anhang i liste der namen, darreichungsform, stärke des

ANHANG I
LISTE DER NAMEN, DARREICHUNGSFORM, STÄRKE DES MEDIZINISCHEN
PRODUKTS, ART DER ANWENDUNG, PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS,
BEWERBERS, VERPACKUNG UND PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN
MITGLIEDSSTAATEN
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung DE/H/0354/001-003
1
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung DE/H/0354/001-003
Mitgliedsstaat
Pharmazeutischer
Unternehmer
Anstragsteller
Name
Stärke
ÖSTERREICH
STADA Arzneimittel
GesmbH
Heiligenstädter Straße 52/2/8
A-1190 Wien
Felodistad
5 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
ÖSTERREICH
STADA Arzneimittel
GesmbH
Heiligenstädter Straße 52/2/8
A-1190 Wien
Felodistad
10 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
BELGIEN
S. A. Eurogenerics N.V.
Heizel Esplanade Heysel b
22
B-1020 Brussel
Felodipine EG Retard
5 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
BELGIEN
S. A. Eurogenerics N.V.
Heizel Esplanade Heysel b
22
B-1020 Brussel
Felodipine EG Retard
10 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
DÄNEMARK
PharmaCoDane ApS
Marielundvej 46 A
DK-2730 Herlev
Felodin
5 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
DÄNEMARK
PharmaCoDane ApS
Marielundvej 46 A
DK-2730 Herlev
Felodin
10 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 60, 90, 98,
100, 250, 500, 1000
2
Darreichungsform
Art der
Anwendung
Verpackung
Packungsgröße
Mitgliedsstaat
Pharmazeutischer
Unternehmer
Anstragsteller
Name
Stärke
DEUTSCHLAND
Stadapharm GmbH
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Felodipin STADA
5 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50, 100
Packungen: 20
DEUTSCHLAND
Stadapharm GmbH
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Felodipin STADA
10 mg
Retardtablette
Zum Einnehmen Blisterpackung
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50, 100
Packungen: 20
3
Darreichungsform
Art der
Anwendung
Verpackung
Packungsgröße
ANHANG II
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND DIE BEGRÜNDUNG FÜR DIE
EMPFEHLUNG DES CPMP VON SEITEN DER EMEA
4
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG
VON ARZNEIMITTELN, DIE FELODIPIN ENTHALTEN (SIEHE ANHANG I)
Einleitung und Hintergrund
Schwer wiegende Bedenken bezüglich der mangelnden GCP-Konformität ergaben sich im Rahmen
einer GCP-Prüfung von vier zentralen klinischen Studien, die als Bestandteil der Anträge auf Erteilung
einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereicht wurden, um die Bioäquivalenz zwischen den
Generika, die Gegenstand dieses Verfahrens sind, und dem Referenzprodukt Modip™ nachzuweisen.
Die Qualität war mangelhaft und viele entscheidende Daten waren nicht korrekt. In Anbetracht dieser
Ergebnisse und nach Prüfung der von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen
vorgelegten Daten und Argumente war sich der CPMP einig, dass die Bioäquivalenz zwischen den
Generika, die Gegenstand dieses Verfahrens sind, und dem Referenzprodukt in den oben genannten
Studien nicht zuverlässig belegt worden war, und war deshalb der Auffassung, dass die Bedingungen
für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 10 Absatz 1
Buchstabe a) Unterabsatz iii) der Richtlinie 2001/83/EG nicht mehr erfüllt waren. Der CPMP
verabschiedete am 18. Februar 2003 ein Gutachten und empfahl das Ruhen der Genehmigungen für
das Inverkehrbringen bzw. die Nicht-Erteilung der beantragten Genehmigungen für das
Inverkehrbringen für Arzneimittel, die Felodipin enthalten (siehe Anhang I).
Am 19. Februar 2003 legten die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen/Antragsteller
sechs neue Studienberichte für zwei Serien von klinischen Bioäquivalenzstudien vor, die unlängst
durchgeführt wurden, um die in den ursprünglichen Bioäquivalenzstudien aufgezeigten Probleme zu
beheben. Die Unternehmen ersuchten den CPMP um eine Bewertung der Daten mit Blick auf die
Aufhebung des Ruhens der Genehmigungen.
Klinische Daten
Erste Serie von Bioäquivalenzstudien
Drei Bioäquivalenzstudien wurden durchgeführt, und zwar je eine für die Stärken 2,5, 5 und 10 mg
Tabletten. Alle drei Studien hatten dasselbe Design:
“Beurteilung der Bioäquivalenz von zwei oralen Präparaten, die Felodipin enthalten (Felodipin vs.
Modip); eine monozentrische, offene, randomisierte, zweiphasige Switch-over-Studie mit mehrfacher
Gabe bei gesunden Freiwilligen im Fließgleichgewicht (Steady-state).”
Folgende Behandlungen wurden verglichen:
Behandlung A (Prüfformulierung): Felodipin 2,5, 5 oder 10 mg-Tabletten, retardiert. Die
Prüfformulierung war bezüglich der Zusammensetzung der Tabletten und des Herstellungsprozesses
identisch mit derjenigen, die in Verkehr gebracht werden soll.
Behandlung B (Referenzformulierung): 2,5, 5 oder 10 mg-Retardtablette, Astra Zeneca, Promed,
Deutschland.
Es gab keine Auswaschphase zwischen den Behandlungen. Häufige Blutproben wurden vor der
Verabreichung an den Behandlungstagen 1, 2, 3, 4 und 5 sowie bis zu 24 Stunden (in der 5 mg-Studie
48 Stunden) nach der Verabreichung am Tag 5 (zu verschiedenen Zeitpunkten) entnommen. Die
Plasmaproben wurden mit einer validierten gaschromatographischen (GC) Methode mit
elektrochemischem Nachweis (Nachweisgrenze: 0,2 ng/ml) auf Felodipin analysiert. Die
pharmakokinetischen Daten wurden mit üblichen nicht kompartimentbezogenen Methoden analysiert.
Standardmethoden (Varianzanalyse ANOVA nach logarithmischer Transformation [ln]) wurden für
AUC, Cmax und PTF verwendet, um die Bioäquivalenz zu belegen.
Zweite Serie von Bioäquivalenzstudien
5
Das Studiendesign war dem in der ersten Serie von Bioäquivalenzstudien verwendeten Design sehr
ähnlich. Die verwendete bioanalytische Methode war eine hochleistungsflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode mit MS/MS-Detektion (Quantifizierungsgrenze: 0,05 ng/ml) zur
Bestimmung von Felodipin in Humanplasmaproben.
Diskussion
Auf der Grundlage der vorgelegten Validierungsberichte und der entsprechenden Chromatogramme
kann man annehmen, dass die zur Bestimmung von Felodipin in Humanplasma verwendete
Analysenmethode in Bezug auf die Richtigkeit, Präzision, Wiederfindung und Probenstabilität
innerhalb des dokumentierten Felodipin-Konzentrationsbereichs valide und deshalb für die sechs
eingereichten Studien geeignet ist.
2,5 mg-Retardtablette
Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz nur bezüglich AUCt, da die 90 %-Konfidenzintervalle
(KIs) für Cmax (1,00 – 1,26), Cmin (0,74 – 0,90) und PTF (1,01 – 1,38) außerhalb des normalen
Akzeptanzbereichs von 0,80 – 1,25 und für Cmin, außerhalb des erweiterten Akzeptanzbereichs von
0,75 –1,33 lagen. In der zweiten Studie mit einer größeren Anzahl von Probanden (n=51) konnte eine
Bioäquivalenz wiederum nur für AUCt gezeigt werden. Die 90 %-KIs für Cmax (1,26 – 1,49), Cmin
(0,74 – 0,84) und PTF (1,56 – 1,91) lagen außerhalb des normalen und erweiterten Akzeptanzbereichs.
Der Antragsteller gab an, dass zwei Probanden abweichende C-t-Profile zeigten. Nach Ausschluss
dieser beiden Probanden ergaben sich für AUC und Cmax 90 %-Konfidenzintervalle von 0,97 – 1,09
bzw. 1,23 – 1,44.
Das Unternehmen argumentiert, dass die Zunahme der Variabilität von Cmax durch die Verabreichung
von 4 Tabletten verursacht wird. Der CPMP ist anderer Meinung, und in der Tat ist diese Variabilität
bei den 5- und 10 mg-Tabletten nicht erkennbar. Sofern die Galenik von 2,5 mg Felodipin geeignet ist,
um eine Bioäquivalenz zum Referenzprodukt in vivo zu zeigen, so sollte ein anderes Studiendesign
zum Vergleich einer einzelnen 2,5 mg-Tablette der Prüfformulierung mit einer 2,5 mg-Tablette der
Referenzformulierung in der Lage sein, die Bioäquivalenz durch Vermeiden dieses potenziellen
Einflusses zu belegen. Die von Socratec verwendete bioanalytische Methode (LC-MS/MS) für die
Messung von Felodipin-Plasmakonzentrationen sollte in der Lage sein, FelodipinPlasmakonzentrationen über das Dosierungsintervall von 24 Stunden nach Verabreichung einer
einzelnen 2,5 mg-Tablette nachzuweisen. Diese bioanalytische Methode hatte eine niedrigere
Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 0,05 ng/ml, und die Freiwilligen mit den niedrigsten FelodipinPlasmakonzentrationen nach Verabreichung von 10 mg Felodipin (4 x 2,5 mg) zeigten nach 24
Stunden Plasmakonzentrationen, die um etwa das 4-fache über der LLOQ lagen (0,193 ng/ml und
0,224 ng/ml nach Felodipin 2,5 mg bzw. Modip 2,5 mg).
5 mg-Retardtablette
Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz bezüglich AUCt, Cmax und Cmin. Das 90 %-KI für PTF
(1,16 – 1,40) lag außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs. In der zweiten Studie zeigte sich eine
Bioäquivalenz für AUCt und Cmax. Die 90 %-KIs für Cmin (0,68 – 0,80) und PTF (1,19 – 1,55) lagen
außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs.
Die geringfügige Abweichung, die für Cmin in der zweiten Studie beobachtet wurde, ist akzeptabel,
weil in beiden Studien für die beiden pharmakokinetischen Parameter (AUCτ und Cmax) eine
Bioäquivalenz nachgewiesen wurde.
10 mg-Retardtablette
Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz bezüglich AUCt und Cmax. Die 90 %-KIs für Cmin (0,78 –
0,90) und PTF (0,98 – 1,27) lagen außerhalb des normalen Akzeptenzbereichs. In der zweiten Studie
zeigte sich eine Bioäquivalenz für AUCt, Cmax und Cmin. Das 90 %-KI für PTF (1,03 – 1,30) lag
außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs.
6
Schlussfolgerung
Das Generikum Felodipin 5 und 10 mg Retardtabletten und Modip 5 und 10 mg sind bioäquivalent.
Für die 2,5 mg-Retardtabletten wurde keine Bioäquivalenz gezeigt, weil die berechneten 90 % KIs für
Cmax außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs von 0,80 – 1,25 und in einer Studie außerhalb des
erweiterten Akzeptanzbereichs von 0,75 – 1,33 lagen. Die berechneten 90 %-KIs für Cmin lagen in
beiden Studien außerhalb der erweiterten Akzeptanzbereiche. Somit sind die Kriterien, die in der Note
for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98)
beschrieben sind, nicht erfüllt.
BEGRÜNDUNG FÜR DIE EMPFEHLUNG DES CPMP
In Erwägung folgender Gründe:
·
·
·
Der CPMP hat die am 19. Februar 2003 vom Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen vorgelegten Informationen geprüft und die wissenschaftliche Diskussion
innerhalb des Ausschusses gewürdigt,
der CPMP kam zu dem Ergebnis, dass das Generikum Felodipin 5 und 10 mg Retardtabletten
bioäquivalent mit dem Referenzprodukt ist, und
dass die 2,5 mg-Retardtabletten nicht bioäquivalent sind.
empfiehlt der CPMP die Aufhebung des Ruhens der Genehmigungen für die 5- und 10 mg-Tabletten
sowie die Aufrechterhaltung des Ruhens der Genehmigungen für die 2,5 mg-Tabletten.
7
ANHANG III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Felodipin Stada 5 mg
Felodipin Stada 10 mg
Wirkstoff: Felodipin
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Felodipin Stada 5 mg
1 Retardtablette enthält 5 mg Felodipin.
Felodipin Stada 10 mg
1 Retardtablette enthält 10 mg Felodipin.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Retardtabletten
Felodipin Stada 5 mg
Hell rosa, runde, bikonvexe Retardtablette mit Prägung „5“.
Felodipin Stada 10 mg
Rötlich-braune, runde, bikonvexe Retardtablette mit Prägung „10“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung sollte an die individuellen Erfordernisse des Patienten angepasst werden. Es gelten
folgende Dosierungsrichtlinien:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 5 mg Felodipin.
Falls erforderlich, kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg Felodipin erhöht oder zusätzlich ein
anderes Antihypertensivum gegeben werden. Eine Dosiserhöhung soll im Abstand von mindestens 2
Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 5 – 10 mg Felodipin einmal täglich.
Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Felodipin.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosierung angepasst werden. Eine Dosissteigerung sollte mit
besonderer Vorsicht erfolgen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind die pharmakokinetischen
Eigenschaften kaum verändert. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist besondere
Vorsicht erforderlich. (Siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften.)
9
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit der
niedrigsten therapeutisch wirksamen Dosis von Felodipin begonnen werden. Eine Dosissteigerung
sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften). Felodipin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten mit
schwerer Leberfunktionsstörung.
Kinder
Bei Kindern sollte Felodipin nicht eingesetzt werden, da keine Erfahrungen vorliegen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Retardtabletten sollten morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser, jedoch kein
Grapefruitsaft!) eingenommen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen).
Die Retardtabletten sollen ganz geschluckt und weder zerkaut noch geteilt werden.
Die Retardtabletten können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen
werden, eine Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sollte jedoch vermieden werden
(siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
4.3 Gegenanzeigen
Felodipin darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenüber Felodipin (oder anderen Dihydropyridinen) oder einem der
sonstigen Bestandteile
- Herz-Kreislauf-Schock
- höhergradiger Aorten- oder Mitralstenose
- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie
- instabiler Angina pectoris
- akutem Myokardinfarkt (innerhalb von 4-8 Wochen nach einem Myokardinfarkt)
- dekompensierter Herzinsuffizienz
- schweren Leberfunktionsstörungen
- Schwangerschaft.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Felodipin darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Erregungsleitungsstörungen, kompensierter Herzinsuffizienz, Tachykardie sowie Aorten- oder
Mitralstenose;
- leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, da die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt
sein kann; eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.
- schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl);
- atrioventrikulären Überleitungsstörungen 2. und 3. Grades.
Abruptes Absetzen des Arzneimittels kann in Einzelfällen eine hypertensive Krise auslösen.
Felodipin kann bei entsprechend empfindlichen Patienten zu einem signifikanten Blutdruckabfall
(vasodilatatorischer Effekt) mit nachfolgender Tachykardie bis hin zu myokardialer Ischämie führen.
Daher besteht für Patienten mit entsprechender Veranlagung das Risiko, einen Myokardinfarkt zu
erleiden (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
Dihydropyridine können eine akute Hypotonie auslösen. In einigen Fällen besteht das Risiko einer
Hypoperfusion begleitet von einer reflektorischen Tachykardie (paradoxe Angina) (siehe 5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften).
Felodipin wird durch das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert. Daher sollte eine Kombination mit
10
Arzneistoffen, die starke CYP3A4 Inhibitoren oder Induktoren sind, vermieden werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Aus demselben
Grund ist die gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe 4.5 Wechselwirkungen
mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Felodipin ist ein CYP3A4 Substrat. Arzneistoffe, die CYP3A4 induzieren oder inhibieren, haben
daher einen großen Einfluss auf die Felodipin Konzentration. Der blutdrucksenkende Effekt von
Felodipin kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie durch trizyklische Antidepressiva
verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Felodipin und Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4
der Leber hemmen (z.B. Cimetidin, Azol-Antimykotika wie Itraconazol oder Ketoconazol,
Makrolidantibiotika wie Erythromycin, oder HIV-Proteinase-Inhibitoren), sind erhöhte Plasmaspiegel
von Felodipin gemessen worden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung). Auch Grapefruitsaft kann den Plasmaspiegel und die Bioverfügbarkeit von Felodipin
erhöhen, vermutlich aufgrund von Wechselwirkungen mit Flavonoiden des Fruchtsafts. Daher ist die
gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die über eine Enzyminduktion in der Leber (Cytochrom
P450-System) zu niedrigen Plasmaspiegeln führen (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate wie
Phenobarbital, Rifampicin), kann eine Dosiserhöhung von Felodipin erforderlich sein.
Hydrochlorothiazid kann den antihypertensiven Effekt von Felodipin verstärken.
Felodipin kann die maximalen Plasmaspiegel von Ciclosporin erhöhen. Zusätzlich kann Ciclosporin
den Felodipin Metabolismus hemmen und kann so das potentielle Risiko für eine Felodipin Toxizität
erhöhen.
Die Plasmaspiegel von Digoxin werden bei gleichzeitiger Gabe von Felodipin erhöht. Daher sollte bei
gleichzeitiger Anwendung eine Verringerung der Digoxin-Dosis in Betracht gezogen werden.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Felodipin darf während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Tierversuche
Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Vor
Beginn einer Behandlung mit Felodipin muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Felodipin geht in die Muttermilch über. Bei Einnahme therapeutischer Dosen von Felodipin durch die
stillende Mutter nimmt der voll gestillte Säugling pro Tag jedoch nur sehr geringe Dosen des
Wirkstoffes mit der Muttermilch auf. Erfahrungen über Risiken für den Säugling liegen nicht vor, aus
Sicherheitsgründen sollte das Stillen während der Behandlung jedoch eingestellt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit Felodipin bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell
auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die
Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten
ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn,
Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Sehr häufig (³ 10%)
11
Insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosiserhöhung oder bei hoher Dosierung kann es zu
Flush, Kopfschmerzen oder Tinnitus kommen. Im Allgemeinen gehen diese Symptome bei
fortdauernder Behandlung wieder zurück.
Häufig (³ 1% - < 10%)
Häufig treten periphere Ödeme auf (das Ausmaß der Gelenkschwellung ist dosisabhängig).
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es zu Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit
bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle
kommen.
Gelegentlich (³ 0,1% - < 1%)
Schwindel, Müdigkeit, Hypotonie, Synkope, Palpitationen, Tachykardie und Dyspnoe, Unruhe,
Parästhesien, Tremor, Myalgie, Arthralgie, Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe, Obstipation), Gewichtszunahme, Schweißausbrüche, Pollakisurie, Haut- bzw.
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Pruritus, Urticaria, Exantheme und Photosensibilisierung.
Gelegentlich kann es unter Felodipin zu einer Gingivahyperplasie und Gingivitis kommen.
Selten (³ 0,01% - < 0,1%)
Leukozytoklastische Vaskulitis.
Sehr selten (£
£ 0,01%) einschließlich Einzelfälle
Leberfunktionsstörungen (Anstieg der Transaminasen), exfoliative Dermatitis, Angioödem und Fieber
sowie Erektionsstörungen, Gynäkomastie, Myokardinfarkt und Menorrhagie.
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Eine Überdosierung kann zu ausgeprägter Erweiterung der peripheren Blutgefäße und damit zu stark
erniedrigtem Blutdruck und in einzelnen Fällen zu Bradykardie führen.
Therapie von Intoxikationen
Therapeutisch stehen die Giftelimination des Wirkstoffs und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.
Bei niedrigem Blutdruck sollte mit einer symptomatischen Behandlung begonnen werden, vor allem
sollte der Patient waagerecht mit angehobenen Beinen gelagert werden.
Falls gleichzeitig eine Bradykardie vorliegt, sollte 0,5–1,0 mg Atropin intravenös verabreicht werden.
Eine zusätzliche Flüssigkeitszufuhr sollte wegen der drohenden kardialen Überlastung unter
hämodynamischer Kontrolle erfolgen.
Sympathomimetika mit ausgeprägtem Effekt auf a1-Rezeptoren (z.B. Dobutamin, Dopamin,
Norepinephrin, Adrenalin) können zusätzlich verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der
erzielten Wirkung ab.
Felodipin ist nur gering (ca. 9 %) dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
1,4-Dihydropyridin-Derivat/Calciumantagonist
ATC-Code:
C08C A02
Felodipin ist ein Calciumantagonist aus der Stoffgruppe der Dihydropyridine. Calciumantagonisten
interferieren mit den spannungsgesteuerten L-Typ (langsamen) Calciumkanälen der Plasmamembran
12
glatter Gefäßmuskelzellen und senken den Calciumionen-Einstrom. Dieser Effekt hat eine
Vasodilatation zur Folge.
Felodipin ist ein vasoselektiver Calciumantagonist: er wirkt stärker auf die vaskulären glatten
Muskelzellen als auf das Myokard. Die vasodilatierende Wirkung von Felodipin beschränkt sich
weitgehend auf die peripheren präkapillaren Widerstandsgefäße und erstreckt sich nicht auf die
venösen Kapazitätsgefäße. Felodipin senkt dosisabhängig den erhöhten Blutdruck durch Reduktion
des peripheren Gefäßwiderstands infolge Vasodilatation der peripheren Arteriolen. Es senkt sowohl
den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Die hämodynamische Wirkung von Felodipin
wird von einer reflektorischen (Barorezeptor-vermittelten) vorübergehenden Tachykardie begleitet.
In therapeutischen Dosen besitzt Felodipin weder einen direkten Effekt auf die Myokardkontraktilität
noch auf die kardiale Erregungsleitung.
Felodipin erniedrigt den renalen Gefäßwiderstand. Die glomeruläre Filtration bleibt unverändert.
Felodipin wirkt schwach natriuretisch/diuretisch und verursacht keine Flüssigkeitsretention.
Felodipin kann als Monotherapie aber auch in Kombination mit Betablockern, Diuretika und ACEHemmern eingesetzt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Felodipin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Mit der Retardformulierung werden nach 3–5
Stunden maximale Plasmaspiegel und gleichmäßige Felodipin Plasmaspiegel innerhalb des
therapeutischen Bereichs über 24 Stunden erreicht. Steady-state wird nach ca. 3-tägiger Behandlung
erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Effekts stehen nur ca. 15 % der verabreichten Dosis
systemisch zur Verfügung.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung beträgt > 99 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg KG im steady
state, was auf eine starke Verteilung im Gewebe hinweist. Unter Langzeitbehandlung kommt es zu
keiner signifikanten Akkumulation des Wirkstoffes.
Metabolisierung
Felodipin wird intensiv über CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Alle nachgewiesenen Metaboliten
sind inaktiv.
Elimination
Unveränderte Muttersubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die durchschnittliche Halbwertszeit von
Felodipin in der terminalen Phase beträgt 25 Stunden.
Die bei der hepatischen Biotransformation gebildeten inaktiven, hydrophilen Metabolite werden
überwiegend (zu ca. 70 %) renal, der Rest über die Faeces ausgeschieden.
Die mittlere Plasmaclearance liegt bei 1100 ml/min und ist vom Leberblutfluss abhängig.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurden erhöhte Plasmaspiegel gemessen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden um bis zu 100% erhöhte Plasmaspiegel
gemessen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Kinetik von Felodipin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist unverändert; obwohl
die inaktiven Metabolite akkumulieren können.
Nahrungsmitteleinfluss
Die Geschwindigkeit jedoch nicht das Ausmaß der Resorption von Felodipin wird durch die
gleichzeitige Einnahme fettreicher Nahrung beeinflusst. Eine Erhöhung des maximalen Plasmaspiegels
um das 2 bis 2,5-fache bei Gabe nach einer fettreichen Mahlzeit verglichen mit nüchterner Gabe
13
wurde gezeigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die auf herkömmlichen Untersuchungen zur Sicherheit, Pharmakologie, chronischen Toxizität,
Genotoxizität und Kanzerogenität basierenden präklinischen Daten zeigen keine besondere
Gefährdung für den Menschen.
In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurden negative Effekte gefunden. Die Befunde bei Ratten
(Verlängerung der Tragzeit und Komplikationen bei der Geburt) und Kaninchen (gestörte
Entwicklung der Endglieder (Zehendefekte), vermutlich aufgrund verminderter uteroplacentärer
Durchblutung) zeigen keinen direkten teratogenen Effekt, aber es deuten sich sekundäre Effekte aus
den pharmakodynamischen Wirkungen an. Anomalien an Fingern und Zehen wurden auch bei Affen
beobachtet. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Povidon K25, Propylgallat,
hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug:
Hypromellose, Talkum, Propylenglycol, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat
(E 172).
6.2 Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
- der Fertigarzneimittel im unversehrten Behältnis:
3 Jahre
Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr
angewendet werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister
(Siehe Annex I)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung
14
Keine speziellen Hinweise
7.
NAME ODER FIRMA
UNTERNEHMERS
UND
ANSCHRIFT
DES
PHARMAZEUTISCHEN
(Siehe Annex I)
8. ZULASSUNGSNUMMERN
9. DATUM DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2003
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
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