Aktuelle Therapie der Weichteilsarkome
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Aktuelle Therapie der Weichteilsarkome Dagmar Schoeler 11.10.2011 Gliederung • Allgemeines incl. Epidemiologie, Histologie • Therapie - Chirurgie: OP, ILP - Radiatio (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) - Chemo (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) • Fallbeispiele • Ausblick - THM 2 ICD-10 C49 Bösartige Neubildung sonst. Bindegewebes / anderer Weichteilgewebe C49.0 Kopf, Gesicht, Hals C49.1 obere Extremität einschließlich Schulter C49.2 untere Extremität einschließlich Hüfte C49.3 Thorax C49.4 Abdomen C49.5 Becken C49.6 Rumpf C49.8 mehrere Teilbereiche überlappend C49.9 nicht näher bezeichnet 3 Weichteilsarkome – Allgemeines I • Inzidenz: 2-3/105/Jahr • Geschlechtsprädisposition: keine • Alter: jedes Alter • Kinder: 7-10% aller malignen Tumoren (53% Rhabdomyosarkome, v.a. 13-60 Mon.) • Erwachsene: alle Altersdekaden,1-2% aller malignen Tumoren • Prädisposition: meist ungeklärt, selten nach Radiatio, Trauma, Lymphödem genetische Disposition bei Li-Fraumeni-Syndrom, Neurofibromatose Typ I, Gardner-Syndrom (FAP), tuberöser Sklerose, heriditärem Retinoblastom 4 Weichteilsarkome - Allgemeines II • Selten: 1-2% aller Malignome im Erwachsenenalter - ca. 2500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland - 9000 Neuerkrankungen pro Jahr in Europa - >4000 Pat. versterben pro Jahr in Europa • Med. ÜL bei Inoperabilität / metast. Erkrankung: 8-12 Monate • 5-JÜL bei metastasiertem WTS: 8% Extremitäten obere untere Retroperitoneum Stamm Sonstige 73.5% 15.1% 58.4% 8.5% 10.3% 7.7% Kompartmentzugehörigkeit Intrakompartmental 32.8% Extrakompartmental 67.2% 5 Prognose der Weichteilsarkome 5-Jahres-Überlebensrate entspr. dem Malignitätsgrad metastasenfreie 5-JahresÜberlebensrate* G1: 80-90 % RF 1: 94% G2: 65-77 % RF 2: 79% G3: 42-50 % RF 3: 49% *: nur Extremitäten-WTS Risikofaktoren (RF): (i) hoher Malignitätsgrad, (ii) Tumorgröße > 5 cm, (iii) tiefe Lokalisation 6 Befallsmuster •Prinzipiell an jeder Lokalisation mgl., am häufigsten Extremitäten betroffen •Beginn mit scheinbar harmloser, schmerzloser Schwellung, z.B. in der Peripherie der Extremitäten; oft in der Tragweite verkannt und falsch „anoperiert“ „Tumor komplett mit seiner Kapsel entfernt…“ •(Pseudo-) Kapsel aus verdichtetem Tumorgewebe •Metastasierungswege: - fast nur hämatogen, vorwiegend in die Lunge und pleural (ca 50%) - selten regionäre LK-Metastasen (5 %), eher beim Epitheloid-, Rhabdomyo- u. Synovialsarkom (bis zu 25 %) hohes Lokalrezidivrisiko - selten Skelettmetastasen (< 5 %), peritoneale, hepatische Metastasen 7 Weichteilsarkome - Diagnostik • Lokal: - Sono, MRT, CT (z.A. ossärer Destruktion) • Systemisch: - CT Thorax/Abdomen, Skelettszintigraphie • Histologie: - sonografisch navigierte Stanzbiopsie oder Vakuumsaugbiopsie - offene Inzisionsbiopsie (besser für Grading und Typisierung) 8 Histologie >50 verschiedene Tumorentitäten Meist mesenchymaler, selten (neuro-)ektodermaler Ursprung 9 Typisierung der Weichteilsarkome (nach WHO 2002) • Fibroblastäre Tumoren z. B. Fibrosarkom • Fibrohistiozytäre Tumoren z. B. Malignes Fibröses Histiozytom (MFH) (ca. 25%) • Lipomatöse Tumoren z. B. Liposarkom (ca. 25%) • Glattmuskuläre Tumoren z. B. Leiomyosarkome (ca. 15%) • Skelettmuskuläre Tumoren z. B. Rhabdomyosarkom • Vaskuläre Tumoren z. B. Angiosarkome • Perivaskuläre Tumoren z. B. malignes Hämangioperizytom • Neurogene Tumoren z. B. Maligner Peripherer Nervenscheidentumor • Paraganglionäre Tumoren z. B. Malignes Paragangliom • Extraskelettale Knorpel- und Knochentumoren z. B. extraskelettales Chondrosarkom oder Osteosarkom • Tumoren unklarer Differenzierung z. B. Alveoläres Weichteilsarkom, Epitheloides Sarkom, extraskelettales Ewing-Sarkom, Synovialsarkom 10 Histopathologische Grading-Systeme Low grade Dreistufiges Gradingsystem (FNCLCC) Vierstufiges Gradingsystem (UICC) Grad 1 Grad 1 - High grade Grad 2 Grad 2 Grad 3 Grad 3 Grad 4 11 Graduierungsschema nach Coindre WHO Wichtig: Differenzierung, Mitosen, Nekrosen 12 TNM-Klassifikation (UICC/AJCC 2010) Klassifikation Definition T1 Tumordurchmesser < 5 cm T1a oberflächlich T1b tief Tumordurchmesser > 5 cm T2 T2a oberflächlich T2b tief N1 regionäre Lymphknotenmetastasen M1 Fernmetastasen 13 Stadieneinteilung nach UICC/AJCC 2010 Stadium UICC/FNCLCCGrad IA N M niedrigmaligne T1a/b N0 M0 IB niedrigmaligne T2a/b N0 M0 IIA hochmaligne T1 a/b N0 M0 IIB hochmaligne T2a N0 M0 III IV T hochmaligne T2b N0 M0 Hochmaligne T2b N1 M0 jedes G jedes T N1 M0 jedes G jedes T jedes N M1 14 15 Therapie • Sarkome sind nur chirurgisch heilbar bzw. ausnahmsweise durch definitive Radiatio • Chemotherapie allein heilt kein Sarkom - Neoadjuvante Chemo Ermöglichen einer Operabilität, ggf. Verbesserung der Prognose - Adjuvante Chemo ggf. Verbesserung der Prognose - Palliative Chemo Verbesserung des OS und des PFS, ggf. Verbesserung der Lebensqualität 16 Stellenwert der Therapieoptionen • OP: - Ziel immer komplette Resektion - primäres Vorgehen bei allen low grade Tumoren - ggf. nach neoadjuvanter Therapie bei high grade Tumoren (Vorteil: Responsebeurteilung) • Radiotherapie: - adjuvant nach marginaler bzw. R1/R2-Resektion, falls keine Mgl. zur Nachresektion - adjuvant nach Lokalrezidiv-OP - neoadjuvant bei großen, high grade Tumoren • Chemotherapie: - Indikation bei metastasierter oder lokal (zunächst) inoperabler Situation - neoadjuvante Chemo bei großen Tumoren zum Downstaging - adjuvante Chemo nur individuell bei G3-Extremitätensarkomen 17 Chemotherapeutika Gruppe Wirkstoffname Alkylantien Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Bendamustin Anthrazykline Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxantron Antimetabolite Methotrexat, Fludarabin, 5-Fluorouracil, Gemcitabin Vinca-Alkaloide Vincristin, Vinorelbin Taxane Docetaxel, Paclitaxel Platin-Verbindungen Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin Campthotecin-Derivate Irinotecan, Topotecan Sonstige Zytostatika Dacarbazin, Temozolomid 18 Chemotherapie wenige aktive Substanzen: > 20 % Ansprechrate: Ifosfamid, Doxorubicin, Epirubicin 15 - 20 %: DTIC, Gemcitabin, Docetaxel, Trofosfamid < 15 %: Cyclophosphamid, Carboplatin, Mitomycin C, Cisplatin, Etoposid, Paclitaxel, Act. D, MTX, Topotecan, Irinotecan, etc. 19 Kombinations-Chemotherapie • Kombinationstherapien mit Adri oder Epi und Ifo + DTIC bringen Ansprechraten bis 50 % (ca. 10 % CR) • signifikanter Vorteil gegenüber einer Monotherapie für RR und PFS • höhere Toxizität • keine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der first-line Therapie • Verbesserung von PFS und OS in der second-line Therapie (Kombination vs. Monotherapie) • CR resultiert meist in längerer ÜZ (und einzelnen Heilungen) 20 Chemotherapie beim WTS • Doxorubicin, Ifosfamid, DTIC = wirksamste Einzelsubstanzen (Remissionsraten 15-30%) • Kombinationschemo: höhere Remissionsraten bis 50%, Einsatz bei raschem Tumorprogreß sowie potentiell sekundär resektablen Tumoren • Pat. „jung“, nieren- und herzgesund - Epirubicin 2x45mg/m² / Ifosfamid 6x2g/m² q3w - Vorteil Epirubicin gegenüber Doxorubicin: weniger Kardiotoxizität, doppelte obere Kumulativdosis (900 vs. 450mg/m²) - Neoadjuvant bei großen Tumoren zur Verbesserung der Operabilität - bei metastasierter Situation • Pat. „alt“, herzgesund, „nierenkrank“ - Doxorubicin 75mg/m² / DTIC 3x400mg/m², q3w 21 Neuere Zytostatika / experimentelle Therapien / Therapie nach Anthrazyklinen / Ifosfamid • Gemcitabine Remissionsraten 5-18% • Platin + Etoposid Stellenwert unklar • Topotecan bei Erwachsenen unklarer Stellenwert, bei Kindern hohe Remissionsraten • Gimatecan kein Stellenwert, viel Hämatotoxizität • Taxane Paclitaxel bei Angiosarkomen, Docetaxel + Gemcitabin bei L-Sarkomen • Liposomales Doxo (50mg/qm q4w) gleich gut wie Doxo (75mg/qm q3w), aber kein Haarausfall, fast keine Hämatotoxizität, aber dafür HFS • EGFR/VEGFR-Therapie Pazopanib • Hochdosischemo ohne gesicherten Nutzen 22 Sarkomsubtypen mit möglicherweise präferentieller Sensitivität für antitumorale Substanzen • Synovialsarkom Ifosfamid • Liposarkom Doxorubicin • Uterine LMS Gemcitabine (FDR) +/Docetaxel; Doxo/DTIC • RMS bei Kindern Topotecan • ESS antihormonelle Therapie (Aromatasehemmer, Gestagene, LHRH-Analoga) • Karzinosarkom Ifosfamid +/- Cisplatin • GIST Imatinib, Sunitinib • DFS Imatinib • Angiosarkom (Haut, Kopf) Paclitaxel +/- Gemcitabine • Lipo-/Leiomyosarkome ET-743 = Trabectin = Yondelis 23 Algorithmus Anamnese Diagnostik Diagnose Staging Therapie Anamnese Diagnostik Diagnose Staging Sarkomkonferenz Therapie 24 Diagnostik Offene versus „geschlossene“ Biopsie bei Weichgewebssarkomen Korrekte Diagnose Feinnadelbiopsie (FNB) 72% Stanzbiopsie (CNB) 91% Offene Biopsie 98% Akerman et al. CTOS 2003 25 Therapiekonzeption Kindesalter: Cooperative Weichgewebssarkomstudie (CWS 2002P) (Therapieoptimierungsstudie) Erwachsenenalter: - Primär resektabel: - Lokal fortgeschritten: - Primär metastasiert: „Leitlinien“ R0-Resektion +/- adj. Radiatio multimodale Konzepte palliative Therapie 26 Lokalrezidivraten Amputation 0 - 21 % Weite Resektion 3 – 22 % Kompartmentresektion 0 - 10 % Marginale Resektion 50 - 93 % 27 Lokalrezidivrisiko • Sogenannte Tumorkapsel ist aktive Tumorfront • Bei 66% der Patienten Nachweis von Tumorzellen im peritumoralen Ödem O‘ Sullivan et. al. 2003 28 ILP - Historie 1957 Erste ILP mit Melphalan beim malignen Melanom (Creech et al: Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann Surg 1958; 148: 616-632) 1992 TNF + Melphalan beim Weichgewebssarkom (Lienard et al: High-dose recombinant tumour necrosis factor-alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J Clin Oncol 1992; 10: 52-60) 1999 Europäische Zulassung von TNF alpha für die Therapie des Weichgewebssarkoms (Eggermont et al: Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. The cumulative multicenter European experience. Ann Surg 1996; 224: 756-765) 29 ILP - Methodik rh TNF alpha Melphalan Temperatur Perfusionsdauer 1 – 2 mg 10 - 13 mg pro l Perfusionsvol. 38 - 40°C 90 min Tumorresektion ca. 6 Wo. post-ILP 30 ILP – Wirkprinzip TNF und Melphalan TNF: - direkt (Tumorzellproliferation, Tumorvaskularisation) - indirekt (spezifische Aktivierung von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen des Tumors - Integrin 3 – Apoptose, Aktivierung von B- und T-Lymphozyten) Melphalan: zytotoxischen Effekt durch TNF verstärkt De Wilt JH, ten Hagen TLM, de Boeck G, van Tiel ST, de Bruijn EA, Eggermont AMM: Tumour necrosis factor alpha increases melphalan concentration in tumour tissue after isolated limb perfusion. Brit J Cancer 2000; 82: 1000-1003. 31 Problematik • Seltenheit von Weichgewebssarkomen • Fehlende Therapiestudien • Fehlende Primärdiagnostik • Nicht daran gedacht • Von 100 operierten Weichgewebstumoren ist 1 maligne 32 Zusammenfassung Ungeplante Resektionen – was können wir besser machen? • Daran denken • Vor jeder Intervention - Bildgebung • Nicht jede RF in der Fossa poplitea ist eine Bakerzyste • Hämatom ohne Trauma ist selten • Erst Biopsie dann Therapie 33 Zusammenfassung Therapie der Weichteilsarkome Dagmar Schoeler 19.03.2007 Operative Therapie • Radikalität der Resektion (R0) ist für die Kurabilität des lokalisierten Weichteilsarkoms von entscheidender Bedeutung • Radikale Resektion des gesamten Tumor enthaltenden Kompartiments (Entfernung der gesamten Muskelgruppe) wird nur noch in Ausnahmefällen empfohlen (Funktionsverlust).) • Ziel der Behandlung ist eine möglichst weite Resektion en bloc, weit im Gesunden“ (breiter, 2–3 cm großer Sicherheitssaum wenn möglich, der Operateur darf den Tumor nicht zu Gesicht bekommen! • Keine Ausschälung der Kapsel (Pseudokapsel ensteht durch Kompression des Tumors auf das umgebende Gewebe), dann immer R1- oder R2-Resektion. • Auch retroperitoneale Sarkome sollten nach diesen Kriterien reseziert werden. • Die Indikation zur Amputation wurde durch die Fortschritte der plastischen Chirurgie (zusammen mit Chemotherapie, prä- oder postoperativer Strahlentherapie) zugunsten einer Extremitätenerhaltung zurückgedrängt. • Bei Inoperabilität ggf. präoperative Strahlentherapie (45–55 Gy) oder Radiochemotherapie (s.u.) zur Tumorverkleinerung (Downstaging). Zur besseren Abgrenzbarkeit des späteren Boost-Bestrahlungsfeldes Markierung der makroskopischen Tumorgrenzen mit Titan-Clips durch den Operateur. 35 Strahlentherapie • Adjuvante Radiotherapie nach Tumorresektion obligat bei G3-Extremitätensarkomen und bei G2-Tumoren mit marginalem oder R1-Rand. • (Präoperative Radiotherapie bei großen (inoperablen) Tumoren, Herddosis 45–55 Gy, evtl. +/- Chemotherapie, mit ggf. Aufsättigung intra- oder postoperativ.) • Zielvolumen: Das Bestrahlungsfeld schließt das gesamte betroffene Kompartiment mit der gesamten Operationsnarbe und Drainagewunden ein (Sicherheitssaum min. 5 cm). Herddosis an den Extremitäten 60–66 Gy mit Feldverkleinerung nach 50 Gy (Shrinking-field-Technik). Ein „vorgezogener“ Boost kann schon intraoperativ im Tumorbett z.B. als Brachytherapie (Afterloading-Technik) gegeben werden. Wichtig: (Partielle) Schonung des gewichttragenden Knochens. Niemals Erfassung des gesamten Umfanges einer Extremität, um eine stärkere fibrosebedingte Ödembildung zu vermeiden. Stammsarkome erfordern aufgrund der benachbarten Risikoorgane individuelle Planung und Dosierung. Die Ergebnisse insbesondere bei retroperitonealen Sarkomen sind deutlich schlechter als die Ergebnisse bei den Extremitätensarkomen. • Zur palliativen Bestrahlung bei inoperablen Sarkomen sind hohe Dosen, kleinräumig bis 75 Gy, erforderlich, Lokalkontrolle je nach Größe bis 50 %. Vor allem bei Lokalisation im Gesichtsschädelbereich ist heute eine intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) mit Ermöglichung höherer Dosis indiziert. 36 Neoadjuvante Chemotherapie • Ziel: - Tumorverkleinerung, - Verhinderung von Metastasen • Bislang durch keine Studie belegtes Vorgehen! • Trotzdem sinnvoller Ansatz bei großen Tumoren: - Ziel: Downstaging - Ermittlung des Regressionsgrades 37 Adjuvante Chemotherapie • Weichteilsarkome neigen zur frühzeitigen hämatogenen Aussaat (in nahezu 50 % Fernmetastasierung). • Adjuvante Chemotherapie: Bisher wurden in einer Metaanalyse von 1997 sowie in drei danach publizierten randomisierten Studien nur marginale Vorteile einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie nachgewiesen. Eine Tendenz zu signifikant besserer Überlebensrate und Fernmetastasenfreiheit wurde bei der Subgruppenanalyse bei den Extremitätensarkomen nachgewiesen. • Nur bei Rhabdomyosarkomen ist eine adjuvante Chemotherapie nach der pädiatrischen CWS-Studie sinnvoll. 38 Palliative Chemotherapie • Palliative Chemotherapie: Bei Fernmetastasierung und/oder völliger Inoperabilität kann eine systemische Chemotherapie durchgeführt werden. • Die Anwendung aggressiver Schemata ist sorgfältig abzuwägen. • Die Kombination der Einzelsubstanzen Doxorubicin und Ifosfamid zeigt meist die beste Wirkung (Remission bis 45 % bei relativ kurzer Remissionsdauer). • Gemcitabin/Docetaxel-Kombination bei Leiomyosarkom des Corpus uteri. • Wirksam sind auch die Monosubstanzen DTIC, Etoposid, Actinomycin D, Cis- u. Carboplatin, Vinca-Alkaloide, Topotecan, Taxane. • Führt die Chemotherapie zu einer weitgehenden Remission, sollten Resttumoren operativ entfernt werden, da Patienten in Vollremission ein deutlich höheres Überleben aufweisen. Patienten mit Lungenmetastasen (vor allem bei < 3–4 und freiem Intervall > 1 Jahr) haben durch eine operative Therapie eine kurative Chance. 39 Prognose • Rezidive und Metastasen treten in der Regel in den ersten beiden Jahren auf. • Engmaschige Nachsorge in den ersten 5 Jahren mit Rö-Thorax / CT Thorax und Ultraschall / MRT der Primärtumor-Region - 1.+2. Jahr alle 3 Monate - 3.+4. Jahr alle 4 Monate - 5. Jahr alle 6 Monate - >6. Jahr alle 12 Monate • Bessere Prognose bei peripherem Extremitätenbefall • Schlechtere Prognose bei Rumpf-, Kopf-Hals-Befall, hohem Grading und großem und/oder tiefsitzendem Tumor (> 10 cm). 40 Diagnostische Fallstricke • Traumaanamnese hinterfragen • Oberflächliche Tumoren werden oft klinisch fehlinterpretiert • Nicht jeder Tumor in der Fossa poplitea ist eine „Bakerzyste“ • Bildgebung vor Intervention • „Hämatom“, „Thrombose“ • Lange Anamnese schützt nicht vor Malignität 41 Weichgewebssarkome – take home Malignitätsverdacht: 1. Alter > 50 Jahre 2. Tumorgröße > 8 cm 3. Schmerz 4. Schnelle Größenprogression 5. Tiefe Lokalisation (intramuskulär) (Rydholm, Bauer. 2003) 42 State of the art Therapiekonzeption - Weichgewebssarkome • Nicht metastasiert: R0-Resektion +/- Radiatio, (adj. CTx) • Lokal fortgeschritten: neoadjuvante Therapie • Metastasiert: palliative systemische Therapie • 5-Jahres Überlebensrate: ca. 50 % 43 Sarkomzentrum Berlin-Buch (Leitung PD Dr. med. P. Reichardt) • Sekretariat Frau Torge • Tel: 9401 54800, Fax: 9401 54809 • Sarkomkonferenz • donnerstags um 17 Uhr (2.Do im Monat 16 Uhr) • Sarkomsprechstunde • Mi: PD Reichardt, Dr. Pink, Di+Do: Dr. Schoeler • Tel: 9401 12171, Fax: 9401 12139 • Tumororthopädische Sprechstunde (mittwochs) Tel: 9401 12320 44
