molekulare Medizin in der Onkologie
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molekulare Medizin in der Onkologie Silvia Hofer, Onkologie, LUKS Donnerstag 28.1.2016, 14.00 -14.45 14.55 -15.40 Krebs Krebs Krebsmortalität 15 000/Jahr in der CH Nationales Krebsprogramm CH 2011-2015 wird durch eine Vielzahl von genomischen Veränderungen verursacht Krebs: unkontrolliertes Wachstum durch Onkogene à Steuerung des Zellwachstums + Zellteilung Wegfall von Tumorsuppressor-Genen à Reparatur von Kopierfehlern à programmierten Zelltod damit Krebs entsteht, braucht es mehrere Mutation in diesen Genen. molekular definierte Tumoren Neuerkrankungen / Jahr CH Mamma 5500 Kolon 4000 Lunge 3700 Melanom 2400 Fragen an die molekulare Medizin Thema mit verschiedenen Blickwinkeln Blickwinkel • Suche nach Tumor-Driver-Mutationen ung h c s r o f n (Tumorentstehung) lage d n u r G : n delle o m r o m en Tu n e g s n a in tr n o i t a m r Tumorfo • Molekulare Charakterisierung von Primärtumoren – Mamma, Kolon, Lunge, Melanom... • Therapie-Steuerung (Targets) – Bsp. EGFR, HER 2, c-kit, ALK Driver & Passenger Mutationen ohne od. unbekannte funktionelle Konsequenz Onkogene Blickwinkel • Tumor Driver Mutationen • Molekulare Charakterisierung von Primärtumoren (Subgruppen) – Mamma, Kolon, Lunge, Melanom..... • Therapie-Steuerung (Targets) – Bsp. HER 2 Molekulare Subtypisierung: Primärtumoren Lunge Adenokarzinom Kolorektal Lunge Plattenepithel Melanom Mammakarzinom Kopf Hals Karzinome Garraway 2013 Blickwinkel • Tumor Driver Mutationen • Molekulare Charakterisierung von Primärtumoren – Mamma, Kolon, Lunge, Melanom..... • Therapie-Steuerung (Targets) – Bsp. HER2 Onkogene Antikörper TyrosinkinaseHemmer Rezeptor Tyrosinkinase Molekül-Blocker Signalmoleküle (pathway) Chemotherapie Zellkern Proliferation Metastasenbildung Angiogenese Targets Medikamente Rezeptor Cetuximab ErbituxR Tyrosinkinase Erlotinib TarcevaR Ligand Bevacizumab AvastinR BRAFV600E VemurafenibR Pathway Moleküle Arsenal an zielgerichteten Medikamenten Antikörper und Tyrosinkinase-Hemmer Matu D7 a b EM 2000 zu m Afatinib 1. Lunge Histologie 10% 15% 30% 60% 85 % = NSCLC Molekulare Onkogene Adenokarzinom (60% NSCLC) 25-40% RET ALK unknown Kras EGFR Molekulare Differenzierung Adeno & Nichtraucher (Asiaten, ) ca.88 % mit Mutationen die therapierbar sind Sun, JCO 2010 Molekulare Differenzierung Subgruppe: junges Alter N= 81, < 40 Jahre • • • • • viele mit Mutationen, die therapierbar sind 32% EGFRmut 19% ALK Rearrangement 9% KRASmut Mehr HER2mut und ROS 1 Rearrangement BRAFV600Emut gleichmässig über Altersgruppen verteilt Oxnard, JAMA Oncology 2015 Dana Farber Cancer Institut Molekulare behandelbare Zielstrukturen (Targets) v.a. bei: • Adenokarzinomen der Lunge • Nicht-Raucher • Asiaten • Frauen • Alter (< 40) 25% unbekannt Gerber D al Ed. Book, ASCO 2014 Driver- Mutation Zielgerichtete Therapie EGFR Mutationen Gefitinib, Erlotinib, Afatinib 1. Linie besser als Chemotherapie ALK Rearrangement Crizotinib, Ceritinib, Alectinib 1. Linie besser als Chemotherapie HER2 Mutationen Trastuzumab, Afatinib BRAF Mutationen Vemurafenib, Dabrafenib MET Amplifikation Crizotinib, (Tivantinib) ROS 1 Rearrangement Crizotinib RET Rearrangement Cabozantinib, Vandetanib KRAS Mutation -------nach: NCCN Guidelines Version 3.2014 Ansprechraten Dauer 9-13 Mte % 3 Mte Erlotinib (EGFR-Tyrosinkinase Hemmer) bei aktivierender EGFRmut Molekularer-Test Algorithmus Fortgeschrittenes Adenokarzinom Registrierstudie PD O Gautschi LUKS NGS: Next Generation Sequencing Tiefensequenzierung/ erhöhte Sensitivität Blut/Gewebe à spart Zeit + Ressourcen er + n e t l e er + s va e l e r e i therap ne e g l e i nter Z et E wart r e n u ng u s s a f r Elektronischer Impuls Erfassung niedriger Mutationsfrequenzen + Tumorpanel, Kandidatengene Analyse zahlreicher Genveränderungen gleichzeitig Mertz K, SMF 2015 Next Generation Sequencing Targets bei „Pan-negativen“ Tumoren 29% genomische Alterationen ohne TherapieOption 6% Keine Alterationen 26% genomische Alterationen mit Targeted Therapie 65% 39 % genomische Alterationen mit Targeted Therapie i.R. von klinischen Studien Therapie Algorithmus EGFR: Afatinib, Erlotinib und Gefitinib ALK: Crizotinib,Ceritinib, Alectinib ROS1: Crizotinib PD Gautschi 2015, Luzerner Kantonsspital Resistenzen durch gezielte Therapie vor Therapie nach Therapie Resistente Klone erworbene Resistenz auf EGFR TKI Rociletinib Osimertinib (TagrissoR) repetitive Liquid Biopsien Tumoren sezernieren Proteine, Nukleinsäuren +Tumorzellen ins Blut Tumor biomarkers in blood 3 1. Cell-free DNA (cfDNA) 2 2. Circulating tumor cells (CTCs) PRIMARY TUMOR 3. Exosomes & micro vesicles 1 • • • • • >80% Pat mit met Malignom haben cfDNA Sensitivität bis 87% Spezifität bis 99% Konkordanz zum Tumorgewebe bis 95% Low tumor burden à falsch negative Resultate Prinzip personalisierte Onkologie 1. Lungenkrebs molekular gesteuertes Vorgehen 2016 Lokal kurativ metastasierend mit diese ist inWandel ständigem Wandel und richtet und richten sich sich nach der nach der Erhältlichkeit einer gezielten Erhältlichkeit einer gezielten Therapie nach der Erhältlichkeit einer gezielten Therapie Therapie nach der Erhältlichkeit einer gezielten Therapie 2. Mammakarzinom Rezeptor positiv ER PR HER2 Triple negativ Mammakarzinom Triple negativ HER2 + ER/PR + was ist HER2 ? kein Ligand Molekulare Subtypen mit Routine-Tests 65-75% Hormon positiv 20% HER2 positiv 12-20% Triple negative Hormonsensible Definition: mind 1% positive Zellkerne Mammakarzinome > 65% aller Tumoren Endokrine Therapien bei hormonsensitiven Tumoren (> 65%) Prämenopausal AI + LHRH Tamoxifen Fulvetrant Postmenopausal Anastrozol, Exemestane, Letrozol Antihormonelle Therapie Prämenopausale Frauen: LHRH Analoga Tamoxifen Postmenopausale Frauen: Tamoxifen Aromatasehemmer Hormontherapie alleine oder zusätzlich Chemotherapie ? „Luminal A“ Typ: eher keine Chemotherapie „Luminal B (ER + und HER2 negativ)“ Typ, Chemotherapie wenn: • • Grading G3 Proliferation hoch > 3 positive LK) à Hochrisiko-Gensignatur Molekulare Gensignaturen • «21 gene score» Oncotype Dx™ Recurrence Score prä- und postmenopausale Frauen T1c od T2, N0, ER +, HER2 – • «70 gene score» Mammaprint™ Metastasen-Risiko • Endopredict™ 8 Gene: postmenopausale Frauen, ER +, HER 2 -, G2, G3, N0/1 Alle Tests beinhalten: Proliferation, Oestrogenrezeptorsignal Tests überschneiden sich + identifizieren ähnliche (aber nicht identische) Populationen von Hochrisiko Patienten (Risikoklassierung) Alle Test sind in der Lage, Patientinnen mit niedrigem Risiko für Metastasen und günstiger Prognose zu identifizieren postmenopausal Lokal und zeitnah durchführbar Therapie HER2 positiver Mammakarzinome (ca. 20%) HER2 gerichtete Therapien Familiärer Brustkrebs (5-10%) 2. Mammakarzinom molekular gesteuertes Vorgehen 2016 • In der Primärdiagnostik (!) ER, PR Status HER2 Status • Molekulare prognostische Scores in unsicheren hormonpositiven Fällen (Hormon +/- Chemotherapie) • Genetische Testung bei pos FA, jungem Erkrankungsalter 3. Kolorektale Karzinome 4000/ Jahr Test okk.Blut, Stuhl DNA Test CT/MRI Kolonoskopie 30-50% der Bevölkerung à Heilung 5% (50% Mortalität) Kolorektale Karzinome unklar Bestimmung nur in der metastasierten Situation Therapie Algorithmus Metastasiertes Kolonkarzinom allRASwt allRASmut 55% CT 1 CT 2 45% Chemotherapie (CT) 1 + Bevacizumab (BEV, Avastin®) BEV CT 2 Ramucirumab, Aflibercept (Cyramza®) Regorafenib (Stivarga® ) CT 1 + CT 1 EGFR AK (Erbitux®, Vectibix®) EGFR AK CT 2 + BEV CT 2 EGFR AK Mono Trifluridine/tipiracil (Lonsurf ®) Studienmedikamente EGFR AK CT 1 + BEV CT 2 + EGFR AK Überleben 2016 allRASwt 3. Kolonkarzinom molekular gesteuertes Vorgehen 2016 • In der metastasierten Situation allRas Bestimmung à Systemtherapie +/- EGFR AK • Vorsorgeuntersuchung lohnt sich, die molekulare Kaskade ist bekannt ! 4. Melanom NF1 mind. 5 Targets Melanom Testalgorithmus metastasiertes Melanom Onkogene • NRASmut (-20%) prognostisch, ev.MEK I downstream Molekül • BRAFmut (50%) à Therapie • ) BRAF Inhibitor Checkpoints Checkpoint Inhibition 4. Melanom molekular gesteuertes Management 2016 In der metastasierten Situation (Stad IV) BRAF, NRAS, c-kit, LDH - mit Mutation: Doppelblockade BRAF/MEK (hohe Responserate und Überlebensvorteil) c-kit Inhibitor (Imatinib) - ohne Mutation: Checkpoint- Inhibitoren à Marker bestimmen das Systemtherapie-Konzept à Reihenfolge der Optionen z.Zt. noch nicht definiert, abhängig von Krankheitsdynamik, Tumorlast Zusammenfassung personalisierte Medizin • Bleiben Sie kritisch bei kommerziell angebotenen molekularen „Rundum-Analysen“ • molkulare Tests sollen primär mit klinische Studien und Outcome-Daten evaluiert werden. • Damit kann man unwirksame & teure Therapien und NW verhindern ! • Onkogene Mutationen haben bei verschiedenen Tumorentitäten unterschiedliche Funktionen (z.B. BRAFmut bei Kolon + Melanom). • Intratumorale Heterogenität und Resistenzmutationen können den Therapieffekt negativ beeinflussen. • Da sich molekulare Profil kann sich unter gezielter Therapie verändern kann, sind gel. repetitive Analysen hilfreich (liquid biopsies) Vielen Dank !
