FU/FA mit Etoposid wies in Studien ebenfalls gute Ergebnisse für das Gesamtüberleben und die Lebensqualität auf. Kombinationschemotherapien von 5-FU oder Mitomycin C mit Doxorubicin/FA konnten zwar zu einer gesteigerten Tumorregression führen, die Langzeitprognose wurde aber nicht deutlich verbessert[1, 3, 4]. 108 Die Kombination von infusional 5-FU mit Cisplatin oder Gemcitabin erwies sich ebenfalls als wirksam(gesteigerte Remissionsrate Kombinationschemotherapie mit sowie den 1- Substanzen Jahres-Überleben). Auch Gemcitabin/Cisplatin die oder Gemcitabin/Oxaliplatin(GEMOX) hat sich als wirksamer als die Monotherapien mit Gemcitabin, 5-FU oder Capecitabin erwiesen. Insbesondere eine Studie in Indien konnte für GEMOX eine Steigerung von progressionsfreiem- und Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen BSC nachweisen. Auch für Gemcitabin/Cisplatin konnte eine englische Studie ähnliche Erfolge zeigen(+3 Monate Gesamt- bzw. progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Gemcitabin allein). Trotzdem wird die Monotherapie bei nicht ausreichendem Allgemeinzustand des Patienten verwendet. Auch Gemcitabin/Capecitabin wurde getestet, konnte aber in allen Endpunkten nicht überzeugen[3, 4, 69, 70]. Potentiell kann S-1 alleine (oder auch mit Gemcitabin) bei ausgewählten Patienten sowohl als neoadjuvante tumorreduzierende, als auch adjuvante Therapieform eingesetzt werden, da hierzu positive Ergebnisse in Einzelfällen bekannt sind. Bemerkenswert ist auch, dass in Studien in-vivo durch den Zusatz von Simvastatin zu S-1 eine Verstärkung des zytotoxischen Effektes erreicht werden konnte, die molekularen Ursachen hierfür werden derzeit in weiteren Studien erforscht[73, 74,78]. Auch eine lokal applizierte Chemotherapie in die A. hepatica(TAC) ist prinzipiell möglich und zeigt sehr gute Ansprechraten(RR bis 60%), nicht nur bei lokal fortgeschrittenen, sondern auch bei multizentrischen Tumoren auf. Bei Vorliegen von Lebermetastasen kann diese ebenfalls eingesetzt werden. Die bedeutendsten Substanzen sind hier 5-FU, Mitomycin C und Anthrazykline. Auch die transarterielle Chemoembolisastion(TACE) sowie DEB-TACE(Drug-Eluting-Bead-Chemoembolization) wurde mit Irinotecan getestet und wies durchaus Erfolge auf. Des Weiteren gibt es auch nachgewiesene Erfolge für eine Kombinationstherapie von Cetuximab mit dem Therapieschema GEMOX[1, 3, 4, 5]. Aufgrund der häufigen Überexpression von EGFR wurden auch Kombinationen mit Antikörpern gegen den Rezeptor getestet, so konnte beispielsweise Cetuximab kombiniert mit GEMOX längere progressionsfreie Intervalle bewirken. Auch Panitumumab in Kombination mit GEMOX konnte in einer amerikanischen Studie bei inoperablen/metastasierten Tumoren eine starke Verlängerung des progressionsfreien Intervalles, als auch des Gesamtüberlebens erreichen[71, 75, 76]. 109 14.2.4 Neue Therapiestrategien: Ursolsäure, eine Substanz aus der Traditionellen Chinesischen Medizin, zeigte sich bei Testungen im Labor als potentiell wirksam zur Therapie des Gallenblasenkarzinoms. So konnte in-vitro und in-vivo nicht nur eine vermehrte Apoptose induziert werden, auch die Zellproliferation war stark eingeschränkt und die Zellen wurden vermehrt in der S-Phase arretiert[72]. Zusätzlich werden derzeit auch Angiogenese-, Anti-HER2/neu- und MEK-Inhibitoren, spezifische Immuntherapien sowie Inhibitoren von Östrogenrezeptoren in Studien getestet[79, 80, 81]. Therapieschemata: „Gem/Ox3“ Gemcitabin Oxaliplatin 1000 mg/m²/d 100 mg/m²/d i.v. i.v. Infusion Infusion Tag 1, 8, 15 Tag 1, 15 Gemcitabin + Cisplatin Gemcitabin 1000 mg/m²/d Cisplatin 25 mg/m²/d i.v. i.v. Infusion Infusion Tag 1, 8 Tag 1, 8 Tabelle 16: Therapieschemata des Gallenblasen- und Gallenwegskarzinoms, übernommen aus [3]. 110 15. Diskussion und Schlussfolgerung Tumore im Verdauungstrakt stellen nicht nur für den Onkologen ein häufiges klinisches Erkrankungsbild dar. Aufgrund dem bei Diagnosestellung häufig fortgeschrittenen Tumorstadium und der oftmals verwendeten multimodalen Therapie werden auch andere Fachärzte vielfach damit konfrontiert. Die drei grossen Säulen der Tumortherapie bilden die chirurgische Resektion, Chemotherapie sowie Bestrahlung. Neben dem adäquaten Umgang mit den Patienten, der aufgrund der infausten Prognose nicht immer einfach ist, erfordert es auch profunde Kenntnisse des Spezialisten, um die bestmögliche Therapieoption für den Patienten zu wählen. Insbesondere im Bereich der Chemotherapie ist hierfür eine ständige Forschung und Weiterentwicklung des Substanzspektrums und zusätzlich auch der internationale Erfahrungsaustausch mit Kollegen immens wichtig. Die Chemotherapie kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten und für verschiedene Therapieziele angewandt werden. Als neoadjuvante Chemotherapie kann sie eine Tumorverkleinerung, sekundäre Operabilität und auch erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine kurative R0-Resektion ermöglichen. Auch eine lokale Applikation der chemotherapeutischen Substanzen ist möglich und wird derzeit beispielsweise beim Leberzellkarzinom in Form von TAC bzw. TACE erfolgreich eingesetzt. Auch adjuvant kann die Chemotherapie entweder nach erfolgreicher R0-Resektion zur Prävention von Rezidiven, als auch nach dem Verbleib von Tumorresten(R1/R2-Resektion) zur Therapie der Patienten verwendet werden. Für die Langzeitprognose spielt insbesondere die adjuvante Chemotherapie eine entscheidende Rolle, da hierdurch das Entstehen von lokalen Rezidiven, als auch von Fernmetastasen verhindert werden kann, was ein entscheidendes Kriterium für die Tumorprogredienz und das Gesamtüberleben darstellt. Im palliativen Setting kann die Chemotherapie überdies auch zur Linderung von tumorbedingten Symptomen zusätzlich zur BSC eingesetzt werden. Die Chemotherapie bei gastrointestinalen Tumoren zeigt unterschiedliche Erfolge. Es können in frühen Tumorstadien teilweise komplette Remissionen erreicht werden, bei weit fortgeschrittenen und sehr aggressiven Tumoren ist jedoch bestenfalls Symptomlinderung und geringgradige Verlängerung des Überlebens möglich. 111 eine Unter dem Überbegriff Gastrointestinale Tumoren werden eine Vielzahl an unterschiedlichen benignen und malignen Tumoren zusammengefasst, welche sich nicht nur in ihren morphologischen, histologischen und funktionellen Charakteristika unterscheiden, auch die therapeutischen Möglichkeiten und insbesondere die Wirksamkeit der Chemotherapie ist bei jedem Tumor verschieden. Zusätzlich kann für die Chemotherapie im Gegensatz zu anderen Therapieverfahren auch keine generell gesichterte Wirksamkeit vorhergesagt werden, da diese von tumor- und patientenbedingten Einflüssen bestimmt wird. Aufgrund dessen kann man schwer von einem allgemeinen (Miss)-Erfolg der Chemotherapie bei diesen Tumoren sprechen. Fakt ist jedoch, dass gastrointestinale Tumore noch immer zu den am häufigsten diagnostizierten Malignomen mit einer teilweise erschreckend schlechten Prognose gehören. Aufgrund stetiger Forschungen, klinischer Tests und Weiterentwicklung der Therapieprotokolle sowie der verwendeten Substanzen, konnte die Chemotherapie mittlerweile als ein Hauptpfeiler in der Tumortherapie etabliert werden. Da andere Therapieverfahren wie die Resektion und Strahlenbehandlung nur lokal wirken und so beispielsweise beim Bestehen von Fernmetastasen nicht ausreichend wirksam sein können, spielt die Chemotherapie hier eine Schlüsselrolle. Zusätzlich konnte in den vielfach durchgeführten Studien mittlerweile ihre Wirksamkeit, insbesondere für entscheidende Parameter wie das Gesamtüberleben, als auch für die Lebensqualität der Patienten belegt werden. Dennoch handelt es sich bei der Chemotherapie um ein zellschädigendes Verfahren, welches auch gesunde körpereigene Zellen angreift und so für die Patienten enorm belastend ist. Aufgrund dessen sollte die Indikation für jeden Patienten individuell und immer erst nach genauestem Abwiegen des Nutzen-Risiko-Profils gestellt werden. Abschließend ist es wichtig festzuhalten, dass Tumorpatienten schwer kranke Menschen sind, die nicht nur eine medizinische Behandlung, sondern auch eine professionelle Begleitung für den Umgang mit dieser oftmals infausten Erkrankung brauchen. 112 16. Literatur: 1. Hiddemann W., Bartram C. Die Onkologie, Teil 2. 2. Auflage. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2010. 2. Statistik Austria. 3. Berger P., Engelhardt R., Mertelsmann R. Das Rote Buch. Hämatologie und internistische Onkologie. 5. Auflage. Heidelberg: ecomed MEDIZIN, 2014. 4. Schmoll H.-J., Höffken K., Possinger K. Kompendium Internistische Onkologie. Therapiekonzepte maligner Tumoren, Teil 2. 4. 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