anhang i liste der namen, darreichungsform, stärke des
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ANHANG I LISTE DER NAMEN, DARREICHUNGSFORM, STÄRKE DES MEDIZINISCHEN PRODUKTS, ART DER ANWENDUNG, PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS, BEWERBERS, VERPACKUNG UND PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSSTAATEN Verfahren der gegenseitigen Anerkennung DE/H/0354/001-003 1 Verfahren der gegenseitigen Anerkennung DE/H/0354/001-003 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Anstragsteller Name Stärke ÖSTERREICH STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Felodistad 5 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 ÖSTERREICH STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Felodistad 10 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 BELGIEN S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel Felodipine EG Retard 5 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 BELGIEN S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel Felodipine EG Retard 10 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DÄNEMARK PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 5 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DÄNEMARK PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 10 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 2 Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Packungsgröße Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Anstragsteller Name Stärke DEUTSCHLAND Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Felodipin STADA 5 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 Packungen: 20 DEUTSCHLAND Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Felodipin STADA 10 mg Retardtablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 Packungen: 20 3 Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Packungsgröße ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND DIE BEGRÜNDUNG FÜR DIE EMPFEHLUNG DES CPMP VON SEITEN DER EMEA 4 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON ARZNEIMITTELN, DIE FELODIPIN ENTHALTEN (SIEHE ANHANG I) Einleitung und Hintergrund Schwer wiegende Bedenken bezüglich der mangelnden GCP-Konformität ergaben sich im Rahmen einer GCP-Prüfung von vier zentralen klinischen Studien, die als Bestandteil der Anträge auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereicht wurden, um die Bioäquivalenz zwischen den Generika, die Gegenstand dieses Verfahrens sind, und dem Referenzprodukt Modip™ nachzuweisen. Die Qualität war mangelhaft und viele entscheidende Daten waren nicht korrekt. In Anbetracht dieser Ergebnisse und nach Prüfung der von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten und Argumente war sich der CPMP einig, dass die Bioäquivalenz zwischen den Generika, die Gegenstand dieses Verfahrens sind, und dem Referenzprodukt in den oben genannten Studien nicht zuverlässig belegt worden war, und war deshalb der Auffassung, dass die Bedingungen für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Unterabsatz iii) der Richtlinie 2001/83/EG nicht mehr erfüllt waren. Der CPMP verabschiedete am 18. Februar 2003 ein Gutachten und empfahl das Ruhen der Genehmigungen für das Inverkehrbringen bzw. die Nicht-Erteilung der beantragten Genehmigungen für das Inverkehrbringen für Arzneimittel, die Felodipin enthalten (siehe Anhang I). Am 19. Februar 2003 legten die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen/Antragsteller sechs neue Studienberichte für zwei Serien von klinischen Bioäquivalenzstudien vor, die unlängst durchgeführt wurden, um die in den ursprünglichen Bioäquivalenzstudien aufgezeigten Probleme zu beheben. Die Unternehmen ersuchten den CPMP um eine Bewertung der Daten mit Blick auf die Aufhebung des Ruhens der Genehmigungen. Klinische Daten Erste Serie von Bioäquivalenzstudien Drei Bioäquivalenzstudien wurden durchgeführt, und zwar je eine für die Stärken 2,5, 5 und 10 mg Tabletten. Alle drei Studien hatten dasselbe Design: “Beurteilung der Bioäquivalenz von zwei oralen Präparaten, die Felodipin enthalten (Felodipin vs. Modip); eine monozentrische, offene, randomisierte, zweiphasige Switch-over-Studie mit mehrfacher Gabe bei gesunden Freiwilligen im Fließgleichgewicht (Steady-state).” Folgende Behandlungen wurden verglichen: Behandlung A (Prüfformulierung): Felodipin 2,5, 5 oder 10 mg-Tabletten, retardiert. Die Prüfformulierung war bezüglich der Zusammensetzung der Tabletten und des Herstellungsprozesses identisch mit derjenigen, die in Verkehr gebracht werden soll. Behandlung B (Referenzformulierung): 2,5, 5 oder 10 mg-Retardtablette, Astra Zeneca, Promed, Deutschland. Es gab keine Auswaschphase zwischen den Behandlungen. Häufige Blutproben wurden vor der Verabreichung an den Behandlungstagen 1, 2, 3, 4 und 5 sowie bis zu 24 Stunden (in der 5 mg-Studie 48 Stunden) nach der Verabreichung am Tag 5 (zu verschiedenen Zeitpunkten) entnommen. Die Plasmaproben wurden mit einer validierten gaschromatographischen (GC) Methode mit elektrochemischem Nachweis (Nachweisgrenze: 0,2 ng/ml) auf Felodipin analysiert. Die pharmakokinetischen Daten wurden mit üblichen nicht kompartimentbezogenen Methoden analysiert. Standardmethoden (Varianzanalyse ANOVA nach logarithmischer Transformation [ln]) wurden für AUC, Cmax und PTF verwendet, um die Bioäquivalenz zu belegen. Zweite Serie von Bioäquivalenzstudien 5 Das Studiendesign war dem in der ersten Serie von Bioäquivalenzstudien verwendeten Design sehr ähnlich. Die verwendete bioanalytische Methode war eine hochleistungsflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode mit MS/MS-Detektion (Quantifizierungsgrenze: 0,05 ng/ml) zur Bestimmung von Felodipin in Humanplasmaproben. Diskussion Auf der Grundlage der vorgelegten Validierungsberichte und der entsprechenden Chromatogramme kann man annehmen, dass die zur Bestimmung von Felodipin in Humanplasma verwendete Analysenmethode in Bezug auf die Richtigkeit, Präzision, Wiederfindung und Probenstabilität innerhalb des dokumentierten Felodipin-Konzentrationsbereichs valide und deshalb für die sechs eingereichten Studien geeignet ist. 2,5 mg-Retardtablette Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz nur bezüglich AUCt, da die 90 %-Konfidenzintervalle (KIs) für Cmax (1,00 – 1,26), Cmin (0,74 – 0,90) und PTF (1,01 – 1,38) außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs von 0,80 – 1,25 und für Cmin, außerhalb des erweiterten Akzeptanzbereichs von 0,75 –1,33 lagen. In der zweiten Studie mit einer größeren Anzahl von Probanden (n=51) konnte eine Bioäquivalenz wiederum nur für AUCt gezeigt werden. Die 90 %-KIs für Cmax (1,26 – 1,49), Cmin (0,74 – 0,84) und PTF (1,56 – 1,91) lagen außerhalb des normalen und erweiterten Akzeptanzbereichs. Der Antragsteller gab an, dass zwei Probanden abweichende C-t-Profile zeigten. Nach Ausschluss dieser beiden Probanden ergaben sich für AUC und Cmax 90 %-Konfidenzintervalle von 0,97 – 1,09 bzw. 1,23 – 1,44. Das Unternehmen argumentiert, dass die Zunahme der Variabilität von Cmax durch die Verabreichung von 4 Tabletten verursacht wird. Der CPMP ist anderer Meinung, und in der Tat ist diese Variabilität bei den 5- und 10 mg-Tabletten nicht erkennbar. Sofern die Galenik von 2,5 mg Felodipin geeignet ist, um eine Bioäquivalenz zum Referenzprodukt in vivo zu zeigen, so sollte ein anderes Studiendesign zum Vergleich einer einzelnen 2,5 mg-Tablette der Prüfformulierung mit einer 2,5 mg-Tablette der Referenzformulierung in der Lage sein, die Bioäquivalenz durch Vermeiden dieses potenziellen Einflusses zu belegen. Die von Socratec verwendete bioanalytische Methode (LC-MS/MS) für die Messung von Felodipin-Plasmakonzentrationen sollte in der Lage sein, FelodipinPlasmakonzentrationen über das Dosierungsintervall von 24 Stunden nach Verabreichung einer einzelnen 2,5 mg-Tablette nachzuweisen. Diese bioanalytische Methode hatte eine niedrigere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 0,05 ng/ml, und die Freiwilligen mit den niedrigsten FelodipinPlasmakonzentrationen nach Verabreichung von 10 mg Felodipin (4 x 2,5 mg) zeigten nach 24 Stunden Plasmakonzentrationen, die um etwa das 4-fache über der LLOQ lagen (0,193 ng/ml und 0,224 ng/ml nach Felodipin 2,5 mg bzw. Modip 2,5 mg). 5 mg-Retardtablette Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz bezüglich AUCt, Cmax und Cmin. Das 90 %-KI für PTF (1,16 – 1,40) lag außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs. In der zweiten Studie zeigte sich eine Bioäquivalenz für AUCt und Cmax. Die 90 %-KIs für Cmin (0,68 – 0,80) und PTF (1,19 – 1,55) lagen außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs. Die geringfügige Abweichung, die für Cmin in der zweiten Studie beobachtet wurde, ist akzeptabel, weil in beiden Studien für die beiden pharmakokinetischen Parameter (AUCτ und Cmax) eine Bioäquivalenz nachgewiesen wurde. 10 mg-Retardtablette Die erste Studie zeigte eine Bioäquivalenz bezüglich AUCt und Cmax. Die 90 %-KIs für Cmin (0,78 – 0,90) und PTF (0,98 – 1,27) lagen außerhalb des normalen Akzeptenzbereichs. In der zweiten Studie zeigte sich eine Bioäquivalenz für AUCt, Cmax und Cmin. Das 90 %-KI für PTF (1,03 – 1,30) lag außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs. 6 Schlussfolgerung Das Generikum Felodipin 5 und 10 mg Retardtabletten und Modip 5 und 10 mg sind bioäquivalent. Für die 2,5 mg-Retardtabletten wurde keine Bioäquivalenz gezeigt, weil die berechneten 90 % KIs für Cmax außerhalb des normalen Akzeptanzbereichs von 0,80 – 1,25 und in einer Studie außerhalb des erweiterten Akzeptanzbereichs von 0,75 – 1,33 lagen. Die berechneten 90 %-KIs für Cmin lagen in beiden Studien außerhalb der erweiterten Akzeptanzbereiche. Somit sind die Kriterien, die in der Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) beschrieben sind, nicht erfüllt. BEGRÜNDUNG FÜR DIE EMPFEHLUNG DES CPMP In Erwägung folgender Gründe: · · · Der CPMP hat die am 19. Februar 2003 vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Informationen geprüft und die wissenschaftliche Diskussion innerhalb des Ausschusses gewürdigt, der CPMP kam zu dem Ergebnis, dass das Generikum Felodipin 5 und 10 mg Retardtabletten bioäquivalent mit dem Referenzprodukt ist, und dass die 2,5 mg-Retardtabletten nicht bioäquivalent sind. empfiehlt der CPMP die Aufhebung des Ruhens der Genehmigungen für die 5- und 10 mg-Tabletten sowie die Aufrechterhaltung des Ruhens der Genehmigungen für die 2,5 mg-Tabletten. 7 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 8 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Felodipin Stada 5 mg Felodipin Stada 10 mg Wirkstoff: Felodipin 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Felodipin Stada 5 mg 1 Retardtablette enthält 5 mg Felodipin. Felodipin Stada 10 mg 1 Retardtablette enthält 10 mg Felodipin. Hilfsstoffe siehe unter 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Retardtabletten Felodipin Stada 5 mg Hell rosa, runde, bikonvexe Retardtablette mit Prägung „5“. Felodipin Stada 10 mg Rötlich-braune, runde, bikonvexe Retardtablette mit Prägung „10“. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Essentielle Hypertonie 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung sollte an die individuellen Erfordernisse des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 5 mg Felodipin. Falls erforderlich, kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg Felodipin erhöht oder zusätzlich ein anderes Antihypertensivum gegeben werden. Eine Dosiserhöhung soll im Abstand von mindestens 2 Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 5 – 10 mg Felodipin einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Felodipin. Ältere Patienten Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosierung angepasst werden. Eine Dosissteigerung sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind die pharmakokinetischen Eigenschaften kaum verändert. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist besondere Vorsicht erforderlich. (Siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften.) 9 Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit der niedrigsten therapeutisch wirksamen Dosis von Felodipin begonnen werden. Eine Dosissteigerung sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Felodipin ist nicht angezeigt zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Kinder Bei Kindern sollte Felodipin nicht eingesetzt werden, da keine Erfahrungen vorliegen. Art und Dauer der Anwendung Die Retardtabletten sollten morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser, jedoch kein Grapefruitsaft!) eingenommen werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Die Retardtabletten sollen ganz geschluckt und weder zerkaut noch geteilt werden. Die Retardtabletten können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden, eine Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sollte jedoch vermieden werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). 4.3 Gegenanzeigen Felodipin darf nicht angewendet werden bei: - Überempfindlichkeit gegenüber Felodipin (oder anderen Dihydropyridinen) oder einem der sonstigen Bestandteile - Herz-Kreislauf-Schock - höhergradiger Aorten- oder Mitralstenose - hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie - instabiler Angina pectoris - akutem Myokardinfarkt (innerhalb von 4-8 Wochen nach einem Myokardinfarkt) - dekompensierter Herzinsuffizienz - schweren Leberfunktionsstörungen - Schwangerschaft. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Felodipin darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei: - Erregungsleitungsstörungen, kompensierter Herzinsuffizienz, Tachykardie sowie Aorten- oder Mitralstenose; - leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen, da die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein kann; eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden. - schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl); - atrioventrikulären Überleitungsstörungen 2. und 3. Grades. Abruptes Absetzen des Arzneimittels kann in Einzelfällen eine hypertensive Krise auslösen. Felodipin kann bei entsprechend empfindlichen Patienten zu einem signifikanten Blutdruckabfall (vasodilatatorischer Effekt) mit nachfolgender Tachykardie bis hin zu myokardialer Ischämie führen. Daher besteht für Patienten mit entsprechender Veranlagung das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften). Dihydropyridine können eine akute Hypotonie auslösen. In einigen Fällen besteht das Risiko einer Hypoperfusion begleitet von einer reflektorischen Tachykardie (paradoxe Angina) (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften). Felodipin wird durch das CYP3A4-Enzymsystem metabolisiert. Daher sollte eine Kombination mit 10 Arzneistoffen, die starke CYP3A4 Inhibitoren oder Induktoren sind, vermieden werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Aus demselben Grund ist die gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Felodipin ist ein CYP3A4 Substrat. Arzneistoffe, die CYP3A4 induzieren oder inhibieren, haben daher einen großen Einfluss auf die Felodipin Konzentration. Der blutdrucksenkende Effekt von Felodipin kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie durch trizyklische Antidepressiva verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Felodipin und Arzneimitteln, die das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 der Leber hemmen (z.B. Cimetidin, Azol-Antimykotika wie Itraconazol oder Ketoconazol, Makrolidantibiotika wie Erythromycin, oder HIV-Proteinase-Inhibitoren), sind erhöhte Plasmaspiegel von Felodipin gemessen worden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Auch Grapefruitsaft kann den Plasmaspiegel und die Bioverfügbarkeit von Felodipin erhöhen, vermutlich aufgrund von Wechselwirkungen mit Flavonoiden des Fruchtsafts. Daher ist die gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die über eine Enzyminduktion in der Leber (Cytochrom P450-System) zu niedrigen Plasmaspiegeln führen (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate wie Phenobarbital, Rifampicin), kann eine Dosiserhöhung von Felodipin erforderlich sein. Hydrochlorothiazid kann den antihypertensiven Effekt von Felodipin verstärken. Felodipin kann die maximalen Plasmaspiegel von Ciclosporin erhöhen. Zusätzlich kann Ciclosporin den Felodipin Metabolismus hemmen und kann so das potentielle Risiko für eine Felodipin Toxizität erhöhen. Die Plasmaspiegel von Digoxin werden bei gleichzeitiger Gabe von Felodipin erhöht. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung eine Verringerung der Digoxin-Dosis in Betracht gezogen werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Felodipin darf während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Tierversuche Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Vor Beginn einer Behandlung mit Felodipin muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Felodipin geht in die Muttermilch über. Bei Einnahme therapeutischer Dosen von Felodipin durch die stillende Mutter nimmt der voll gestillte Säugling pro Tag jedoch nur sehr geringe Dosen des Wirkstoffes mit der Muttermilch auf. Erfahrungen über Risiken für den Säugling liegen nicht vor, aus Sicherheitsgründen sollte das Stillen während der Behandlung jedoch eingestellt werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Die Behandlung mit Felodipin bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. 4.8 Nebenwirkungen Sehr häufig (³ 10%) 11 Insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosiserhöhung oder bei hoher Dosierung kann es zu Flush, Kopfschmerzen oder Tinnitus kommen. Im Allgemeinen gehen diese Symptome bei fortdauernder Behandlung wieder zurück. Häufig (³ 1% - < 10%) Häufig treten periphere Ödeme auf (das Ausmaß der Gelenkschwellung ist dosisabhängig). Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es zu Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Gelegentlich (³ 0,1% - < 1%) Schwindel, Müdigkeit, Hypotonie, Synkope, Palpitationen, Tachykardie und Dyspnoe, Unruhe, Parästhesien, Tremor, Myalgie, Arthralgie, Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation), Gewichtszunahme, Schweißausbrüche, Pollakisurie, Haut- bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Pruritus, Urticaria, Exantheme und Photosensibilisierung. Gelegentlich kann es unter Felodipin zu einer Gingivahyperplasie und Gingivitis kommen. Selten (³ 0,01% - < 0,1%) Leukozytoklastische Vaskulitis. Sehr selten (£ £ 0,01%) einschließlich Einzelfälle Leberfunktionsstörungen (Anstieg der Transaminasen), exfoliative Dermatitis, Angioödem und Fieber sowie Erektionsstörungen, Gynäkomastie, Myokardinfarkt und Menorrhagie. 4.9 Überdosierung Symptome der Intoxikation Eine Überdosierung kann zu ausgeprägter Erweiterung der peripheren Blutgefäße und damit zu stark erniedrigtem Blutdruck und in einzelnen Fällen zu Bradykardie führen. Therapie von Intoxikationen Therapeutisch stehen die Giftelimination des Wirkstoffs und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund. Bei niedrigem Blutdruck sollte mit einer symptomatischen Behandlung begonnen werden, vor allem sollte der Patient waagerecht mit angehobenen Beinen gelagert werden. Falls gleichzeitig eine Bradykardie vorliegt, sollte 0,5–1,0 mg Atropin intravenös verabreicht werden. Eine zusätzliche Flüssigkeitszufuhr sollte wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle erfolgen. Sympathomimetika mit ausgeprägtem Effekt auf a1-Rezeptoren (z.B. Dobutamin, Dopamin, Norepinephrin, Adrenalin) können zusätzlich verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der erzielten Wirkung ab. Felodipin ist nur gering (ca. 9 %) dialysierbar. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: 1,4-Dihydropyridin-Derivat/Calciumantagonist ATC-Code: C08C A02 Felodipin ist ein Calciumantagonist aus der Stoffgruppe der Dihydropyridine. Calciumantagonisten interferieren mit den spannungsgesteuerten L-Typ (langsamen) Calciumkanälen der Plasmamembran 12 glatter Gefäßmuskelzellen und senken den Calciumionen-Einstrom. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge. Felodipin ist ein vasoselektiver Calciumantagonist: er wirkt stärker auf die vaskulären glatten Muskelzellen als auf das Myokard. Die vasodilatierende Wirkung von Felodipin beschränkt sich weitgehend auf die peripheren präkapillaren Widerstandsgefäße und erstreckt sich nicht auf die venösen Kapazitätsgefäße. Felodipin senkt dosisabhängig den erhöhten Blutdruck durch Reduktion des peripheren Gefäßwiderstands infolge Vasodilatation der peripheren Arteriolen. Es senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Die hämodynamische Wirkung von Felodipin wird von einer reflektorischen (Barorezeptor-vermittelten) vorübergehenden Tachykardie begleitet. In therapeutischen Dosen besitzt Felodipin weder einen direkten Effekt auf die Myokardkontraktilität noch auf die kardiale Erregungsleitung. Felodipin erniedrigt den renalen Gefäßwiderstand. Die glomeruläre Filtration bleibt unverändert. Felodipin wirkt schwach natriuretisch/diuretisch und verursacht keine Flüssigkeitsretention. Felodipin kann als Monotherapie aber auch in Kombination mit Betablockern, Diuretika und ACEHemmern eingesetzt werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Felodipin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Mit der Retardformulierung werden nach 3–5 Stunden maximale Plasmaspiegel und gleichmäßige Felodipin Plasmaspiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs über 24 Stunden erreicht. Steady-state wird nach ca. 3-tägiger Behandlung erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Effekts stehen nur ca. 15 % der verabreichten Dosis systemisch zur Verfügung. Verteilung Die Plasmaproteinbindung beträgt > 99 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg KG im steady state, was auf eine starke Verteilung im Gewebe hinweist. Unter Langzeitbehandlung kommt es zu keiner signifikanten Akkumulation des Wirkstoffes. Metabolisierung Felodipin wird intensiv über CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Alle nachgewiesenen Metaboliten sind inaktiv. Elimination Unveränderte Muttersubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Felodipin in der terminalen Phase beträgt 25 Stunden. Die bei der hepatischen Biotransformation gebildeten inaktiven, hydrophilen Metabolite werden überwiegend (zu ca. 70 %) renal, der Rest über die Faeces ausgeschieden. Die mittlere Plasmaclearance liegt bei 1100 ml/min und ist vom Leberblutfluss abhängig. Ältere Patienten Bei älteren Patienten wurden erhöhte Plasmaspiegel gemessen. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden um bis zu 100% erhöhte Plasmaspiegel gemessen. Eingeschränkte Nierenfunktion Die Kinetik von Felodipin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist unverändert; obwohl die inaktiven Metabolite akkumulieren können. Nahrungsmitteleinfluss Die Geschwindigkeit jedoch nicht das Ausmaß der Resorption von Felodipin wird durch die gleichzeitige Einnahme fettreicher Nahrung beeinflusst. Eine Erhöhung des maximalen Plasmaspiegels um das 2 bis 2,5-fache bei Gabe nach einer fettreichen Mahlzeit verglichen mit nüchterner Gabe 13 wurde gezeigt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die auf herkömmlichen Untersuchungen zur Sicherheit, Pharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität basierenden präklinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung für den Menschen. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurden negative Effekte gefunden. Die Befunde bei Ratten (Verlängerung der Tragzeit und Komplikationen bei der Geburt) und Kaninchen (gestörte Entwicklung der Endglieder (Zehendefekte), vermutlich aufgrund verminderter uteroplacentärer Durchblutung) zeigen keinen direkten teratogenen Effekt, aber es deuten sich sekundäre Effekte aus den pharmakodynamischen Wirkungen an. Anomalien an Fingern und Zehen wurden auch bei Affen beobachtet. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Povidon K25, Propylgallat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Talkum, Propylenglycol, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat (E 172). 6.2 Inkompatibilitäten Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. 6.3 Dauer der Haltbarkeit - der Fertigarzneimittel im unversehrten Behältnis: 3 Jahre Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25 °C aufbewahren. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister (Siehe Annex I) Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung 14 Keine speziellen Hinweise 7. NAME ODER FIRMA UNTERNEHMERS UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN (Siehe Annex I) 8. ZULASSUNGSNUMMERN 9. DATUM DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN 10. STAND DER INFORMATION Mai 2003 11. VERSCHREIBUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 15
