1 Einleitung/Problemstellung

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EINLEITUNG/PROBLEMSTELLUNG
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1 Einleitung/Problemstellung
Kohlenhydrate sind die in der Natur mit der größten Häufigkeit und Vielfalt vorkommende
Stoffklasse.
Speziell
die
Polysaccharide
lassen
sich
nach
ihrer
Funktion
in
Strukturpolysaccharide, wasserbindende Polysaccharide und Reservepolysaccharide einteilen.
Eine herausragende Rolle spielen Kohlenhydrate als Glykokonjugate auf Zelloberflächen. In
der Glykokalyx sind Zuckerderivate kovalent an Membranbestandteile in Form von
Glykolipiden und Glykoproteinen gebunden und verleihen der Zelle damit ihre Identität.
Dabei ist der terminale, oligosaccharidische Teil als Träger biologischer Informationen1 für
die Zell-Zell-Erkennung und -Wechselwirkung zuständig. Er fungiert als Rezeptor für
Proteine, Hormone, Viren und Bakterientoxine. Auch die Kontrolle des Zellwachstums, der
Zellteilung und die Unterscheidung zwischen körperfremden und körpereigenen Zellen und
Zellbestandteilen
beruht
auf
Wechselwirkungen
terminaler
Zuckerreste.
Aus
pharmazeutischer Sicht werden Kohlenhydratverbindungen dann besonders interessant, wenn
sich Krankheiten mit Abweichungen vom normalen Glykosidierungsmuster verbinden lassen.
So weisen z.B. entartete Krebszellen ein abweichendes Kohlenhydratmuster terminaler
Strukturen
gegenüber
gesunden
Zellen
auf.
Lysosomale
Speicherdefekte,
das
Leukozytenadhäsionsdefizienzsyndrom Typ II und eine stetig steigende Zahl weiterer
Befunde
belegen,
daß
die
Glykosidierung
an
vielfältigen,
klinisch
relevanten
Steuerungsprozessen beteiligt ist. In Verbindung mit Lektinen wird u.a. die Adhäsion von
Leukozyten an entzündetes Endothel oder von Bakterien und Viren an Wirtszellen initiiert,
womit sich eine neuartige antiinflammatorische Therapie bei chronischen Leiden und
Autoimmunerkrankungen eröffnet2. Die Blockierung des Andockens durch eine AntiAdhäsionstherapie ist ein rationaler Ansatz zur Behandlung.
Auch auf anderen Gebieten sind Glykolipidderivate von großem Interesse. Aus
pharmakologischer Sicht hängt der Therapieerfolg von systemisch applizierten Arzneistoffen
von der Spezifität des Arzneistoffmoleküls gegenüber der Zielstruktur ab. Eine Möglichkeit
zur Vermeidung häufig auftretender Nebenwirkungen kann der Einschluß von Arzneistoffen
in glykolipidhaltigen Liposomen und deren spezifische Anreicherung an der Zielstruktur sein,
was auch als Drug-Targeting bezeichnet wird. Erste Erfolge auf diesem Gebiet sind in
jüngster Zeit bei mannosylierten Albuminderivaten für kovalent gebundene Arzneistoffe
(Muramyldipeptid, Methotrexat)3 und bei der antiviralen Therapie4 zu verzeichnen.
Intensive Untersuchungen zur biologischen Funktion von solchen Kohlenhydratderivaten
haben zu einem erhöhten Bedarf an modifizierten Glykokonjugaten geführt. Jedoch steht
EINLEITUNG/PROBLEMSTELLUNG
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brauchbares, biologisches Material aufgrund der strukturellen Komplexität nur begrenzt zur
Verfügung. Auch die Totalsynthese von natürlich vorkommenden Oligosaccharid-derivaten5
ist sehr aufwendig. Hier haben sicherlich auch andere Synthesepraktiken, wie die
kombinatorische Chemie, enzymatische Methoden6 und Festphasensynthese7,8 zukünftig eine
Chance. Dennoch besteht die Notwendigkeit, variierbare Modellsubstanzen mit klar
definierten, einfach gebauten Strukturen als Glykomimetika geeigneten Untersuchungsmethoden zur Verfügung zu stellen.
Im Rahmen unserer Arbeitsgruppe und des Sonderforschungsbereiches 197 wurden
umfangreiche
Untersuchungen
zum
physikochemischen
Verhalten
von
einfachen
Glykolipiden durchgeführt. Grundlage dieser Untersuchungen waren Verbindungen einer
homologen Reihe von Glucosiden, Galaktosiden, Mannosiden und Cellobiosiden mit
schrittweiser Vergrößerung des unterschiedlich langen, hydrophilen Abstandshalters in Form
von Ethoxyspacern9,10 zwischen langkettigen Alkoholen als hydrophober Teil und den
Zuckerkopfgruppen als hydrophiler Teil. Dabei wurde die Hydratation und Lyophilisation
dieser amphiphilen Verbindungen untersucht.
Desweiteren wurden Untersuchungen zu Zellerkennungsvorgängen durchgeführt. Gegenstand
dieser Arbeiten waren Testungen der Liposomenaufnahme durch humane Zellinien und native
Makrophagen, wobei die Oberfläche der verwendeten Vesikel durch den Einbau der oben
erwähnten Glykolipide charakterisiert war. Es konnte festgestellt werden, daß sich mit
Zunahme der Komplexität der Saccharidstruktur die Wechselwirkung der Glykolipide mit
Rezeptoren mitunter erheblich ändert11. Dieser Anstieg der Bindungsaffinität an
entsprechende Rezeptoren bei Vergrößerung der Zuckerdichte in Glykokonjugaten12a wird
auch als Cluster-Effekt bezeichnet. Desweiteren besteht ein direkter Zusammenhang zwischen
der Länge des Abstandshalters (Spacer) und der Erkennung des Liganden.
Obwohl in den vergangenen Jahren beeindruckende Fortschritte bei der Glykokonjugatsynthese erzielt wurden, sind weitere Innovationen nötig, denn die Synthese von komplexen
Oligo- und Polysacchariden ist immer noch eine herausfordernde und zeitaufwendige
Aufgabe. Diese Arbeit sollte als zentrale Aufgabe die Darstellung von Cluster-Glykolipiden
haben und dazu praktikable Lösungsvorschläge liefern.. Dabei sollten vereinfachte Strukturen
Variationen bezüglich der terminalen Zuckerreste, der verwendeten Spacergruppierungen und
des lipophilen Molekülteils zulassen und somit Ähnlichkeiten mit natürlichen Liganden
herstellen.
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