anhang i verzeichnis der bezeichnungen, der darreichungsform, der
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKE DER ARZNEIMITTEL, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) Österreich STADA Arzneimittel Lisinostad Ges.m.b.H, Heiligenstädter Straße 52/2/8, 1190 Wien, Österreich 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Österreich STADA Arzneimittel Lisinostad Ges.m.b.H Heiligenstädter Straße 52/2/8 1190 Wien Österreich 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Österreich STADA Arzneimittel Lisinostad Ges.m.b.H Heiligenstädter Straße 52/2/8 1190 Wien Österreich 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Belgien Eurogenerics, Heizel Esplanade b22, 1020 Brussel, Belgien Lisinopril EG 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Belgien Eurogenerics Heizel Esplanade b22 1020 Brussel Belgien Lisinopril EG 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Dänemark STADA Arzneimittel AG, Cardiostad Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 20, 28, 30, 50, 98, 100, tabletten Dänemark STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 20, 28, 30, 50, 98, 100, tabletten Cardiostad 2 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) Cardiostad 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 20, 28, 30, 50, 98, 100, tabletten Dänemark STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Finnland STADA Arzneimittel AG, Cardiostad Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Finnland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Cardiostad 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Finnland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Cardiostad 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Deutschland STADA Arzneimittel AG, Cardiostad Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Deutschland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Cardiostad 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Deutschland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Cardiostad 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten 3 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) Irland Clonmel Healthcare, Zestan Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary, Irland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Irland Clonmel Healthcare, Zestan Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary, Irland 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Irland Clonmel Healthcare, Zestan Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary, Irland 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Italien Laboratori Euro Generici, Lisinopril EG Via Domenico Scarlatti 31, 20124 Milano, Italien 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Italien Laboratori Euro Generici Lisinopril EG Via Domenico Scarlatti 31 20124 Milano Italien 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Niederlande Centrafarm Services B.V., Lisinopril CF Nieuwe Donk 9, 4879 Etten-Leur, Niederlande 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Niederlande Centrafarm Services B.V. Nieuwe Donk 9 4879 Etten-Leur Niederlande 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Lisinopril CF 4 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) Niederlande Lisinopril CF 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Centrafarm Services B.V. Nieuwe Donk 9 4879 Etten-Leur Niederlande 5 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) Portugal Stada Arzneimittel A.G. Lisinopril Ciclum Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Alemanha 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Portugal Stada Arzneimittel A.G. Lisinopril Ciclum Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Alemanha 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Spanien STADA Arzneimittel AG, Lisinocic Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 60 und 500 tabletten Spanien STADA Arzneimittel AG, Lisinocic Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 60 und 500 tabletten Schweden STADA Arzneimittel AG, Lisinopril Stada Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Schweden STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Lisinopril Stada 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Schweden STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Lisinopril Stada 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Vereinigtes Königreich STADA Arzneimittel AG, Lisinopril Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland 5 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 6 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Handelsname Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Verpackung Inhalt (Konzentration) 500, 1000 tabletten Vereinigtes Königreich STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Lisinopril 10 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten Vereinigtes Königreich STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Deutschland Lisinopril 20 mg Tablette Zum Einnehmen Blisterpackung (PVC/Alu) 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 tabletten 7 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 8 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON CARDIOSTAD (LISINOPRIL) UND DAMIT VERBUNDENE BEZEICHNUNGEN (SIEHE ANHANG I) Lisinopril ist ein äußerst spezifischer, kompetitiver Inhibitor des Angiotensin-I-konvertierenden Enzyms und gehört deshalb zu der Gruppe von Arzneimitteln, die als ACE-Hemmer bekannt sind. Lisinopril ist indiziert zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt und, in einigen EU-Mitgliedstaaten, beginnender diabetischer Nephropathie. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Cardiostad (Lisinopril) beantragte bei dem Referenzmitgliedstaat (RMS) über das Verfahren der Gegenseitigen Anerkennung eine Änderung, um eine Indikation hinzuzufügen: „Behandlung der beginnenden diabetischen Nephropathie, die durch Mikroalbuminurie gekennzeichnet ist“. Das Referenzpräparat Zestril (und damit verbundene Bezeichnungen) hat aufgrund abweichender einzelstaatlicher Beschlüsse nicht in allen Mitgliedstaaten dieselben Indikationen. Insbesondere in Dänemark, dem Referenzmitgliedstaat für Cardiostad (Lisinopril), ist es nicht zugelassen für die „Behandlung beginnender diabetischer Nephropathie, die durch Mikroalbuminurie gekennzeichnet ist“. Der Referenzmitgliedstaat würde keine Indikation akzeptieren, die nicht für das Referenzprodukt zugelassen ist, es sei denn, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen selbst hinreichende klinische Daten einreichen könnte. Deshalb konnte die Änderung nicht genehmigt werden. In den Niederlanden gibt es für Zestril die Indikation „beginnende diabetische Nephropathie, die durch Mikroalbuminurie gekennzeichnet ist“. Da behauptet wird, dass Cardiostad (Lisinopril) Zestril im Wesentlichen gleicht und als Ersatz angewendet wird, vertritt die niederländische Behörde für die Beurteilung von Arzneimitteln (MEB) die Ansicht, dass die Ablehnung der Änderung ein Sicherheitsproblem und ein Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellen könnte und hat dieses Problem deshalb an den CPMP zurückverwiesen. Der CPMP befasste sich mit der von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bereitgestellten Dokumentation und kam zu den folgenden Schlussfolgerungen: Wirksamkeit Die beiden pivotalen Studien, die die Nachweisdokumentation für die beantragte Indikation bildeten, waren die Studie 306 „EUCLID“ (Lancet 1997; 349: 1787–1792) und die Studie 298 „BRILLIANT“ (J Hum Hypertens 1996; 10: 185–192). Studie 306 EURODIAB, Kontrollierte Studie über Lisinopril bei insulinabhängigem Diabetes (EUCLID) Dies war eine europäische multizentrische randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Parallelgruppen-Studie über Lisinopril bei „normotensiven“ Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM). Fünfhundertdreißig Patienten wurden randomisiert, um Lisinopril (n = 265) oder Placebo (n = 265) zu erhalten. Nur 13 % der Placebo-Patienten und 17 % der Lisinopril-Patienten hatten Mikroalbuminurie (AER 20–200 µg/min), während für statistische Powerberechnungen 40 % angenommen worden waren. Lisinopril erzeugte nach 24 Monaten Behandlung und der gemäß Prüfplan nach der AER (Albuminexkretionsrate) zu Beginn und dem Prüfzentrum vorgenommenen Anpassung eine 2,2 µg/min niedrigere mittlere AER im Vergleich zu Placebo (p = 0,03). Bei Anpassung nach dem Blutdruck (BP) wurde der Unterschied auf 17,3 % (p = 0,05) reduziert. Die Wirkungen von Lisinopril und Placebo wurden weiterhin bei Patienten verglichen, die zu Beginn Normoalbuminurie (AER < 20 µg/min) oder Mikroalbuminurie (AER 20–200 µg/min) aufwiesen. Im Hinblick auf die relative prozentuale AER-Differenz wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein signifikanter Unterschied festgestellt, obwohl eine Tendenz zugunsten von Lisinopril zu verzeichnen war. 9 Nach Gliederung des Behandlungseffektes in vier Kategorien entsprechend der AER zu Beginn, und zwar < 5, 5–< 10, 10–< 20 und 20–200 µg/min, wurde in keiner dieser Kategorien ein statistischer Unterschied erreicht. Im Anschluss an die nach der AER zu Beginn und dem Prüfzentrum erfolgten Anpassung wurde eine gesonderte (nicht vordefinierte) Analyse durchgeführt. In diese Analyse wurden nur Patienten einbezogen, die zu dem Abschlussbesuch erschienen. Nach 24 Monaten betrug die Behandlungsdifferenz zwischen Lisinopril und Placebo bei der mittleren AER 0,23 µg/min bei Patienten mit Normoalbuminurie (p = 0,6) zu Beginn gegenüber 38,5 µg/min bei Patienten mit Mikroalbuminurie (p = 0,001) zu Beginn. Veränderungen im Hinblick auf AER und andere Faktoren: Der relative prozentuale Unterschied in der AER nach 24 Monaten war nur signifikant bei den Subgruppen von Patienten mit unbefriedigender Blutzuckereinstellung (HbA1c > 7 %), bei Frauen und bei Patienten mit einem DBP < 80 mm Hg zu Beginn. Studie 298 – Eine multizentrische Studie zum Vergleich der Wirkungen von Lisinopril und Nifedipin SR auf die Albuminexkretionsrate im Urin und den Blutdruck bei hypertensiven (Typ-2-) Diabetes-Patienten (NIDDM) mit beginnender Nephropathie (BRILLIANT) Hierbei handelte es sich um eine doppelblinde randomisierte Parallelgruppen-Studie zum Vergleich von Lisinopril (n = 168) und Nifedipin Retard (n = 167) im Hinblick auf die Regulierung von AER und BP in 59 europäischen Prüfzentren. Es wurde nachgewiesen, dass bei den mit Lisinopril behandelten Patienten sowohl nach 6 Monaten (p = 0,0002) als auch nach 12 Monaten (p = 0,0006) eine um 20 µg/min größere Reduzierung des Mittelwertes der AER im Vergleich zu den mit Nifedipin SR behandelten Patienten erreicht wurde. Es wurde jedoch kein Unterschied in der Kreatinin-Clearance zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. Neben der BRILLIANT-Studie wurden Daten aus einer weiteren Studie (CALM; BMJ 2000; 321: 1440–1444) eingereicht. Hierbei handelt es sich um eine prospektive multizentrische doppelblinde Parallelgruppen-Studie, bei der Lisinopril mit Candesartan und einer Kombination aus Lisinopril und Candesartan verglichen wurde. Urinalbumin nach 12 Wochen: Die Kreatinin-Quotienten betrugen 30 % (15 % bis 42 %, P < 0,001) und 46 % (35 % bis 56 %, P < 0,001) für Candesartan bzw. Lisinopril. Reduzierung des Urinalbumins nach 24 Wochen: Der Kreatinin-Quotient war bei der Kombinationsbehandlung (50 %, 36 % bis 61 %, P < 0,001) größer als bei der Behandlung mit Candesartan (24 %, 0 % bis 43 %, P = 0,05) und mit Lisinopril (39 %, 20 % bis 54 %, P < 0,001). Sicherheit bei den Studien EUCLID und BRILLIANT Die Nebenwirkungen, über die in den Studien berichtet wurde, entsprachen dem, was bei der Patientenpopulation zu erwarten bzw. von ACE-Hemmern bekannt ist, und in den Studien wurde der gesicherte Nachweis erbracht, dass die Blutzuckereinstellung in keinerlei Hinsicht durch Lisinopril signifikant verändert wird. Gesamtschlussfolgerungen Es wird anerkannt, dass die Behandlung mit ACE-Hemmern eine bewährte First-Line-Therapie bei Patienten mit IDDM und allen Schweregraden der Hypertension ist. Die EUCLID-Studie war schlecht dazu geeignet, die beantragte Indikation zu belegen. Nur eine Minderheit der einbezogenen Patienten gehörte zu der angenommenen Zielpopulation normotensiver IDDM-Patienten mit Mikroalbuminurie, und bei dieser Gruppe konnte keine statistisch signifikante Wirksamkeit des Lisinoprils gegenüber Placebo im Rahmen vordefinierter Analysen nachgewiesen werden. 10 Die mit hypertensiven NIDDM-Patienten durchgeführten Studien BRILLIANT und CALM benutzten den Surrogat-Endpunkt Senkung der Mikroalbuminurie anstelle vielmehr klinisch relevanter Ergebnisse wie z. B. GFR oder Dialyse. Bei der untersuchten Patientenpopulation wäre es jedoch schwer, Unterschiede in den Veränderungen der GFR zwischen den Gruppen zu erkennen. Demzufolge wird eine signifikante Verlangsamung des „Fortschreitens zu Makroalbuminurie“, bei dem es sich eher um einen Surrogat-Endpunkt handelt, trotz des fehlenden positiven Effektes auf die GFR für klinisch relevant erachtet. Es liegt auch überzeugender externer Nachweis für den Nutzen der RAAS-Modulation vor, was eine eingeschränkte Indikation bei Patienten mit NIDDM und Hypertension vertretbar macht. Der CPMP vertrat die Meinung, dass die Daten die Indikation bei normotensiven IDDM-Patienten nicht belegen, dass aber die Genehmigung für die Indikation bei hypertensiven NIDDM-Patienten erteilt werden könnte. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG MERKMALE DES ARZNEIMITTELS DER ZUSAMMENFASSUNG DER In Erwägung folgender Gründe: • Der CPMP befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 5 der Verordnung Nr. 541/95 (EWG) der Kommission für Cardiostad (Lisinopril) und damit verbundene Bezeichnungen (siehe Anhang I); • Der CPMP stimmte zu, dass Cardiostad (Lisinopril) bei folgender Indikation wirksam ist: Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus Behandlung der Nierenkrankheit bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie; • • Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen in Verbindung mit der beantragten erweiterten Indikation festgestellt. Der CPMP vertrat infolgedessen die Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die vorstehend genannte zusätzliche Indikation günstig ist; empfahl der CPMP die Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels in Anhang III für Cardiostad (Lisinopril) und damit verbundene Bezeichnungen (siehe Anhang I) enthalten ist. 11 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS IN GEÄNDERTER FASSUNG DES REFERENZMITGLIEDSTAATS 12 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS <Phantasiebezeichnung> 5 mg Tabletten <Phantasiebezeichnung> 10 mg Tabletten <Phantasiebezeichnung> 20 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG <Phantasiebezeichnung> 5 mg 1 Tablette enthält 5,44 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 5 mg Lisinopril. <Phantasiebezeichnung> 10 mg 1 Tablette enthält 10,89 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 10 mg Lisinopril. <Phantasiebezeichnung> 20 mg 1 Tablette enthält 21,78 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 20 mg Lisinopril. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten 5 mg Tabletten: weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit Impressum Prägung "5" auf der einen und einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. 10 mg Tabletten: weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit Impressum Prägung "10" auf der einen und einer Kreuzbruchkerbe auf beiden Seiten. 20 mg Tabletten: weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit Impressum Prägung "20" auf der einen und einer Kreuzbruchkerbe auf beiden Seiten. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete – Arterielle Hypertonie: Die Anwendung kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, z.B. Thiaziddiuretika, erfolgen. – Behandlung der Herzinsuffizienz als Zusatztherapie zu nicht-kaliumsparenden Diuretika und, wenn erforderlich, zu Digitalis – Behandlung des akuten Myokardinfarkts bei hämodynamisch stabilen Patienten (systolischer Blutdruck über 100 mmHg) ohne signifikante Einschränkung der Nierenfunktion (SerumKreatinin unter 177 µmol/l [2,0 mg/dl] und Proteinurie weniger als 500 mg/24 Stunden). Lisinopril sollte zusätzlich zur üblichen Infarkt-Standardtherapie verabreicht gegeben werden (Thrombolytika, Acetylsalicylsäure und Beta-Rezeptorblocker), vorzugsweise zusammen mit Nitraten. – Renale Komplikationen bei Diabetes mellitus: zur Behandlung von Nierenerkrankungen bei Bluthochdruckpatienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie. 13 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Hinweise: Insbesondere bBei Risikopatienten (Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel z.B. nach Dialyse, Erbrechen, Durchfall, bei gleichzeitiger Diuretikatherapie, Patienten mit Herzinsuffizienz oder mit schwerer oder renaler Hypertonie) kann es nach der ersten Dosis von Lisinopril zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Ein Therapiebeginn erfordert, falls möglich, den Ausgleich eines Salz- und/oder Flüssigkeitsmangels sowie das Absetzen oder die Reduzierung einer bestehenden Diuretika-Therapie 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem ACE-Hemmer. Bei diesen Patienten ist dDie Therapie ist mit der geringsten Einzeldosis von 2,5 mg Lisinopril morgens zu beginnen. Patienten, für die ein hohes Risiko einer schweren akuten Hypotonie besteht, sollten nach Gabe der ersten Dosis, aber und auch bei jeglicher Erhöhung der Dosierung von des ACE-Hemmersn oder/und des Diuretikums, vorzugsweise stationär so lange ärztlich überwacht werden (im Allgemeinen mindestens 8 Stunden), wie die maximale Wirkung erwartungsgemäß anhält. Dies betrifft gleichermaßen Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen eine übermäßige Blutdrucksenkung zum Myokardinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann. Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder schwerer Herzinsuffizienz muss die Einleitung der Therapie sowie die Dosisanpassung unter stationären Bedingungen erfolgen. Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien: Arterielle Hypertonie Die Behandlung sollte mit 5-10 mg morgens beginnen. Die Dosis soll bis zur optimalen Blutdruckkontrolle titriert werden. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor dem Ablauf von 3 Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Lisinopril 1mal täglich, jedoch können Dosen bis zu 80 mg 1mal täglich verabreicht angewendet werden. Eine geringere Anfangsdosis (2,5 mg Lisinopril morgens) ist erforderlich bei: • Niereninsuffizienz • Herzinsuffizienz • Patienten, die ein Absetzen der Diuretika-Therapie nicht vertragen • Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. nach Erbrechen, Durchfall oder DiuretikaTherapie) • Patienten mit schwerer oder renovaskulärer Hypertonie • älteren Patienten. Herzinsuffizienz Lisinopril kann zusätzlich zu einer bestehenden Diuretika- und Digitalis-Therapie gegeben werden. Die Initialdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril morgens. Die Erhaltungsdosis sollte in 2-4wöchigen Intervallen schrittweise um 2,5 mg Lisinopril erhöht werden. Eine Erhöhung der Dosierung muss allmählich und in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 5-20 mg 1mal täglich. Eine Maximaldosis von 35 mg Lisinopril pro Tag sollte nicht überschritten werden. Akuter Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilen Patienten Lisinopril sollte zusätzlich zur üblichen Infarkt-Standardbehandlung verabreicht gegeben werden. Die Behandlung mit Lisinopril kann innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome begonnen werden, sofern die Patienten hämodynamisch stabil sind. 14 Die Anfangsdosis beträgt 5 mg Lisinopril, nach 24 Stunden werden weitere 5 mg und nach 48 Stunden 10 mg gegeben, anschließend beträgt die Dosis 10 mg 1mal täglich. Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck (120 mmHg oder niedriger) zu Beginn der Behandlung oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten mit einer geringeren Dosis – 2,5 mg – behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Im Fall einer Hypotonie (systolischer Blutdruck niedriger als 100 mmHg) sollte eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg nicht überschritten werden, und falls nötig, auf 2,5 mg reduziert werden. Wenn die Hypotonie trotz einer Reduktion auf 2,5 mg Lisinopril pro Tag bestehen bleibt (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg länger als eine Stunde), muss Lisinopril abgesetzt werden. Die Behandlung sollte für 6 Wochen fortgeführt werden. Die geringste Erhaltungsdosis beträgt 5 mg Lisinopril pro Tag. Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz sollten weiter mit Lisinopril behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierungsanleitung bei Herzinsuffizienz“). Lisinopril kann mit einer intravenösen oder transdermalen Anwendung von Nitroglycerin (GlycerolTrinitrat) kombiniert werden. Dosierung bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-70 ml/min oder Minute und bei älteren Patienten (über 65 Jahre): Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril morgens, die Erhaltungsdosis beträgt - in Anpassung an die Blutdruckkontrolle - üblicherweise 5-10 mg Lisinopril pro Tag.. Die Maximaldosis von 20 mg Lisinopril pro Tag sollte nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, eine Diuretikatherapie 2 oder 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril abzusetzen. Einer möglichen hypotensiven Wirkung durch Lisinopril kann entweder durch Absetzen des Diuretikums oder durch Erhöhung der Salzaufnahme vor Therapiebeginn mit Lisinopril entgegen gewirkt werden. Kinder Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Anwendung bei Kindern wurde nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen. Lisinopril kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, die Einnahme sollte jedoch mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen. Lisinopril sollte einmal täglich eingenommen werden. Renale Komplikationen bei Diabetes mellitus Bei Bluthochdruckpatienten mit Typ 2 Diabetes mellitus beträgt die Dosis 10 mg Lisinopril 1-mal täglich und sollte, falls notwendig, auf 20 mg 1-mal täglich erhöht werden, um im Sitzen einen diastolischen Blutdruck unter 90 mmHg zu erreichen. Lisinopril kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, die Einnahme sollte jedoch mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen. Lisinopril sollte einmal täglich eingenommen werden. Zur Erleichterung einer individuellen Dosierung steht <Phantasiebezeichnung> 2,5 mg/ 5 mg/10 mg/20 mg als Tablette mit Bruchrille (Snap Tab) zur Verfügung. Die Tabletten werden mit der Bruchkerbe nach oben auf eine harte flache Unterlage gelegt. Durch leichten Daumendruck von oben kann die Tablette (Snap Tab) zerteilt werden, und zwar <Phantasiebezeichnung> 2,5 mg/5 mg in zwei gleich große Teile und <Phantasiebezeichnung> 10 mg/20 mg in vier gleich große Teile. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe oder andere ACE-Hemmern 15 • • Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem infolge einer früheren ACE-HemmerTherapie. Hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem sowie (siehe Abschnitt 4.4 ) Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/minMinute ) Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie Hämodynamisch instabile Patienten nach akutem Myokardinfarkt Systolischer Blutdruck 100 mmHg oder niedriger vor Beginn der Therapie mit Lisinopril Stillzeit Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6) Gleichzeitige Anwendung von Lisinopril und Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)high-flux-Membranen (z.B. AN69) im Rahmen einer notfallmäßigen Dialyse. Es besteht das Risiko lebensgefährlicher Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock). Diese Kombination muss daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel (jedoch keine ACE-Hemmer) zur Behandlung der Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz oder durch die Anwendung anderer Dialysemembranen (siehe Abschnitt 4.4) Kardiogener Schock. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung • • • • • • • Es wird empfohlen, die Behandlung mit Lisinopril unter stationären Bedingungen zu beginnen bei Patienten: • unter kombinierter oder hochdosierter Behandlung mit Diuretika (> 80 mg Furosemid) • mit Hypovolämie oder Hyponatriämie (Serum-Natrium < 130 mmol/l) • mit vorbestehender Hypotonie • mit instabiler Herzinsuffizienz • mit Niereninsuffizienz • unter hochdosierter Therapie mit Vasodilatatoren • im Alter von 70 Jahren oder darüber. Hypotonie Lisinopril kann, insbesondere nach der ersten Gabe, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Eine symptomatische Hypotonie als Folge der Lisinopril-Therapie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten auf. Sie tritt eher auf bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel durch Diuretikatherapie, bei salzarmer Kost, nach Dialyse, Durchfall oder Erbrechen. Hypotonie wurde vorwiegend berichtet bei Patienten mit ausgeprägter schwerer Herzinsuffizienz mit bzw. ohne damit in Zusammenhang stehender Niereninsuffizienz und tritt eher bei Patienten auf die mit hochdosierten Schleifendiuretika behandelt werden oder unter Hyponatriämie oder Niereninsuffizienz leiden. Bei diesen Patienten muss die Behandlung mit Lisinopril vorzugsweise stationär unter strenger ärztlicher Überwachung begonnen werden, sowie niedrig dosiert und unter vorsichtiger Dosisanpassung eingeleitet werden. Gleichzeitig muss die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden. Wenn möglich, sollte die Diuretika-Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden. Dies betrifft auch Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Herzinfarkt oder zerebrovaskulären Ereignis kommen kann. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden, wobei eine orale oder intravenöse Volumensubstitution erforderlich sein kann. Zur Behandlung einer assoziierten Bradykardie kann die Gabe von Atropin erforderlich sein. Nach erfolgreicher Behandlung einer nach der ersten Dosis aufgetretenen Hypotonie besteht kein Grund, auf eine nachfolgende vorsichtige Dosisanpassung mit dem Arzneimittel zu verzichten. Sofern bei herzinsuffizienten Patienten eine nicht-akute Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion und/oder das Beenden der Behandlung mit dem Diuretikum und/oder Lisinopril erforderlich werden. Falls möglich, sollte 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril eine bestehende Diuretikatherapie abgesetzt werden. 16 Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt Die Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt nicht begonnen werden, wenn aufgrund einer vorangegangenen Behandlung mit einem Vasodilatator das Risiko einer zusätzlichen schwerwiegenden hämodynamischen Exacerbation besteht. Dies betrifft Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder niedriger oder mit kardiogenem Schock. Die Erhaltungsdosis sollte auf 5 mg oder zeitweise auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 100 mmHg oder weniger beträgt. Die Behandlung mit Lisinopril kann bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt zu schwerer Hypotonie führen. Bei fortdauernder Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über 1 Stunde lang) muss Lisinopril abgesetzt werden. Bei schwerer Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt sollte Lisinopril nur verabreicht werden, wenn der Patienten hämodynamisch stabil ist. Renovaskuläre Hypertonie/Nierenarterienstenose Wird Lisinopril an bei Patienten verabreicht mit renovaskulärer Hypertonie und vorbestehender beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nierenarterienstenose angewendet, besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz. Eine Behandlung mit Diuretika kann zum Risiko beitragen. Ein Nierenversagen kann selbst bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen. Eine Initialbehandlung dieser Patienten muss deshalb stationär unter strenger ärztlicher Überwachung mit niedriger Dosis und sorgfältiger Dosistitration erfolgen. Eine Diuretikatherapie sollte abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung kontrolliert werden. Niereninsuffizienz Lisinopril ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Minute) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Lisinopril sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten kann eine reduzierte Dosis oder ein verlängertes Dosierungsintervall notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"). Bei empfindlichen Patienten sind möglicherweise durch die Hemmung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems Änderungen der Nierenfunktion zu erwarten. Wo es bei niereninsuffizienten Patienten für erforderlich erachtet wird, muss während der Therapie die Nierenfunktion streng kontrolliert werden. Hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bestehenden Nierenerkrankungen einschließlich Nierenarterienstenose, wurde im Zusammenhang mit Lisinopril über Nierenversagen berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und geeigneter Behandlung ist ein unter Lisinopril auftretendes Nierenversagen üblicherweise reversibel. Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne ersichtliche vorbestehende Nierenerkrankung wurden erhöhte Blutharnstoff- und -kreatininwerte gemessen, wenn Lisinopril gleichzeitig mit Diuretika verabreicht wurde. In diesem Fall sollte eine Dosisverringerung oder ein Absetzen von Lisinopril oder des Diuretikums erfolgen, und es sollte eine bestehende Nierenarterienstenose in Betracht gezogen werden. Bei akutem Myokardinfarkt darf eine Behandlung mit Lisinopril nicht begonnen werden, wenn Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion vorliegen, definiert als SerumkreatininKonzentration > 177 µmol/l [2,0 mg/dl] und/oder Proteinurie > 500 mg pro Tag. Entwickelt sich während der Behandlung mit Lisinopril eine Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Minute, oder eine Verdopplung des vor der Behandlung ermittelten Serumkreatininwertes ), muss Lisinopril abgesetzt werden. Die Erfahrungen mit Lisinopril bei Zustand nach Nierentransplantation sind begrenzt. Daher wird die 17 Behandlung mit Lisinopril bei diesen Patienten nicht empfohlen. Hämodialyse Bei Patienten unter dauerhafter Hämodialyse ist die Anwendung von Lisinopril kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3.) Bei gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril und Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)high-flux Membranen während einer Dialyse oder Hämofiltration besteht die Gefahr von anaphylaktischen Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock). Erste Anzeichen dieser Anaphylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe wenige Minuten nach Beginn der Hämodialyse. Es wird daher die Verwendung einer anderen Membran zur Dialyse bzw. der Gebrauch eines anderen Arzneimittels zur Behandlung der Hypertonie oder Herzinsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitt 4.3). Hyperkaliämie Während der Behandlung mit Lisinopril kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Herzinsuffizienz. Die Gabe von Kaliumpräparaten oder kaliumsparenden Diuretika wird im Allgemeinen nicht empfohlen, da sie zu einem deutlichen Anstieg des Serumkaliumspiegels führen können. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Präparate dennoch angezeigt, sollte das Serumkalium regelmäßig kontrolliert werden. Primärer Hyperaldosteronismus Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im aAllgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Lisinopril nicht empfohlen. Proteinurie Bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizienz oder unter relativ hochdosierter Lisinopriltherapie kann selten Proteinurie auftreten. Bei klinisch relevanter Proteinurie (über 1 g/Tag) darf Lisinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter verabreicht angewendet werden. Ältere Patienten Ältere Patienten sprechen möglicherweise auf ACE-Hemmer besser an als jüngere Patienten. Bei Patienten über 65 Jahren werden niedrige Initialdosen (2,5 mg Lisinopril) sowie in der Initialphase Blutdruckkontrolle, Untersuchung der Nierenfunktion und/oder der repräsentativen Laborparameter empfohlen. LDL-Lipid-Apherese/Hyposensibilisierung Während einer LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen auftreten. Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) können ebenfalls während einer Hyposensibilisierung gegen Insektengifte (z.B. Bienen/Wespen) und gleichzeitiger Behandlung mit Lisinopril auftreten. Falls eine LDL-Apherese oder eine Hyposensibilisierung gegen Insektengifte notwendig ist, ist Lisinopril vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie oder Herzinsuffizienz (andere ACE-Hemmer ausgenommen) zu ersetzen. Angioneurotisches Ödem (siehe Abschnitt 4.3) Insbesondere während der ersten Behandlungswochen wurde unter ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril selten über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder Larynx berichtet. In seltenen Fällen kann sich jedoch auch nach Langzeitbehandlung ein Angioödem entwickeln. Hier muss Lisinopril sofort abgesetzt und eine 18 geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden. In den Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt bleibt, geht sie im aAllgemeinen ohne Behandlung zurück, wobei sich Antihistaminika bei der Beseitigung der Symptome als vorteilhaft erwiesen haben. Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, nach Einnahme eines ACEHemmers ein Angioödem zu entwickeln. Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/oder Kehlkopfbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Es sollte muss eine Notfallbehandlung eingeleitet werden, die eine sofortige Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin subkutan bzw. eine langsame intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung beeinhaltet, aber nicht notwendigerweise auf diese Maßnahmen beschränkt bleiben muss. Die Notfallbehandlung muss stationär erfolgen. Es sollte ein angemessenes Monitoring über mindestens 12-24 Stunden erfolgen, um eine komplette Symptomfreiheit vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten. Durch ACE-Hemmer ausgelöste Angioödeme treten bei schwarzen Patienten häufiger auf als bei nicht-schwarzen Patienten. Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Obstruktionen im linksventrikulären Ausflusstrakt mit Vorsicht angewendet werden. Falls die Obstruktion hämodynamisch relevant ist, ist Lisinopril kontraindiziert. Neutropenie/Agranulozytose Das Risiko für eine Neutropenie scheint von Dosis und Wirkstofftyp und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig zu sein. In seltenen Fällen wurde bei Bluthochdruck-Patienten unter Therapie mit ACE-Hemmern Neutropenie und Agranulozytose beobachtet. Dies trat selten bei Patienten mit einer unkomplizierten Verlaufsform des Bluthochdrucks auf, hingegen häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz, insbesondere bei Vorliegen kollagener Gefäßerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Immunsuppressiva. Bei diesen Patienten ist das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Husten Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Dieser Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, anhaltend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Chirurgie/Anästhesie Lisinopril hemmt die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin bei Patienten, die im Rahmen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer Anästhesie mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Blutdruck senken. Die daraus resultierende verstärkte Blutdrucksenkung kann durch Volumengabe ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.5). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Diuretika: Im Allgemeinen wird die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril durch die gleichzeitige Gabe von Diuretika verstärkt. Bei Patienten unter Diuretika-Therapie, insbesondere bei den Patienten, die erst seit kurzer Zeit mit Diuretika behandelt werden, kann es nach Einleitung einer Lisinopril-Therapie gelegentlich zu einem 19 Abfall des Blutdruckes kommen. Das Risiko einer symptomatischen Hypotonie während der Lisinopril-Behandlung kann durch das Absetzen der Diuretika vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 4.32 ). Kaliumsparende Diuretika oder Zufuhr von Kaliumpräparaten zur Ergänzungstherapie: Nach Gabe von kaliumsparenden Diuretika kann eine zusätzliche Erhöhung des Kaliumspiegels auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. ACE-Hemmer vermindern die durch Diuretika verursachte Kalium-Ausscheidung. Kaliumsparende Diuretika, z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kaliumpräparate oder Kalium enthaltende Salzersatzstoffe können zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kaliumkonzentration führen. Ist die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer bestehenden Hypokaliämie angezeigt, so sollte dies vorsichtig erfolgen und das SerumKalium häufig kontrolliert werden. Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden und herzentlastenden Wirkung von Lisinopril. Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Lisinopril, insbesondere durch Diuretika. Analgetika und entzündungshemmende Arzneistoffe (z.B Acetylsalicylsäure, Indometacin) - können die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril verringern Lithium: Wie auch unter der Therapie mit anderen Arzneimittelnstoffen, die die Ausscheidung von Natrium fördern, kann die Lithium-Clearance reduziert sein. Die Serum-Lithium-Konzentrationen sollten daher sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht angewendet werden müssen. Die Dosierung sollte wenn notwendig angepasst werden. Alkohol: ACE-Hemmer verstärken die Alkoholwirkung. Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern. Anästhetika, Narkotika, Hypnotika: Verstärkter Blutdruckabfall (der Anästhesist ist über die Therapie mit Lisinopril zu informieren). Sympathomimetika - können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden sowie Procainamid: Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein erhöhtes Risiko für eine Leukopenie beobachtet worden. Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Biguanide) sowie Insulin: ACE-Hemmer können die blutzuckersenkende Wirkung der Antidiabetika verstärken, insbesondere während der ersten Wochen der kombinierten Gabe. Antazida: - können die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern verringern. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin): Die gleichzeitige Gabe von NSAR kann möglicherweise die antihypertensive Wirkung von Lisinopril senken. Lisinopril übt eine additive Wirkung auf den Kaliumspiegel aus, wohingegen die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Wirkungen sind prinzipiell reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf. 20 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Anwendung von Lisinopril während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Geeignete gut kontrollierte Studien am Menschen liegen nicht vor. ACE-Hemmer passieren die Plazenta und können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen., wenn sie bei schwangeren Frauen angewendet werden. Eine Exposition des Feten während des zweiten und dritten Trimenons mit ACE-Hemmern, wurde mit Hypotonie, Nierenversagen, Gesichts- oder Schädeldeformierungen und/oder dem Tod des Neugeborenen in Zusammenhang gebracht. Maternale Oligohydramnie (Fruchtwassermangel) der Mutter), eine verminderte fetale Nierenfunktion wiederspiegelnd, wurde ebenfalls berichtet.. Im Zusammenhang mit Oligohydramnie wurden Kontrakturen der Extremitäten, Gesichts- oder Schädeldeformierungen, die Entwicklung hypoplastischer Lungen und eine intrauterine Wachstumsretardierung beschrieben. Säuglinge, die in utero ACE-Hemmern ausgesetzt waren sollten streng auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie beobachtet werden. Eine Oligurie sollte durch Stabilisierung des Blutdrucks und der Nierenperfusion behandelt werden. Intrauterine Wachstumsretardierung, Unreife, ein offener Ductus arteriosus und intrauteriner Fruchttod wurden ebenfalls berichtet, doch es ist nicht klar, ob dies mit der ACE-Hemmung im Zusammenhang steht oder auf die Grunderkrankung der Mutter zurückzuführen ist. Es ist nicht bekannt, ob ein begrenzter Einsatz während des ersten Trimenons die Entwicklung des Feten ungünstig beeinflusst. Frauen, die während einer Behandlung mit Lisinopril schwanger werden, sollten über die möglichen schwerwiegenden Auswirkungen auf den Feten informiert werden. Stillzeit ACE-Hemmer können in die Muttermilch übergehen und die Auswirkung auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht. Es wird daher empfohlen, während der Therapie mit ACE-Hemmern nicht zu stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt durch gelegentliches Auftreten von Schwindel und Müdigkeit beeinträchtigt werden kann. 4.8 Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern beobachtet: Herz-Kreislauf-System Gelegentlich kann, insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Erhöhung der Dosierung von Lisinopril und/oder der Diuretika, eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Dies tritt insbesondere bei speziellen Risikogruppen auf, z.B. bei Patienten mit Salz- oder Flüssigkeitsmangel nach Diuretika-Therapie, bei Herzinsuffizienz und schwerer oder renaler Hypertonie. Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch Synkope, können infolge des Blutdruckabfalls auftreten. In Einzelfällen sind für ACE-Hemmer in Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmie, Brustschmerz, Angina pectoris, Herzinfarkt, transitorische 21 ischämische Attacken (TIA) und Schlaganfall berichtet worden. Wird Lisinopril bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt angewendet, kann gelegentlich – insbesondere während der ersten 24 Stunden – ein AV-Block 2. oder 3. Grades und/oder eine schwere Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz, in seltenen Fällen auch ein kardiogener Schock auftreten. Nieren Gelegentlich kann eEine Niereninsuffizienz kann auftreten oder verstärkt werde., In Einzelfällen wurde über akutes Nierenversagen berichtet. Proteinurie, teilweise mit einer Entgleisung der Nierenfunktion vergesellschaftet, wurde beobachtet. Atemwege Gelegentlich können trockener Husten, Halsschmerzen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, Bronchospasmus/Asthma, Lungeninfiltrate, Stomatitis, Glossitis und Mundtrockenheit. In Einzelfällen führte ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung der oberen Atemwege zu fataler Atemwegsobstruktion (siehe Abschnitt 4.4 ). In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit Lisinopril über allergische Alveolitis (eosinophile Pneumonie) berichtet. Magen-Darm-Trakt/Leber Gelegentlich können Übelkeit, abdominale Schmerzen und Verdauungsstörungen, selten Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Appetitlosigkeit auftreten. Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose und zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Wenn sich bei Patienten unter der Therapie mit ACE-Hemmern eine Gelbsucht entwickelt, ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen. In Einzelfällen wurden unter ACE-Hemmer-Therapie Störungen der Leberfunktion, Hepatitis, Leberinsuffizienz, Pankreatitis und Ileus beschrieben. Haut, Gefäße Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Pruritus, Urtikaria sowie angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Gesicht, Lippen und/oder Extremitäten auftreten. In Einzelfällen wurden schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom sowie toxische epidermale Nekrolyse beschrieben. Hautreaktionen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und die Therapie mit Lisinopril abgebrochen werden. Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet. Nervensystem Gelegentlich können Kopfschmerzen und Müdigkeit auftreten, selten Somnolenz, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrtheit, Tinnitus, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksstörungen und vorübergehender Geschmacksverlust. Laborparameter (Blut, Urin) 22 Gelegentlich können Hämoglobin, Hämatokrit, das weiße Blutbild oder die Thrombozyten erniedrigt sein. Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Immunsuppressiva, zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie oder Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen. In Einzelfällen wurde bei Patienten mit kongenitalem G-6-PDH-Mangel über eine hämolytische Anämie berichtet. Selten, insbesondere bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, einer schweren Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie können Serum-Kreatinin, -Harnstoff, und -Kalium ansteigen bwz. SerumNatrium abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde Hyperkalämie beobachtet. In besonderen Fällen kann eine Proteinurie vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). In Einzelfällen wurde über Erhöhung der Leberenzyme und Bilirubin im Serum berichtet. Besondere Hinweise: Die o.g. Laborwerte sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Lisinopril kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz; bei Kollagenerkrankungen) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol und Procainamid, sollte eine Kontrolle von Serum-Elektrolyten und -Kreatinin sowie des großen Blutbildes erfolgen. Bei Patienten, die im Verlauf der Lisinopril-Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Halsschmerzen entwickeln, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden. 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die am ehesten zu erwartenden Symptome sind schwerwiegende Hypotonie, Schock, Bradykardie, Elektrolytverschiebung und Nierenversagen; die übliche Behandlung besteht aus dem iInfundieren von physiologischer Kochsalzlösung. Lisinopril kann mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden . Bei Überdosierung muss der Patient – vorzugsweise unter intensivmedizinischen Bedingungen sorgfältig überwacht werden. Serumelektrolyte und Kreatinin sind häufig zu kontrollieren. Resorptionsverhindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe von Adsorbentien oder Natriumsulfat sollten innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einnahme ergriffen werden. Maßnahmen zur Beschleunigung der Elimination sollten ebenfalls erfolgen. Bei Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und unverzüglich eine intravenöse Salz- und Volumensubstitution erfolgen. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Eine Bradykardie sollte mit Atropin behandelt werden, u.U. sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. ACE-Hemmer können durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei der Gebrauch von high-flux Polyacrylnitril-Membrane vermieden werden muss. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, ATC-Code: C 09 AA 03 23 Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-ConvertingEnzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamenSubstanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II, was zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (Fortfall der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und zur Abnahme der Aldosteronsekretion führt. ACE ist identisch mit Kininase II. Deshalb kann Lisinopril auch den Abbau von Bradykinin - ein potentes vasodepressorisches Peptid - blockieren. Die Bedeutung dieses Effekts für die therapeutische Wirksamkeit von Lisinopril ist jedoch noch nicht geklärt. Obwohl angenommen wird, dass der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril vor allem auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht, ist Lisinopril auch bei Patienten mit Hypertonie und niedriger Renin-Konzentration antihypertensiv wirksam. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Bioverfügbarkeit von Lisinopril beträgt ca. 29% mit einer interindividuellen Variationsbreite von 6-60%. Maximale Plasmakonzentationen werden nach oraler Gabe innerhalb ca. 7 Stunden erreicht. Die Resorptionsrate oder -menge wird von Nahrung nicht beeinflusst. Lisinopril wird nicht metabolisiert und die resorbierte Menge wird vollständig und unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Nach Mehrfachgabe zeigte Lisinopril eine effektive Halbwertszeit von 12,6 Stunden. Der überwiegende Anteil des Substanz wird in der frühen Phase eliminiert, was nicht zu einer Kumulation der Substanz beiträgt. Die terminale Phase spiegelt wahrschieeinlich eine gesättigte ACE-Bindung wieder und verhält sich nicht proportional zur Dosis. Lisinopril scheint außer an ACE an keine anderen Plasmaproteine zu binden. Bei akutem Myokardinfarkt schein eine etwas längere Tmax vorzuliegen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Lisinopril reduziert. Ältere Patienten zeigen eine höheres AUC-Volumen Werte als junge jüngere Patienten. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 70 ml/minMinute und bei älteren Patienten ist wird eine Dosisanpassung zu empfehlen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. 24 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Lisinopril-Dihydrat wirkt nicht genotoxisch. 2-Jahres-Studien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen lieferten keinen Hinweis auf karzinogene Wirkungen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat, Maisstärke, vorverkleisterte Maisstärke, Mannitol, vorverkleisterte Stärke (aus Mais) hochdisperses Siliciumdioxid. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30º lagern 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/ PVC Blisterpackungen 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000 Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER <Entsprechend zu vervollständigen> 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) <Entsprechend zu vervollständigen> 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 25 <Entsprechend zu vervollständigen> 10. STAND DER INFORMATION <Entsprechend zu vervollständigen> 26
