1 für Campto 40 mg/2 ml- Infusionslösungskonzentrat

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
(FACHINFORMATION)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Campto 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (äquivalent zu 17,33 mg/ml Irinotecan).
1 Durchstechflasche enthält 40 mg, 100 mg oder 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Campto ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom:
 in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten, die bisher keine Chemotherapie zur
Behandlung der fortgeschrittenen Krebserkrankung erhalten haben
 als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem gebräuchlichen,
5-Fluorouracil enthaltenden Therapieschema erfolglos war
In Kombination mit Cetuximab wird Campto bei Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit KRAS Wildtyp angewendet, die keine
vorangehende Behandlung gegen die metastasierte Erkrankung erhalten haben oder die auf eine
vorangegangene irinotecanhaltige Chemotherapie nicht ansprachen (siehe Abschnitt 5.1).
In Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab wird Campto als First-Line-Therapie
bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.
In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Campto als Erstlinientherapie bei
Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Nur zur Behandlung von Erwachsenen. Campto Infusionslösung wird in eine periphere Vene oder eine
Zentralvene infundiert.
Empfohlene Dosierung
Als Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)
Die empfohlene Dosierung von Campto beträgt 350 mg/m2 Körperoberfläche, die als intravenöse Infusion
über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten, alle drei Wochen verabreicht wird (siehe Abschnitte 6.6 und
4.4).
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Als Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Campto in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS)
wurde mit dem folgenden Behandlungsschema ermittelt (siehe Abschnitt 5.1):
 Campto in Kombination mit 5-FU/FS in zweiwöchiger Verabreichung
Die empfohlene Dosierung von Campto beträgt 180 mg/m2 Körperoberfläche, die einmal alle zwei
Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten verabreicht wird,
gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und einer mit 5-Fluorouracil.
Über Dosierung, Art und Dauer der Anwendung einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren
Sie sich bitte in der Fachinformation dieses Arzneimittels.
Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet, wie in den letzten Zyklen
des vorangegangenen irinotecanhaltigen Schemas. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der
Cetuximabinfusion verabreicht werden.
Über Dosierung und Anwendungsgebiete von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.
Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1
und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.
Dosisanpassung
Campto wird nach einer angemessenen Erholung von allen Nebenwirkungen, d. h. bis Grad 0 oder 1
gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem
Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht.
Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus ist die Dosis von Campto (und ggf. von
5-Fluorouracil) gemäß dem schwersten Nebenwirkungsgrad, der im vorausgegangenen Therapiezyklus
beobachtet wurde, zu verringern. Die Behandlung sollte um ein bis zwei Wochen verschoben werden, um
eine Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.
In folgenden Fällen ist eine 15 - 20 %ige Dosisreduktion von Campto und/oder ggf. von 5-Fluorouracil
vorzunehmen:


bei hämatologischer Toxizität: Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (d. h. Neutropenie Grad 3 - 4
und Fieber Grad 2 - 4), Thrombozytopenie oder Leukopenie (Grad 4)
bei nicht-hämatologischer Toxizität (Grad 3 - 4)
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan müssen
entsprechend der Fachinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.
Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombinationstherapie mit
Capecitabin bei Patienten ab 65 Jahren eine Verringerung der Initialdosis von Capecitabin auf zweimal
täglich 800 mg/m2 empfohlen. Weitere Informationen zur Dosisanpassung in der Kombinationstherapie
finden Sie in der Fachinformation von Capecitabin.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Campto ist so lange fortzusetzen, bis eine objektivierbare Progression der
Tumorerkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei einer Monotherapie: Bei Patienten mit einem Performance Status  2 wird die Anfangsdosis von
Campto durch den jeweiligen Bilirubinserumwert bestimmt (bis zum 3-fachen der Obergrenze des
Normalbereichs). Bei diesen Patienten mit einer Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit über
50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch ein erhöhtes Risiko für
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hämatotoxische Reaktionen besteht. Aus diesem Grund sind bei dieser Patientengruppe wöchentliche
Kontrollen des kompletten Blutbildes durchzuführen.
 Bei Patienten mit Bilirubinwerten unter dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalbereichs wird eine
Campto Dosis von 350 mg/m2 empfohlen.
 Bei Patienten mit Bilirubinwerten zwischen dem 1,5-fachen und 3-fachen der Obergrenze des
Normalbereichs wird eine Campto Dosis von 200 mg/m2 empfohlen.
 Bei Patienten mit Bilirubinwerten über dem 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs darf Campto
nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine entsprechenden Daten für die Kombinationstherapie bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Campto wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen, da mit diesen Patienten
keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten durchgeführt.
Die Dosierung ist jedoch sorgfältig zu bestimmen, da bei diesen Patienten häufiger biologische
Funktionen eingeschränkt sind. Ältere Patienten bedürfen generell einer besonders intensiven
Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
 chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)
 bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der in
Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Campto
 Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4)
 Bilirubinwerte über dem 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs (siehe Abschnitt 4.4)
 schwere Störungen der Knochenmarksfunktion
 WHO Performance Status > 2
 gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5)
Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich
bitte in der Fachinformation dieser Arzneimittel.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Campto ist auf medizinische Einrichtungen, die auf den Umgang mit zytotoxischer
Chemotherapie spezialisiert sind, zu beschränken und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in
der Anwendung onkologischer Chemotherapie qualifiziert ist.
Aufgrund der Art und Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen darf Campto nur nach sorgfältiger
Nutzen/Risiko-Abwägung der Therapie bei folgenden Fällen angewendet werden:
 bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO Performance Status = 2
 in jenen seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit
unerwünschten Arzneimittelwirkungen abzusehen ist (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden
Behandlung mit Antidiarrhoika zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer
verzögerten Diarrhoe). Bei diesen Patienten wird eine strikte stationäre Überwachung empfohlen.
Als Monotherapie wird Campto üblicherweise im Abstand von drei Wochen verabreicht, jedoch kann bei
Patienten, die einer engmaschigeren Überwachung bedürfen, oder bei Patienten mit einem besonderen
Risiko für schwere Neutropenien eine wöchentliche Gabe (siehe Abschnitt 5) in Betracht gezogen
werden.
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Verzögert einsetzende Diarrhoe
Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhoe, die mehr als 24 Stunden nach der
Verabreichung von Campto bzw. jederzeit vor dem nächstfolgenden Zyklus auftreten kann, aufmerksam
zu machen. Der erste flüssige Stuhlgang trat bei einer Monotherapie im Median am 5. Tag nach der
Infusion auf. Bei Auftreten einer Diarrhoe müssen die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und
sofort mit einer geeigneten Therapie beginnen.
Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Diarrhoen besteht bei Patienten nach einer Strahlentherapie des
Abdomens oder des Beckens, mit erheblich erhöhter Leukozytenzahl bei Therapiebeginn, mit einem
Performance Status von  2 und bei Frauen. Wird die Diarrhoe nicht richtig behandelt, kann sie
lebensbedrohlich sein, insbesondere bei einer gleichzeitig bestehenden Neutropenie.
Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, muss der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger
Flüssigkeiten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Die
antidiarrhoische Therapie wird von jener Einrichtung verordnet, in der Campto verabreicht wurde. Die
Patienten sollten die verordneten Arzneimittel unmittelbar bei Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten,
um sofort mit der Behandlung einer Diarrhoe bei deren Auftreten beginnen zu können. Außerdem muss
der Patient den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, in der Campto verabreicht wurde,
über das Auftreten der Diarrhoe informieren.
Gegenwärtig wird als antidiarrhoische Behandlung Loperamid in hohen Dosen (4 mg als Startdosis, dann
2 mg alle zwei Stunden) empfohlen. Diese Behandlung ist bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten
flüssigen Stuhls unverändert beizubehalten.
In diesen Dosen darf Loperamid auf keinen Fall länger als durchgehend 48 Stunden (aufgrund des
erhöhten Risikos eines paralytischen Ileus), aber auch nicht kürzer als 12 Stunden verabreicht werden.
Tritt die Diarrhoe zusammen mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) auf,
ist zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung ein Breitspektrumantibiotikum zur Prophylaxe zu
verabreichen.
In folgenden Fällen wird zusätzlich zur Antibiotikagabe eine Hospitalisierung zur Behandlung der
Diarrhoe empfohlen:
 wenn die Diarrhoe in Verbindung mit Fieber auftritt
 bei einer schweren Diarrhoe, die eine intravenöse Rehydratation erfordert
 wenn trotz einer Therapie mit Loperamid in hohen Dosen die Diarrhoe länger als 48 Stunden anhält
Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden; auch nicht bei Patienten, bei denen es in
vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhoe kam.
Bei Patienten, bei denen eine schwere Diarrhoe auftrat, wird bei den nachfolgenden Behandlungszyklen
eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Blut
In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCl CTC Standard
signifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/Bauchbereich erhalten
hatten, als bei Patienten, die eine solche Strahlenbehandlung nicht erhalten hatten. Patienten mit
Gesamtbilirubinspiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus auch
eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für einer Neutropenie Grad 3 und 4 als solche, die
Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl hatten.
Während der Behandlung mit Campto wird eine einmal wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbilds
empfohlen. Die Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufzuklären.
Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl  1000 Zellen/mm3) ist umgehend
stationär mit intravenös zu verabreichenden Breitspektrumantibiotika zu behandeln.
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Bei Patienten, bei denen schwere hämatologische Nebenwirkungen auftraten, wird bei den nachfolgenden
Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Diarrhoe besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Hämatotoxizität.
Daher ist bei Patienten mit schwerer Diarrhoe das komplette Blutbild zu kontrollieren.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sind Leberfunktionstests durchzuführen.
Bei Patienten mit Bilirubinwerten zwischen dem 1,5- und 3-fachen der Obergrenze des Normalbereichs
ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch ein erhöhtes Risiko für
hämatotoxische Reaktionen besteht. Daher sind bei dieser Patientengruppe wöchentliche Kontrollen des
kompletten Blutbildes durchzuführen. Campto darf bei Patienten mit Bilirubinwerten über dem 3-fachen
der Obergrenze des Normalbereichs nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Behandlung mit Campto wird die prophylaktische Gabe eines Antiemetikums empfohlen. Es
wurde häufig über Übelkeit und Erbrechen berichtet. Tritt Erbrechen im Zusammenhang mit einer
verzögerten Diarrhoe auf, sind diese Patienten so rasch wie möglich stationär zu behandeln.
Akutes cholinerges Syndrom
Bei Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhoe und andere
Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) werden,
wenn nicht klinisch kontraindiziert, 0,25 mg Atropinsulfat subkutan verabreicht (siehe Abschnitt 4.8).
Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden, es wird
angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung der Muttersubstanz Irinotecan
verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecan-Dosen erwartungsgemäß häufiger auftreten.
Vorsicht ist geboten bei Asthmapatienten. Bei Patienten mit akutem und schwerem cholinergen Syndrom
in der Anamnese wird die prophylaktische Gabe von Atropinsulfat unmittelbar vor der Verabreichung
weiterer Dosen von Campto empfohlen.
Respiratorische Erkrankungen
Interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungenfiltraten treten gelegentlich während einer
Irinotecantherapie auf. Interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich sein. Risikofaktoren, die
möglicherweise mit der Entstehung von interstitieller Lungenerkrankung im Zusammenhang stehen,
umfassen die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Strahlentherapie und Kolonie stimulierende
Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während einer Irinotecantherapie genau auf
respiratorische Symptome untersucht werden.
Extravasation
Obwohl Irinotecan kein bekannt vesikantes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Extravasation zu
vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte
Extravasation auftreten, wird eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen.
Ältere Patienten
Aufgrund der oftmals eingeschränkten biologischen Funktionen, insbesondere jener der Leber, ist die
Dosierung bei älteren Patienten besonders sorgfältig zu wählen (siehe Abschnitt 4.2).
Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
Solange ein Darmverschluss vorliegt, dürfen Patienten nicht mit Campto behandelt werden (siehe
Abschnitt 4.3).
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Nierenfunktion
Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet. Es gab Fälle
von akutem Nierenversagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf die Komplikationen einer
Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe
zurückgeführt. Seltene Beispiele einer Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms
wurden ebenfalls berichtet.
Strahlentherapie
Bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/Bauchbereich hatten, ist das Risiko einer
Myelosuppression nach der Verabreichung von Irinotecan erhöht. Bei der Behandlung von Patienten mit
einer ausgedehnten vorangegangenen Strahlenbehandlung (z. B. Bestrahlung von > 25 % des
Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotican) ist Vorsicht
geboten. Eine Dosisanpassung kann bei dieser Population notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).
Herzerkrankungen
Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecantherapie überwiegend bei Patienten berichtet,
die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine
zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen
sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen,
Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.
Gefäßerkrankungen
In seltenen Fällen wurde Irinotecan bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich zur
neoplastischen
Grunderkrankung
mit
thromboembolischen
Ereignissen
(Lungenembolie,
Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhang gebracht.
Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch chemotherapeutische Arzneimittel, einschließlich Irinotecan, immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder
tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden
werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden;
allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.
Sonstiges
Da das Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es für Patienten mit einer angeborenen Fructoseintoleranz nicht
geeignet.
Seltene Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten mit
Dehydratation aufgrund von Diarrhoe und/oder Erbrechen bzw. Sepsis beobachtet.
Während der Behandlung mit Campto und mindestens drei Monate nach Therapieende müssen
Maßnahmen zur Kontrazeption ergriffen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Irinotecan und einem starken Hemmer (z. B. Ketoconazol) oder starken
Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP 3A4 kann
den Stoffwechsel von Irinotecan beeinflussen und ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulären Blockern kann nicht ausgeschlossen
werden. Campto hat eine Anticholinesterasewirkung, und solche Arzneimittel können die neuromuskuläre
Blockade von Suxamethonium verlängern bzw. die neuromuskuläre Blockade von nichtdepolarisierenden Medikamenten antagonisieren.
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Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von krampfhemmenden Substanzen
(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin), die CYP 3A4 induzieren, zu einer verminderten
Exposition von Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuroniden führt sowie zu einer Verminderung der
pharmakodynamischen Wirkung. Die Effekte dieser krampfhemmenden Arzneimittel reflektieren sich in
einer Verkleinerung der AUC von SN-38 und SN-38G um 50 % und mehr. Zusätzlich zur Induktion des
Cytochrom P450 3A Enzyms kann auch eine verstärkte Glukuronidierung und biliäre Ausscheidung eine
Rolle bei der verminderten Exposition von Irinotecan und seinen Metaboliten spielen.
Eine Studie zeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol zu einer Verringerung der AUC von APC
um 87 % und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 % führt, verglichen mit einer alleinigen
Gabe von Irinotecan.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen von denen bekannt ist, dass
sie den Stoffwechsel eines Arzneimittels durch Cytochrom P450 3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder
induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin). Die gleichzeitige Verabreichung
von Irinotecan mit einem Induktor/Hemmer dieses Stoffwechselwegs kann den Metabolismus von
Irinotecan beeinflussen und ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
In einer kleinen Studie zur Pharmakokinetik (n = 5), in welcher 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit
900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, sank die Plasmakonzentration des
aktiven Metaboliten von Irinotecan, SN-38, um 42 %.
Johanniskraut vermindert die Plasmaspiegel von SN-38. Daher darf Johanniskraut nicht mit Irinotecan
verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folsäure im Rahmen eines Kombinationsschemas ändert
nichts an der Pharmakokinetik von Irinotecan.
Atazanavir-Sulfat: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und UGT1A1Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von
Irinotecan, führen. Die Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beachten.
Häufige Interaktionen aller Zytotoxika
Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei
Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird
eine häufigere Überwachung des INRs (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet
durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle
Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen
Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
 Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko tödlicher generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
 Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise
tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer
zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.
Wenden Sie einen inaktivierten Impfstoff an, wenn vorhanden (Poliomyelitis).
 Phenytoin: Risiko von Exacerbation von Konvulsionen, die aus verminderter digestiver PhenytoinAbsorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko einer
Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Metabolismus durch Phenytoin.
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Zu beachtende gleichzeitige Anwendung
 Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder
umgekehrt beeinflusst wird.
Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante
Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Eine Erhöhung
der Toxizität aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach der
Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.
Bei Tieren zeigt Irinotecan eine embryotoxische und teratogene Wirkung. Basierend auf den Ergebnissen
der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf Campto daher während der
Schwangerschaft nicht verabreicht werden, wenn nicht unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Bei laktierenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob
Irinotecan in die menschliche Muttermilch übertritt.
Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen darf daher während einer Campto-Behandlung
nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität
vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert
(siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Patienten sind vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen, die innerhalb von 24
Stunden nach der Verabreichung von Campto auftreten können, zu warnen und darauf hinzuweisen, dass
Sie bei Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen sollen.
4.8 Nebenwirkungen
KLINISCHE STUDIEN
Eine umfassende Erhebung der Nebenwirkungen erfolgte in Studien bei metastasierendem
Kolorektalkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Bei anderen Indikationen sind ähnliche
Nebenwirkungen wie beim Kolorektalkarzinom zu erwarten.
Zu den häufigsten (≥ 1/10), dosisbegrenzenden Nebenwirkungen von Irinotecan gehören verzögerte
Diarrhoe (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) und Erkrankungen des Blutes, einschließlich
Neurtropenie, Anämie und Thrombopenie.
Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht
kumulativ; unabhängig von einer Anwendung als Mono- oder Kombinationstherapie wurden die
Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 8 erreicht.
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Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde sehr häufig beobachtet.
Als Hauptsymptome, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit Campto
auftraten, wurden früh einsetzende Diarrhoe und verschiedene andere Beschwerden, wie
Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome
verschwanden nach der Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).
MONOTHERAPIE
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von
Campto zurückzuführen sind, wurden an 765 Patienten unter einer Monotherapie in der empfohlenen
Dosierung von 350 mg/m2 erhoben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen ihrer
Schwere entsprechend in absteigender Reihenfolge dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000,
< 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Berichtete Nebenwirkungen unter Monotherapie mit Campto (Dosisschema 350 mg/m2 alle 3 Wochen)
Systemorganklase gemäß MedDRA
Häufigkeitskategorie Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig
Infektion
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie
Sehr häufig
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie
Häufig
Febrile Neutropenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Cholinerges Syndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Diarrhoe
Sehr häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
Bauchschmerzen
Häufig
Obstipation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Alopezie (reversibel)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Schleimhautentzündung
Sehr häufig
Fieber
Sehr häufig
Asthenie
Häufig
Serumkreatinin erhöht
Häufig
Transaminasen (SGPT und SGOT)
erhöht
Häufig
Bilirubin erhöht
Häufig
Alkalische Phosphatase erhöht
Untersuchungen
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Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)
Eine schwere Diarrhoe wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der
Diarrhoe folgten, beobachtet. Bei 14 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhoe auf. Der erste
flüssige Stuhl trat im Median am 5. Tag nach der Infusion von Campto auf.
Bei etwa 10 % der Patienten, die mit einem Antiemetikum behandelt wurden, waren Übelkeit und
Erbrechen schwer.
Obstipation wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.
Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophilenzahl
 500 Zellen/mm³). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 % eine Neutrophilenzahl unter
1000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm³.
Eine vollständige Erholung wurde gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
Fieber zusammen mit einer schweren Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und 1,7 % der
Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 5,3 % der
Patienten (1,1 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen und in zwei
Fällen tödlich verliefen.
Über eine Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl bzw.
0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/dl) berichtet.
Eine Thrombozytopenie ( 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen
beobachtet, wobei bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen von
≤ 50.000 Zellen/mm³ beobachtet wurden.
Nahezu alle Patienten zeigten eine Erholung bis zum 22. Tag.
Akutes cholinerges Syndrom
Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten unter einer
Monotherapie beobachtet.
Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten unter einer Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler
Zusammenhang zu Campto konnte nicht eindeutig belegt werden.
Fieber ohne eine Infektion oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 12 % der Patienten unter einer
Monotherapie auf.
Laboruntersuchungen
Bei der Monotherapie wurden vorübergehende, leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Serumspiegel
von Transaminasen bei 9,2 %, alkalischer Phosphatase bei 8,1 % und Bilirubin bei 1,8 % der Patienten
ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.
Ein vorübergehender, milder bis mäßiger Anstieg des Serumkreatininspiegels wurde bei 7,3 % der
Patienten beobachtet.
KOMBINATIONSTHERAPIE
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder
umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten
Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme
Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren
Sie sich bitte auch in der Fachinformation von Cetuximab.
Folgende Nebenwirkungen sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin Kombinationstherapie
behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet
worden:
Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie
11
Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale Ischämie/Herzinfarkt
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie
Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation von
Capecitabin.
Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten
unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und
kardiale Ischämie/Herzinfarkt
Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der
jeweiligen Fachinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.
Hypertonie Grad 3 war das wichtigste signifikante Risiko im Zusammenhang mit der Kombination von
Bevacizumab und Campto/5-FU/FA als Bolus. Darüber hinaus gab es unter diesem Behandlungsplan eine
geringe Zunahme der Chemotherapie-Nebenwirkungen Diarrhoe und Leukopenie mit Schweregrad 3 bis
4, verglichen mit Patienten, die Campto/5-FU/FA als Bolus allein erhielten. Über die Nebenwirkungen in
Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.
Campto wurde in Kombination mit 5-FU und FA bei metastasierendem Kolorektalkarzinom untersucht.
Nebenwirkungsdaten aus klinischen Studien zeigen sehr häufig auftretende, möglicherweise oder
wahrscheinlich behandlungsbedingte Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß NCl in den
MedDRA-Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die
Verabreichung von Campto zurückzuführen waren, wurden bei 145 Patienten berichtet, die alle zwei
Wochen mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² Campto in Kombination mit 5-FU/FA behandelt
wurden.
Berichtete Nebenwirkungen mit Campto in einer Kombinationstherapie (Dosisschema
180 mg/m2 alle 2 Wochen)
Systemorganklasse gemäß
MedDRA
Häufigkeitskategorie
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Infektion
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie
Sehr häufig
Neutropenie
Sehr häufig
Anämie
Häufig
Febrile Neutropenie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Cholinerges Syndrom
12
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Diarrhoe
Sehr häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Übelkeit
Häufig
Bauchschmerzen
Häufig
Obstipation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Alopezie (reversibel)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Schleimhautentzündung
Sehr häufig
Asthenie
Häufig
Fieber
Sehr häufig
Transaminasen (SGPT und
SGOT) erhöht
Sehr häufig
Bilirubin erhöht
Sehr häufig
Alkalische Phosphatase erhöht
Untersuchungen
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen (Kombinationstherapie)
Eine schwere Diarrhoe wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung einer
Diarrhoe folgten, beobachtet. Bei 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhoe auf.
Übelkeit und Erbrechen in schwerwiegender Form wurden mit geringerer Häufigkeit (2,1 bzw. 2,8 %
der Patienten) beobachtet.
Obstipation wurde in Verbindung mit der Gabe von Campto und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten
beobachtet.
Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophilenzahl  500 Zellen/mm³). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 67,3 % eine Neutrophilenzahl unter 1000
Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm³. Eine vollständige Erholung
wurde gewöhnlich innerhalb von 7 - 8 Tagen erreicht.
Fieber zusammen mit einer schweren Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und 0,9 % der
Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 2,1 % der
Patienten (0,5 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen; in einem Fall
mit tödlichem Verlauf.
Über eine Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl)
berichtet.
Eine Thrombozytopenie ( 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen
beobachtet, wobei keine schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm³) auftrat.
Akutes cholinerges Syndrom
Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten unter einer
Kombinationstherapie beobachtet.
Asthenie war bei 6,2 % der Patienten unter einer Kombinationsterapie schwerwiegend.
Fieber ohne eine Infektion oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der Patienten unter
einer Kombinationstherapie auf.
13
Laboruntersuchungen
Vorübergehende Erhöhungen der Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) von SGPT bei 15 %, SGOT bei
11 %, alkalischer Phosphatase bei 11 % und Bilirubin bei 10 % der Patienten ohne progressive
Lebermetastasen beobachtet. Eine vorübergehende Erhöhung auf Grad 3 wurde bei 0 % der Patienten für
SGPT, 0 % für SGOT, 0 % für alkalische Phosphatase und 1 % für Bilirubin beobachtet. Grad 4 wurde
nicht beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über einen vorübergehenden Anstieg der Amylase und/oder Lipase berichtet.
Weiters wurde in seltenen Fällen über Hypokaliämie und Hyponatriämie berichtet, meistens im
Zusammenhang mit dem Auftreten von Diarrhoe und Erbrechen.
ANDERE NEBENWIRKUNGEN, DIE IN KLINISCHEN STUDIEN MIT
WÖCHENTLICHEN DOSIERUNGSSCHEMA VON CAMPTO BERICHTET WURDEN
DEM
Die folgenden, zusätzlichen, arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit
Irinotecan berichtet: Schmerzen, Sepsis, rektale Beschwerden, Pilze im Gastrointestinaltrakt,
Hypomagnesiämie, Hautausschlag, Hautveränderungen, abnormer Gang, Verwirrtheit, Kopfschmerzen,
Synkopen, Hitzewallungen, Bradykardie, Harnwegsinfektion, Brustschmerzen, erhöhter GGTP-Wert,
Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen (Angina Pectoris, Herzstillstand,
Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere vaskuläre Erkrankung, vaskuläre Erkrankung) und
thromboembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, Zerebralinfarkt, zerebrovaskulärer Zwischenfall,
tiefe Thrombophlebitis, Beinembolie, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Thrombose und plötzlicher
Tod) (siehe Abschnitt 4.4).
BEOBACHTUNGEN NACH DER MARKTEINFÜHRUNG
Die Häufigkeiten von Beobachtungen nach der Markteinführung sind nicht bekannt (auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar) .
Systemorganklasse gemäß MedDRA
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
 Pseudomembranöse Colitis, wobei ein Fall bakteriologisch
dokumentiert wurde (Clostridium difficile)
 Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
 Periphere Thrombozytopenie mit blutplättchenhemmenden
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
 Dehydrierung (aufgrund von Diarrhoe und Erbrechen)
 Hypovolämie
Erkrankungen des Immunsystems
 Überempfindlichkeitsreaktion
 Anaphylaktische Reaktion
Erkrankungen des Nervensystems
 Sprachstörungen, die generell vorübergehend waren; in einigen
Antikörpern
Fällen wurde das Ereignis auf ein während oder kurz nach der
Infusion von Irinotican beobachtetes cholinerges Syndrom
zurückgeführt.
 Parästhesien
Herzerkrankungen
 Hypertonie (während oder nach der Infusion)
 Herz-Kreislaufversagen*
14
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
 Interstitielle Lungenerkrankungen in Form von pulmonalen
Infiltraten treten während einer Therapie mit Irinotecan
gelegentlich auf; frühe Auswirkungen wie Dyspnoe wurden
berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
 Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.4)
 Schluckauf
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
 Darmobstruktion
 Ileus: Fälle von Ileus ohne vorangegangene Colitis wurden
ebenfalls berichtet.
 Megakolon
 Gastrointestinale Hämorrhagien
 Colitis, in einigen Fällen kompliziert durch Ulzerationen,
Blutungen, Ileus oder Infektionen.





Typhlitis
Ischämische Colitis
Ulzerative Colitis
Gastrointestinale Blutungen
Symptomatische oder asymptomatische Erhöhung der
Pankreasenzyme; Darmperforation
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
 Hautreaktionen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
 Reaktionen an der Infusionsstelle
Untersuchungen
 Amylasewerte im Blut erhöht
 Lipase erhöht
 Hypokaliämie; Hyponatriämie, meist in Verbindung mit
Diarrhoe und Erbrechen
 Erhöhungen der Transaminasespiegel (AST und ALT) ohne
progressive Lebermetastasen wurden sehr selten berichtet.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
 Muskelkontraktionen oder Krämpfe
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
 Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutes
Nierenversagen, im Allgemeinen bei Patienten, die an einer
Infektion erkranken und/oder an einer Volumendepletion
aufgrund von schwerer gastrointestinaler Toxizität leiden*
 Niereninsuffizienz*
Gefäßerkrankungen
 Hypotonie
* Vereinzelt wurden Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislaufversagen beobachtet,
und zwar bei Patienten mit Episoden von Dehydrierung im Zusammenhang mit Diarrhoe und/oder
Erbrechen oder Sepsis.
15
4.9 Überdosierung
Es liegen Berichte über Überdosierungen mit Dosen vor, die bis etwa zum zweifachen der empfohlenen
therapeutischen Dosis liegen und u. U. tödlich sein können. Die dabei festgestellten Nebenwirkungen
waren im Wesentlichen schwere Neutropenie und schwere Diarrhoe. Ein Antidot gegen Campto ist nicht
bekannt.
Die bestmögliche unterstützende Versorgung ist erforderlich, um eine Dehydratation aufgrund von
Durchfall zu verhindern sowie zur Behandlung möglicher infektiöser Komplikationen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatische Topoisomerase-I-Inhibitoren
ATC-Code: L01XX19
Experimentelle Daten
Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich dabei um einen
antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNS-Topoisomerase I wirkt. In den
meisten Geweben wird Irinotecan mittels Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, das bei gereinigter
Topoisomerase I eine höhere Aktivität zeigt und eine höhere zytotoxische Wirkung bei mehreren
Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen besitzt als Irinotecan. Die Hemmung der DNSTopoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Läsionen bei Einzelstrang-DNS, die die
Replikationsgabel der DNS blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Diese zytotoxische
Wirkung war zeitabhängig und spezifisch für die S-Phase.
In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein MDR nicht signifikant beeinflusst. Irinotecan
und SN-38 zeigten zytotoxische Wirkungen auf Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.
Darüber hinaus besitzt Irinotecan eine breite in vivo Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle
(P03 Adenokarzinom des Ductus pancreaticus, MA16/C Adenokarzinom der Mamma, C38 und C51
Adenokarzinome des Colons) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4 Adenokarzinom des
Colon, Mx-1 Adenokarzinom der Mamma, ST-15 und SC-16 Adenokarzinome des Magens).
Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumore, die das P-Glycoprotein MDR aufweisen (Vincristin- und
Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).
Neben der Antitumoraktivität von Campto ist die wichtigste pharmakologische Eigenschaft von
Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.
Klinische Daten
Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom
Bei Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Es wurde eine Phase III - Studie an 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom
durchgeführt, die entweder gemäß dem zweiwöchigen Schema (siehe „Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung“) oder einem wöchentlichen Schema behandelt wurden. Beim zweiwöchigen Schema wird Campto
am 1. Tag in einer Dosierung von einmal 180 mg/m² verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit Folinsäure
(200 mg/m² als intravenöse Infusion über zwei Stunden) und danach mit 5-Fluorouracil (400 mg/m² als
intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als intravenöse Infusion über 22 Stunden).
Am 2. Tag wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung und Anwendung wiederholt.
Bei dem wöchentlichen Schema wird 80 mg/m2 Campto, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m2 als
intravenöse Infusion über zwei Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2300 mg/m² als intravenöse Infusion
über 24 Stunden), über sechs Wochen gegeben.
16
In dieser Studie zur Kombinationstherapie, in der die beiden oben beschriebenen Dosierungsschemata
verabreicht wurden, wurde die Wirksamkeit von Campto bei 198 behandelten Patienten ermittelt.
Kombinationstherapie
(n = 198)
Ansprechrate (%)
5-FU/FS
Campto
+ 5-FU/FS
5-FU/FS
Campto
+ 5-FU/FS
5-FU/FS
40,8*
23,1*
51,2*
28,6*
37,5*
21,6*
p < 0,001
4,4
p-Wert
Mediane Überlebenszeit
(Monate)
8,8
n. s.
p-Wert
6,5
8,9
6,5
6,2
6,7
8,3
p < 0,001
9,3
3,8
6,7
5,4
p = 0,0014
14,0
p = 0,028
n. s.
5,6
5,1
3,0
p < 0,001
14,1
n. s.
8,5
p = 0,003
5,0
19,2
9,5
n. s.
n. s.
5,3
3,7
p = 0,001
p = 0,043
8,6
16,8
p = 0,005
n. s.
9,3
p-Wert
Mediane Zeit bis zu
Therapieversagen
(Monate)
7,2
p < 0,001
p-Wert
Mediane Ansprech- und
Stabilisationsdauer
(Monate)
p = 0,045
6,7
p-Wert
Mediane Ansprechdauer
(Monate)
zweiwöchiges Schema
(n = 148)
Campto
+ 5-FU/FS
p-Wert
Mediane Zeit bis zur
Progression (Monate)
wöchentliches Schema
(n = 50)
15,6
13,0
p = 0,041
5-FU: 5-Fluorouracil
FS: Folinsäure
n. s.: nicht statistisch signifikant
*: gemäß Analyse der Protokoll-konformen Patienten
Im wöchentlichen Schema trat eine schwere Diarrhoe unter Campto in Kombination mit 5Fluorouracil/Folinsäure bei 44,4 %, unter 5-Fluorouracil/Folinsäure allein bei 25,6 % der Patienten auf. Eine
schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) trat unter Campto in Kombination mit 5Fluorouracil/Folinsäure bei 5,8 % und unter 5-Fluorouracil/Folinsäure allein bei 2,4 % der Patienten auf.
Darüber hinaus war die Zeit bis zu einer endgültigen Verschlechterung des Performance Status unter der
Campto Kombinationstherapie im Median signifikant länger als unter 5-Fluorouracil/Folinsäure allein
(p = 0,046).
Die Lebensqualität wurde in dieser Phase III - Studie anhand des EORTC QLQ-C30 - Fragebogens
ermittelt. Dabei trat eine endgültige Verschlechterung der Lebensqualität in den Campto Behandlungsgruppen stets später ein.
Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitsstatus/der Lebensqualität verlief in den Campto
Kombinationsgruppen tendenziell besser. Obgleich ohne Signifikanz, zeigte das Ergebnis, dass in der
Kombinationstherapie die Wirksamkeit von Campto ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität erreicht
werden konnte.
17
Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde
Bevacizumab in Kombination mit CAMPTO + 5FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarmoder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination
CAMPTO + 5FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der
anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten
Patientensubgruppen, welche nach Alter, Geschlecht, dem Performancestatus, der Lokalisation des
Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung definiert
wurden, beobachtet werden. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab.
Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
AVF2107g
Arm 1
CAMPTO + 5FU/FS
und Plazebo
Arm 2
CAMPTO + 5FU/FS
und Avastina
411
402
15,6
20,3
14,29 bis 16,99
18,46 bis 24,18
Patientenzahl
Gesamtüberlebenszeit
Median (Monate)
95 % KI
Hazard-Ratio
0,660
p-Wert
0,00004
Progressionsfreie Überlebenszeit
Median (Monate)
6,2
10,6
Hazard-Ratio
0,54
p-Wert
< 0,0001
Gesamtansprechrate
Rate (%)
95 % KI
34,8
44,8
30,2 bis 39,6
39,9 bis 49,8
p-Wert
0,0036
Dauer des Ansprechens
a
b
Median (Monate)
7,1
10,4
Perzentile 25 bis 75 (Monate)
4,7 bis 11,8
6,7 bis 15,0
5 mg/kg alle 2 Wochen
Im Vergleich zum Kontrollarm
Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab
CRYSTAL Studie (EMR 62202-013): In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit nicht
vorbehandeltem, metastasiertem kolorektalem Krebs, wurde die Kombination von Cetuximab mit
Irinotecan plus intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure (5FU/FS) (599 Patienten) mit der gleichen
Chemotherapie ohne Cetuximab (599 Patienten) verglichen. Bei der Patientenpopulation, bei der der
KRAS-Status erhoben werden konnte, betrug der Anteil der Tumoren mit KRAS Wildtyp 64 %.
18
Die Wirksamkeitsdaten dieser Studie sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Gesamtpopulation
FOLFIRI
Cetuximab
plus FOLFIRI
(n = 599)
(n = 599)
KRAS-Wildtyp-Population
FOLFIRI
Cetuximab
plus FOLFIRI
(n = 172)
(n = 176)
ORR
% (95 % KI)
p-Wert
PFS
Hazard Ratio (95 %
KI)
p-Wert
46,9
(42,9; 51,0)
38,7
(34,8; 42,8)
59,3
(51,6; 66,7)
43,2
(35,8; 50,9)
0,0038
0,0025
0,85 (0,726; 0;998)
0,68 (0,501; 0,934)
0,0479
0,0167
KI = Konfidenzinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective response rate (Patienten mit
komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben
Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin
Die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung
von Irinotecan in Kombination mit Capecitabin mit einer Initialdosis von 1000 mg/m² über 2 Wochen in
dreiwöchigen Zyklen als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs. 820
Patienten erhielten hierbei randomisiert eine sequentielle Behandlung (n = 410) oder die
Kombinationstherapie (n = 410). Die sequentielle Behandlung bestand aus einer Erstlinientherapie mit
Capecitabin (zweimal täglich 1250 mg/m² über 14 Tage), gefolgt von Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1)
und einer Drittlinien Kombination aus Capecitabin (zweimal täglich 1000 mg/m² über 14 Tage) mit
Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationstherapie setzte sich aus einer Erstlinientherapie mit
Capecitabin (zweimal täglich 1000 mg/m² über 14 Tage) und Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI)
und einer Zweitlinientherapie mit Capecitabin (zweimal täglich 1000 mg/m² über 14 Tage) und
Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1) zusammen. Alle Behandlungszyklen wurden in dreiwöchigen
Intervallen verabreicht. Bei der Erstlinientherapie betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der
Intent-to-treat-Population bei Capecitabin Monotherapie 5,8 Monate (95 % KI: 5,1 - 6,2 Monate) und 7,8
Monate (95 % KI: 7,0 – 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).
Die Ergebnisse der Zwischenauswertung einer randomisierten, kontrollierten Phase-II-Multicenterstudie
(AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Irinotecan und Bevacizumab in Kombination mit
Capecitabin mit einer Initialdosis von 800 mg/m² über 2 Wochen in dreiwöchigen Zyklen als
Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs. 115 Patienten wurden in den
Behandlungsarm mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab
randomisiert: Capecitabin (zweimal täglich 800 mg/m² über 2 Wochen gefolgt von einer siebentägigen
Behandlungspause), Irinotecan (200 mg/m² alle 3 Wochen als dreißigminütige Infusion an Tag 1) und
Bevacizumab (7,5 mg/kg alle 3 Wochen als dreißig- bis neunzigminütige Infusion an Tag 1). Insgesamt
118 Patienten wurden in den Behandlungsarm mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und
Bevacizumab randomisiert: Capecitabin (zweimal täglich 1000 mg/m² über 2 Wochen gefolgt von einer
siebentägigen Behandlungspause), Oxaliplatin (130 mg/m² alle 3 Wochen als zweistündige Infusion an
Tag 1) und Bevacizumab (7,5 mg/kg alle 3 Wochen als dreißig- bis neunzigminütige Infusion an Tag 1).
In der Intent-to-treat-Population betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 80 %
(XELIRI plus Bevacizumab) gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate
(vollständiges und teilweises Ansprechen) belief sich auf 45 % (XELOX plus Bevacizumab) und auf
47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.
19
Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom
Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem
Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene
5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Campto wurde bei 765 Patienten mit
dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung, ermittelt.
Phase III
CAMPTO versus supportive care
Irinoteca Supportive
n
care
Irinotecan versus 5-FU
Irinotecan
5-FU
p-Werte
p-Werte
n = 90
n = 127
n = 129
33,5*
26,7
p = 0,03
n = 183
Progressionsfreie
Überlebensrate
nach 6 Monaten (%)
NE
NE
Überlebensrate
nach 12 Monaten (%)
36,2*
13,8
p = 0,0001
44,8*
32,4
p = 0,0351
Mediane
Überlebenszeit
(Monate)
9,2*
6,5
p = 0,0001
10,8*
8,5
p = 0,0351
NE: nicht ermittelt; * : Statistisch signifikanter Unterschied
Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden,
war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug
9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.
Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem
wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² als intravenöse Infusion über
90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt
von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression der
Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen
Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m² behandelt wurden
und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime, wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet.
Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.
Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer irinotecanhaltigen
Zytostatikabehandlung
Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien
untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem Dickdarm-/
Mastdarmkrebs und einem Karnofsky Performance Status von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der
Patienten lag ein Karnofsky Performance Status von ≥ 80 vor), die kurz zuvor auf eine irinotecanhaltige
Chemotherapie nicht angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.
EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan
(218 Patienten) mit einer Cetuximab Monotherapie (111 Patienten) verglichen.
IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138
Patienten untersucht.
20
Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Studie
N
ORR
N (%)
DCR
95 % KI
N (%)
PFS (Monate)
OS (Monate)
95 % KI Median 95 % KI Median 95 % KI
Cetuximab und Irinotecan
EMR 62
202-007
218
50
(22,9)
17,5;
29,1
121
(55,5)
48,6;
62,2
4,1
2,8 ;4,3
8,6
7,6; 9,6
IMCL
CP029923
138
21
(15,2)
9,7;
22,3
84
(60,9)
52,2;
69,1
2,9
2,6; 4,1
8,4
7,2;
10,3
1,5
1,4; 2,0
6,9
5,6; 9,1
Cetuximab
EMR 62
202-007
111
12
(10,8)
5,7;
18,1
36
(32,4)
23,9;
42,0
KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder
stabilem Krankeitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen
oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression free survival
(Progressionsfreies Überleben)
In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit
Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und dem
progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen
auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten
Die Intensität der hauptsächlich aufgetretenen Toxizitäten von Campto (z. B. Neutropenie und Diarrhoe) steht
im Zusammenhang mit der Exposition (AUC) mit der Muttersubstanz bzw. dem Metaboliten SN-38. Bei der
Monotherapie wurden signifikante Korrelationen zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der
Leukozyten- und Neutrophilenzahl zum Zeitpunkt des Nadirs) oder dem Schweregrad der Diarrhoe und den
AUC-Werten sowohl von Irinotecan als auch dessen aktiven Metaboliten SN-38 beobachtet.
Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung on
SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt.
Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der
einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus
in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene
Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert's-Syndrom) sind mit
verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass
Einzelpersonen mit Crigler- Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28Allele sind (Gilbert´s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4),
wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurden (> 150 mg/m²). Eine
Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter
Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.
Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte
Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich
hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen
hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht gezogen
werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede
nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung
beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des UGT1A1Genotyps zu schlussfolgern.
21
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In einer Phase I - Studie an 60 Patienten, die alle 3 Wochen eine 30-minütige Infusion von 100 - 750
mg/m2 erhielten, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil.
Die mittlere Plasmaclearance betrug 15 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im Steady state (Vss) betrug
157 l/m2.
Im dreiphasigen Modell betrug die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit der ersten Phase 12 Minuten,
der zweiten Phase 2,5 Stunden und der letzten Phase 14,2 Stunden.
SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit
von 13,8 Stunden. Maximale Plasmakonzentrationen wurden gegen Ende der Infusion erreicht und
betrugen nach Gabe der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 im Mittel 7,7 g/ml für Irinotecan und
56 ng/ml für SN-38, mit entsprechenden AUC-Werten von 34 g·h/ml bzw. 451 ng·h/ml.
Eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter wurde generell für SN-38
beobachtet.
Eine populationsbezogene Analyse der Pharmakokinetik von Irinotecan wurde an 148 Patienten mit
metastasierendem Kolorektalkarzinom durchgeführt, die mit verschiedenen Dosierungsschemata in Phase
II - Studien behandelt wurden.
Die pharmakokinetischen Daten, die mittels eines 3-Kompartimentmodells ermittelt wurden, waren jenen,
die in den Phase I - Studien beobachtet wurden, sehr ähnlich.
Alle Studien ergaben, dass die Exposition durch Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional zur
verabreichten Dosis von CPT-11 ansteigt, die pharmakokinetischen Ergebnisse sind unabhängig von der
Anzahl der vorangegangenen Therapiezyklen sowie vom Anwendungsschema.
Die in vitro Plasmaproteinbindung von Irinotecan betrug etwa 65 % und von SN-38 etwa 95 %.
Untersuchungen zur Massenbilanz und zur Metabolisierung mit radioaktiv markiertem Wirkstoff ergaben,
dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecandosis unverändert ausgeschieden wird;
33 % hauptsächlich über die Galle und Faeces und 22 % über den Harn. Es wurden zwei
Stoffwechselwege identifiziert, wobei jeder mindestens 12 % der Dosis erfasst:
 die Hydrolyse durch Carboxylesterasen, die zur Bildung des aktiven Metaboliten SN-38 führt: SN-38
wird hauptsächlich glucuronidiert und in der Folge über die Galle und Faeces ausgeschieden (weniger
als 0,5 % der Irinotecandosis)
Das SN-38-Glucuronid wird danach wahrscheinlich im Darm hydrolysiert.
 die Oxidation durch Cytochrom P450 3A-Enzyme am terminalen Piperidinring, wodurch es zur Bildung
eines Aminopentansäurederivats und eines primären Aminoderivats kommt (siehe Abschnitt 4.5)
Im Plasma findet sich in erster Linie unverändertes Irinotecan, gefolgt vom Aminopentansäurederivat,
SN-38 sowie SN-38-Glucuroniden.
Lediglich SN-38 hat eine signifikante zytotoxische Aktivität.
Die Clearance von Irinotecan ist bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-fachen und
3-fachen des oberen Normgrenzwertes um etwa 40 % vermindert. Bei diesen Patienten führte eine
Irinotecandosis von 200 mg/m2 zu einer Plasmaexposition, die vergleichbar ist mit jener, die bei Tumorpatienten beobachtet wurde, die normale Leberwerte hatten und eine Dosis von 350 mg/m2 erhielten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Irinotecan und SN-38 waren in vitro im Chromosomenaberrationstest an CHO-Zellen und in vivo im
Mikronukleustest an Mäusen mutagen.
Im Amestest zeigte sich jedoch für beide Verbindungen kein mutagenes Potential.
Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das ist
weniger als die halbe für den Menschen empfohlene Dosis) behandelt wurden, konnten 91 Wochen nach
Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumore festgestellt werden.
Es wurden Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt, in denen Campto einmal oder
wiederholt verabreicht wurde.
Dabei zeigten sich die wichtigsten toxischen Effekte im hämatopoetischen und lymphatischen System.
22
Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhoe mit Atrophie und fokalen Nekrosen der Darmschleimhaut
berichtet. Alopezie wurde bei Hunden ebenfalls beobachtet.
Der Schweregrad dieser Effekte war dosisabhängig und reversibel.
Reproduktion
Irinotecan war teratogen bei Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen
Dosis. Bei Ratten zeigten die Jungtiere behandelter Tiere mit externalen Abnormalitäten erniedrigte
Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei schwangeren Ratten
zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs erniedrigtes fötales Überleben und eine
Zunahme von abnormalem Verhalten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Sorbitol, Milchsäure, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung auf 3,5), Salzsäure (zur pH-Einstellung) bei
den Produkten in Polyproplen Durchstechflaschen, Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht bekannt
Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Haltbarkeit der ungeöffneten Durchstechflaschen beträgt 24 Monate (40 mg/2 ml) oder 36 Monate
(100 mg/5 ml und 300 mg/15 ml).
Campto Lösung ist bis zu 28 Tage mit Infusionslösungen (0,9 % Natriumchlorid- und 5 %
Glucoselösung) physisch und chemisch stabil, wenn sie in LDPE oder PVC Behältern bei 5 °C oder bei
30 °C / normaler Luftfeuchtigkeit und lichtgeschützt gelagert wird. Wenn die Lösung dem Licht
ausgesetzt wird, wurde eine physikochemische Stabilität bis zu 3 Tage festgestellt.
Um das mikrobielle Risiko zu reduzieren, wird empfohlen, die Infusionslösung erst kurz vor der
Anwendung herzustellen und die Infusion sobald wie möglich nach der Herstellung der Lösung zu
beginnen. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in
der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C
betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen
stattgefunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unter 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1 Durchstechflasche aus bernsteinfarbenem Polypropylen medizinischer Qualität mit Halobutylgummistopfen. Die Durchstechflaschen enthalten 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml oder 300 mg/15 ml
Konzentrat.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
23
6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Campto mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt
werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.
Falls das Campto Konzentrat oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich
mit Wasser und Seife abwaschen. Falls das Campto Konzentrat oder die Infusionslösung mit den
Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.
Zubereitung der Infusionslösung
Wie alle injizierbaren Arzneimittel muss die Campto Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen
zubereitet werden (siehe „Dauer der Haltbarkeit”).
Werden in der Durchstechflasche oder in der fertigen Infusionslösung Ausfällungen beobachtet, muss das
Produkt, entsprechend den Standardverfahren zur Entsorgung zytostatischer Stoffe, verworfen werden.
Unter aseptischen Bedingungen wird die benötigte Menge Campto Konzentrat mit einer kalibrierten
Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit
250 ml injiziert, der/die entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung enthält.
Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.
Entsorgung
Alle Materialien, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen
Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.
7. INHABER DER ZULASSSUNG
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
1-21770
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
16.01.97/05.05.05
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2015
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten