Studienordner 2014 - St. Bernward Krankenhaus in Hildesheim

Praxisgemeinschaft
Studien in der
gynäkologischen Onkologie
Stand: Mai 2014
Drs. med. Christoph Uleer und Jasmin Yazdan Pourfard. Johanna Massie
Fachärzte für Frauenheilkunde
Gynäkologische Onkologie
Bahnhofsplatz 5
31134 Hildesheim
Telefon: 05121-590247
E-Mail: [email protected]
in Kooperation mit
den Hildesheimer Brustzentren
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Hildesheim im Mai 2014
Liebe Pa7en7nnen und Angehörige, sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,
mit der 6. Auflage unserer Studienbroschüre wenden wir uns gleichermaßen an interessierte medizinische Laien und an Ärz7nnen und Ärzte. Wir möchten hiermit nicht
nur den Überblick über unser Angebot an klinischen Studien in der gynäkologischen
Onkologie in Hildesheim aktualisieren, sondern auch den fachlichen Hintergrund zu
jeder Studie möglichst einfach! erläutern. Diese Studienbroschüre soll eine erste
Orien7erung in das spannende Gebiet der klinischen Forschung in der medikamentösen Therapie von Brustkrebs und Genitalkarzinomen vermi8eln und eine gute Grundlage für ein weiterführendes Gespräch mit uns sein. Außerdem erfüllen wir mit dieser
Übersicht eine Auflage der Deutschen Krebsgesellscha& zur erneuten Zer7fizierung
des koopera7ven Hildesheimer Brustzentrums und des Netzwerkes gynäkologisches
Krebszentrums Hildesheim. Diese fordert, dass sich Betroffene, Angehörige und beteiligte Ärzte über die innova7ven Therapieansätze der Krebsbehandlungen informieren
können.
Eine aufschlussreiche Lektüre wünschen Ihnen
Dr. Christoph Uleer
Dr. Jasmin Y. Pourfard
Johanna Massie
(Prüfärzte)
In Koopera7on mit
den Frauenkliniken des Klinikum Hildesheim und des St. Bernward-Kh als koopera7ves
Brustzentrum und Netzwerk Gynäkologisches Krebszentrum Hildesheim
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Inhaltsverzeichnis
Allgemeines
Seite 4
Definionen
5
Studien für brustkrebserkrankte Frauen
ADAPT-Studie
7
GAIN-2-Studie
9
Treat-CTC-Studie
10
Studien für Frauen mit Eierstockkrebs
Ovar 2.21-Studie
11
Symptom-benefit-Studie
11
Informaonen im Internet
12
Kontakt
12
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Allgemeines
Bis zur Zulassung eines Medikamentes ist es ein langer und mitunter beschwerlicher
Weg. Der Wirkstoff muss drei Phasen der klinischen Überprüfung der Wirksamkeit
und Verträglichkeit durchlaufen. Zum Schutz der Pa7en7nnen und Pa7enten werden
dabei strenge Regeln auferlegt und vom Ini7ator vor! Beginn der Studie abgefragt,
welche Studienziele erreicht werden sollen. Damit soll ein „Schönreden“ der Ergebnisse nach Beendigung einer nega7ven Studie verhindert werden. Zur Zulassung einer
Studie wird diese von einer Ethikkommission auf ihre Sinnha&igkeit und die poten7elle Gefährdung der teilnehmenden Personen überprü& und dann ggf. erst dann
freigegeben. Die Studienleitzentrale, der Sponsor der Studie sowie Behörden wie die
Bezirksregierung und das BfAM überwachen streng die Behandlungsabläufe: alle
Komplika7onen müssen – unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem
Prüfmedikament - innerhalb von 24 Stunden an die Studienzentrale gemeldet werden. Ein Prüfzentrum erhält regelmäßig (aber ggf. auch mal unangemeldet) Besuch
von Mitarbeitern der Aufsichtsbehörden, die die Erhebung der medizinischen Daten
verfolgen. Ein weiteres Kontrollgremium überwacht die Ernstha&igkeit und Häufung
von Komplika7onen und analysiert in regelmäßigen Abständen die Zwischenergebnisse der Studien, um eventuell auch mal eine Studie vorzei7g zu beenden. Z.B. wenn
das neue Medikament so deutlich besser ist als der bisherige Standard, dass es der
Allgemeinheit außerhalb der Studien nicht länger vorenthalten werden kann. Oder
wenn schon früh und deutlich erkennbar ist, dass das geplante Studienziel nicht erreicht wird oder zu häufig ernste Zwischenfälle au&reten.
Studien sind also zeitaufwendig, kompliziert und teuer. Die Pharmaindustrie hat hier
eine Schlüsselrolle: Sie hat Interesse, ihre Produkte in den Markt zu bringen und an
dem Verkauf des Medikamentes nach seiner Zulassung zu verdienen. Sie übernimmt
aus diesem Grund als Sponsor o&mals die Organisa7on und Kostenübernahme der
Studien. Die Medizin, Betroffene und unsere Gesellscha& im Allgemeinen brauchen
den Fortschri8 durch immer bessere Therapien, um die Überlebenschancen nach der
Diagnose „Krebs“ zu verbessern. Andererseits müssen Behörden wie das Gesundheitsministerium, Bezirksregierungen, Ethikkommissionen u.a. unnütze Studien und
die Gefährdung der Betroffenen durch unwirksame oder schädliche Medikamente
verhindern. Nur dieses geordnete Zusammenspiel der Krä&e ermöglicht die Innova7on in der Medizin. Jeder poten7elle Teilnehmer einer klinischen Studie sollte diesen
Hintergrund kennen.
In unserem Prüfzentrum bieten wir zur Therapie von Brustkrebs und gynäkologischen
Karzinomen klinische Studien der Phasen 2 bis 4 an, in denen es um die Dosisfindung
eines voraussichtlich wirksamen Krebsmedikamentes (Phase 2) oder um den Vergleich
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der Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Behandlungsansatzes mit dem bisherigen Standard (Phase 3) geht. Die Pa7en7n erhält also in jedem Fall eine Therapie, die
so innova7v wie das zugelassene Medikament ist, und hat darüber hinaus den Zugang
zur möglicherweise noch besseren Therapie. Weiterhin ist sie nicht nur unter der Beobachtung ihres (gynäkologischen) Onkologen und des Fachpersonals, sondern sie
durchläu& das Protokoll auch unter der Aufsicht anderer Personen und Ins7tu7onen,
die zur Sicherheit der Behandlung beitragen. Innova7on und Sicherheit sind zwei Argumente, die im Allgemeinen für eine Teilnahme an einer Studie sprechen. Phase 4Studien sind auch als Nicht-Interven7onelle Studien (NIS) bekannt. Nach bereits
erfolgter Zulassung eines Medikamentes werden Daten über den Therapieverlauf sehr
vieler Pa7en7nnen gesammelt und anhand der rückwirkenden Auswertung dieser
umfangreichen Daten vereinzelt interessante Informa7onen über die „Alltagstauglichkeit“ junger Therapien gewonnen. Dennoch sind diese Studien im Vergleich zu den
früheren Phasen der Arzneimi8elprüfung von wissenscha&lich untergeordneter Bedeutung.
In dieser Übersicht erhalten Sie etwas allgemeiner gehaltene Informa7onen zum Eins7eg in die Materie. In einem persönlichen Beratungsgespräch erläutern wir Ihnen
gerne weitere Einzelheiten.
Defini#onen
Adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms
Die therapeu7sche Maßnahme – in diesem Fall eine Chemotherapie, eine An7körpertherapie und/oder eine an7hormonelle Behandlung - wird im Anschluss an die Opera7on durchgeführt. Sie unterstützt die Opera7on (aus dem Lateinischen „adjuvare“ =
helfen) bei dem Ziel, die betroffene Person zu heilen, d.h. einen Rückfall und den Tod
durch die Krebserkrankung zu verhindern.
Neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms
Die medikamentöse Behandlung wird neoadjuvant (oder päopera7v) bereits vor! der
Opera7on wird eingeleitet. Dieses Konzept ist u.a. in der Brustkrebsbehandlung sehr
verbreitet, da sie das Ansprechen des Tumors auf die Therapie sozusagen sehenden
Auges ermöglicht. Mi8els Tastuntersuchung und Ultraschall erfolgt die Größenbeurteilung des Tumors unter dem Behandlungsverlauf. In 20-30% aller Fälle ist nach abgeschlossener neoadjuvanter Therapie kein Tumor mehr in der Brust nachweisbar. Man
spricht von einer pathologischen Komple8remission (abgekürzt pCR). Diese ist vergesellscha&et mit einem sehr güns7gen weiteren Krankheitsverlauf, weshalb Medikamente, deren Einsatz zu einer hohen Rate von pCR führen, als besonders effek7v
gelten. Neoadjuvante Studien können also dazu nutzen, wirksame Brustkrebsmedika-
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mente schon nach kurzem Einsatz in der klinischen Forschung zu iden7fizieren. Ferner
ist es möglich, durch wiederholte Biopsien unter laufender neoadjuvanter Chemotherapie das Verhalten von Krebswachstumsfaktoren zu analysieren und daraus Rückschlüsse über biologische Signalke8en in der Tumorzelle zu ziehen.
Beispiel: präopera7ve Chemotherapie bei größeren und aggressiv anmutenden Karzinomen in der ADAPT-Studie (s.u.)
Pallia#ve Therapie
Der Begriff kommt aus dem lateinischen „palliare“ (=umhüllen) und bedeutet in diesem Zusammenhang eine möglichst schonende Behandlung einer Erkrankung in Anbetracht nicht mehr vorhandener Überlebenschancen. Ziel der pallia7ven Therapie in
der Onkologie ist das Zurückdrängen des Tumors mit möglichst geringen Nebenwirkungen, um Krankheitssymptome zu mindern und eine bestmögliche Lebensqualität
für den Betroffenen herzustellen.
Prospek#ve Randomisierung
Sie stellt ein wich7ges Prinzip bei der Untersuchung moderner Heilmi8el, Therapieverfahren und Medikamente dar. Die Teilnehmer an prospek7ven Studien werden
nach dem Zufallsprinzip! unabhängig vom Einfluss des Arztes und des Teilnehmers
durch das leitende Zentrum der klinischen Prüfung den jeweiligen Therapieop7onen
zugeordnet, damit bei der Untersuchung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit der
Therapien ein korrekter Vergleich möglich ist. Nur somit kann Sorge dafür getragen
werden, dass die Eigenscha&en der Teilnehmer und deren Erkrankungen in den Therapiegruppen im Durchschni8 sehr ähnlich sind.
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Studien für brustkrebserkrankte Frauen
Adapt-Studie
Wir stellen hiermit das Konzept für die ADAPT-Studie vor, welches von der WSG-Studiengruppe unter der Federführung von Frau Prof. Nitz (Brustzentrum Niederrhein
Mönchengladbach) und Frau Prof. Harbeck (Universitätsfrauenklinik der LMU Großhadern, München) erstellt wurde.
Wissenscha&licher Hintergrund:
Unter dem Begriff Brustkrebs vereinigt sich eine Vielzahl bösar7ger Tumorerkrankungen, die ihren Ursprung in den Zellen der Brustdrüsenläppchen und – gängen haben
und hinsichtlich der Prognose und dem Ansprechen auf die Therapie sehr verschieden
sind. Aktuell werden noch zu viele Pa7en7nnen mit Brustkrebs unnö7gerweise oder
vergebens behandelt, da sie auch ohne eine Chemotherapie keinen Rückfall erleiden
würden (sog. Überbehandlung) bzw. trotz einer medikamentösen Behandlung einen
Rückfall erleiden (sog. Fehl- oder Unterbehandlung). Durch das Verhalten von Biomarkern unter einer medikamentösen Therapie kann man die Prognose und Empfindlichkeit eines Mammakarzinoms auf eine medikamentöse Therapie abschätzen und
danach die weitere Therapie ausrichten.
ADAPT steht für “Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy Trial”. In
einem ersten Schri8 wird durch eine ultraschallgesteuerte Stanze das Karzinom histologisch gesichert.
Abb. 1: ultraschallgesteuerte Stanze eines Brus8umors
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Entsprechend der Prognosefaktoren des Karzinoms, die an dem Tumormaterial in der
Stanze bes7mmt werden und Aufschluss über das biologische Verhalten des Karzinoms ermöglichen, folgt eine grobe Zuordnung des jeweiligen Tumors in folgende Untergruppen:
a)
HR+/Her2 nega7v: hormonempfindliches oder hormonrezeptorposi7ves Karzinom (abgekürzt HR+) ohne Wachstumsfaktor Her2. Dies Karzinome behandelt
man medikamentös mit einer An7hormontherapie +/- einer Chemotherapie.
b) Her2 posi7v/HR+: Der Wachstumsfaktor Her2 ist ausgebildet und ist ein Merkmal
für ein aggressives Verhalten des Karzinoms. Er kann durch eine zielgerichtete
Antkörpertherapie neutralisiert werden. Ferner sind diese Karzinome empfindlich
auf eine Chemotherapie und eine an7hormonelle Behandlung.
c)
Her2 posi7v/HR-: Der Wachstumsfaktor Her2 ist ausgebildet, die Hormonrezeptoren fehlen. Eine zielgerichtete Antkörpertherapie und eine Chemotherapie kommen zur Anwendung, eine an7hormonelle Behandlung hingegen nicht.
d) TNBC: triple nega7ves Karzinom, also dreifach nega7ves Karzinom. Auf der Tumorzelloberfläche fehlen beide Hormonrezeptoren und der Wachstumsfaktor
Her2. Die medikamentöse Behandlung erfolgt nur mit einer Chemotherapie.
Im Anschluss an die 1. Stanzbiopsie erfolgt eine erste medikamentöse Therapie, die je
nach den biologischen Eigenscha&en und der Untergruppenzugehörigkeit variiert.
Danach wird eine weitere Gewebeprobe entnommen und sogenannte Biomarker, die
Aufschluss über das Maß der Aggressivität des Tumors geben, analysiert und diese
mit den Biomarkern (z.B. der Zellteilungsmarker ki-67 und der Genchip Oncotype DX)
aus der ersten Gewebeprobe verglichen. Somit lassen sich das Ansprechen des Tumors auf die medikamentöse Therapie beurteilen, der weitere Krankheitsverlauf einschätzen und die weitere medikamentöse Behandlung anpassen.
Ziel der Studie ist die möglichst bedarfsgerechte und individualisierte Behandlung der
unterschiedlichen Formen des Brustkrebses unter Vermeidung unnö7ger Chemotherapien.
In der ADAPT-Studie sollen ca. 5000 Pa7en7nnen an 80 Zentren bundesweit behandelt und untersucht werden.
In Hildesheim nehmen aktuell 28 Pa7en7nnen an der ADAPT-Studie teil.
Da medikamentösen Therapien je nach Untergruppenzugehörigkeit sehr variieren und
komplex sind, belassen wir es hiermit bei dieser allgemeinen Informa7on und erläutern Details entsprechend Vorlage der individuellen Prognosefaktoren.
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Gain-2-Studie
Die Gain-Studie ist für brustkrebserkrankte Frauen geeignet, deren Tumor mit einem
hohen Rückfallrisiko beha&et ist. Eine geeignete Strategie zur Minderung dieses Risikos ist die Verkürzung der Therapieabstände von 3 auf 2 Wochen (dosisdichte Therapie) und die Erhöhung der Chemotherapiedosierung (dosisintensivierte Chemotherapie). Diese Therapieform hat sich besonders bei Frauen mit Befall von mehr als 3
Lymphknoten bewährt.
Im Standardarm (siehe Therapieblöcke nach Pfeil nach unten) erhalten die Pa7en7nnen eine Chemotherapie mit sogenannten Anthrazyklinen (4xEC) und Taxanen (4xDocetaxel) alle 2 Wochen in einer Dosis, die je nach subjek7ver Verträglichkeit und der
Blutbildverträglichkeit von nach jedem Chemotherapiekurs gesteigert werden kann.
Im experimentellen Arm (siehe Therapieblöcke nach Pfeil nach oben) wird ebenfalls
eine anthrazyklin- und taxanhal7ge Chemotherapie verabreicht, wobei das Taxan eine
an ein Eiweiß gekoppeltes Paclitaxel ist, das wahrscheinlich anderen Taxanen überlegen ist, da es im Tumorgewebe höhere Konzentra7onen erreichen kann.
Abb. 2: Design der GAIN-2-Studie
Bisher nehmen bundesweit 771 Frauen von geplanten 3000 Pa7en7nnen teil, in Hildesheim aktuell 14.
Der Leiter der Studie ist Herr Prof. Dr. Volker Möbus in Frankfurt, die Studienorganisa7on liegt bei Frau Prof. Dr. Sybille Loibl der German Breast Group in Neu Isenburg bei
Frankfurt.
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Treat-CTC-Studie
In dieser Studie der EORTC (European Organisa7on for Research and Treatment of
Cancer, dt. Organisa7on durch die SUCCESS Studiengruppe, Universitätsfrauenklinik
der LMU München, Leiterin der klinischen Prüfung Frau PD Dr. Brigi8e Rack) geht es
um den Nachweis von Tumorzellen im Blut nach einer Chemotherapie (bei ca. 17%
aller Pa7en7nnen).
An dieser Studie können alle Frauen teilnehmen, die wegen eines Her2 nega7ven Tumors eine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben (siehe auch Defini7onen
oben). Sofern Krebszellen im Blut trotz zurückliegender Chemotherapie nachweisbar
sind, erhält die Häl&e der Teilnehmerinnen eine An7körpertherapie mit Trastuzumab
gegen den Wachstumsfaktor Her2 über bis zu 6 Kurse alle 3 Wochen, während die andere Häl&e nur nachbeobachtet wird und ansonsten ihre Standardbehandlung wie
evtl. Bestrahlung und/oder Radiotherapie wahrnimmt. Der wissenscha&liche Hintergrund liegt in der Beobachtung, dass bei einigen Krankheitsverläufen Brustkrebszellen
den Wachstumsfaktor Her2 auf der Zelloberfläche entwickeln, während der ursprüngliche Primärtumor Her2 nega7v war.
Für diese Studie sind wir in Hildesheim erst seit wenigen Wochen „freigeschaltet“ und
haben noch keine Pa7en7n eingebracht. Nach einer Voruntersuchung von 2180
Frauen auf zirkulierende Tumorzellen sollen 180 Frauen mit Trastuzumab bzw. Beobachtung versorgt erden.
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Studien für Frauen mit Eierstockkrebs
Ovar 2.21
In dieser klinischen Prüfung der Studiengruppe Ovar der Arbeitsgemeinscha& für Gynäkologische Onkologie (AGO, Leiter Prof. Dr. Jakobus Pfisterer, Kiel) soll das wirksamste Chemotherapieprotokoll für die Behandlung eines Eierstockkrebsrückfalls
gefunden werden. Wenn das Ende der 1. Behandlung mindestens 6 Monate zurückliegt, ist eine Kombina7on aus den Medikamenten Carbopla7n und Gemcitabine und
dem Gefäßneubildungshemmer Bevacizumab zugelassen und der moderne Standard.
Diese Therapie wird mit dem möglicherweise noch besser wirksamen Protokoll Carbopla7n, Caelyx und Bevacizumab verglichen.
In Hildesheim nimmt aktuelle eine Pa7en7n an dieser Studie teil. Es sollen bis 2016
insgesamt 654 Pa7en7nnen in diese Studie eingebracht werden.
Symptom Benefit-Studie
Es handelt sich hier um eine australische Studie beim Rückfall einer Eierstockkrebserkrankung, die von der Ovar-Gruppe der AGO für Deutschland koordiniert wird. Anhand eines Lebensqualitätsbogens soll ermi8elt werden, wie die Pa7en7nnen
persönlich den Versuch einer erneuten Chemotherapie empfinden: Ob z.B. tumorbedingte Schmerzen oder Verdauungsstörungen im Falle des Ansprechens deutlich reduziert werden oder ob Therapienebenwirkungen überwiegen. Die Wahl der
Chemotherapie obliegt dem Prüfarzt.
In Hildesheim gibt es bisher 3 Teilnehmerinnen.
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Informa#onen im Internet
Germanbreastgroup.de
WSG-online.com
Krebshilfe.de (blaue Ratgeber, Studien)
Ago-ovar.de
Krebsgesellscha&.de
Frauenarzt-hildesheim.de
Klinikum-hildesheim.de
Bernward-khs.de
Kontakt
Prüfärzte: Drs. med. Christoph Uleer und Jasmin Yazdan Pourfard. Johanna Massie
Studiendokumentare: Andrea Meyer-Kühn, Christoph Busch
[email protected]
Tel.: 05121-590247
Fax: 05121-590231