zytostatika

Autor: Michael Freissmuth
Zytostatische Chemotherapie:
Beginn mit Mechlorethamin (Stickstoff-LOST= Senfgas= Nitrogen-mustard):
1942: Gilman, Goodman, & Dougherty - Nachweis Induktion von Remissionen bei “Lymphosarkomen“
(=maligne Lymphome)
[gleichzeitig eine der ersten gut kontrollierten klinischen Studien]
1963: Methotrexat – Nachweis der Wirkung beim metastasierenden Choriokarzinom (= Nachweis der
Wirkung bei einem soliden Tumor)
Das Problem bei der Tumortherapie ist nicht der Umstand, dass es nicht ausreichend viele zytostatisch
wirksame Substanzen gibt: Die Natur (Pflanzen- und Pilzgifte) ist voll davon.
Das Problem ist, wie die Prioritäten in klinischen Studien gereiht werden muss (der Umstand, dass
eine Substanz in der Zellkultur wirkt, heißt noch lange nicht, dass sie auch tatsächlich beim Patienten
überzeugen wird). Es bedarf daher kontinuierlich, klinischer Studien, um ständig den therapeutischen
Standard zu verbessern: 1970 lebten <20% der Frauen mit Mammacarcinom 10 Jahre; 1998 ~ 80%.
In diesen klinischen Studien werden standardisierte Schemata eingesetzt:
z.B. 6 Zyklen CMF (Cyclophosphamid 100 mg/m2, Methotrexat 40 mg/m2 & 5-Fluoruracil 600 mg/m2
i.v. am Tag 1 + 8) in der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms
Der Vorteil dieser Vorgangsweise liegt darin, dass eindeutig statistisch abgesicherte Daten erhoben
werden, die beweisen, dass man den Kranken wirklich hilft (und sie nicht nur einer sehr belastenden
Therapie unterwirft, von der man nicht weiß, ob sie nur das Leben verkürzt).
Der Nachteil an dieser Vorgangsweise liegt darin, dass wenig Rücksicht auf die molekularen Veränderungen im Tumor genommen wird (jeder Tumor hat eine andere Geschichte und ein anderes
Genexpressionsprofil). Diesem Umstand wird dadurch Rechnung getragen, dass das Expressionsmuster wichtiger Proteine bereits routinemäßig geprüft wird (Mamma-Ca: HER2, Östrogenrezeptorstatus). In Zukunft wird sich das noch viel weiter ausweiten (DNA-Chip Technologie!).
[Es gibt keine Wunder und keine Wundersubstanzen – der Fortschritt ist kontinuierlich =]
Beim Umgang mit Tumorpatienten ist es wichtig, den Patienten vor falschen Erwartungen zu schützen,
die von Medienberichten, wohlmeinenden Laien (und nicht so wohlmeinenden Scharlatanen, die auf
das Geld des Patienten aus sind) etc. geweckt werden.
Patienten wollen oft Tees, pflanzliche Extrakte, Spezialernährung etc. einnehmen, um ihre
Heilungsaussichten zu verbessern:
Kein Problem, aber:
cave Veränderung der Pharmakokinetik bei exzessiven Konsum durch Hemmung von CYPs.
cave: sinnlose Investitionen.
Bei der Einleitung einer zytostatischen Therapie muss man sich das therapeutische Ziel vor Augen
halten:
kurative Chemotherapie:
strebt die Eradikation der Tumorzellen an: setzt eine entsprechende Reserve der Funktion vieler
Organe voraus, da die Therapie aggressiv geführt wird:
z.B. Die Gabe von Cisplatin setzt die Infusion von 2l Infusionslösung (NaCl); ein Patient mit
eingeschränkter Pumpfunktion des Herzens wird dieses Volumen nicht bewältigen können.
Daher: Leber-, Nieren-, Herzfunktion? Knochenmarksreserve?
+ Sonderfälle: bei Bleomycin (macht Lungenfibrose) – Lungenfunktion?
Bestehende Infektion?
[salopp formuliert: “Ein Patient, der nicht aufrecht gehend das Spital aufsuchen kann, sollte keine
aggressive Therapie erhalten]
palliative Chemotherapie:
In vielen Fällen kann keine volle Dosis appliziert werden; die Symptome (insbesondere Schmerz,
Tumorfieber) können aber durch Chemotherapie gebessert werden.
adjuvante Chemotherapie:
Primär operative Entfernung; Sicherung des therapeutischen Erfolges durch chemotherapeutische
Nachbehandlung (z.B.: Mamma-Ca)
neo-adjuvante Chemotherapie:
Zuerst Chemotherapie, dann Operation (bei großen Tumoren – Ewing-Sarkom s. Medienberichte über
Olivia Pilhar)
Chemoprophylaxe:
Prophylaktische Therapie bei hohem Risiko (nur bei Mamma-Ca gesichert)
Tamoxifen-Studie: Gabe von Tamoxifen bei Patientinnen, die ein hohes Risiko hatten an Brustkrebs zu
erkranken.
Zum Verständnis der Wirkungsweise ist es wichtig,
1) sich den Zellzyklus vor Augen zu halten:
Zellen, die in G0 sind, sind meistens nicht besonders empfindlich; der überwiegende Teil der DNA wird
nicht genützt (=inaktiv = in Nukleosomen aufgewickelt). Daher ist diese DNA z.B. für alkylierende
Verbindungen schlecht akzessibel; weil diese Zellen auch keine DNA synthetisieren, brauchen sie
keine Purin- oder Pyrimidinnukleotide und werden daher durch die meisten Antimetaboliten nicht gut
erfasst etc.
Daher:
Am besten sind Zell zu erfassen, die gerade den Zellzyklus (G1, S, G2, M  G1) durchlaufen.
2) sich vor Augen zu halten, dass Zytostatika die Zellen nicht einfach “vergiften“; sie lösen Apoptose
aus
Einteilung der Zytostatika:
1) Alkylierende Verbindungen & andere Quervernetzer:
Wirkungsmechanismus= Alkylierung der Purin-(Pyrimidin)basen in der DNA & Quervernetzung
am besten
bifunktionell = zweimaliger Einbau möglich & zwischen den Strängen = interstrand
(DNA-repair = schwierig; Stränge gehen nicht auseinander etc.)
1.1. Abkömmlinge des N-LOST:
Cyclophosphamid (Endoxan)
Ifosfamid (Holoxan)
Trofosfamid (Ixoten)
[Metabolit = Acrolein – hämorragische Zystitis – Zytoprotektion mit MESNA = Mercaptoethansulfonatals Natriumsalz]
Chlorambucil (Leukeran)
Melphalan (Alkeran)
1.2. Alkylsulfonat
Busulfan (Myleran)
1.3. Nitrosoharnstoff-Derivate:
BCNU=Carmustin
CCNU=Lomustin (Lucostin)
Semustin= Methyllomustin
1.4. Platinsalze:
Cisplatin (Abaplatin, Platinol)
Carboplatin
1.5 Triazene:
Dacarbazin (DTIC)
1.6. Mitomycine:
Mitomycin C
2) Antimetaboliten:
Wirkungsmechanismus = Hemmung der DNA- oder RNA-Synthese durch Unterdrückung der de novoSynthese von Nukleotiden oder durch Einbau falscher Nukleotide (bei RNA auch Effekt auf
Spleißen)
2.1. Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase/Tymidilatsynthase:
Methotrexat=MTX (Abitrexate, Metotrexat)
Raltitrexed (Tomudex) nur Thymidilatsynthase
2.2. Pyrimidinanaloga:
5-Fluoruracil=5-FU (Fluoruracil)
[Prodrugs von 5-FU: 5-deoxy-Fluoruracil= Floxuridin; Capecitabin (Xeloda)]
Cytarabin=AraC (Alexan)
2.3. Purinanaloga:
Hemmung der IMP-Dehydrogenase
6-Mercaptopurin (Purinethol)
[cave: Polymorphismus in Thiopurin-Methyltransferase]
Thioguanin (Thioguanin)
[Azathioprin]
[Pentostatin hemmt Adenosindeaminase]
Proliferationsunabhängig:
Cladribin: DNA-Strangbrüche ?
Fludarabin: Hemmung von RNA-Prozessierung und DNA-Polymerase
3. Vincaalkaloide und ähnliche
Wirkungsmechanismus = Hemmung der Tubulinpolymerisation (Depolymerisation) 
Metaphasenarrest
Vincristin (Oncovin), Vinblastin (Velbe)
Vindesin (Eldisin); Vinorelbin (Navelbin)
Paclitaxel (Taxol); Docetaxel (Taxotere)
4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:
Wirkungsmechanismus = Einlagerung in DNA-Doppelhelix mit Strangbrüchen durch freie
Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung; Topoisomerase I/II-Hemmung,
Hemmung der RNA/DNA-Polymerase
4.1. Bleomycine: Bleomycin A2 & B2 (Bleomycin)
4.2. Actinomycin D =Dactinomycin (Cosmegen)
4.3. Anthracendione=Anthrazykline:
Daunorubicin (Daunoblastin); Doxorubicin (Adriblastin)
Epirubicin (Farmorubicin); Idarubicin (Idarubicin, Zavedos)
Mitoxantron (Novantrone)
4.4. Topoisomerasehemmer:
a) Epipodophyllotoxine: hemmen Toposimomerase II
Etoposid =VP16 (Vepesid); Tenoposid=VM26 (Vumon)
b) Campthotecin-Derivate: hemmen Topoisomerase I
Topotecan, Irinotecan
5. Andere:
5.1. Hydroxyharnstoff (Litalir): Hemmung der Ribonukleosidreduktase mit S-Arrest
5.2. Procarbazin (Natulan): metabolische Aktivierung  DNA-Methylierung; Strangbrüche (über freie
Radikale?)
6. Hormonelle Therapie:
Glukortikoide
Östrogene, Gestagene
Antiandrogene: Flutamid ()
Antiöstrogene: Tamoxifen(=Kessar=Novaldex); Raloxifen= Celvista)
Aromatase-Hemmer: [Aminogluthetimid (Orimeten) – auch CYP-Hemmung]
Anastrazol (Arimidex), Letrozol (Femara)
GnRH-Agonisten: Buserelin (Suprecur), Goserelin (Zolvadex)
7. Zytokine- Biological Response Modifiers:
Interleukine: Interleukin-2
Interferone: -Interferone
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
1) Pharmakokinetisch:
Zytostatikum kommt nicht hin
z.B. ZNS Relaps der ALL aus Zellen jenseits der Blut-Hirnschranke
oder
Enzym der Biotransformation (CYP) zur Aktivierung fehlt
2) Zellkinetisch:
Tumoren, in denen der überwiegende Teil der Zellen nicht aktiv proliferiert – resistent
je größer ein solider Tumor, desto geringer Anteil der aktiv proliferierenden Zellen  schlechtere
Ansprechrate (daher Früherkennung von Tumoren wichtig!!)
rasch wachsende Tumoren = empfindlicher:
z.B. Verdoppelungszeiten der Tumormasse:
ca. 1-2 d: Chorionkarzinom, kindl. ALL
ca. 3-6 d: Hodgkin-Lymphom, Hodenkrebs
ca: 70-100d: Colon-, Bronchialkarzinom
3) Verlust responsiver Elemente im Zellzyklus /Überexpression antiapoptotischer Proteine:
z.B.: p53-Verlust – keine/stark herabgesetzte Apoptoseinduktion nach DNA-Schaden
bcl-2 (=antiapoptisches Protein): Überexpression verhindert Apoptose
4) herabgesetzte Aufnahme:
z.B. Methotrexat muß über carrier aufgenommen werden
5) erhöhte Ausscheidung aus der Zelle:
P-Glykoprotein (=Produkt des MDR-Gens) amplifiziert - pumpt aus der Zelle: Vinca-Alkaloide,
Epidophyllotoxine, Anthrazykline, Dactinomycin
6) fehlende metabolische Aktivierung bzw. beschleunigter Abbau:
z.B. AraC muß mit Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden bzw. wird durch Cytidine Deaminase und
CMP-Deaminase inaktiviert
7) Änderung/Amplifikation des Zielenzymes:
z.B. MTX: DHFR (Dihydrofolatreduktase) amplifiziert/
5-FU: Thymidilatsynthase amplifiziert/verändert
hormonale Therapie: fehlende Rezeptoren
verändert
8) Amplifikation des DNA-repairs:
Alkylierende Verbindungen & interkalierende Antibiotika
9) Alternative metabolische pathways/kompetierende Substrate:
z.B. MTX: erhöhter Thymidin-salvage
z.B. AraC: erhöhtes CTP und dCTP
Nebenwirkungen einer zytostatischen Chemotherapie:
1) Frühreaktionen:
 Übelkeit, Erbrechen
(5-HT3-Antagonisten)
 Frösteln, Schwitzen, Fieber (z.B. Bleomycin, Dacarbazin, Etoposid, INF)
 allergische Reaktionen
2) Spätreaktionen  Proliferationshemmung
 Knochenmarksdepression: Infektionen und Blutung
NB: Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen
(Leuko-, Thrombo-, Erythropoese)  Nadir?
hämatopoetische Wachstumsfaktoren Substitution
Antibiotika
geringe Knochenmarksdepression bei:
Bleomycinen
Vincristin (nicht Vinblastin),
Cisplatin (nicht Carboplatin!)
Dacarbazin
 Schleimhautatrophie, -entzündung, -ulcera:
Stomatitis, Proctitis  Hygiene; Diarrhoe etc.
 Haarausfall
 Reproduktion: Hemmung der Ovulation/Spermatogenese
 Mutagene/Teratogene Wirkung: Sekundärtumoren;
Kontrazeption!
 Hyperurikämie: Allopurinol
 Hormonelle Therapie: aus der Hauptwirkung erklärbar
3) Organtoxizität:
 Nephrotoxizität:
MTX  alkalischer Harn, Bewässerung
Cisplatin  Bewässerung
Mitomycin: glomerulärer Schaden mit hämolytisch/urämischem Syndrom
Vinblastin: ADH-Anstieg mit Hyperhydratation
 Blase:
Cyclophosphamid: hämorrhagische Cystitis  MESNA/Uromitexan
 Herz: Doxo-, Daunorubicin: Arrhythmien, Kardiomyopathie Dexrazosin
 Lunge:
Bleomycin: Lungenfibrose
 Nervensystem:
Vincristin: periphere & autonome Neuropathie
Taxol: sensorische Neuropathie
Procarbazin: Depression, Psychosen, Neuropathie
5-FU: cerebellare Ataxie
Cisplatin: periphere Neuropathie
 Haut:
5-FU, Procarbazin, Ara-C, Busulfan: Hyperpigmentierung, Dermatitis
Dactinomycin: Dermatitis (Bestrahlung!!)
Bleomycin: juckende Erytheme, Bläschen, Ulcera
 Hepatotoxizität:
 Otoxizität:
MTX, Procarbazin, Mercaptopurin
Cisplatin: Hochtonschaden
”Der Krieg ist der Vater aller Dinge”
1942 Gilman, Goodman & Dougherty: Mechlorethamin (Stickstoff-LOST) in der Therapie von
Lymphosarcomen
1971
President Nixon declares the "War on Cancer"
Beneficiaries: ?
Windfall Profit  Basic Scientists
Probleme in "Translational Research":
R. Klausner: "We have been curing cancer in mice for the past 40 years"
Screening Modelle:
ab 1945
Mäuse mit
Leukämie
Sarkom
Carcinom
ab 1975
"Xenograft" bei (Nackt-)Mäusen
im Modell wirksame Substanzen = klinisch unwirksam (und umgekehrt !!)
ab 1990
transgene Modelle
Flops:
Rb-/BRCA1-/-
Hypophysenadenome
kein MammaCa
in vitro Chemosensitivität mit humanen Zellinien
>6000 wirksame Substanzen
(Priorität für klinische Studien?)
Conclusio: "There is no faithful representation of carcinogenesis"
Signaltransduktion & "Rational Drug Design"
Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:
Substanzklasse
Antikörper
TyrosinkinaseInhibitoren
FarnesyltransferaseInhibitoren
CDK-Inhibitoren
bcl-2 Antisense
Gentransfer von p53
modifiziertes
Adenovirus
AngiogeneseInhibitoren
Prinzip
Blockade von:
-HER2-Rezeptor
-EGF-Rezeptor
Hemmung von:
-bcr-abl
-PDGF-Rezeptor
-EGF-Rezeptor
Hemmung von p21ras
Neoplasie/klinische Prüfung
Zellzyklus-Blockade
Wiederherstellung der
Apoptose
Tumorsuppression/Apoptose
durch p53
lysiert p53-defiziente Zellen
CLL, verschied. Tumoren
Lymphome, verschied. Tumoren
Mamma(Trastuzumab/ Herceptin)
Niere, Prostata, Mamma, Head&Neck
CML(Imatinib/Glivec)
Glioma
verschied. Tumoren
verschied. Tumoren
Lunge, Head&Neck,
Ovar, Leber
Head&Neck, Ovar, Pancreas
Hemmung der Tumorangionese verschied. solide Tumoren
Trastzumab (=Herzeptin) ist ein – humanisierter - monoklonaler Antikörper, der gegen HER-2
(=erbB2, ein Mitglied der EGF-Rezeptorfamilie – ohne bekannten physiologischen Liganden) gerichtet
ist.
HER-2 ist bei ca. einem Drittel der Mammakarzinome überexprimiert; diese habene ine schlechte
Prognose. Herzeptin verbessert das Überleben [Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792*]:
1 Jahr mit Standardtherapie aber ohne Trastzumab  33% der Frauen tot
1 Jahr mit Standardtherapie mit Trastuzumab 
22% der Frauen tot
aber:
Trastuzumab löst eine (reversible) Herzinsuffizienz aus – NYHA III-IV bei bis zu 27% der Patientinnen
[lässt sich im Tierversuch nachvollziehen – Mäuse, denen durch genetische Manipulation erbB2 nur im
Herzmuskel (= organspezischer „gene knock-out“) entfernt worden ist, entwickeln auch eine
Herzmuskelinsuffizienz [Özcelik et al.(2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99: 8880-8885*]
Conclusio: Auch hochselektive “neue” Substanzen können (unerwartete) unerwünschte Wirkungen
entfalten. Diese können durchwegs im Hinblick auf ihren Schweregrad sich mit solchen einer klassischen zytostatischen Therapie messen.
* Die
Artikel können über die Zentralbibliothek der medizinischen Fakultät heruntergeladen werden
Imitanib (Glivec): blockiert die ATP-Bindungsstelle von bcr-abl  s. Abb. in allgemeiner pptPräsentation.
aber nicht 100% selektiv: blockiert auch ATP-Bindungsstelle anderer Tyrosinkinasen wie z.B. von c-kit
(= Rezeptor für stem cell factor = Wachstumsfaktor für Blutstammzellen) = daher auch Suppression
des normalen Knochenmarkes
Hochwirksam bei chronisch-myeloischer Leukämie (=CML) - aber erwartungsgemäß lässt sich auch
hier beobachten, dass sich eine Resistenz entwickelt [Druker et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:
1038-1042
Conclusio: Auch die neuen Therapieformen, die spezifisch gegen die Onkogene gerichtet sind, sind
nicht vor resistenzentwicklung gefeit. Die Neigung zur Resistenzentwicklung ist eine inhärente
Eigenschaft einer Chemotherapie (gleichgültig, ob Chemotherapie gegen Tumorzellen oder gegen
Mikroorganismen) – denn jede Chemotherapie erzeugt einen massiven Selektionsdruck. Die
genomische Instabilität von Tumorzellen erleichtert ihnen die Resistenzentwicklung durch Mutation.
A. Levitzki (1997) The Future of Signal Transduction Therapy:

"The complexity and heterogeneity of cancers ... suggest that it may be necessary to develop a
large number of drugs against a large number of target proteins.
 Furthermore, it is likely that for each tumour, a unique cocktail of signal interceptors will have to be
used.
 It is likely that once signal interceptors enter the clinic they will do so in combination with cytotoxic
drugs in current use.
 Progress in this direction is inevitably slow ... but steady..."