Einteilung der Zytostatika

Einteilung der Zytostatika:
1) Alkylierende Verbindungen & andere
Quervernetzer:
Wirkungsmechanismus= Alkylierung der Purin-/
(Pyrimidin-) basen in der DNA + Quervernetzung
am besten bifunktionell = zweimaliger Einbau möglich &
zwischen den Strängen = interstrand (DNA-repair = schwierig;
Stränge gehen nicht auseinander etc.)
1.1. Abkömmlinge des N-LOST:
Cyclophosphamid (Endoxan), Ifosfamid (Holoxan),
Trofosfamid (Ixoten)
[Metabolit = Acrolein – hämorragische Zystitis – Zytoprotektion mit
MESNA = Mercaptoethansulfonat-als Natriumslaz]
Chlorambucil (Leukeran)
Melphalan (Alkeran)
Einteilung der Zytostatika:
Alkylierende Verbindungen & andere Quervernetzer
• 1.2. Alkylsulfonat: Busulfan (Myleran)
• 1.3. Nitrosoharnstoff-Derivate:
BCNU=Carmustin, CCNU=Lomustin (Lucostin),
Semustin= Methyllomustin
•
• 1.4. Platinsalze: Cisplatin (Abaplatin, Platinol),
Carboplatin
• 1.5 Triazene: Dacarbazin (DTIC)
• 1.6. Mitomycine: Mitomycin C
Einteilung der Zytostatika:
2) Antimetaboliten:
WM: Hemmung der DNA- oder RNA-Synthese
- durch Unterdrückung der de novo-Synthese von
Nukleotiden oder
- durch Einbau falscher Nukleotide (bei RNA⇒ auch
Effekt auf Spleißen)
2.1. Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase:
• Methotrexat=MTX (Abitrexate, Metotrexat)
• Raltitrexed (Tomudex) ⇒nur Thymidilatsynthase
2.2. Pyrimidinanaloga:
5-Fluoruracil=5-FU (Fluoruracil)
[Prodrugs von 5-FU: 5-deoxy-Fluoruracil= Floxuridin;
Capecitabin (Xeloda)]
Cytarabin=AraC (Alexan)
Gemcitabin (Gemzar)
Einteilung der Zytostatika:
2) Antimetaboliten:
2.3. Purinanaloga:
Hemmung der IMP-Dehydrogenase
6-Mercaptopurin (Purinethol)
[cave: Polymorphismus in Thiopurin-Methyltransferase]
Thioguanin (Thioguanin)
[Azathioprin]
[Pentostatin hemmt Adenosindeaminase]
Proliferationsunabhängig:
Cladribin: DNA-Strangbrüche ⇒?
Fludarabin: Hemmung von RNA-Prozessierung und
DNA-Polymerase
Einteilung der Zytostatika:
3. Vincaalkaloide und ähnliche
:
Wirkungsmechanismus:
Hemmung der Tubulinpolymerisation (Depolymerisation)
→ Metaphasenarrest
Vincristin (Oncovin)
Vinblastin (Velbe)
Vindesin (Eldisin)
Vinorelbin (Navelbin)
Paclitaxel (Taxol)
Docetaxel (Taxotere)
Einteilung der Zytostatika:
4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:
Wirkungsmechanismus:
Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch
-freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;
- Topoisomerase I/II-Hemmung,
- Hemmung der RNA/DNA-Polymerase
4.1. Bleomycine: Bleomycin A2 & B2 (Bleomycin)
4.2. Actinomycin D =Dactinomycin (Cosmegen)
4.3. Anthracendione=Anthrazykline:
Daunorubicin (Daunoblastin), Doxorubicin (Adriblastin), Epirubicin (Farmorubicin), Idarubicin (, Zavedos)
Mitoxantron (Novantrone)
Einteilung der Zytostatika:
4. Interkalierende Antibiotika und ähnliche:
Wirkungsmechanismus:
Einlagerung in DNA-Doppelhelix & Strangbrüche durch
-freie Radikalbildung/Topoisomerase II-Aktivierung;
- Topoisomerase I/II-Hemmung,
- Hemmung der RNA/DNA-Polymerase
4.4. Topoisomerasehemmer:
a) Epipodophyllotoxine: hemmen Toposimomerase II
Etoposid =VP16 (Vepesid), Tenoposid=VM26
(Vumon)
b) Campthotecin-Derivate: hemmen Topoisomerase I
Topotecan, Irinotecan
Einteilung der Zytostatika:
5. Andere:
5.1. Hydroxyharnstoff (Litalir): Hemmung der
Ribonukleosidreduktase mit S-Arrest
5.2. Procarbazin (Natulan): metabolische
Aktivierung → DNA-Methylierung;
Strangbrüche (über freie Radikale?)
Einteilung der Zytostatika:
6. Hormonelle Therapie:
Glukortikoide
Östrogene, Gestagene
Antiandrogene: Flutamid ()
Antiöstrogene:
Tamoxifen(=Kessar=Novaldex), Raloxifen (=
Celvista)
Aromatase-Hemmer:
[Aminogluthetimid (Orimeten) – auch CYP-Hemmung]
Anastrazol (Arimidex), Letrozol (Femara)
GnRH-Agonisten: Buserelin (Suprecur), Goserelin
(Zolvadex)
Einteilung der Zytostatika:
7. Biological Response Modifiers/Zytokine:
z.B.:
Interleukine: Interleukin-2
Interferone: α-Interferone
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
1) Pharmakokinetisch:
Zytostatikum kommt nicht hin
z.B.
ZNS ⇒Relaps der ALL aus Zellen jenseits der BlutHirnschranke
oder
Enzym der Biotransformation (CYP) zur Aktivierung
fehlt
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
2) Zellkinetisch:
Tumoren, in denen der überwiegende Teil der Zellen
nicht aktiv proliferiert ⇒ resistent
je größer ein solider Tumor, desto geringer Anteil der aktiv
proliferierenden Zellen ⇒ schlechtere Ansprechrate (⇒daher
Früherkennung von Tumoren wichtig!!)
rasch wachsende Tumoren = empfindlicher:
z.B. Verdoppelungszeiten der Tumormasse:
ca. 1-2 d: Chorionkarzinom, kindl. ALL
ca. 3-6 d: Hodgkin-Lymphom, Hodenkrebs
ca: 70-100d: Colon-, Bronchialkarzinom
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
3) Verlust responsiver Elemente im Zellzyklus
/Überexpression antiapoptotischer Proteine:
z.B.:
p53-Verlust – keine/stark herabgesetzte Apoptoseinduktion nach DNA-Schaden
bcl-2 (=antiapoptisches Protein): Überexpression
verhindert Apoptose
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
4) herabgesetzte Aufnahme:
z.B. Methotrexat muß über carrier aufgenommen werden
5) erhöhte Ausscheidung aus der Zelle:
P-Glykoprotein (=Produkt des MDR-Gens) amplifiziert – pumpt
aus der Zelle: Vinca-Alkaloide, Epidophyllotoxine, Anthrazykline, Dactinomycin
6) fehlende metabolische Aktivierung /beschleunigter Abbau:
z.B. AraC muß mit Deoxycytidinkinase phosphoryliert werden
bzw. wird durch Cytidine Deaminase und CMP-Deaminase
inaktiviert
Warum ist der therapeutische Erfolg variabel?
Resistenzmechanismen:
7) Änderung/Amplifikation des Zielenzymes:
z.B. MTX: DHFR (Dihydrofolatreduktase) amplifiziert/ verändert
5-FU: Thymidilatsynthase amplifiziert/verändert
hormonale Therapie: fehlende Rezeptoren
8) Amplifikation des DNA-repairs:
Alkylierende Verbindungen & interkalierende Antibiotika
9) Alternative metabolische pathways/kompetierende
Substrate:
z.B. MTX: erhöhter Thymidin-salvage
z.B. AraC: erhöhtes CTP und dCTP
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
1) Frühreaktionen:
· Übelkeit, Erbrechen → (5-HT3-Antagonisten)
·
Frösteln, Schwitzen, Fieber (z.B.
Bleomycin, Dacarbazin, Etoposid, INF)
·
allergische Reaktionen
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung
· Knochenmarksdepression: Infektionen und
Blutung
NB: Unterschiede zwischen den einzelnen Substanzen
(Leuko-, Thrombo-, Erythropoese) → Nadir?
→hämatopoetische Wachstumsfaktoren
→Substitution
→Antibiotika
geringe Knochenmarksdepression bei:
Bleomycinen, Vincristin (nicht Vinblastin),
Cisplatin (nicht Carboplatin!), Dacarbazin
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
2) Spätreaktionen ≈ Proliferationshemmung
· Schleimhautatrophie, -entzündung, -ulcera: Stomatitis,
, Proctitis → Hygiene; Diarrhoe etc.
· Haarausfall
· Reproduktion:
Hemmung der Ovulation/ Spermatogene-se
· Mutagene/Teratogene Wirkung: Sekundärtumoren;
→Kontrazeption!
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
2) Spätreaktionen
· durch Zellzerfall → Hyperurikämie:
prophylaktische Gabe von Allopurinol
· Hormonelle Therapie: Nebenwirkungen aus
der Hauptwirkung erklärbar
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
3) Organtoxizität
Nephrotoxizität:
MTX → alkalischer Harn, Bewässerung
Cisplatin → Bewässerung
Mitomycin: glomerulärer Schaden mit hämo-lytischurämischem Syndrom
Vinblastin: ADH-Anstieg mit Hyperhydratation
·
Blase: Cyclophosphamid & Co:
hämorrhagische Cystitis → MESNA/Uromitexan
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
3) Organtoxizität
Herz: Doxo-, Daunorubicin ⇒ Arrhythmien, Kardiomyopathie
Lunge: Bleomycin ⇒ Lungenfibrose
·
Nervensystem:
Vincristin: periphere & autonome Neuropathie
Taxol: sensorische Neuropathie
Procarbazin: Depression, Psychosen, Neuro-pathie
5-FU: cerebellare Ataxie
Cisplatin: periphere Neuropathie
·
Nebenwirkungen einer zytostatischen
Chemotherapie:
3) Organtoxizität
Haut:
5-FU, Procarbazin, Ara-C, Busulfan: Hyperpigmentierung, Dermatitis
Dactinomycin: Dermatitis (Bestrahlung!!)
Bleomycin: juckende Erytheme, Bläschen, Ulcera
·
Hepatotoxizität:
Mercaptopurin
·
Otoxizität:
·
MTX, Procarbazin,
Cisplatin ⇒ Hochtonschaden
”Der Krieg ist der Vater aller Dinge”
1942 Gilman, Goodman & Dougherty:
Mechlorethamin (Stickstoff-LOST) in der
Therapie von Lymphosarcomen
1971 President Nixon declares the War on
Cancer
Beneficiaries: ?
Windfall Profit → Basic Scientists
Probleme in "Translational Research":
R. Klausner: "We have been curing cancer in
mice for the past 40 years"
Probleme in "Translational Research":
"There is no faithful representation of human
carcinogenesis"
Screening Modelle:
ab 1945
Mäuse mit
Leukämie
3
Sarkom
Carcinom
↓
↓
ab 1975
"Xenograft" bei (Nackt-)Mäusen
im Modell wirksame Substanzen = klinisch unwirksam (und
umgekehrt !!)
ab 1990
Flops:
transgene Modelle
Rb-/⇒Hypophysenadenome
BRCA1-/⇒kein MammaCa
in vitro Chemosensitivität mit humanen Zellinien
>6000 wirksame Substanzen (Priorität für klinische Studien?)
Signaltransduktion & "Rational Drug Design"
Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:
Substanzklasse
Prinzip
Neoplasie/
Klin. Prüfung
Antikörper
Blockade von:
-HER2-Rezeptor
-EGF-Rezeptor
Mamma(Trastuzumab/
Herceptin)
Niere, Prostata,
Mamma, Head&Neck
TyrosinkinaseInhibitoren
Farnesyltransferase-Inhibitoren
Hemmung von:
-bcr-abl
-PDGF-Rezeptor
-EGF-Rezeptor
CML(Imatinib/Glive
c)
Glioma
verschied.
Tumoren
Hemmung von
p21ras
verschied.
Tumoren
ErbB Protein Tyrosine Kinase Subfamily
Heregulin, NDF..
E GF, VGF,
T GFalpha..
dual
cysteine
cluster
tyrosine kinase
domain
E GFR=
ErbB-1
known heterodimers
ErbB-2=
Neu
ErbB-3
ErbB-4
1-2
1-3
2-3
2-4
E GFR/ErbB2 Heterodimer
NH2
EGFR/ErbB1
ErbB2/HER2
membrane
P
COOH
Src
Ras
Tyr877
P
P
Tyr1023
Tyr1112
Cbl
P
P
P
P
Tyr1139
Tyr1196
Tyr1221
Tyr1248
Grb2
Raf1
GTP
Sos
Shc
Chk
Sustained MAPK activation:
G0/ G1 progression
GDP
MEK
MAPK
Slamon et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer
that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792
The HER2 gene, which encodes the growth factor receptor HER2, is amplified and HER2 is overexpressed in 25 to 30 % of breast cancers, increasing
the aggressiveness of the tumor.
METHODS: We evaluated the efficacy and safety of trastuzumab, a recombinant monoclonal antibody against HER2, in women with metastatic breast
cancer that overexpressed HER2….
We randomly assigned 234 patients to receive standard chemotherapy
alone and 235 patients to receive standard chemotherapy plus trastuzumab.
RESULTS: The addition of trastuzumab to chemotherapy was associated
with a longer time to disease progression (median, 7.4 vs. 4.6 months;
p<0.001), a higher rate of objective response (50 % vs. 32 %, p<0.001), a
longer duration of response (median, 9.1 vs. 6.1 months; P<0.001), a lower
rate of death at 1 year (22 % vs. 33 %, P=0.008), longer survival (median
survival, 25.1 vs. 20.3 months; p=0.01), and a 20 % reduction in the risk of
death.
The most important adverse event was cardiac dysfunction of New York
Heart Association class III or IV.
Özcelik et al. (2002) Conditional mutation of the ErbB2 (HER2)
recep-tor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy.
Proc Natl Acad Sci USA 99:8880-8885
Wild type (erbB2flox)
erbB2(-/-)
Signaltransduktion & "Rational Drug Design"
Neue Angriffspunkte in der Therapie von Neoplasien:
Substanzklasse
Prinzip
Neoplasie/
Klin. Prüfung
bcl-2 Antisense
Wiederherstellung
der Apoptose
Melanome, verschied. Tumoren
Gentransfer von
p53
Tumorsuppression/ Lunge, Head&Neck,
Apoptose durchp53 Ovar, Leber
modifiziertes
Adenovirus
lysiert p53defiziente Zellen
Glioblastom,
Head&Neck, Ovar,
Pancreas
AngiogeneseInhibitoren
Hemmung der
Tumorangionese
verschied. solide
Tumoren
A. Levitzki (1997)
The Future of Signal Transduction Therapy:
• "The complexity and heterogeneity of cancers ...
suggest that it may be necessary to develop a large
number of drugs against a large number of target
proteins.
• Furthermore, it is likely that for each tumour, a unique
cocktail of signal interceptors will have to be used.
• It is likely that once signal interceptors enter the clinic
they will do so in combination with cytotoxic drugs in
current use.
• Progress in this direction is inevitably slow ... but
steady..."