MAGENKREBS

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MAGENKREBS
Diagnose, Therapie, Nachsorge
Magenkrebs
…
Häufigkeit:
† Inzidenz des Magenkarzinoms
in den letzten 50 Jahren in den
westlichen Industrienationen
rückläufig → aktuell Häufigkeit
eines neudiagnostizierten
Magenkarzinoms pro Jahr in
Deutschland 25/100.000 für
Männer und 10/100.000 für
Frauen
† Altersgipfel in der 7.
Lebensdekade
† In den letzten 20 Jahren
Zunahme von Karzinomen der
Kardia und des gastroösophagealen Überganges →
Ursache: Refluxkrankheit
(Präkanzerose)
Magenkrebs
…
Risikofaktoren, präkanzeröse Bedingungen:
† Hyperplastische Polypen: in Verbindung mit Magenkarzinomen werden in 2%
synchron auftretende hyperplastische Polypen gefunden
† Peutz-Jeghers-Syndrom: gehäufte Manifestation maligner Tumore innerhalb und
außerhalb des Gastrointestinaltrakts
† Vorausgegangene Magenresektion vom Typ Billroth II
† Chronisch atrophische Gastritis vom Perniziosatyp: Karzinomrisiko 3-4 mal höher
† Intestinale Metaplasie
† Infektion mit Helicobacter pylori: Karzinomrisiko um den Faktor 3,6-6 gesteigert,
etwa 60% der Magenkarzinome werden durch HP-Infektionen induziert
† Alter
† Tabakrauchen, Alkohol
† Für das Adenokarzinom des distalen Ösophagus stellt die Refluxkrankheit die
häufigste Ursache dar.
Histologie
…
…
…
Die präoperativ im Biopsiematerial durchgeführte Laurén‐Klassifikation ist zusammen mit der Primärlokalisation entscheidend für das Ausmaß der Operation (Resektionsabstände) und damit für die Wahl des chirurgischen Verfahrens
Über 90% aller malignen Tumoren sind Adenokarzinome, bei den restlichen Tumoren handelt es sich um Adenokarzinome, GIST‐Tumore und neuroendokrine Tumore
Laurén-Klassifikation:
† Intestinaler Typ:
„ 50% aller Magenkarzinome
„ Makroskopisch oft ulzerierend, häufiger distal im Magen lokalisiert
„ Relativ scharf zur Umgebung abgegrenzt, daher unter Umständen eingeschränkte
Resektion möglich
† Diffuser Typ:
„ 40% aller Magenkarzinome
„ Öfter im Bereich der Kardia lokalisiert, Vorkommen häufiger bei jüngeren Menschen
„ Schlechtere Prognose als Karzinome vom intestinalen Typ
„ Histologisch diffuse Infiltration der Magenwand mit Tumorinvasion in makroskopisch
unverdächtige Magenmukosa, daher in der Regel Gastrektomie
Histologie
Klassifikation
…
TNM-Klassifikation
TNM
Magen
T1a
Inv. der Lamina propria oder Muscularis mucosae
T1b
Inv. der Submucosa
T2
Inv. der Muscularis propria
T3
Invasion der Subserosa
T4a
Perforation der Serosa
T4b
Invasion von Nachbarorganen
N1
Metastasen in 1-2 regionären Lk (von mindestens 15 Lk)
N2
- 3-6 regionäre Lk
N3
- ≥ 7 regionäre Lk
N3a
- 7-15 regionäre Lk
N3b
- ≥ 16 regionäre Lk
M1
Andere Lk- oder Fernmetastasen
Klassifikation
…
Stadieneinteilung nach AJCC
Stadien (AJCC)
TNM
IA
T1N0
IB
T1N1/T2N0
IIA
T1N2/T2N1/T3N0
IIB
T1N3/T2N2/T3N1/T4aN0
IIIA
T2N3/T3N1/T4aN1
IIIB
T3N3/T4aN2/T4bN0-1M0
IIIC
T4aN3/T4bN2-3M0
IV
Jedes T, jedes N, M1
Einteilung der Karzinome am
ösophagogastralen Übergang (AEG)
…
…
…
Typ 1: Adeno-Ca des distalen Ösophagus
Typ 2: Adeno-Ca der Kardia
Typ 3: Adeno-Ca distal der Kardia mit Infiltration
des ösophagogastralen Übergangs
Klinik
…
Symptomatik:
†
…
Frühsymptome keine oder uncharakteristisch: dumpfe
oder stechende Schmerzen, Foetor ex ore, Übelkeit,
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Dysphagie (AEG)
Befallsmuster:
†
Infiltration der Nachbarorgane (Pankreas, Leber, Milz),
Peritonealkarzinose, Fernmetastasen in Leber, Lunge
und Knochen, Ovarmetastasen („Krukenberg-Tumoren“)
Diagnostik
…
Klinische Untersuchung (supraklavikuläre Lymphknotenvergrößerung,
Aszites, intraabdomineller Tumor)
…
Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen (5-10 Biopsien)
…
Endosonographie (Tiefeninfiltration, Lymphknotenmetastasen)
…
CT-Thorax/Abdomen (Metastasen, Beurteilung des lokoregionären
Tumorwachstums vor Chemotherapie)
…
Laparoskopie (zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose, zur Beurteilung
der Resektabilitätvor geplanter neoadjuvanter Therapie bei T3Karzinomen und bei ≥ T2-Tumoren des diffusen Typs nach Laurén), die
Laparoskopie gewinnt zunehmend an Bedeutung
…
Tumormarker (CA 72-4, CA 19-9, CEA)
Magenfrühkarzinom
…
Frühkarzinome (T1) des Gastrointestinaltraktes sind Tumore, die auf die Mukosa (T1m) und
Submukosa (T1sm) beschränkt sind
…
Von prognostischer Bedeutung ist, ob die Neoplasie auf die Mukosa beschränkt ist oder ob die
Submukosa mitinfiltriert ist → nach Einbruch des Tumors in die Submukosa in 20% der Fälle
bereits Lymphknotenmetastasen → diese Tumore sind für eine endoskopische Behandlung nicht
geeignet, operative Therapie erforderlich
…
High-risk-Kriterien für Frühkarzinome:
…
†
Submukosa-Infiltration
†
Typ III der japanischen Klassifikation (ulzerierter Tumor)
†
Multifokales Karzinom
†
Größe > 2 cm
†
Geringer Differenzierungsgrad (G3)
†
Lymphangiosis carcinomatosa (G1)
†
Hämangiosis carcinomatosa (V1)
Bei inkompletter endoskopischer Resektion, histologisch bestätigter Submukosainfiltration und
Lokalrezidiv → operativer Eingriff mit Lymphadenektomie
Magenfrühkarzinom-Therapiestrategie
Magenfrühkarzinom
…
Endoskopische Mukosaresektion
Endoskopische Resektion nach Unterspritzung der Läsion mit
0,9% NaCl → Polster zwischen Tumor und Muscularis propria
† Abtragung mit einfacher Schlinge oder mit Hilfe einer Kappe
† Läsionen bis 20 mm Durchmesser können in einem Stück mit tumorfreien Rändern abgetragen werden , bei größeren Läsionen mehrteilige Abtragung
† Komplikationsrate niedrig: in 0,06 ‐5% der Fälle Perforation, in bis zu 13% Blutungen
† Bei Piecemealtechnik erhöhtes Risiko für inkomplette Tumorentfernung und damit Anstieg des Rezidivrisikos
†
Magenfrühkarzinom
…
Endoskopische submukosale Dissektion (ESD)
Weiterentwicklung der EMR
† Ausgedehnte Unterspritzung der Tumorareale mit
Hyaluronsäure oder NaCl, dann Abpräparation mittels
spezieller Koagulations- oder Schneidinstrumente enbloc von der Muscularis propria
† Abtragung größerer Areale als bei EMR möglich,
jedoch bislang noch mit einer höheren
Komplikationsrate behaftet
†
Endoskopische submukosale Dissektion (ESD)
Endoskopische submukosale Dissektion (ESD)
Magenkarzinom-Therapiestrategie
Operatives Vorgehen
…
…
…
Ziel: R0-Resektion des tumortragenden luminalen Anteils
einschließlich des extragastralen Lymphabflussgebietes
Resektionsausmaß abhängig von Lokalisation, Infiltrationstiefe
und Wachstumstyp nach Laurén
Subtotale Gastrektomie (4/5-Resektion):
†
†
…
Magenkarzinom mit Lokalisation im unteren Magendrittel (bei
Einhaltung des oralen Sicherheitsabstandes von 6 cm in situ) und
histologisch intestinalem Typ
Lymphknotendissektion der Kompartimente I und II sowie Resektion
des Omentums en bloc
Gastrektomie:
†
Für alle übrigen Magenkarzinome totale Gastrektomie mit D2Lymphadenektomie Methode der Wahl, Entfernung von mehr als 15
Lymphknoten in Europa chirurgischer Standard
Perioperative Chemotherapie des Magenkarzinoms: MAGIC-Studie
Cunningham et al. 2006, New Engl. J. Med., 355, 11
Adenoca. des
Magens Stad.
II/III, WHO 0/1,
altersunabhängig,
Median 62
20% über 70
ECF:
Epirubicin 50 mg/m2 d1
Cisplatin 60 mg/m2 d1
5-FU
200 mg/m2
kontin. i.v. d1-21
Alle 3 Wochen
R
a
n
d
o
m
i
s
a
t
i
o
n
n = 253
Resektion
n = 250
3 Zyklen
ECF
Resektion
3 Zyklen
ECF
74% Magenkarzinome
11% distale Ösophaguskarzinome
15% gastroösophagealer Übergang
MAGIC-Studie
Perioperative Chemotherapie
…
…
Pat. im Stadium II und höher ohne Metastasen,
Randomisation zwischen alleiniger OP und 3 Zyklen
einer präoperativen Chemotherapie mit ECF, OP und 3
Zyklen postoperativer Chemotherapie mit ECF
Fazit:
Perioperative Chemotherapie des nicht metastasierten
Magenkarzinoms verbessert Resektionsrate und erhöht
signifikant das progressionsfreie und Gesamtüberleben
† Perioperative Chemotherapie des operablen
Magenkarzinoms der Stadien ≥ uT3, jedes uN M0 wird
als Teil eines multimodalen Behandlungskonzeptes
empfohlen
†
REAL-2-Studie
…
…
Nicht-Unterlegenheitsstudie
Fazit:
Capecitabin ist wirkungsgleich dem infusionalen 5-FU,
möglicherweise sogar überlegen
† Oxaliplatin ist wirkungsäquivalent dem Cisplatin, aber
weniger toxisch
† Wichtiger Vorteil von EOX gegenüber ECF ist neben
der einfacheren Handhabung der mögliche Verzicht auf
ein Portsystem
†
FLOT4-Studie
…
…
…
Prüfung der Rolle von Docetaxel im perioperativen
Setting bei kurativ intendiert behandelten Patienten
Hintergrund: Hohe Ansprechraten einer
Kombinationstherapie nach dem von der Studiengruppe
entwickelten FLOT-Schema, sichere Anwendbarkeit
dieser Therapie, im Vergleich zu DCF besseres
Nebenwirkungsprofil
Prüfung der Epirubicin basierten Dreifachkombination
ECF (alternativ ECX) gegen die Docetaxel-basierte
Dreifachkombination FLOT bei Patienten mit operablen
aber lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des
Magens und des ösophagogastralen Übergangs
SWOG 9008/INT 0116-Studie:
adjuvante Chemotherapie und
Radiatio
Reseziertes
Karzinom im
Magen oder am
ösophagealen
Übergang :
Stadium IB-IV
(MO)
N=603
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
U
N
G
Beobachtung
5-FU/LV
5-FU/LV
(MAYO)
5-FU/LV
Radiatio
5-FU/LV
(MAYO)
45 Gy
Macdonald et al., NEJM 2001
SWOG-Studie
Adjuvante Radio-/Chemotherapie
…
Fazit:
†
†
…
Adjuvante Radio-/Chemotherapie verlängert deutlich das rezidivfreie und das
Gesamt-ÜL mit Ausnahme bei Frauen und bei histologisch diffusem Typ
Aufgrund dieser Resultate wurde postoperative RTX/CTX in den USA zum
Standard der Therapie des Magenkarzinoms erklärt
Kritik:
†
Nach europäischen Verhältnissen war in dieser Studie die chirurgische
Radikalität hinsichtlich des Ausmaßes der Lymphadenektomie unzureichend (nur
10% der Pat. hatten eine D2-Resektion)
„
„
„
Unkritische Übertragung der Ergebnisse auf Verhältnisse in Deutschland ist
nicht erlaubt
Aber: Bei einer Hochrisikokonstellation für ein Rezidiv, z.B. bei
ausgedehntem Lymphknotenbefall, fehlender R0-Resektion, <D2-LKDissektion und/oder weniger als 25 entfernten LK, ist eine adjuvante Radio/Chemotherapie eine sinnvolle Option
Dann Chemotherapie aber nicht mehr mit dem toxischen Mayo-ClinicSchema, sondern besser mit Xeloda
Fortgeschrittenes, metastasiertes Magenkarzinom
HER2-Überexpression , ToGa-Studie
…
…
…
…
…
HER2 → Humaner epidermaler Wachstumsfaktor‐Rezeptor auf der Zelloberfläche → wichtiger Mediator für das zelluläre Wachstum und dessen Differenzierung
Bei 20‐30% der Magenkarzinom‐Patienten Überexpression dieses Onkoproteins → assoziiert mit einer erhöhten Tumoraggressivität und einer schlechteren Prognose
Herceptin (Trastuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch und mit hoher Affinität an den HER2‐Rezeptor bindet →
Hemmung des Tumorwachstums
Getestet wurde Cisplatin/5‐FU oder Cisplatin/Capecitabin + Herceptin gegen alleinige CTX
Fazit:
† Signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von CTX + Herceptin gegen alleinige CTX
† Aufgrund dieser Daten ist Herceptin seit Januar 2010 zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms in der Kombination mit Platin/5‐FU in Europa zugelassen
HER2 als Target
Metastasiertes Magenkarzinom
Therapiestrategie unter Berücksichtigung des HER2Status
ja
Erstlinie
Zweitlinie
Drittlinie
PS 0(1)
nein
PS 1;2
Palliative Chemotherapie versus
Best SupportiveCare (BSC)
Therapie
Murad et al., 1993
FAMTX
BSC
Scheithauer et al., 1995
ELF
BSC
Pyrhonen et al., 1995
FEMTX
BSC
Glimelius et al., 1997
ELF
BSC
Patienten
(N)
Überleben
(Monate)
40
10
3
37
7.5
4
36
12
3
61
8
5
Stadienbezogene Therapiestrategie
des Magenkarzinoms
Stadium
Therapie
Stadium I
Lokale Tumorexzision, wenn möglich endoskopisch, keine Lnn-Dissektion
Stadium II
Präoperative Chemotherapie mit drei Zyklen ECF, alternativ EOX der
FLOT. Gastrektomie mit D2-Lnn-Dissektion, bei distalem Sitz evtl. 4/5Resektion.
Postoperative Chemotherapie mit drei Zyklen wie präoperativ.
Stadium III
Down-Staging durch neoadjuvante Chemotherapie mit 3x ECF oder
ähnliches Schema.
Sekundäre OP. Postoperativ adjuvante CTX wie präoperativ. Im Falle
einer R1-Resktion und Unmöglichkeit einer Nachresektion postoperative
Radio-/Chemotherapie entsprechend dem SWOG-Protokoll, aber mit
zeitgemäßer CTX, z.B. Capecitabin/Cisplatin + RTX
Stadium IV Palliative Behandlungsstrategie nach individuellen Gegebenheiten.
Prinzipiell ist eine CTX indiziert. Vor Beginn HER2-Bestimmung aus dem
Tumorgewebe. Bei Überexpression Erstlinientherapie mit PLF +
Trastuzumab. Bei fehlender Überexpression CTX mit einem Schema der 3.
Generation, z.B. PLF, EOX oder FLOT.
Nachsorge
…
…
Es gibt keinen Nachweis, dass ein intensives Follow-up
nach initialer Behandlung ein besseres Outcome
bringt → Empfehlung symptomorientierter Untersuchungen → gezielte laborchemische und radiologische Untersuchungen bei Patienten mit konkretem V.a. Rezidiv
Nach Abschluss der Behandlung Nachsorgeuntersuchungen in den ersten zwei Jahren in der Regel
alle drei Monate, danach alle sechs Monate
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
Quellen
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R. Fuchs, D. Guggenberger, U. Neumann, C.
Trautwein: GI-Tumore 2011, 10. Auflage
Preiß, Dornoff, Hagmann, Schmieder: Ribosepharm,
Taschenbuch Onkologie 2012/13
Atlas der gastroenterologischen Endoskopie,
www.endoskopischer-atlas.de
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