Chemotherapie

Chemotherapie?
Bewältigung von Haarausfall, tockene
Schleimhäute, Knochenschmerzen,
Angstzustände und Depression
PD Dr. med. Andreas Trojan
OnkoZentrum Klinik im Park und
Brust-Zentrum Zürich
26.1.2009
1
Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen
- Assoziation mit dem Tumor
- Infolge Immunsuppression: Infektionen
- Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen:
- oft charakteristische Reaktionsmuster
- meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder
- selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums
2
Haut- und Schleimhautinfekte
Pilzinfektion bei Immunsuppression
Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV
3
Chemotherapie: Zytostatika Gruppen
• Alkylantien:
Alkylierung der DNS, Crosslinks
• Plantin Derivate:
DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau
• Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline)
DNS-, RNS-, Proteinsynthese , Topo- II
• Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane)
AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli
• Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)
»
DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung
• Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS
durch
Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex
4
Alopezie / Haarausfall
•
•
•
•
häufigste kutane Nebenwirkung
Stop der Mitose - > Anagenes dystrophes Effluvium
kein Haarausfall .... totale Körperenthaarung
Grad der Alopezie abhängig von:
- Medikament - Dosis - Therapiedauer - T1/2
• meist reversibel
• selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation)
5
Mechanismus der Alopezie
Anagenphase des Haarfollikelzyklus:
•
Keratinozyten der epithelialen Matrix im
Haarbulbus proliferieren schnell
-> anfällig für Zytostatikum: Apoptose
•
diffuser Haarverlust am gesamten
Integument / Capillitium
•
Stammzellen (1) meist nicht betroffen
-> erneutes Haarwachstum die Regel
•
•
Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust
Telogenes Effluvium: -> nach Monaten
6
Alopezie verursachende Zytostatika
Anagene Alopezie
Stark
Mittel
Actinomycin
Actinomycin D
BCNU
Amsacrin
Capecitabine
Bleomycin
Daunorubicin
Docetaxel
Doxorubicin
Etoposid
Etoposid-phosphat
Idarubicin
Ifosfamid
Irinotecan
Paditaxel
Cyclophosphamid *
DTIC
Epirubicin
FluorouraciI
Hydroxyurea
Methotrexat *
Mitomycin
Vinblastin
Vindesin
Busulfan *
Carboplatin
CCNU
ChtorambuciI
Cisplatin
Cytosin-Arabinosid
Fludarabmphosphate
Gemcitabin
L-Aspariginase
Teniposid
Topotecan
Schwach/gar nicht
Melphalan
Mercaptopurin
Mitoxantron
Nitrogen Mustard
Procarbacin
Streptozotocin
Thioguanin
Thiotepa
VincristinVinorelbine
*Schweregrad (auch) dosisabhängig.
3. Auflage, Onkologische Krankenpflege, 2002
7
Therapie der Alopezie
•
Neuere Zytostatika z.B. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin
- verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust
- in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr !
•
Minimierung des Haarverlustes:
- Haarwäsche mit pH neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser
- Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen
- mit grobzinkigen Haarbürste kämmen
•
Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während Chemotherapie
- verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion
- dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp ?
•
Topisch 2% Minoxidillösung kann unter adjuvanter Chemotherapie bei
Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren
8
Stomatitis
•
•
•
•
•
bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität
meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika
Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe)
-> indirekt via Knochenmark (Neutropenie)
Sy: Xerostomie, Atrophie, brenn. Schmerz, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie
spontane Heilung (…nicht solange Aplasie)
•
Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT
•
DD: Infektionen
Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas)
MTX bei Pleuraerguss
9
Schleimhauttoxische Zytostatika
Zytostatikum
Stomatitis
5-Fluorouracil
XX
Actinomycin D
XX
Amsacrin
XX
Bleomycin
XX
Capecitabine
XX
Zystitis
Enteritis
XX
Gastritis
x
Konjunktivitis
x
XX
Cisplatin
x
Cyclophosphamid
XX
Cytosin-Arabinosid
x
Dacarbacin
x
Daunorubicin .
XX
Docetaxel
x
Etoposid
XX
Hydroxyurea
x
Ifosphamid
x
x
x
XXX
Irinotecan
XXX
Methotrexat
XX
XX
Mitomycin
x
Mitoxaritron
x
Podophyltotoxin
XX
x
Raltitrexed
XX
XX
Topotecan
x
Vinblastin
XX
Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark.
x
x
Onkol. Krankenpflege, 2002
10
Therapie der Stomatitis/ Mukositis
•
keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis
•
Supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen , Analgesie.
•
Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann Mukositis verringern
(Vasokonstriktion ->
–
verminderte lokale Resorption)
Chlorhexidine und Eiswasser kann Grad 3-4 Mukositis um 25% reduzieren
(Dauer 1 vs 5 Tage ! )
•
Unbeherrschbare Mukositis: Stop Zytostatikum
•
Abheilung nach ca. 2 Wo
•
Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor,
Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht
11
Sorensen et al. 2006
Palifermine: bei Dosisintensivierung
• Keratinozyten -growth factor (Compassionate Use Amgen 2005)
- accepte par la commission d’ethique du CHUV
- Evaluation de maniere prospective
- 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament
- 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI)
=> Impression actuelle :
le taux de mucite semble un peu moins important
- >- > mais effets secondaires frequents !
notamment problemes Cutanes et Oedemes
ayant necessite l’interruption du traitement !
12
Hyper-Pigmentierung
• Haut, Nägel, Schleimhäute , Haare
• anatomische Muster, mechanische Einflüsse
• Mechanismus ?
- Blutfluss ---> Ablagerungen
-
Sekretion im Schweiss
ACTH + MSH durch Nebennieren Störung
Depletion von Tyrosinase Hemmern
erhöhte Melanogenese durch postinflammatorische Reize
toxischer Effekt auf Melanozyten
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Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung
Wirkstoff
Beschreibung / Lokalisation
Auftreten / Verlauf
braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen
fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert 4 Wo nach Therapiebeginn
Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz)
Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten
unter Okklusion, Skrotum,. Stamm
bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen,
Knie, Nacken, traumatisierte Areale.
musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion
selten Leukodermie
persistierend
Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend
retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer
Handflächen, Stamm innert 48 h, regredient
Körper: braune Pigmentierung
Minuten bis Tage nach Sonne
kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/
ALKYLANTIEN
Busulfan
Cyclophosphamid
Ifosfamid
Cisplatin
Thiotepa (selten)
ANTIMETABOLITE
5-Fluorouracil
MTX (hochdosiert)
nach 18 Wo Therapie
bis 12 Wo nach Beendigung
variabel, nach 1. Therapie oder
nach Monaten
nach 2-3 Zyklen, meist
Regredient
unter Therapie zunehmend
danach abblassend
Selten bei wöchentl. MTX
Therapie, normalisiertim Intervall
ANTIBIOTIKA
Bleomycin
Dactinomycin
Daunorubicin
Doxorubicin
Mitoxantron
fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar
bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm, prox. Extremitäten
Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-.
reversibel bei 8-20%
kummulativ >100mg, häufig persistierend
nach 3-4 Wo Therapie, spontan
expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut
Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht spontanes Verblassen nach
Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern
Gesicht, dorsum Manum, Nägel
regredient
VERSCIEDENES
Hydroxyurea
generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale
Vinorelbin
Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis)
Docetaxel
diskrete Pigmentierung, Erythem
Procarbazine
generaliserte diffuse Melanose
Tamoxifen
Hyperpigmentierung der Haare
Beeindigung der Therapie
progred. unter Therapie
nach längerer Therapie
an Injektionsstellen
14
Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999
Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung
Doxorubicin bei Ovarial-Ca
Mitoxantron bei Mamma-Ca
15
Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung
Hydroxyurea bei Polycythaemia
(Bader et al. Dermatology. 2000)
PEB bei extragonadalem
Keimzell-Tumor
16
Therapie der Hyperpigmentierung
• Lichtschutz(-mittel)
• Druckstellen vermeiden
• Symptomatische Therapie
- Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden
- oralen Antihistaminika
• Spontanes Verblassen nach einigen Monaten
17
Onychodystrophien
Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen:
Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und
Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen)
18
Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen
Mees-Streifen
nach Cisplatin / 5-FU (ORL)
Beau-Reil Furchen nach
PEB
19
Therapie der Onychodystrophie
- Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion
- Kälte-Handschuhe
- Salbe für die Pferdehufe? :
„... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn nachwächst“
„ … Cornucresin is a good to use for hair regrowth “
20
Akrales Erythrodysästhesie Syndrom
“Hand-Fuss-Syndrom”
- besondere toxische Reaktionsform
Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration
im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis
-1974 Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms
die Mitotan erhalten hatten
Klinik:
prodromal Dysästhesie Hände/ Sohlen
innert 2-4 d brennender Schmerz
Oedem, symm. erythematöse Plaque
Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual
Häufig
Cytarabine
Docetaxel
Doxorubicin (liposomal)
Fluorouracil
Capecitabine
Mitotan
( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli )
21
Therapie des Hand Fuss Syndroms
- verlängertes Verabreichungsintervall
- bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Grad 2 :
-> Dosisreduktion 50–75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen
- Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie
- Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo)
- Vitamin B6 (Pyridoxin; 100–300 mg/Tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo
- Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei Caelyx®
-
Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion)
22
Radiation Recall und *Radiosensitizer
*Bleomycin
*CTX, dactinomycin, vincristine, DOX
*CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin
*Chlorambucil
Cytarabine (hochdosiert)
Daunorubicin, Idarubicin
Docetaxel
Etoposide (VP-16)
*Fluorouracil and Cisplatin
*Gemcitabin
*Hydroxyurea
Lomustine
Melphalan
*Methotrexate
Mitoxantron
Paclitaxel
Tamoxifen
Vinblastin
Vincristine
*6-Mercaptopurin
Radiation Recall: Mitoxantron
(Sauter et al.SMW 1997)
23
Zytostatika und UV-Licht
Phototoxicity
Dacarbazine
Dactinomycin
Doxorubicin
Fluorouracil
Hydroxyurea
Methotrexate
Mitomycin C
Procarbazine
Taxotere /Herceptin
Thioguanine
Vinblastine
Photoallergy
Flutamid (Anti-Androgen)
UV- Recall
CTX
MTX
5-FU
24
Inflammatorische Keratosen
Aktinische Keratose
5-Fluorouracil (häufig)
Docetaxel
Doxorubicin
Pentostatin
Dacarbazin
Dactinomycin,
Cytarabine (Seborrhoe)
6-thioguanin
Vincristin
Cisplatin
( Von Moos et al. SMW, 1999 )
Plattenepithelkarzinom
Fludarabin (Flare-up)
(Trojan
et al., Annals Oncology, 2004)
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Therapie der Hypersensitivitätsreaktion
- Symptomatisch, supportive Massnahmen
- Kortison systemisch (oder topisch)
- Evtl. Absetzten des Zytostatikums
- Prophylaxe : Kortikosteroiden, H1- und H2-Blocker
- Reexposition nur unter Kortikosteroid- und AntihistaminikaSchutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika !!
=> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden
Iressa /ZD1839: Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor
Necrolytic migratory
erythema (Glucagenoma) –
like skin lesions
- 10% Rash und Diarrhoe
- Mechanismus unbekannt
(Trojan
et al., SMW, 2003)
27
EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen
Acne-like rash
Post-inflammatory effects
Dry skin
Fissura
Paronychia
Pruritus
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Description
of severe cases
THERAPY SUGGESTIONS
Topical anti-Acne
creams (drying
effect)
+/- tetracyclines
+/- antihistamines
Emollients
Hydroclloid
dressing
Soaks
or
Silver nitrate
(pyogenic
granuloma)
Propylene
glycol +/salicylic acid
Bethadine
28
Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).
Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor
16
a
Survival (months)
14
ERBITUX (Cetuximab) mono
b ERBITUX
12
10
8
+ cisplatin
c
ERBITUX + gemcitabine
d
TARCEVA monotherapy
6
4
2
0
Study:
CRCa
Pancreaticb
Van Cutsem
(2004)a
Xiong (2004) b
No reaction
Grade 1
SCCHNc
NSCLCd
Bonner (2006) c
Clark (2003) d
Grade 2
Grade 3
adapted: Segaert&Van Cutsem
Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne
Dosisreduktion ?
Medikament absetzen ?
Minocin-Akne
Antibiotika
Make-up
30
Vaginale Trockenheit
Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde
in zwei Studien bei menopausalen Frauen
mit 30% -70% angegeben
Therapeutische Möglichkeiten:
- nicht-oestrogenhaltige Lubricants
- Vaginales Oestrogen - > Colpotrophin®
- Pilocarpin (Parasympatikomimetikum)
- steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen,
Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.
Pilocarpin Filmtabletten: Salagen®
- Phase-III Studie bei Patienten mit Sjörgren –Syndrom
> Vermindert Trockenheit in Augen, Mund
- > Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome
(p=0.02; 25% vs 14%)
> Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämenopausale Frauen die vaginale Trockenheit nach
Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren
Libido
Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen
nach Beendigung der Therapie
Veränderung der Libido vom Ausgangswert
Transdermales Testosteron
- soweit in dieser Studie beurteilbar, hat transdermales
Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die
sexuelle Erregung / Funktion
- andere Mechanismen und …
>> … psychologische Signalwege müssen erforscht werden
Müdigkeit =
gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs
- zweithäufigstes Problem auch
1 Jahr nach Krebsdiagnose
- Bis zu 90% der Menschen mit Krebs/ Therapie
leiden unter Müdigkeit
Maßnahmen gegen Müdigkeit
unbekannt
Concerta®
Burgerstein
Alzheimer
Wurzel
Maßnahmen gegen Müdigkeit
= > körperliche Aktivität
Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng
- es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den
höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen
- Ginseng hat geringe Toxizität
(Gefässneubildung ?)
- Wisconsin Ginseng
… wird weiterhin untersucht
Akutes Schmerzsyndrom: Taxol
= > Arthralgien / Myalgien
Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007
Chemotherapie bedingte Nervenschädigung
-- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin
(Neurontin® 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm)
Loprinzi et al; Cancer 2007
Vitamin E bei Nervenschädigung
= periphere Neuropathie und Ototoxizität
- Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entweder
VitE (α-Tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo
- 81 Patienten in der Studie eingeschlossen
- Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2
=> Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05)
Loprinzi et al; SABCS 2007
Oncovin®- Neurotoxizität
Peripheres Nervensystem
- neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge:
- Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle
-
Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie
Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal)
Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien
partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent
vorbestehende Neurologie oft verschlechtert
Magen-Darm-Trakt
- Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen
- Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen
- Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen
Oncovin®- Neurotoxizität
• kumulative Dosis entscheidend
• in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie
• ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren
Teilportionen verabreicht wird
•
•
•
•
•
•
•
Folsäure , Vitamin E ?
Amifostine ??
Neurontin, Lyrika
Morphin
Antidepressiva
Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt
Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion
Dosisanpassung!
Knochenschmerzen
Patient 46 Jahre
Dg : Multiples Myelom
-Extraossäre Beteiligung
- Zerstörung Halswirbel
-Th: Thalidomid
=> komplette Remission
Ossäre Komplikationen durch Krebs
4%/J
2.5%/J
1.5%/J
2.7%/J
The Oncologist, 2004;9(suppl 4):14-27
Wirksamkeit der Biphosphonate auf ossäre
Komplikationen
Biphosphonate: Schmerzbekämpfung
Osteonekrose im Kiefer
Risikofaktoren
• Dauer der Therapie
• Infektion
• Zahnbehandlung
• Zahn-Extraktion
• lokales Trauma
• Kortikoide, ChT, RTH
• Koagulopathie, Anämie
• Frauen, Alter
Massnahmen
Prävention:
• Zahnpflege ab Beginn der Therapie
• Adaptation von Prothesen
• Mund-Hygiene
• Untersuchung Zähne 1x/3 Mo
• Adaptation der Dosierung / Nierenfunktion
Behandlungsmöglichkeiten:
• keine Zahneingriffe (endo-dental)
• Falls Extraction nötig -> STOP 4-8 Wo vor/nach
•Antibiotikatherapie prophylaktisch > 10 Tage
Clearance
kréat.
Zometa
> 60 ml/min
4.0 mg
50-59
3.5
40-49
3.3
30-39
3.0
ABCSG-12: Zoledronsäure reduziert Rezidivrisiko bei
prämenopausalen Frauen mit frühem HR-positivem BC
52
Gnant et al; Lancet Oncol. 2008 Sep
Hitzewallungen
Loprinzi et al; SABCS 2007
Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen
Efexor®
Fluctine®
Deroxat®
Zoloft®
Loprinzi et al; SABCS 2007
Efexor® / Venlafaxin gegen Hitzewallungen
- Efexor 75mg/d ist effektiv bei postmenopaus. Wallungen
- Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten
Behandlungstag (nach Baseline Woche)
Lancet 2000
Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva
mit Hormontherapie (Tamoxifen) !
- Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM
Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum
(SSRI) Efexor® nicht beeinträchtigt
Stearns et akl; JNCI 2003
Gabapentin/ Neurontin® gegen Hitzewallungen
Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003
Melatonin ?
•
•
•
•
•
•
Gegen Schlaflosigkeit – Depression ? Hitzewallungen ?
Kein nachteiliger Einfluss auf Oestrogene ?
Wirsam gegen postmenopausale Beschwerden ?
Wirksam gegen Brustkrebs-Zellen ?
Wenig Nebenwirkungen
-> Kleine Studien => nicht konklusiv
Melatonin sollte NICHT gleichzeitig mit anderen Medikamenten eingenommen werden:
Antidepressiva, Benzodiazepine (Schlafstörungen), Blutdruck- und Blutverdünnungsmedikamente,
Steroid-Behandlungen, Immuno-Suppressions-Medikamente u.a. .
BMJ, Kripke D et al; 2006
58
Das Swiss Tumor Institute.
Danke
59