Prinzip der Onkologischen Medikationen (Chemo-, Hormon
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Prinzip der Onkologischen Medikationen (Chemo-, Hormon-, Immun-, und biologische Therapie) Dr. med. Peter Igaz PhD DSc auf Grund der Vorlesung von Frau Dr. med. Magdolna Dank Klinik II. der Inneren Medizin Medizinische Fakultät Semmelweis Universität Prinzipien der Chemotherapie Aktionen der zytotosichen Substanzen Antibiotics Antimetabolites S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Vinca alkaloids Mitotic inhibitors Taxoids Alkylating agents Zellenzyklus G1 (2-h) G0 Prinzipien der Chemotherapie Wo zytotoxische Subtanzen ihre Aktivitat haben? DNS Synthese Antimetaboliten Alkylisierende Medikamente DNS DNS Transkription DNS Duplikation Mitose Cellular level Interkalation Spindle poisons Wie sollten wir Chemotherapie üben? Neoadjuvant oder Induktionstherapie Adjuvante Therapien Palliative Therapien 1L, 2L, 3L, Salvage Intrathecale, intraperitoneale, TACE, TAE Principien der Chemotherapie Zweck der Kombinationstherapie Erhöhte Effektivitat ACTIVITAT ACTIVIT AT Verschiedene Wirkungsmechanismen Verschiedene Resistenzmechanismen Sicherheit Nebenwirkungen der Chemotherapie Mucositis Alopecia Pulmonare Fibrose Übelkeit, Erbrechen Durchfall Cystitis Sterilitat Myalgia Cardiotoxizitat Lokale Reaktion Niereninsuffizienz Knochenmarksuppression Neuropathie Phlebitis Konventionelle v.s. metronomische Chemotherapie • Konventionelle: maximal tolerierte Dose (MTD) gegeben je 3 Wochen, in Dosen, die sind knapp unter den Dosen, die in über 50 % der Patienten schwierig oder limitierende Toxizität verursachen würden • Metronomisch: niedrige Dosen von Chemotherapie gegeben häufiger, wie z.B. jeden Tag oder jede Woche Vorteile von metronomischen Chemotherapie über konventionelle Chemotherapie • Geringere Nebenwirkungen, bessere Therapiekonsistenz, Compliance, und Ergebnisse • Erhöhte Antitumor Effektivitat: – Anti-Angiogenese – Steigerung von antitumor Immunitat durch Suppression von Treg Zellen – Mehr chemoempfindliche zirkulierende Tumorzellen sind getötet – Wenigere Rekonvaleszenz Möglichkeit der Tumorzellen zwischen den Behandlungen – Geringere Möglichkeit von Tumor Chemoresistenz, als Tumor und Tumor „microenvironment” sind beide gezielt. Anti-angiogenetisches Effekt der metronomischen Chemotherapie day 1 day 7 Day 14 Day 21 Konventionelle Chemotherapie Metronomische Chemotherapoe Endotheliale Zellen Konventionelle vs. Metronomische Chemotherapie Keimzell Stem cell Konventionelle Nicht G1/G2 phase cells proliferiende Chemo-insensitive Zellen Proliferierende S/M phase cells Zellen Chemo-sensitive Drug level Gewebe Toleranz Tumor Toleranz Metronomische Woche 1 Woche 2 Woche 3 Tumoren sind heterogen Meric-Bernstam, F. & Mills, G. B. (2012) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.127 Personalisierte Medizin 1. Allgemeine Definition Wahl von individualisierten Therapie Geegnete Therapie bestimmten Patienten in bestimmten Zeitpunkten 2. Offizielle Definition „ Gebiet der Medizin, das verwendet Information von den Genen, Eiweissen des Individuums und von der Umgebung für die Prevention, Diagnose und Behandlung der Krankheit” (US National Cancer Institute) Warum ist personalisierte Medizin wichtig? Die allgemeine Antwort auf Chemotherapie ist niedrig, 20-75 % in verschiedenen Tumorarten und Behandlungen. Onkologie ist das Gebiet der Medizin mit der schnellsten Entwicklung, mehr als 1000 Moleküle in Entwicklung Membranstrukture der Tumorzellen Einfluss auf Tumorumgebung (VEGF, MMP) Immunmodulatorische Substzanzen Und Impfungen Signalwege Mögliche neue Therapieziele in neuroendokrinen Tumoren Walenkamp,…,Igaz.., Endocr Relat Cancer, 2014 Zwei grosse Gruppen von den heutigen gezielten onkologischen Moleküle (mAB vs TKI) Monoklonale Antikörper Tyrosin-kinase Hemmer Specifizische Hemmung Simultane Hemmung von mehr Rezeptoren Eiweisse von grössen Molekulargewicht Kleine promiskuische Moleküle Parenterale Gabe Per os Gabe ADCC, Aktivierung des Immunsystems Keine bewiesene ADCC Effekt, Keine Aktivierung des Immunsystems Keine medikamentöse Interaktionen Mehrere medikamentöse Interaktionen Biosimilar-Frage Frage der Generika Die gezielte Therapien führen zu grossen Verbesserung in Überleben Krankheit Median Überleben (Monate) Früher Jetzt Referenz Brustcc. 12 >56 Giordano, 2004 Coloncc. 12 >30 Grothey, 2009 10,1 11,3 Pirker, 2009 Lungencc. (NSCLC) Ovariencc. 12 36 Hoskins, 2009 Nierencc. 14 28 Cella, 2008 Kopf-Halscc. 29 49 Bonner, 2006 C. Zielinski et al, Presented at DGHO 2009 Erste gezielte Therapie: Östrogenrezeptor • Viele Formen des Brustkarzinoms benötigen die Aktivitat des Östrogenrezeptors • Selective estrogen receptor modulators (SERMs) – tamoxifen (Nolvadex) – toremifene (Fareston) • Östrogen Rezeptor Hemmer und Zerstörer – fulvestrant (Faslodex) • Hemmung von Östrogen Biosynthese – Aromatase Hemmung – anastrozole (Arimidex) – letrozole (Femara) – Exemestane (Aromasin) Beispiel der personalisierten Medizin- Brustcc. – Brustkarzinom ist keine homogene Erkrankung HER2 Positive Brustkrebs: neue Entitat !!! Rolle von HER2 - HER2 Überexpression ist ein frühes Ereignis der Brusttcc. Pathogenese und bleibt wahrend der Progression - HER2 Überexpression ohne spezifischen Behandlung ist mit schelten Prognose verbunden - Demonstration der HER2 Überexpression oder Genenamplifikation ist eine absolute Bedingung der HER2Hemmung - 25 % der Brustkrebsfalle ist HER2 positv. Az emlőrákok egynegyede HER2-pozitív - HER2 Positivitat ist eine der wichtigsten Fragen in der heutigen Behandlung von Brustkebs HER2 Diagnostik HER2 Diagnostic ist eine absolute Vorbedingung der Behandlung! Überexpression (protein) IHC Genenamplifikation (DNS) FISH Herceptin (Trastuzumab): Ein Ziel – 4 Mechanismen Hemmung der Zellenprolifereration Hemmung der Angiogenese p95HER2 (trunkiertes Receptor) képz. Hemmung ADCC und Aktivierung der Killer Zellen ADCC: Antibody Dependent Cellular Citotoxicity Herceptin aktiviert das eigene Immunsystem gegen HER2 (+) Brustkrebs Herceptin HER2 Fc Rezeptoren Tumorzell NK Zell Cooley 1999, Clynes 2000, Carson 2001, Repka 2003, Gennari 2004 Effektivität von Trastuzumab • 1 Jahr Therapie mit Herceptin in HER2+ Brustkrebs – Reduziert das Risiko von Rekurrenz mit 50 % – Reduziert das Todesrisiko zu 25-30 % • Auch effektiv in HER2+ Magenkrebs Kombination von Trastuzumab mit zytotoxischen Substanz (DM1) Medikamente in der heutigen Behandlung von Kolorektalen Karzinom 5-FU/LV Oxaliplatin Regorafenib Capecitabine Irinotecan Bevacizumab Cetuximab Aflibercept Panitumumab Die wichtigsten Fragen in der Wahl der Erstlinientherapie • Ist der Patient in akzeptalen Kondition für die Standardtherapie? • Welche Therapieziele können festgestellt werden? Alle Entscheidungen, die Patienten mit guten Allgemeinzustand betreffen sollten in multidisziplinaren „Tumor board meeting” onkoteam gemacht werden. • Welche therapeutische Intensitat ist die beste? ― Chemo Monotherapie +/-Bevacizumab ― Kemo Doublet +/- monoklonale Antikörper ― Kemo Triplet +/-bevacizumab • Welche Informationen der molekularen Analyse sind erhaltlich? D Arnold Colorectal cancer case discussion ESMO 2015 ecco.hybridwebcast.com/ecc2015/library Wichtige molekulare Wege in CRC Pathogenese – mögliche Therapieziele HGF C-MET Anti-EGFR Cetuximab Panitumumab EGF TGF- HB-EGF Epiregulin EGFR RAS Anti-VEGF Bevacizumab Aflibercept VEGF PlGF Anti-VEGFR Regorafenib VEGFR PI3K RAS Normoxie HIF-1α pVHL RAF Src PIP2 PIP3 PTEN MEK Akt MTOR Rictor Hypoxia ERK MTOR Proliferation Überleben Transformation Raptor p70s6k Effektivitat unabhangig von Növekedési faktor gének transzkripciója Mutationsstatus Siena, et al. JNCI 2009 –ból adaptálva; Cetuximab, Panitumumab, Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib alkalmazási előírás: www.ema.europe.eu ...Die immer mehr kemotherapeutische Möglichkeiten führen zu komplexe Behandlungsmöglichkeiten Gezielte Therapie Chemotherapie 1st line Triplet CT Doublet CT 5-FU 2nd line Doublet CT Irinotecan 3rd line Doublet CT Irinotecan 4th line EGFR inhibitor Bevacizumab EGFR inhibitor Bevacizumab EGFR inhibitor monotherapy Aflibercept Regorafenib Regorafenib ...Die immer mehr kemotherapeutische Möglichkeiten führen zu komplexe Behandlungsmöglichkeiten Gezielte Behandlungsmöglichkeiten Chemotherapie 1st line Triplet CT Doublet CT 5-FU 2nd line Doublet CT Irinotecan 3rd line Doublet CT Irinotecan 4th line EGFR inhibitor Bevacizumab EGFR inhibitor Bevacizumab EGFR inhibitor monotherapy Aflibercept Regorafenib Regorafenib Die Wahl der EGFR-Hemmer auf Grund des Mutationsstatus wird immer komplizierter, aber nur 10-20 % der Patienten reagieren!!! KRAS, BRAF und PIK3CA/PTEN Mutationen Die Auswahl von Patienten für EGFR-Hemmung wird immer komplizierter! Reagiert nicht: BRAF Mutation10% Reagiert: Mit standard Dose22% Reagiert nicht: PTEN Mangel v. PI3K Mutation % unbekannt KRAS Wild Reagiert nicht: Unbekannte Ursache % unbekannt Reagiert: Mit erhöhten Dose ~5% Reagiert nicht: KRAS mutant 40% Nur 1 von 4 Patienten reagiert auf EGFR- Hemmung! Wong and Cunningham. JCO 2008;26(35):5668–70. KRAS Mutant Danksagung an Frau Dr. Magdolna Dank für ihre Hilfe in der Fertigstellung der Vorlesung
