Kopf-Hals-Tumor
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Ein Fall.... • 55 jähriger Mann, links-zervikale Lymphknotenschwellung (ECOG 0, keine Komorbiditäten, 10 py) Kopf-Hals Tumore • Feinnadelbiopsie: Plattenepithelkarzinom • PET-CT: FDG-avide Läsion links zerv. (SUV 13.5; 5.3cm) und Zungengrund (SUV 2.9; 3.6cm) • Interdisziplinärer Entscheid: Resektion • Pathologie: Alfred Zippelius Ist eine Nachbehandlung indiziert ? pT2 pN2a M0, nicht-verhorndes Plattenepithelkarzinom, HPV/p16 positiv; R0-Resektion, Lymphknoten mit kapselüberschreitendem Wachstum Kopf-Hals Anatomie Nasennebenhöhlen 1. Therapie abgeschlossen, regelmässige Nachsorge Nasenhöhle 2. Adjuvante HPV-Vakzinierung (z.B. Gardasil) Nasopharynx Oropharynx 3. Adjuvante Radiotherapie 4. Adjuvante Radiochemotherapie 5. Adjuvante Chemotherapie Larynx Speicheldrüsen Trachea Pathologie Pharynx Hypopharynx Mundhöhle Oesophagus Epidemiologie - 1 1. Plattenepithelkarzinom Nasopharynxkarzinom (WHO Typ I, II, III) 2. Speicheldrüse (Adenokarzinom, azinuszell, adenoid-zystisch, mucoepidermoid,..) 3. Nasennebenhöhlen (Aesthesioneuroblastom, SNUC, primär neuroendokrin,..) 4. Lymphom, Plasmozytom 5. Sarkom, Melanom, Schilddrüse, CUP sechsthäufigster Tumor global 1300 Neuerkrankungen / Jahr 500 Todesfälle Epidemiologie - 2 Risikofaktoren - 1 Chaturvedi, J Clin Oncol 2008; Marur, Lancet Oncol 2010 Risikofaktoren - 2 Ramroth, Meth Inf Med 2004 HPV und Oropharynkarzinom Tumor HPV Status Chung, Clin Cancer Res 2009; Marur, Lancet Oncol 2010 Inzidenz Prädilektion Histologie Alter Geschlecht Genetik Risikofaktoren Prognose HPV-positive Tumore HPV-negative Tumore ansteigend Tonsille, Zungengrund basaloid jünger 3:1 Männer P53 WT, pRB, p16 Oralsex besser abnehmend verhornend älter 3:1 Männer P53 MU, pRB, p16 Alkohol, Tabak schlechter p16 Expression Ang et al., NEJM 2010 Krankheitsverlauf 1. späte klinische Manifestation 2. lokale Ausdehnung (Morbidität) 3. häufiger Lymphknotenbefall 4. Zweitkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt 5. Fernmetastasen relativ selten (10-15%) - Lunge, Knochen Metastasierung in Abhängigkeit vom Primartumor Diagnostik Ort Patienten Metastasen Mundhöhle 217 30 (14 %) Oropharynx 253 28 (11 %) Nasopharynx 68 15 (22 %) Hpopharynx 41 6 (15 %) 70 130 1 ( 1 %) 16 (12 %) Total 779 96 (12 %) Larynx a. glottisch b. supra & subglotisch 1. Anamnese (Nikotin, Alkohol, Beruf) 2. Untersuchung: a) eingehende Untersuchung des Kopf-Hals Bereiches (Inspektion, Palpation, amb. Endoskopien) b) Panendoskopie (Biopsie) c) Bildgebung (CT, MRI, ?PET/CT) Probert, Cancer 1974 PET – Nachsorge nach RCT Sensitivität: Spezifität: Tumor-Stadium 94% 82% Positiver prädiktiver Wert: 75% Negativer prädiktiver Wert: 95% Isles, Clinical Otolaryngology 2008 Schlussfolgerung I – HPV-assoziierte Tumore Prognose Es handelt sich um eine klinisch, epidemiologisch und molekular St. I St. II St. III St. IV 5-JahresÜberlebensrate (%) 75-90 40-70 20-50 10-30 Tobias, BMJ 1994 eigenständige Tumorentität: - steigende Inzidenz von Oropharynxkarzinomen - abs. Überlebensvorteil von ≥ 30% (Einfluss der Therapie ?) - hohes Ansprechen auf Radio-/Chemotherapie - erniedrigtes Risiko von Zweittumoren Therapie - Überblick Therapeutische Aspekte 1. Lokoregionäre Kontrolle 2. Fernmetastasen TNM - Staging 3. Zweitneoplasien 4. Komorbiditäten lokalisiert lokoregionär fortgeschritten metastasiert (St. I, II) (St. III, IVB) (St. IVC) 5. Compliance Behandlungsmodalität Operation Operation Radiotherapie Chemotherapie Chemotherapie Radiotherapie Therapieprinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) potentiell resektabel Operation Adjuvante Therapie (Radio-, Chemotherapie) nicht resektabel Definitive RadiochemoTherapie Definitive RadiochemoTherapie (Organerhalt) (kombiniert, Induktion) Postoperative Radiochemotherapie - 1 Radiotherapie • St. III/IV • Resektabel • Hochrisiko (60 bzw. 66 Gy) Radio-Chemotherapie (60 bzw. 66 Gy plus Cisplatin 100 mg/qm x 3) Studie, RCT vs RT RTOG 95011 (n= 459) EORTC 229312 (n= 334) DFS lokoregionäre Kontrolle OS 33 vs 25 81 vs 70 45 vs 38 P= 0.04 P= 0.01 P= 0.19 47 vs 36 82 vs 69 53 vs 40 P= 0.04 P= 0.007 P= 0.002 Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042 Postoperative Radiochemotherapie - 2 RTOG 9501 Therapieprinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) EORTC 22931 > T2; > N1 Extrakapsulär > N1 R1 Perineurale Invasion potentiell resektabel nicht resektabel Tumorembolie Mundhöhle, Oropharynx: LK IV+V Operation Adjuvante Therapie (Radio-, Chemotherapie) Cooper, NEJM, 20041; Bernier, NEJM 20042 Definitive RadiochemoTherapie Definitive RadiochemoTherapie (Organerhalt) (kombiniert, Induktion) Rand. Vergleich: OP+Rx vs. RCT (die einzige Studie..) Larynxerhalt mit kombinierter RCT RT: 60 Gy, CRT: 66 Gy + CDDP 20/m2 x4d, 5FU 1000/m2 x 4d Chemotherapie (Cisplatin) O t: 4 hal r e n rga 2% Radiotherapie Chemotherapie 1. Endpunkt: Larynxerhalt (Cisplatin) Radiotherapie Radiotherapie Soo, Brit J Cancer 2005 Larynxerhalt mit kombinierter RCT Forastiere, New Engl J Medicine 2003 Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./pot. resektabel • postoperative (adjuvante) Chemoradiotherapie in Hoch-Risiko Patienten (R1-Resektion, extrakapsuläres Wachstum, +?) • die simultane Radiochemotherapie zeigt keinen Überlebensnachteil beim Larynxkarzinom und ergibt die höchste Larynxerhalt-Rate Forastiere, New Engl J Medicine 2003 Therapieprinzipien: lokal fortgeschrittenes Stadium (60%) resektabel Operation Adjuvante Therapie (Radio-, Chemotherapie) nicht-resektabel Definitive RadiochemoTherapie Definitive RadiochemoTherapie (Organerhalt) (kombiniert, Induktion) Def. kombinierte Radiochemotherapie - 1 1. additiver Effekt: − Tumorzellabtötung im Zielvolumen 2. räumlicher Effekt: − Ausschaltung der subklinischen Fernmetastasen Def. kombinierte Radiochemotherapie - 2 Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC) Comparison: Anzahl Pat. Chemotherapie Bestrahlung Vorteil Gesamtüberleben Vorteil lokoreg. Kontrolle Reduktion von Fernmet. Brizel, 1998 116 Cisplatin / 5-FU 70-75 Gy (bid) ja ja nein Wendt, 1998 270 Cisplatin / 5-FU / LV 70.2 Gy (bid/split) ja ja nein Calais, 1999 226 Cisplatin / 5-FU 70 Gy ja ja nein Staar, 2001 240 Cisplatin / 5-FU 69.9 Gy (bid) ja ja nein Adelstein, 2003 295 Cisplatin Cisplatin 70 Gy 70 Gy (bid) Ja nein k.A. k.A. nein Huguenin, 2004 224 Cisplatin 74.4 Gy (bid) nein ja nein Budach, 2005 122 5-FU / MMC 70.6 Gy (bid) ja ja nein loko-reg. Ther. (OP/RT) vs. loko-reg. Ther. + Chemotherapie 87 Studien, 16’485 Patienten (1965 – 2000) Pignon, Lancet 2000; Pignon Radioth Oncol 2009 Für welche Patienten ? Akute Nebenwirkungen Calais, J Nat Cancer Inst 1999; Denis, J Clin Oncol 2004 Chronische Nebenwirkungen + QoL Chronische Nebenwirkungen + QoL 64 Patienten mit HF-RT und Cisplatin/5-FU: •QoL nach 1 Jahr: Jeder Parameter gleich/besser, mit Ausnahme von: List, J Clin Oncol 1999 Xerostomie 58% (vs. 17% vor Therapie) Dysgeusie 32% (vs. 8% vor Therapie) Flüssignahrung 82% (vs. 42% vor Therapie) List, J Clin Oncol 1999 Rx +/- Cetuximab – klinischer Effekt Zielgerichtete Therapie • EGFR Expression: 90% • EGFR-Antikörper (z.B. Cetuximab) – Blockade der Signalübertragung – Internalisierung und Degradation des Rezeptors CT RT – immunol. Mechanismen Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010 Rx +/- Cetuximab – Nebenwirkungen Induktionstherapie – Verbesserung der klinischen Effizienz bei der lokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ? Radio-(Chemo)therapie Bonner, NEJM 2006; Bonner, Lancet Oncol 2010 Induktionstherapie – Verbesserung der klinischen Effizienz bei der lokoregionär fortgeschrittenen Erkankung ? Pfister, J Clin Oncol 2006 Induktionschemotherapie Docetaxel Radio-(Chemo)therapie 1. Endpunkt PFS Cisplatin Studie 5-FU INT EORTC RTOG GORTEC (Adelstein, 2003) (Bernier, 2004) (Cooper, 2004) Calais, 1999) Lokalrezidiv 22% 18% 16% 57% Fernmetastasen (FM) 23% 21% 20% 18% % der FM am Therapieversagen 51% 54% 56% 32% Pfister, J Clin Oncol 2006 Radiation 70-74 Gy Cisplatin 5-FU Vermorken, New Engl J Med 2007 Schlussfolgerung II – lokal fortgeschr./nicht-resektabel Induktionschemotherapie • Kombinierte Radiochemotherapie (Cisplatin 100 mg/qm Woche 1, 4, 7) ist Standard im nicht-resezierbaren Stadium • EGFR-Antikörper Cetuximab ist Alternative • Induktionschemotherapie: ..noch keine Schlussfolgerung…! Vermorken, New Engl J Med 2007 Therapie - Überblick Chemotherapie im metastasierten Stadium Cisplatin/5FU Carboplatin/5FU Methotrexat 1. Viele “aktive” Einzelsubstanzen und Kombinationen TNM - Staging (Methotrexat, Bleomycin, Cis-/Carboplatin, 5-FU, Taxane, Ifosphamid) lokalisiert lokoregionär fortgeschritten metastasiert (St. I, II) (St. III, IVB) (St. IVC) Behandlungsmodalität Operation Operation Radiotherapie Chemotherapie 3. Kein eindeutiger Überlebensvorteil 4. Keine definierte Standardtherapie Chemotherapie Radiotherapie Forastiere, J Clin Oncol 1992; Gibson J Clin Oncol 2005 Chemotherapie im metastasierten Stadium - EXTREME Studie - Stad IVC Cisplatin/5FU Cisplatin/Paclitaxel 2. Ansprechen transient und partiell N=442 Erbitux until PD R CT Chemotherapie im metastasierten Stadium - EXTREME Studie - CT CT Cisplatin / Carboplatin + 5-FU (6 Zyklen) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, RR, safety Vermorken, New Engl J Med 2008 Vermorken, New Engl J Med 2008 Schlussfolgerung IV – metastasiertes Stadium Zum Schluss: Radioonkologe • EGFR Antikörper Erbitux zusammen mit Chemotherapie (Cis/Carboplatin, 5-FU) erstmals mit Überlebensvorteil, • Es bleiben viele offene Fragen: - 2. Linie ? - Monotherapie ? Die Behandlung von Kopf-Hals Tumoren ist komplex, und erfordert ein interdisziplinäres Management: -Chirurgen (H&N, Kiefer-, Plastische Neuro-) -Radioonkologie -Medizinische Onkologie -Zahnmedizin -Spezielle Pflege, Ernährungsberatung, Lodopädie Onkologe Chirurg
