Doktorarbeit 3.0
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Aus der Klinik für Strahlenheilkunde der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Breisgau Quantifizierung und Prädiktion akuter Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Breisgau Vorgelegt 2009 von Viola Duncker geboren in Ammerbuch-Reusten Dekan Prof. Dr. med. Christoph Peters Erstgutachter Prof. Dr. med. Felix Momm Zweitgutachterin PD Dr. med. Dipl.-Theol. Dipl.-Caritaswiss. Gerhild Becker, Master of Palliative Care (King’s College/University of London) Jahr der Promotion 2010 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1.1 Strahlentherapie: Therapieerfolg und Nebenwirkungen Seite 1 1.2 Strahlentherapie im Beckenbereich Seite 2 1.3 Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich Seite 3 1.4 Chemotherapie Seite 5 1.5 Akute und Spätfolgen der Strahlentherapie im Beckenbereich Seite 6 1.6 Einfluss des Zielvolumens und der applizierten Dosis Seite 10 1.7 Risikoorgane im Beckenbereich Seite 12 1.8 Nebenwirkungen am Urogenitaltrakt Seite 14 1.9 Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt Seite 14 1.10 Blutbildveränderungen Seite 15 1.11 Bewertung der Nebenwirkungen der Therapie durch Patienten und Ärzte Seite 16 1.12 Fragestellung und Hypothese 1.12.1 Fragestellung Seite 18 1.12.2 Hypothese Seite 18 2. Patienten, Material und Methoden 2.1 Patienten 2.1.1 Studienpopulation Seite 19 2.1.2 Aufklärung Seite 19 2.2 Zusätzliche Chemotherapie Seite 19 2.3 Material 2.3.1 Datenerfassungsbogen Seite 21 2.3.2 Teststreifen zur Harnanalyse Seite 22 2.4 Methoden Seite 23 2.4.1 Bestrahlungsplanung Seite 24 2.4.2 Volumina von Risikoorganen und Bestrahlungsdosis Seite 26 2.4.3 Blutbildanalyse Seite 26 2.4.4 Harnanalyse Seite 26 2.4.5 Übelkeit und Diarrhoe Seite 27 2.4.6 Nykturie und Schmerzen Seite 27 2.5 Statistik Seite 28 3. Ergebnisse 3.1 Demographische Daten Seite 30 3.1.1 Studienpopulation Seite 30 3.1.2 Tumorentitäten Seite 31 3.1.3 TNM-Klassifikation Seite 32 3.2 Chemotherapie Seite 33 3.3 Bestrahlungsvolumina und applizierte Dosis Seite 34 3.3.1 Zielvolumen Seite 34 3.3.2 Volumen der Risikoorgane Seite 35 3.3.2.1 Blasenvolumen Seite 35 3.3.2.2 Rektumvolumen Seite 38 3.4 Nebenwirkungen 3.4.1 Blutbildveränderungen Seite 39 Seite 40 3.4.1.1 Leukozyten Seite 40 3.4.1.2 Thrombozyten Seite 40 3.4.1.3 Hämoglobin Seite 41 3.4.2 Urinstatus Seite 44 3.4.2.1 Urin-Leukozyten Seite 45 3.4.2.2 Urin-Erythrozyten Seite 45 3.4.2.3 Urin-Protein Seite 45 3.4.2.4 Erregernachweis bei vorliegender Cystitis Seite 47 3.4.3 Übelkeit und Diarrhoe Seite 47 3.4.4 Nykturie und Schmerzen Seite 49 3.5 Betrachtung der Ergebnisse für die Patienten mit Prostata-Karzinom Seite 51 3.6 Bewertung der Strahlentherapie durch die Patienten bei der ersten Nachsorge-Untersuchung 3.7 Langzeitverlauf und Spätfolgen Seite 57 Seite 59 4. Diskussion 4.1 Bestrahlungsvolumina und applizierte Dosis Seite 61 4.2 Blutbild Seite 64 4.3 Urinstatus Seite 65 4.4 Übelkeit und Diarrhoe Seite 66 4.5 Nykturie und Schmerzen Seite 68 4.6 Bewertung der Strahlentherapie durch die Patienten Seite 69 4.7 Spätfolgen Seite 70 4.8 Vermeidung von Nebenwirkungen Seite 72 4.8.1 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) Seite 72 4.8.2 Bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) Seite 73 4.8.3 Stereotaktisch fraktionierte Strahlentherapie Seite 73 4.8.4 Medikamentöse Prävention von Nebenwirkungen Seite 74 5. Zusammenfassung Seite 75 Literaturverzeichnis Seite 76 Lebenslauf Danksagung Appendix Abkürzungsverzeichnis CQLE consequential late effect CT Computertomographie CTC Clinical toxicity criteria CTV Clinical target volume EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer GTV gross tumor volume Gy Gray IGRT image guided radiotherapy/Bildgeführte Strahlentherapie IMRT Intensity modulated radiotherapy/Intensitätsmodulierte Strahlentherapie i.v. intravenös MRT Magnetresonanztomographie NTCP Normal tissue complication probability PTV Planning target volume R0 Resektionsstatus, Tumor im Gesunden entfernt R1 Resektionsstatus, mikroskopischer Tumorrest R2 Resektionsstatus, makroskopischer Tumorrest RTOG Radiation Therapy Oncology Group VAS visuelle Analogskala 5-FU 5-Fluorouracil 1 1. Einleitung 1.1 Strahlentherapie: Therapieerfolg und Nebenwirkungen Die Wirksamkeit einer Strahlentherapie ist von mehreren Faktoren abhängig. Die wichtigsten sind hierbei (1) die Gesamtdosis (2) die Fraktionierung (3) die Dauer der Behandlung und (4) die Größe des Bestrahlungsvolumens. Des Weiteren sind Faktoren wie die Strahlensensibilität des Tumors, die individuelle Strahlensensibilität des Normalgewebes, zusätzlich applizierte Medikamente oder spezielle Bedingungen beim Patienten wie ein verminderter Hb-Wert von Bedeutung. Limitierend in der Behandlung von Tumoren sind die Nebenwirkungen der Therapie auf das Normalgewebe. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für das Tumorgewebe bzw. die Dosis- Nebenwirkungs-Beziehungen für das gesunde Gewebe wurden bereits 1936 von Holthusen beschrieben [Holthusen1936]. Abb. 1.1: Darstellung der Dosis-Wirkungsbeziehung einer Strahlentherapie nach Holthusen 1936 Der Abstand der beiden Kurven zeigt die therapeutische Breite einer Strahlentherapie. Eine quantitative Maßzahl hierfür ist der Therapeutische Index (TI) als Quotient aus Toleranzdosis (TD) und Effektdosis (ED): Gebräuchlich sind der Quotient TD50/ED50 bzw. TD25/ED25. Aus der Holthusen-Kurve lässt sich auch ableiten, dass durch eine Therapieintensivierung eine bessere lokale Kontrolle erreicht wird, die jedoch mit einer eventuell höheren therapiebedingten Morbidität/Mortalität verbunden ist. 2 1.2 Strahlentherapie im Beckenbereich Bei Tumoren im Beckenbereich stellt die Strahlentherapie ein Standardverfahren in der Therapie dar. Als häufigste Tumorentitäten sind an dieser Stelle das ProstataKarzinom, Karzinome des Rektums und des Sigmoids sowie die bösartigen Neubildungen der Cervix und des Corpus uteri zu nennen. Seltenere Tumorentitäten sind das Blasen- und das Anal-Karzinom. Die Indikation zur Strahlentherapie wird nach dem Resektionsstatus, nach dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und nach der Tumorausbreitung gestellt. Perez et al. untersuchten den Einfluss von Tumorgröße und -ausdehnung, sowie der Bestrahlungsdosis auf die lokale Tumorkontrolle, das Auftreten von Fernmetastasen und das rezidivfreie Überleben bei Patientinnen mit Cervix-Karzinom. Das klinische Stadium und die Größe des Tumors stellten wichtige Faktoren in der Prognose, der Effektivität der Therapie und der Bewertung der Therapieergebnisse dar. Bei Läsionen kleiner 2 cm können Bestrahlungsdosen von 75 Gy in weniger als 10% pelvinen Rezidiven resultieren. Bei größeren Läsionen kann auch eine Dosis von 85 Gy eine Lokalrezidivrate von 30% nicht vermindern. Eine sorgfältige Bestrahlungsplanung und eine zusätzliche Sensibilisierung der Tumorzellen, beispielsweise durch eine kombinierte Radiochemotherapie sind zwingend erforderlich [Perez et al. 1998]. Die Möglichkeiten der Strahlentherapie sind begrenzt durch die Größe des Bestrahlungsfeldes, da die Toleranz des Normalgewebes in der Umgebung des Tumors die Dosis limitiert, mit der die Erkrankung behandelt werden kann. Die Gesamtdauer einer Strahlenbehandlung beeinflusst die lokale Kontrolle eines bestrahlten Tumors. Eine kürzere Gesamtbehandlungszeit steht im Zusammenhang mit einer höheren lokalen Kontrolle. Somit hat auch die Fraktionierung der Strahlendosis einen Einfluss auf das Therapieergebnis. Herrmann et al. analysierten insgesamt 33 Arbeiten in vergleichenden Studien und 12 randomisierte Studien, die den Einfluss der Zeitfaktoren auf die lokale Tumorkontrolle untersuchten. 3 In mehreren großen Studien ließ sich mit einer kontinuierlichen Therapie eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate zeigen als mit einer geplanten Behandlungspause von 1416 Tagen. Ähnliches ließ sich auch in kleineren Studien zeigen, in denen eine Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit zu einer Erhöhung der Rezidivrate führte. Bei Patienten, die einen Split-Course mit einer Pause zur Kompensation akuter Reaktionen erhielten, war eine um etwa 10% höhere Gesamtdosis notwendig, um eine äquivalente Tumorkontrolle im Vergleich zu Patienten zu erzielen, bei denen eine kontinuierliche Therapie durchgeführt worden war [Herrmann et al. 2005]. Hieraus kann man schließen, dass eine Verlängerung der Wartezeit bis zum Therapiebeginn abhängig von Tumorart und postoperativer Resttumormenge, beziehungsweise Tumorvolumen einen negativen Einfluss auf das Therapieergebnis und die Tumorkontrolle haben kann. Ebenso kann eine Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit schlechtere lokale Heilungsergebnisse nach sich ziehen. Eine Verlängerung der Behandlungszeit führte bei Plattenepithelkarzinomen im KopfHals-Bereich, bei Cervixkarzinomen und bei Bronchialkarzinomen je nach Tumorentität und Tumorvolumen zu Verlusten an lokaler Kontrolle zwischen 1 und 16%. Ungeplante Therapiepausen sollten daher unbedingt kompensiert werden. 1.3 Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich Die Strahlentherapie beeinträchtigt neben dem Tumorgewebe auch die im Bestrahlungsgebiet gelegenen gesunden Gewebe. Akute Nebenwirkungen können zu Unterbrechungen der Strahlentherapie führen und dadurch den Therapieerfolg gefährden. Zu den limitierenden Nebenwirkungen zählen bei Bestrahlungen im Beckenbereich eine strahleninduzierte Proktitis, eine Strahlendermatitis sowie Übelkeit und Erbrechen. Wenn blutbildendes Knochenmark im Bestrahlungsgebiet liegt, so kann eine signifikante Veränderung des Blutbildes einen Faktor darstellen, der zu einer Unterbrechung oder einem vorzeitigen Abbruch der Bestrahlung führt. Die Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich sind abhängig von der Strahlendosis und der Art der Applikation derselben. Wenn eine perkutane Bestrahlung mit einem Brachytherapieverfahren kombiniert wird, so ist eine höhere Rate an Komplikationen zu verzeichnen [Creutzberg et al. 2001]. Andere mit der Therapie in Zusammenhang stehende Risikofaktoren sind die Größe des 4 Zielvolumens, die Fraktionierung und die Bestrahlungstechnik. Risikofaktoren, die die Patienten betreffen, liegen in vorausgegangenen abdominellen Operationen, im Patientenalter und in Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die Komplikationen, die den Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt betreffen, machen den überwiegenden Anteil der Nebenwirkungen aus. Die bedeutendsten hierunter sind Obstruktionen des Dünndarms, chronische Diarrhoe, Proktitis, Fistelbildungen, vaginale Stenosen und Strikturen der Harnröhre [Creutzberg et al. 2001]. Die Bestrahlung verringert den Pool an normalgeweblichen Stammzellen und deren Tochterzellen. Solange die differenzierten Zellen noch intakt sind, wird die Funktion des Gewebes aufrechterhalten. Wenn diese Zellen jedoch durch normalen Zelluntergang in ihrer Anzahl vermindert sind, können sie nicht ersetzt werden, bis der Stammzell-Pool regeneriert ist. Der Schweregrad des Strahlenschadens steigt mit der Dosis und ist abhängig von dem Ausmaß, in dem die Stammzellpopulation geschädigt wurde und der Dauer, bis neue funktionelle Zellen entstanden sind [Perez, Brady 1997]. Eine Therapieoption in der Behandlung maligner Erkrankungen muss nicht nur aufgrund ihrer Effektivität sondern auch aufgrund ihrer Toxizität beurteilt werden. Perez et al. untersuchten die Inzidenz und die Art der Nebenwirkungen, die bei einer Strahlentherapie von Patientinnen mit Cervix-Karzinom auftreten. Etwa 10% der Patientinnen zeigten Komplikationen Grad 2 und bei etwa 8% traten Grad 3 Nebenwirkungen auf. Als Grad 3 wurden die Komplikationen gewertet, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machten, wie Strikturen der Urethra, vesikovaginale und rektovaginale Fistelungen, Obstruktionen des Dünndarms, Proktitis und große rektale Ulcera. Der Faktor, der am engsten mit dem Auftreten solcher Komplikationen verbunden war, war die Dosis, mit der die Beckenorgane bestrahlt wurden [Perez et al. 1984]. Ohara et al. verglichen die Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Cervix-Karzinom, die ein Strahlentherapie des ganzen Beckens oder nur ein kleines Beckenfeld erhielten. Diarrhoe und Leukopenie traten bei den Patientinnen, bei denen das ganze Becken bestrahlt wurde, deutlich häufiger auf als bei den Patientinnen mit einem 5 kleinen Beckenfeld. Von den möglichen späten Nebenwirkungen wurde am häufigsten ein Lymphödem gesehen [Ohara et al. 2004]. Weiss et al. untersuchten 159 Patientinnen mit Endometrium-Karzinom im Hinblick auf das Auftreten von Rezidiven, das Gesamtüberleben und das Auftreten von Nebenwirkungen der Therapie. Bei 5% der Patientinnen trat die Erkrankung wieder auf, entweder als Lokalrezidiv oder als Fernmetastase. Akute Nebenwirkungen wurden bei 65,4% der Patientinnen gesehen (alle Grad 1-2), Spätkomplikationen traten bei 18,8% als Grad 1-2 und bei 1,8% als Grad 3-4 auf. 77% aller Patientinnen mit Unterbrechungen oder einem verfrühten Abbruch der Therapie entwickelten Spätkomplikationen [Weiss et al. 1999]. Serkies et al. behandelten Patientinnen mit Cervix-Karzinomen im FIGO-Stadium IIB oder IIIB mit täglichen Fraktionen (7 x 1,6-1,8 Gy/Woche) bis zu einer Gesamtdosis von 40,0 – 57,6 Gy. Die Patientinnen der Gruppe A erhielten eine tägliche Einzeldosis von 1,6 Gy, die Patientinnen der Gruppe B erhielten eine tägliche Dosis von 1,8 Gy. Von den 28 Patientinnen, hatten 17 unerwartete Unterbrechungen der Therapie. Die meisten Patientinnen zeigten akute Nebenwirkungen der Therapie. Schwere Nebenwirkungen (EORTC/RTOG Grad 3 und 4) waren überwiegend gastrointestinaler Natur und traten in beiden Gruppen auf [Serkies et al. 2001]. Wollschlaeger et al. untersuchten 128 Patientinnen mit Cervix-Karzinom, die mittels Brachytherapie behandelt worden waren in Hinblick auf die Entwicklung akuter Komplikationen. Die häufigsten Komplikationen waren Fieber und Infektionen sowie gastrointestinale Probleme. Von den Einflussgrößen Patientenalter, Komorbidität, Gewicht, Art der Anästhesie oder Dauer der Implantation war keiner mit dem Auftreten akuten Komplikationen korreliert. Das Überleben und die Entwicklung später Komplikationen waren nicht mit dem Auftreten akuter Nebenwirkungen korreliert [Wollschlaeger et al. 2000]. 1.4 Chemotherapie Eine Chemotherapie ist als systemische Therapie häufig mit einer erheblichen Toxizität auf den gesamten Organismus behaftet. Dabei wirkt sich eine Verminderung der Therapieintensität oder gar ein Abbruch der Therapie stets negativ 6 auf das Therapiergebnis aus. Somit zielt ein Teil der onkologischen Forschung stets auch auf die Verminderung der Toxizität. Das Ziel einer wirksamen Prävention der Nebenwirkungen der Krebstherapie liegt in der Prävention der Nebenwirkungen, die viele Organsysteme betreffen, bei Erhalt der antitumoralen Wirkung des jeweiligen Therapeutikums [Bukowski 1996].s Die Bestrahlungsdosis, die benötigt wird, um einen Tumor zu eradizieren, kann die Toleranz des normalen Gewebes gegenüber der Bestrahlung übersteigen. Chemotherapeutika, die vor, während oder nach der Bestrahlung gegeben werden, haben den Effekt der Therapie bei vielen Tumorentitäten deutlich verbessert. Dieser Effekt beruht auf dem Potential der zytotoxischen Substanzen, das Abtöten der Tumorzellen zu erhöhen, die Reparationsmechanismen von Strahlenschäden zu verringern, nonproliferative Zellen in den Zellteilungszyklus zu rekrutieren und hypoxische Zellen für die Bestrahlung zu sensibilisieren [Britten et al. 1996; Lipsztein et al. 1987, Serkies et al.2004]. Wichtig ist hierbei, dass der sensibilisierende Effekt auf die Tumorzellen den Effekt auf das Normalgewebe übersteigt. Serkies et al. untersuchten 112 Patientinnen mit Cervix-Karzinomen, die mit einer Cisplatin-basierten Radiochemotherapie behandelt wurden. Nur 29 Patientinnen erhielten die Zyklen zu den geplanten Zeitpunkten. Bei den übrigen Patientinnen musste die Applikation aufgrund von Nebenwirkungen verschoben werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, aus denen ein Abbruch oder eine Unterbrechung der Chemotherapie resultierten, waren gastrointestinale Komplikationen und verminderte Nierenfunktion. Auch eine Leukopenie wurde häufig gesehen. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass ungeplante Pausen einen negativen Einfluss auf das Therapieergebnis haben [Serkies et al. 2004]. 1.5 Akute und Spätfolgen der Strahlentherapie im Beckenbereich Bei den Folgen der Bestrahlung werden in Abhängigkeit von dem Zeitraum, in dem sie auftreten, akute Nebenwirkungen und Spätfolgen unterschieden. Der Zeitpunkt der Manifestation ist von den kinetischen Eigenschaften der normalgeweblichen Zellen, also davon ob sie schnell oder langsam regenerieren, und von der applizierten Strahlendosis abhängig. 7 Die akuten Nebenwirkungen treten während der Therapie auf, sind meist von milder bis mittlerer Ausprägung und bilden sich innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Ende der Therapie zurück. Sie sind vor allem auf die Wirkung der Bestrahlung an den sich schnell teilenden Zellen zurückzuführen, die sich im Beckenbereich vor allem in der Mukosa von Rektum, Blase und Urethra finden. Die Spätfolgen der Therapie entwickeln sich meist erst mehrere Monate (> 90 Tage) nach Beendigung der Therapie und sind durch den Schaden an den vaskulären Geweben bedingt, der eine Hypovaskularisation, verminderte Perfusion und Fibrose zur Folge hat [Perez, Brady 1997]. Eine große Sorge in der kurativ intendierten Strahlentherapie ist die Entwicklung von Spätfolgen und Komplikationen. Die Möglichkeit, dass beispielsweise eine Strahlentherapie bei Prostata-Karzinom eine Inkontinenz oder Strikturen der Harnröhre nach Operationen verstärken kann, ist von besonderem Interesse, da dies die Lebensqualität der Patienten in enormem Maße beeinträchtigen kann. Auch andere Folgen der Strahlentherapie wie erektile Dysfunktion und durch die Therapie hervorgerufene Proktitiden spielen eine große Rolle in der Bewertung der Therapie. In der Bewertung der Strahlentherapie als Therapieoption bei der Behandlung von Malignomen ist nicht nur das Ergebnis der Therapie von Relevanz, sondern ebenso das Auftreten von Spätfolgen, die durch diese Therapie verursacht werden. Durch eine der Strahlentherapie vorausgegangene Operation können die Organe näher beieinander liegen und eventuell durch Narbengewebe miteinander verbunden sein. Solche Adhäsionen können die Mobilisation des Dünndarms aus dem Bestrahlungsgebiet verhindern, und auch die Gefäßversorgung des Gewebes kann durch operative Eingriffe beeinflusst werden. Diese Faktoren können zu einer erhöhten Vulnerabilität des Gastrointestinaltrakts gegenüber der Bestrahlung führen. Die Nebenwirkungen am Dünndarm präsentieren sich häufig als Tenesmen oder Diarrhoe, seltener Stenosen, Nekrosen oder Perforationen. Für die Einschätzung der Spätfolgen einer Bestrahlung kann das Organ als eine Reihe von funktionellen Untereinheiten betrachtet werden. Diese können entweder in Serie oder parallel angeordnet sein. Sind sie in Serie angeordnet, wie zum Beispiel im Gastrointestinaltrakt, so kann eine Störung in einer Untereinheit zu einem Funktionsverlust des gesamten Organs führen. In parallel angeordneten Organen, 8 wie beispielsweise der Leber, führt eine Störung einer Untereinheit nicht zum Funktionsverlust des gesamten Organs. Ein solcher tritt erst ein, wenn ein kritisches Volumen des Organs geschädigt ist, da in diesem Fall die verbliebenen Untereinheiten die Funktion des Organs nicht mehr aufrechterhalten können [Perez, Brady 1997]. Stokes et al. fanden bei Patientinnen, die eine perkutane Strahlentherapie bei Endometrium-Karzinom erhielten, eine Nebenwirkungsrate von 8,8%. Es bestand kein Zusammenhang zum Zeitpunkt der Therapie (präoperativ oder postoperativ). Es bestand jedoch eine Korrelation zur Bestrahlungsdosis [Stokes et al. 1985]. Chen et al. Strahlentherapie untersuchten nach retrospektiv Hysterektomie die wegen Spätfolgen einer Cervix-Karzinomen adjuvanten bei 164 Patientinnen. 22 dieser Patientinnen entwickelten Symptome, die als Spätfolge der Strahlentherapie gewertet wurden. Diese Komplikationen traten nach einer mittleren Latenzzeit von 18 Monaten auf. Als Risikofaktoren für das Auftreten von Komplikationen wurden eine radikale Hysterektomie, eine Dosis im kleinen Becken größer als 54 Gy und ein Patientenalter über 60 Jahren gefunden [Chen et al. 2004]. Kagei et al. untersuchten Patientinnen, die wegen eines Cervix-Karzinoms eine Kombinationstherapie mit Photonen und Protonen erhielten. Sie fanden 5-JahresRaten für die lokale Kontrolle von 100% für Patientinnen mit Tumoren im Stadium IIB und 61% für Patientinnen mit Tumoren im Stadium IIB/IVA. 4% der Patientinnen erlitten schwere (Grad 4 oder größer) Komplikationen an Darm oder Blase in den 5 Jahren nach Therapie [Kagei et al. 2003]. Creutzberg et al. konnten zeigen, dass bei Patientinnen mit Endometrium-Karzinom, die im Anschluss an die Operation eine adjuvante Strahlentherapie erhielten, die Rate an späten Nebenwirkungen deutlich höher lag als bei den Patientinnen, die nur operiert wurden. Die Patientinnen, die während der Therapie unter akuten Komplikationen gelitten hatten, hatten ein höheres Risiko, Spätfolgen zu entwickeln. Das Risiko eines Lokalrezidivs jedoch konnte durch die adjuvante Strahlentherapie deutlich gesenkt werden [Creutzberg et al. 2001]. Eifel et al. untersuchten bei Patientinnen mit Cervix-Karzinom das Risiko für Spätfolgen nach Strahlentherapie. Das Risiko für Obstruktionen des Dünndarms war bei den Patientinnen, bei denen eine Laparotomie durchgeführt worden war höher 9 als bei den Patientinnen ohne Operation. Für die Patientinnen, bei denen eine adjuvante Hysterektomie durchgeführt worden war, war dieses Risiko nicht erhöht [Eifel et al. 1995]. Firat et al. untersuchten Patientinnen mit Ovarial-Karzinomen, die eine Bestrahlung im gesamten Abdomen oder im Beckenbereich nach abdominaler Hysterektomie und beidseitiger Oophorektomie erhalten hatten. Eine Dosis im Abdomen über 30 Gy und eine Dosis im Becken über 50 Gy waren signifikant mit einem erhöhten Risiko für Dünndarm-Obstruktionen assoziiert. Bei den Patientinnen, bei denen das gesamte Abdomen bestrahlt worden war, traten auch hepatische und renale Komplikationen auf [Firat et al. 2003]. Ein hauptsächlicher Aspekt der Spätfolgen der Bestrahlung besteht darin, dass sie den Endpunkt des Versuchs eines Heilungsprozesses darstellen. Das Ausmaß der Schädigung ist abhängig von mehreren Faktoren, wie der Dosis und der Zeit, die seit der Exposition vergangen ist. Oft ist die Regeneration nach schweren, früh aufgetretenen Schäden limitiert. Solche Schäden sollten von den Schäden, die aufgrund vorangegangener Läsionen entstanden sind, unterschieden werden, wie beispielsweise Stenosen des Gastrointestinaltrakts nach Nekrosen der Mukosa oder Hautnekrosen nach Epitheliolyse und akuten Ulzerationen [Perez/Brady 1997]. Wang et al. suchten einen Zusammenhang zwischen akuten Nebenwirkungen in einer Strahlentherapie des Beckens bei Cervix-Karzinom und dem Auftreten von Spätfolgen nach dieser Therapie. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass Patientinnen, die während der Therapie an akuten Nebenwirkungen wie einer Diarrhoe gelitten hatten, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Spätfolgen hatten [Wang et al. 1998]. Koper et al. untersuchten 266 Patienten mit Prostata-Karzinom in Hinblick auf Spätfolgen der Strahlentherapie in Abhängigkeit von den akuten Nebenwirkungen. Nach zwei Jahren der Nachuntersuchung gaben die Patienten, die mit konformaler Strahlentherapie behandelt worden waren, weniger Probleme des Darmes an als diejenigen, die mit einer konventionellen Therapie mit großen Bestrahlungsfeldern behandelt worden waren. Es fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Spätfolgen am Darm und dem Darmvolumen, das bestrahlt wurde. Auch zwischen den akuten gastrointestinalen Nebenwirkungen der Therapie und den 10 späten Komplikationen wurde eine enge Korrelation gefunden. Die urogenitalen Spätfolgen der Therapie waren jedoch nur mit bereits vor Therapiebeginn bestehenden Problemen wie Dranginkontinenz korreliert [Koper et al. 2004]. Jereczek-Fossa et al. untersuchten Patientinnen, die eine Strahlentherapie bei Endometrium-Karzinom erhielten. Die Patientinnen erhielten entweder eine Kombinationstherapie aus perkutaner Bestrahlung und Brachytherapie oder eine alleinige perkutane oder Brachytherapie. Schwere Spätfolgen der Therapie traten bei 11% der Patientinnen auf. Als prädiktive Faktoren für ein kürzeres Intervall bis zum Auftreten von Nebenwirkungen fanden die Autoren ein höheres Patientenalter, das Stadium der Erkrankung, die Fraktionierung der perkutenen Bestrahlung, den Einsatz von Brachytherapie und die Bestrahlungsdosis [Jereczek-Fossa et al. 2004]. 1.6 Einfluss des Zielvolumens und der applizierten Dosis Die Größe des bestrahlten Volumens hat einen unmittelbaren Effekt auf die Nebenwirkungen der Bestrahlung. Es gibt mindestens vier Faktoren, über die das Volumen einen Einfluss auf die Nebenwirkungen ausübt [Perez, Brady 1997] 1. Mit steigendem Volumen sinkt die Toleranz des Gewebes gegenüber einem gleich bleibend schweren Schaden. Eine kleine Region mit einer Verletzung wie beispielsweise einer Ulzeration kann besser toleriert werden als eine größere Region mit demselben Schaden. Hier sind die Folgen schwerer, die Heilung vollzieht sich langsamer und die Narbenbildung in Folge der Heilung kann ausgeprägter sein, was zu stärkeren Spätfolgen führt. Dies alles ist nicht die Folge größerer Radiosensitivität der Zellen sondern einer größeren Ausdehnung des Schadens in Folge eines größeren Volumens. 2. Mit steigendem Volumen erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für eine Komplikation bei gleichbleibender Intensität der Gewebeschädigung. Wie oben angemerkt, sind die funktionellen Untereinheiten in einem seriellen Gewebe wie die Glieder einer Kette in einer Reihe angelegt, so dass die Schädigung einer Untereinheit zu einem Verlust in der Funktion des ganzen Gewebes führen kann. Die Wahrscheinlichkeit der Schädigung eines Gewebes erhöht sich mit der Anzahl der funktionellen Einheiten, die 11 dem schädigenden Agens, in diesem Fall der Bestrahlung, ausgesetzt sind. 3. Mit steigendem Volumen steigt auch die Heterogenität der Dosis im Gewebe. In großen Zielvolumina existieren große Unterschiede in der Dosisdistribution. Dies kann zu Überdosierungen in bestimmten Bereichen führen. Deshalb wird in der modernen Strahlentherapie eine präzise Bestrahlungsplanung gefordert. 4. Mit steigendem Volumen sinkt zumeist direkt proportional die Reserve des bestrahlten Organs und damit seine Funktion nach der Bestrahlung. Dieser Effekt ist allerdings weniger vom bestrahlten Volumen abhängig als von dem Volumen und der Funktionalität des Gewebes, das aus dem Bestrahlungsvolumen ausgeschlossen und somit geschont ist. Die Reaktion des normalen Gewebes ist abhängig von der Gesamtdosis, vom bestrahlten Volumen und der Fraktionierung der Bestrahlung. Für viele Organe konnte gezeigt werden, dass die Dosis die benötigt wird, um einen bestimmten Schaden anzurichten, zunimmt, wenn das bestrahlte Volumen kleiner wird [Perez, Brady 1997, Emami et al. 1991]. Je nach Behandlungsmethode sind Unterschiede in der Dosis zu verzeichnen, die im normalen Gewebe, das den Tumor umgibt, erreicht wird. Kölbl et al. konnten zeigen, dass für verschiedene Techniken (3 Felder, 4 Felder und eine Gegenfeld-Technik) bei Patienten, die eine postoperative Strahlentherapie im Beckenbereich erhielten, die mediane Dosis im PTV (planning target volume) für alle untersuchten Methoden gleich war. Im Bereich der Harnblase waren jedoch bei der Gegenfeld-Technik deutlich höhere Dosen zu verzeichnen, gleiches zeigte sich auch für den Dünndarm, so dass hier eine signifikant höhere NebenwirkungsWahrscheinlichkeit für diese Organe zu erwarten ist, während die Unterschiede für die 3- und 4-Felder Technik gering ausfallen [Kölbl et al. 2000]. Eine dreidimensional geplante konformale Strahlentherapie ermöglicht eine präzisere Applikation der Dosis als die konventionelle, 2D-geplante Therapie, und damit die Möglichkeit zur Schonung des den Tumor umgebenden gesunden Gewebes. Pollack et al. verglichen konventionelle und konformale Strahlentherapiepläne und stellten fest, dass das Blasenvolumen in der konformalen Therapiegruppe deutlich 12 geringer war als in der konventionellen. Das Rektumvolumen war in den beiden Gruppen äquivalent. Die Autoren konnten keinen Unterschied im Auftreten akuter Nebenwirkungen zwischen beiden Therapiegruppen feststellen [Pollack et al. 1996]. Mit der dreidimensionalen konformalen Strahlentherapie lassen sich zum Beispiel beim Prostata-Karzinom konventionellen höhere Strahlentherapie. Dosen Das präziser rezidivfreie applizieren 5-Jahres als mit der Überleben der dreidimensional geplanten Strahlentherapie ist für niedrige Tumorstadien ähnlich dem der radikalen Prostatektomie, daher sind die akuten und späten Nebenwirkungen der Therapie von zunehmender Bedeutung in der Entscheidung für ein Therapieverfahren: das Nebenwirkungsspektrum wird zur hauptsächlichen Grundlage für die Therapieentscheidung [Hanks et al. nach: Borghede et al. 1997]. 1.7 Risikoorgane im Beckenbereich Die Risikoorgane der Strahlentherapie im Becken sind in erster Linie Blase und Rektum. An diesen Organen bieten sich besondere Probleme, da bei den Hohlorganen der Füllungszustand und damit auch ihre Position im Becken stark variieren können. Insbesondere bei der Strahlentherapie des Prostata-Karzinoms kann in Abhängigkeit davon auch die Position des Zielvolumens variieren. Lebesque et al. untersuchten die Volumina von Blase und Rektum bei 11 Patienten mit Prostata-Karzinom im Verlauf der Strahlentherapie mittels CT-Scans. Während der Therapie nahmen die Volumina der Organe ab. Dieser Effekt war bei Patienten mit großen Organvolumina bei Therapiebeginn besonders ausgeprägt. Die Veränderungen der Volumina, die hohe Strahlendosen erhielten, waren proportional zum Volumen des gesamten Organs. Die Veränderungen des Volumens der Rektumwand, in dem hohe Dosen errechnet wurden, waren sehr gering. Das Volumen der Blasenwand, in dem hohe Strahlendosen errechnet wurden, wurde signifikant kleiner in Abhängigkeit von der Dehnung der Blasenwand bei steigender Blasenfüllung [Lebesque et al. 1995]. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass das errechnete Volumen der Rektumwand aus dem Planungs-CT ebenso wie die Wahrscheinlichkeit für Komplikationen des gesunden Gewebes (Normal tissue complication probability, NTCP) für das Rektum für die gesamte Dauer der Therapie zugrunde gelegt werden 13 kann. Für das Volumen der Blasenwand kann eine solche Annahme jedoch nur gelten, wenn das Volumen der Blase, also der Füllungszustand des Organs, über den gesamten Therapieverlauf konstant gehalten wird. Vor allem der Dünndarm, aber auch der Dickdarm stellen dosislimitierende Organe in der Strahlentherapie des Beckens und des Abdomens dar. Der Dünndarm kann durch die Lagerung des Patienten, durch bestimmte Therapieverfahren oder durch eine chirurgische Intervention mittels eines Netzes aus dem Bestrahlungsgebiet herausgehalten werden. Das Rektum ist in seiner Lage fixiert und wird infolge dessen bei der Bestrahlung von Tumoren des Beckenbereichs fast immer in Mitleidenschaft gezogen. Die Inzidenz sowohl akuter als auch später Nebenwirkungen der Therapie ist abhängig von der Bestrahlungsdosis, der Behandlungszeit und der Fraktionierung der Bestrahlung. Dosen unter 40 Gy führen selten zu ernsthaften Beckenbereichs jedoch Komplikationen. Meist Behandlungsdosen von erfordern 50-70 die Gy, Tumore wodurch des akute Nebenwirkungen, wie Krämpfe, Diarrhoe und Hämatochezie hervorgerufen werden können. Bei einigen Patienten führt dies zu einer Unterbrechung der Therapie oder einer Änderung des Therapiekonzeptes und damit zu einem schlechteren Therapieergebnis. Einige Patienten entwickeln, üblicherweise nach einer Latenzzeit von einigen Monaten, chronische Folgen der Bestrahlung. Kölbl et al. untersuchten den Einfluss der Lagerung des Patienten auf das DosisVolumen-Histogramm von Risikoorganen bei der Bestrahlung von Patienten mit Rektum-Karzinomen. Sie untersuchten das Volumen von Blase und Dünndarm in Bauch- und Rückenlage und errechneten nach der Methode von Lyman und Kutcher anhand eines radiobiologischen Modells die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Komplikationen am gesunden Gewebe (normal tissue complication probability, NTCP). In Bauchlagerung konnte die mediane Überschneidung von Zielvolumen und Volumen der Blase gegenüber der Lagerung auf dem Rücken reduziert werden. Die mittlere Dosis an der Blase war in Bauchlage um 11% geringer als in Rückenlage. Das mediane Volumen des Dünndarms, das innerhalb der 90% Isodose lag, war in Bauchlage um 54% geringer als in Rückenlage. Für die Blase ergab sich keine 14 signifikante Verringerung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Komplikationen am gesunden Gewebe (NTCP), wohl aber für den Dünndarm [Kölbl et al. 1999]. 1.8 Nebenwirkungen am Urogenitaltrakt Insbesondere die Patientinnen mit Tumoren des weiblichen Genitaltraktes haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von Harnwegsinfektionen. Dies ist unter anderem das Resultat aufsteigender Infektionen, aber auch instrumenteller Intervention wie Zystoskopien, sowie chirurgischer Eingriffe, die die Anatomie im Beckenbereich verändern. Auch die Strahlentherapie kann durch die Veränderung an der Mukosa der Harnblase eine Entzündung begünstigen [Prasad et al.1995]. 1.9 Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt Mukosa-Zellen sind typischerweise ein schnell reagierendes Gewebe, das durch Zellteilung regenerieren kann. Diese Zellen können sich von den Schädigungen durch eine Strahlentherapie relativ rasch erholen und sind von der Fraktionierung derselben einigermaßen unabhängig. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass eine zu große Schädigung dieser Gewebe zu Spätschäden führen kann (consequential late effect, CQLE). Eine Diarrhoe während einer Strahlentherapie des Beckenbereichs tritt verhältnismäßig häufig auf und ist durch eine Schädigung der Mukosa des Darms bedingt. Aufgrund dieser Schädigung können Nährstoffe und Flüssigkeit nicht mehr adäquat resorbiert werden. Miller et al. untersuchten 304 Patienten, die entweder mit Strahlentherapie alleine oder mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt wurden. Die Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten berichteten über Grad 0, 1, 2, 3 und 4 Diarrhoe in 59, 20, 17, 4 und 0% der Fälle. In der kombinierten Radiochemotherapie mit 5-Fluorouracil trat die Diarrhoe in 21, 34, 23, 20 und 2% der Fälle auf. Insbesondere der Anstieg der schweren Nebenwirkungen ist zu beachten [Miller et al. 1998]. Hovdenak et al. untersuchten die konsekutive Entwicklung und die Zusammenhänge von klinischen, endoskopischen und histopathologischen Faktoren von Nebenwirkungen am Rektum bei Patienten unter Bestrahlung. Die klinischen 15 Symptome nahmen zum Ende der Therapie zu. Im Gegensatz dazu waren die Folgen in der Endoskopie nach 2 Wochen der Behandlung am größten. Die Biopsien, die während der Therapie entnommen wurden, zeigten Atrophien des Oberflächenepithels, Kryptitiden, Kryptenabszesse und Entzündungen des Stromas. Auch die Veränderungen in der Histologie waren in der zweiten Woche der Therapie stärker ausgeprägt als in der letzten Therapiewoche [Hovdenak et al. 2000]. In der Radiochemotherapie bei Rektum-Karzinom sind die akuten Nebenwirkungen am Dünndarm häufig anzutreffen. Sie können zu einer Unterbrechung oder sogar zu einem Abbruch der Therapie führen. Außerdem kann eine Reduktion der Behandlungsdosis notwendig werden, die die Effektivität beeinflussen kann. Die Beziehung zwischen dem Dünndarm-Volumen, das bestrahlt wird, und dem Grad der Nebenwirkungen ist bekannt, aber nur schlecht quantifiziert. Über die DosisWirkungs-Beziehungen, die für akute Nebenwirkungen am Dünndarm prädisponieren ist wenig bekannt. Die Spätfolgen einer Strahlentherapie im unteren Gastrointestinaltrakt sind gekennzeichnet durch die Symptome einer Proktitis, wie Blutungen und Schleimabgänge, erhöhte Stuhlfrequenz, Krämpfe und Diarrhoe. Für die Entwicklung dieser Spätfolgen sind die applizierte Dosis und das bestrahlte Volumen von Bedeutung [Heemsbergen et al. 2006]. 1.10 Blutbildveränderungen Hämatologische Nebenwirkungen sind bei Patienten, die im Beckenbereich bestrahlt werden, relativ häufig anzutreffen, da etwa 40% der Knochenmarksreserven des Körpers in den Beckenknochen lokalisiert sind. Hämatologische Nebenwirkungen sind somit bei den Patienten, die im Beckenbereich bestrahlt werden, ein wichtiges Problem. Eine Leukopenie erhöht das Risiko von Infektionen und limitiert die Möglichkeiten zur Applikation einer systemischen Chemotherapie. Der negative Effekt von niedrigen Hämoglobin-Werten auf die lokale Kontrolle von Tumoren ist bekannt. Des Weiteren kann der Einsatz von Wachstumsfaktoren und Transfusionen notwendig werden, was die Lebensqualität der Patienten beeinflusst und Auswirkungen auf die Kosten der Therapie haben kann [Brixey et al. 2002]. 16 Brixey et al. fanden für die hämatologischen Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Cervix- und Uterus-Karzinomen, die mit Intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) und konventioneller 4-Felder-Technik im Beckenbereich bestrahlt wurden, vergleichbare Komplikationsraten bezüglich des Blutbildes [Brixey et al. 2002]. 1.11 Bewertung der Nebenwirkungen der Therapie durch Patienten und Ärzte Eine genaue Kenntnis der möglichen Nebenwirkungen und Folgen einer Behandlung, einschließlich des Risikos bleibender Folgeschäden und eines negativen Einflusses auf die Lebensqualität der Patienten, ist von großer Bedeutung in der Entscheidung für ein bestimmtes Therapieverfahren in der Behandlung maligner Erkrankungen. Hierbei sind sowohl die „objektive“ Einschätzung durch den behandelnden Arzt, als auch die subjektive Einschätzung durch die Patienten selbst sehr wichtig. Nur der Patient selbst kann beurteilen, in wieweit seine Lebensqualität durch die Symptome beeinträchtigt wird. Die Probleme, über die Patienten nach einer Strahlentherapie bei z.B. ProstataKarzinom berichten, sind vielfältig. Sie reichen von Inkontinenz über erektile Dysfunktion und Stuhldrang bis zu schweren Komplikationen wie gastrointestinalen Blutungen. Durch diese Nebenwirkungen der Therapie kann die Lebensqualität der Patienten erheblich eingeschränkt sein. Die Einschätzung und Bewertung der mit der Therapie verbundenen Nebenwirkungen ist deshalb sehr wichtig. Man sollte in der Entscheidung für eine Therapie sowohl die Aspekte des Therapieerfolges als auch die Komplikationen in die Überlegungen mit einbeziehen. Die Einschätzung der Komplikationen beruht meist auf einer Auswertung der Patientenakten und somit auf der Einschätzung durch den behandelnden Arzt. Um eine Einschätzung der Symptome durch die Patienten in die Überlegungen mit einbeziehen zu können, wurden in den letzten Jahren Fragebögen entwickelt, die die Kriterien der Reliabilität und Validität erfüllen. Mit Hilfe dieser Fragebögen verfügt man über einen Test, der die Nebenwirkungen der Therapie aus der Sicht der Patienten bewertet [Fransson et al. 2001]. 17 Crook et al. fanden in einem solchen Patientenfragebogen bezüglich Beckenbestrahlungen als hauptsächliche Probleme eine Beeinträchtigung der Darmfunktion, der Harnblase und einen Verlust der Potenz [Crook et al. 1996]. Eine sorgfältige Registrierung der Nebenwirkungen einer Strahlentherapie ist aus mehreren Gründen sehr wichtig. Zum einen kann die Analyse der Nebenwirkungen eine Hilfe bei der Entscheidung zwischen gleich oder ähnlich effektiven Behandlungsansätzen zugunsten der Behandlung mit den geringsten Nebenwirkungen bieten. Zum anderen ist eine sorgfältige Aufklärung der Patienten über die möglichen Komplikationen einer Behandlung geboten. Außerdem können die Unterschiede in der subjektiven Bewertung von Nebenwirkungen durch Ärzte sichtbar gemacht werden. Pedersen et al. verglichen zwei existierende Systeme zur Registrierung akuter Nebenwirkungen einer Strahlentherapie anhand von 442 Patientinnen mit CervixKarzinomen. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass in jedem System zur Registrierung und Klassifikation von Nebenwirkungen jedes Symptom und die erforderliche Therapie in der Definition des Grades der Komplikation sorgfältig dokumentiert werden sollte. Gleiches gilt für den Zeitpunkt des Auftretens einer Komplikation. Dies soll die Einschätzung der Risikoorgane, die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, die Unterteilung in frühe und späte Komplikationen und die Einschätzung aktueller Probleme gewährleisten [Pedersen at al. 1993]. 18 1.12 Fragestellung und Hypothese 1.12.1 Fragestellung Besteht die Möglichkeit einer Vorhersage des Auftretens akuter Nebenwirkungen und Spätfolgen einer Strahlentherapie im Beckenbereich anhand von klinischen Parametern? Diese Fragestellung wurde in einem prospektiven Ansatz behandelt: Der Verlauf klinischer Parameter sowie das Auftreten akuter Nebenwirkungen und Spätfolgen einer Strahlentherapie im Bereich des Beckens, insbesondere bei Patienten mit Prostata-Karzinom, wurde untersucht und mit Bestrahlungsplanungsparametern in Zusammenhang gebracht. Die Patienten sollten als Vergleichskollektiv für spätere Studien möglichst umfassend bezüglich der Nebenwirkungen der Therapie untersucht werden. 1.12.2 Hypothese Anhand klinischer Parameter lassen sich Vorhersagen bezüglich des Auftretens akuter Nebenwirkungen und Spätfolgen bei einer konventionellen Strahlentherapie im Beckenbereich, insbesondere beim Prostata-Karzinom, treffen. 19 2. Patienten, Material und Methoden 2.1 Patienten 2.1.1 Studienpopulation In die Studie wurden 110 Patienten aufgenommen, die eine CT-gestützte 3Dgeplante Bestrahlung im Beckenbereich erhalten sollten. Hierbei handelte es sich um Patienten mit Prostata-Karzinom, Rektum-Karzinom, Anal-Karzinom, Cervix- Karzinom und Vulva-Karzinom. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine Strahlendosis von mindestens 45 Gy, die in Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy appliziert wurde. Die Patienten sollten keine Vorbestrahlung im Beckenbereich erhalten haben. Der Einschluss in die Studie setzte die Geschäftsfähigkeit der Patienten, ein Alter von mindestens 18 Jahren sowie die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten voraus. 2.1.2 Aufklärung Alle für die Studie in Frage kommenden Patienten wurden im Rahmen ihrer Erstvorstellung in der Klinik für Strahlenheilkunde über die Studie informiert. Es erfolgte eine ausführliche Aufklärung über das Ziel der Strahlentherapie und eventuelle Nebenwirkungen, wie zum Beispiel eine Cystitis oder Proktitis. Begriffe und Sachverhalte, die den Patienten unklar waren, wurden ausführlich mit ihnen diskutiert. [Appendix 1: Aufklärungsbogen „Bestrahlung im Beckenbereich“ perimed] Den Patienten wurde der Inhalt der Studie eingehend erklärt und es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung erbeten. Jeder Patient erhielt eine Kopie der Einverständniserklärung für seine Unterlagen. Der Aufklärungsbogen ist dieser Arbeit als Anhang beigefügt. [Appendix 2: Patientenaufklärung zur Studie] 2.2 Zusätzliche Chemotherapie Die Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, fanden sich ausschließlich in der Gruppe der Patienten ohne Prostata-Karzinom. Die Verabreichung Chemotherapie erfolgte entweder vor oder parallel zur Bestrahlung. der 20 In Abhängigkeit des Primärtumors wurden die Patienten nach verschiedenen Chemotherapie-Schemata behandelt. Die Patienten mit Rektum-Karzinom erhielten entweder eine Chemotherapie nach dem Protokoll der Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO) oder nach dem Protokoll des National Health Institute (NIH). Das ARO-Protokoll kam präoperativ bei T3-4 oder N1-2 Tumoren, sowie postoperativ bei R1-2 Befunden oder bei definitiver Radio-Chemotherapie zur Anwendung. Die Patienten erhielten von Montag bis Freitag eine Bestrahlung mit 5 x 1,8 Gy/Woche bis zu einer Gesamtdosis von 50,4-54 (55,8) Gy. Parallel dazu erfolgte ein zweiwöchiger Chemotherapie-Zyklus über 2 mal 5 Tage mit Beginn der Strahlentherapie. Hierbei wurde an den Tagen 1 bis 5 der ersten und der zweiten Woche jeweils 350 mg 5-FU/m² Körperoberfläche in 50 ml NaCl (0,9%) i.v. via Perfusor oder in 500 ml NaCl (0,9%) i.v. via Infusomat über 24 Stunden verabreicht. Außerdem erfolgte an den Tagen 1-5 der beiden Chemotherapie-Zyklen jeweils täglich die Gabe von 200 mg Leukovorin/m² Körperoberfläche in 250 ml NaCl (0,9%) i.v. über eine Infusionsdauer von einer Stunde. Am jeweils 5. Tag der beiden Wochen erhielten die Patienten zusätzlich 4 mg Mitomycin/m² Körperoberfläche in 250 ml NaCl (0,9%) i.v. über eine Infusionsdauer von einer Stunde. Vor jedem Chemotherapie-Zyklus sollte ein aktuelles Blutbild vorliegen. 4 bis 6 Wochen postoperativ folgte der Beginn von 4 Zyklen adjuvanter Chemotherapie in vierwöchigem Abstand. Hierbei wurden 500 mg 5-FU/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 bis 5 der jeweiligen Woche verabreicht. Das NIH-Protokoll als adjuvantes Therapiekonzept zur Anwendung. Die Patienten erhielten von Montag bis Freitag eine Bestrahlung mit 5 x 1,8 Gy/Woche bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy, bei R1 Resektion bis 54 Gy. Parallel dazu erfolgten sechs Chemotherapiezyklen in vierwöchigem Abstand. Die Zyklen 1 bis 3 erfolgten jeweils für drei Tage, die Zyklen 4 bis 6 jeweils für fünf Tage. Während der ChemotherapieZyklen wurde täglich eine Dosis von 500 mg 5-FU/m² Körperoberfläche in 250 ml NaCl (0,9%) i.v. über 30-60 Minuten appliziert. Zusätzlich wurde ein Vor- und Nachlauf von je 250 ml NaCl (0,9%) i.v gegeben. 5 der Patientinnen mit Cervix-Karzinom erhielten parallel zur Bestrahlung eine auf Cisplatin basierende Chemotherapie (40 mg/m² einmal wöchentlich), eine Patientin 21 wurde mit Xeloda behandelt. Eine Patientin mit Endometrium-Karzinom erhielt eine Therapie mit Carboplatin und Taxol. Der Patient mit Anal-Karzinom wurde nach dem Nigro-Protokoll behandelt. Hierbei erhielt er während der Bestrahlung 5-FU (1000 mg/m² Körperoberfläche) und Mitomycin C (15 mg/m² Körperoberfläche an Tag 1), in drei adjuvanten Zyklen nach Ende der Therapie wurde zusätzlich zum 5-FU Cisplatin verabreicht. Von den 69 Patienten mit Prostata-Karzinom erhielt keiner eine Chemotherapie. Von den übrigen 34 Patienten erhielten 29 eine Chemotherapie, jeweils wie oben beschrieben. 2.3 Material 2.3.1 Datenerfassungsbogen Der Datenerfassungsbogen lieferte eine umfangreiche, aber trotzdem möglichst einfach zu handhabende Übersicht über die häufigsten Beschwerden und Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich. Er enthielt Name, Vorname und Geburtsdatum, sowie Tumorentität und -stadium (UICC-Klassifikation) [Wittekind et al. UICC 6. ed. 2002] und der Strahlentherapie vorhergehende Therapien wie Operation oder Chemotherapie. Außerdem wurde über den Bogen jedem Patienten eine fortlaufende Nummer von 1 bis 110 zugeteilt. Des Weiteren enthielt der Datenerfassungsbogen Angaben zum Zielvolumen beziehungsweise den Volumina der Risikoorgane Blase und Rektum. Diese Volumina und die jeweilige minimale, mittlere und maximale Dosis in den Volumina wurden nach der Bestrahlungsplanung aus dem CT dokumentiert. Alle diese Werte wurden gemeinsam mit der Baseline-Untersuchung erhoben und dokumentiert. Der Datenerfassungsbogen enthielt außerdem zu festgelegten Zeiten erhobene standardisierte Angaben zum Therapieverlauf und zu Nebenwirkungen der Therapie. Bei der Baseline-Untersuchung, in Woche 2, Woche 4, Woche 6 der Bestrahlung und bei der ersten Nachsorgeuntersuchung, wurden die zu diesen Zeitpunkten bestehenden Nebenwirkungen der Bestrahlung erfasst. Hierzu wurde ein Formblatt entwickelt, auf dem zu jedem Zeitpunkt in gleicher Weise die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen – Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Miktionsbeschwerden/Nykturie, 22 Schmerzen oder sonstige Nebenwirkungen – abgefragt und nach dem RTOG/EORTC-CTC-Score klassifiziert wurden [Cox et al. 1995, Trotti et al. 2000]. Zusätzlich wurden Untersuchungszeitpunkt, das der Gewicht des Karnofsky-Index Patienten und zum das jeweiligen Ergebnis der Urinuntersuchung dokumentiert. Das Ergebnis der Blutbildkontrolle wurde dem Datenerfassungsbogen als Laborausdruck beigefügt. Nach Ende der Therapie, beziehungsweise nach der ersten Nachsorgeuntersuchung in der Klinik für Strahlenheilkunde wurden die Datenerfassungsbögen gesammelt und die Ergebnisse in eine EDV-Datenbank übertragen. Die Dateneingabe wurde von einer unabhängigen Person stichprobenartig überprüft. Der Datenerfassungsbogen ist dieser Arbeit als Anhang beigefügt. [Appendix 3: Datenerfassungsbogen] 2.3.2 Teststreifen zur Harnanalyse Zur Harnanalyse wurde ein handelsüblicher Teststreifen der Firma Bayer (Bayer Reagenzstreifen zur Harnanalyse®) verwendet. Mittels dieses Teststreifens lassen sich Eiweiß, Blut, Leukozyten, Nitrit, Glucose, Keton, pH-Wert, spezifisches Gewicht, Bilirubin und Urobilinogen im Harn nachweisen. Alle Teststreifen können visuell oder auch instrumentell unter Verwendung eines Harn-Analysegerätes ausgewertet werden. Für die vorliegenden Daten erfolgte die visuelle Auswertung der Parameter Leukozyten, Blut, pH und Eiweiß. Der Teststreifen enthält für den Leukozytentest derivatisierten Pyrrolaminosäureester und Diazoniumsalz als Indikatorsubstanzen. Granulozytische Leukozyten enthalten Esterasen, die die Hydrolyse des derivatisierten Pyrrolaminosäureesters katalysieren. Hierbei entsteht 3-Hydroxy-5-Phenylpyrrol. Dieses reagiert dann mit dem im Teststreifen enthaltenen Diazoniumsalz. Der Test für Blut im Urin basiert auf der peroxidase-ähnlichen Aktivität von Hämoglobin. Diese katalysiert die Reaktion von den im Teststreifen enthaltenen Substanzen Diisopropylbenzol, Dihydroperoxid und 3,3’,5,5’-Tetramethylbenzidin. 23 Der Test für den pH-Wert basiert auf einem doppelten Indikatorprinzip, dessen breite Farbpalette den gesamten pH-Bereich von Harn abdeckt. Der Teststreifen enthält die Indikatorsubstanzen Methylrot und Bromthymolblau. Der Test für Eiweiß beruht auf dem Prinzip des Protein-Fehlers von pH-Indikatoren, welches an anderer Stelle dokumentiert ist. Die Indikatorsubstanz für das Eiweiß ist Tetrabromphenolblau. 2.4 Methoden Das Studiendesign erhielt ein positives Votum der Ethikkommission der AlbertLudwigs-Universität Freiburg im Breisgau. Jeder Patient wurde am Tag 0 zu bereits bestehenden Beschwerden befragt. Hierbei wurden typische akute Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich abgefragt, wie Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Miktionsbeschwerden/Nykturie, Schmerzen oder sonstige Beschwerden. Zu all diesen Beschwerden wurde die Frequenz ihres Auftretens pro Tag eingetragen und der Beschwerdegrad nach dem RTOG/EORTC-CTC-Score [Cox et al. 1995] bestimmt. Zusätzlich wurde von den Patienten eine Urinprobe erbeten, aus der der Wert von Leukozyten, Erythrozyten und Eiweiß im Urin sowie der pH-Wert ermittelt wurde. Hierdurch sollte eine eventuelle Cystitis ausgeschlossen werden. Wenn der Wert der Leukozyten im Urin 3-fach positiv (+++) oder höher war, wurde eine Urinprobe an das Mikrobiologische Institut der Universitätsklinik Freiburg geschickt um Anzahl und art der Erreger im Urin zu bestimmen. Das Ergebnis der mikrobiologischen Diagnostik wurde im Datenerfassungsbogen dokumentiert. Im weiteren Verlauf der Therapie erfolgte zu festgelegten Zeitpunkten – Woche 2, beziehungsweise 20 Gy, Woche 4, beziehungsweise 40 Gy, Woche 6, beziehungsweise 60 Gy – eine klinische Untersuchung sowie Kontrollen des Blutbildes und des Urinstatus, analog zur Baseline-Untersuchung vor Beginn der Bestrahlung. Bei jeder Untersuchung wurden die aktuelle Strahlendosis, der Karnofsky-Index, das Gewicht des Patienten sowie gegebenenfalls der aktuelle Stand der Chemotherapie dokumentiert. 24 Betrug die Gesamtdosis der Bestrahlung weniger als 60 Gy, so fiel der Zeitpunkt der letzten Untersuchung – Woche 6 – mit dem Ende der Therapie zusammen. 4 bis 8 Wochen nach Ende der Bestrahlung erfolgte eine Nachsorgeuntersuchung (1. NU), bei der dieselben Parameter abgefragt wurden wie während der Bestrahlung, also Karnofsky-Index, Gewicht, Blutbild, Urinstatus, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Miktionsbeschwerden/Nykturie, Schmerzen und sonstige Beschwerden. Zusätzlich wurde bei dieser Untersuchung nach einem Rezidiv/Residuum, nach einer zwischenzeitlich erfolgten Operation sowie der Dauer der Nebenwirkungen nach Ende der Bestrahlung gefragt. Außerdem wurde mittels Benotung – 1 für sehr gut bis 6 für ungenügend – die Zufriedenheit der Patienten mit der Bestrahlung insgesamt erfasst und Bemerkungen beziehungsweise Anregungen in Bezug auf den Verlauf der Therapie aufgenommen. 2.4.1 Bestrahlungsplanung Die Planung der Strahlentherapie erfolgte für jeden Patienten individuell CT-gestützt, dreidimensional nach ICRU 50. Als Planungssystem diente Helax TMS Version 1.02 In einer zur Planung erstellten Computertomographie wurde in jeder Schicht das Zielvolumen (PTV, planning target volume), welches aus dem Tumorvolumen (GTV, gross tumour volume) oder in der adjuvanten Situation aus dem Klinischen Zielvolumen (CTV, clinical target volume) und einem Sicherheitssaum besteht, sowie die Umrisse der Risikoorgane Blase und Rektum konturiert. Aus diesen Konturen wurden vom System das Planungsvolumen und die Volumina der Risikoorgane berechnet. 25 B A C Abb. 2.1: Beispielausschnitt aus einem dreidimensionalen Bestrahlungsplan für einen Patienten mit Rektumkarzinom; Beispielpatient in Bauchlage (Planungssystem: OTP masterplan, Nachfolgesystem von Helax TMS) 3 Felder-Technik. A: CT-Schnitt: PTV (rosa), 107%-, 95%-, 80%-, 50%- und 20%-Isodose (rot, gelb, grün, dunkelblau, hellblau); B: Digitale Rekonstruktion des posterioren Feldes; C: Digitale Rekonstruktion des lateralen Feldes (270°) B A C Abb. 2.2: Beispielausschnitt aus einem dreidimensionalen Bestrahlungsplan für einen Patienten mit Prostatakarzinom; (Planungssystem: OTP masterplan, Nachfolgesystem von Helax TMS) 4 Felder Technik. A: CT-Schnitt: PTV (rosa), 107%-, 95%-, 80%-, 50%- und 20%-Isodose (rot, gelb, grün, dunkelblau, hellblau); B: Digitale Rekonstruktion des anterioren Feldes; C: Digitale Rekonstruktion des lateralen Feldes (270°) 26 2.4.2 Volumina von Risikoorganen und Bestrahlungsdosis Zielvolumina und Volumina der Risikoorgane Blase und Rektum wurden nach der 3D-Bestrahlungsplanung aus dem CT dokumentiert und gemeinsam mit den Patientendaten in den Datenerfassungsbogen eingetragen. Hierbei wurden die Maximaldosis, die Minimaldosis und die Mittlere Dosis jeweils für das Zielvolumen und die Volumina der Risikoorgane gesondert dokumentiert. Jedem Volumen wurde die bei dem einzelnen Patienten in dieses Volumen applizierte Bestrahlungsdosis zugeordnet. Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden graphisch aufgetragen und mittels eines T-Tests auf signifikante Unterschiede geprüft. In dieser Weise wurde sowohl für das Zielvolumen als auch für die Volumina der Risikoorgane Blase und Rektum verfahren. Die Volumina wurden der Größe nach aufgetragen und der Median ermittelt. Jedem Volumen, sei es Zielvolumen, Blasen- oder Rektumvolumen wurde die minimale, die maximale und die Mittlere Dosis zugeordnet, die in diesem Volumen appliziert wurde. 2.4.3 Blutbildanalyse Bei jedem Patienten wurde durch den Hausarzt oder durch die Klinik für Strahlenheilkunde in wöchentlichen Abständen das Blutbild kontrolliert. Hieraus wurden für die Studie die Werte für Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten sowie der Hämoglobinwert dokumentiert. Zum einen wurden die zeitlichen Verläufe von Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten sowie des Hämoglobinwertes für die Patienten mit Prostata-Karzinom und die Patienten mit anderen Tumorentitäten getrennt betrachtet, und graphisch aufgetragen. Um einen besseren Vergleich erzielen zu können, wurden in einer anderen Untersuchung die Differenzen der jeweiligen Werte zum Ausgangswert bei der Baseline-Untersuchung gebildet und diese graphisch aufgetragen. 2.4.4 Harnanalyse Für die vorliegende Studie wurden im Urin der Patienten die Leukozyten, Erythrozyten, der pH-Wert und das Eiweiß gemessen und dokumentiert. Wenn der 27 Wert der Leukozyten als 3-fach positiv (+++) oder höher angegeben wurde, wurde eine Urinprobe an das Mikrobiologische Institut der Universitätsklinik Freiburg zur Diagnostik geschickt und das Ergebnis dem Datenerfassungsbogen in Kopie beigefügt. Die gefundenen Werte wurden für die Patienten mit Prostata-Karzinom und die Patienten mit anderen Tumorentitäten getrennt betrachtet und graphisch aufgetragen. Für die Patienten mit Prostata-Karzinom wurden die Ergebnisse mittels eines Chi²Tests auf signifikante Unterschiede geprüft. Hierzu wurden die Patienten zu dem Untersuchungszeitpunkt, zu dem die Differenz im Auftreten der einzelnen Parameter zur Baseline am größten war, in Abhängigkeit von der Größe des Zielvolumens oder der Risikoorgane zwei Gruppen – größer und kleiner als der Median – zugeordnet und diese Gruppen wurden miteinander verglichen. Genauso wurden die Patienten in Abhängigkeit der in diesen Volumina applizierten minimalen, maximalen und mittleren Dosis zwei Gruppen – größer und kleiner als der Median – zugeordnet und diese Gruppen wurden miteinander verglichen. 2.4.5 Übelkeit und Diarrhoe Zu jedem Untersuchungszeitpunkt wurden die Patienten zu Problemen mit Übelkeit und Diarrhoe befragt. Analog zur Harnanalyse wurde auch hier die Differenz zur Baseline-Untersuchung gebildet und zu dem Zeitpunkt, zu dem der Betrag der Differenz am größten war eine Unterteilung der Patienten in je zwei Gruppen in Abhängigkeit von den oben genannten Parametern vorgenommen. Diese Gruppen wurden dann miteinander verglichen. 2.4.6 Nykturie und Schmerzen Das Auftreten einer Nykturie wurde in seiner Häufigkeit zu jedem Zeitpunkt der Untersuchung dokumentiert und graphisch aufgetragen. Auch hier wurden die Patienten mit Prostata-Karzinom den Patienten mit anderen Tumorentitäten gegenübergestellt und verglichen. Für die Patienten mit Prostata-Karzinom wurde analog den oben genannten Parametern verfahren und zum Zeitpunkt des größten Betrags der Differenz zur Baseline-Untersuchung in Abhängigkeit von größeren oder 28 kleineren Volumina beziehungsweise größerer oder kleinerer Bestrahlungsdosis auf signifikante Unterschiede geprüft. Die Schmerzen wurden anhand der Visuellen Analogskala (VAS) quantifiziert. Bei diesem System werden der Schmerz-Intensität Werte zwischen 0 – keine Schmerzen – und 10 – unerträgliche Schmerzen – zugeordnet. Die Graphiken sollten zum einen die absolute Anzahl der Patienten, die Schmerzen angaben, darstellen, zum anderen einen Überblick über die mittlere Intensität der Schmerzen im Verlauf der Bestrahlung geben. Dies wurde erreicht, indem die Mittelwerte der Angaben, die die Patienten anhand der visuellen Analogskala gemacht hatten, graphisch aufgetragen wurden. Auch für die Schmerzen wurde anhand der Differenz zur BaselineUntersuchung zum Zeitpunkt des größten Betrags der Differenz ein Chi²-Test auf signifikante Unterschiede in Abhängigkeit von Volumina und Bestrahlungsdosis durchgeführt. 2.5 Statistik Die erhobenen Daten wurden durch eine deskriptive Statistik ausgewertet. Hierbei wurde das Eintreten definierter Nebenwirkungen wie Nykturie, Veränderungen des Blutbildes und das Auftreten von Diarrhoe oder Übelkeit und Erbrechen über die Bestrahlungsdosis aufgetragen. Demographische Daten wie Alter, Geschlecht, Tumor-Entität, TNM-Stadium, bestrahltes Volumen und Strahlendosis wurden für die Studienpopulation insgesamt und für die Patienten mit Prostata-Karzinom im Besonderen betrachtet. Die Patienten mit Prostata-Karzinom wurden in Abhängigkeit von der Größe des Zielvolumens und des Volumens der Risikoorgane zwei Gruppen zugeordnet. Diese Zuordnung erfolgte in Abhängigkeit davon, ob bei den einzelnen Patienten diese Volumina größer oder kleiner als der Median waren. Analog dazu erfolgte die Unterteilung der Patienten in Abhängigkeit von der minimalen, der mittleren und der maximalen Bestrahlungsdosis. Die Gruppen wurden bezüglich der Bestrahlungsparameter miteinander verglichen. Das Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen wurde für die Patienten mit Prostata-Karzinom und die Patienten mit anderen Tumorentitäten getrennt betrachtet und über die Zeit graphisch aufgetragen. 29 Für die einzelnen Untersuchungszeitpunkte wurde bezüglich der einzelnen Untersuchungsparameter die Differenz zur Baseline-Untersuchung gebildet und für den Zeitpunkt, an dem der Betrag dieser Differenz am größten war, ein Test auf signifikante Unterschiede durchgeführt. Für quantitative Messergebnisse wurde ein T-Test für abhängige Stichproben verwendet, für qualitativ messbare Ergebnisse wurde ein Chi²-Test verwendet. Zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,05), so wurde die nächst kleinere Differenz ermittelt und wieder getestet. Dies wurde so lange fortgesetzt, bis sich kein signifikanter Unterschied mehr ergab. Zeigte sich von Anfang an keine Signifikanz, so wurde nicht weiter getestet. 30 3. Ergebnisse Die Arbeit ist als Grundlage für künftige Studien zu sehen. Es sollte herausgefunden werden, auf welche Parameter bei einer Veränderung der Bestrahlungsmethode (Einführung von IGRT, IMRT, Stereotaktischer Strahlentherapie) besonderes Augenmerk gerichtet werden muss. 3.1 Demographische Daten Die Demographischen Daten wie Alter, Geschlecht, Tumorentität und Staging wurden für jeden Patienten, der in die Studie aufgenommen wurde, erfasst und dokumentiert. 3.1.1 Studienpopulation Die Erhebung der Daten erfolgte in der Zeit von Juni 2005 bis Juli 2006 in der Klinik für Strahlenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg im Breisgau. Von den 110 ursprünglich in die Studienpopulation aufgenommenen Patienten konnten 103 für die Auswertung herangezogen werden. Die übrigen sieben Patienten wurden aus verschiedenen Gründen aus der Studie ausgeschlossen; in einem Fall kam es zu einer akuten Exazerbation einer Colitis ulcerosa nach dem ersten IridiumAfterloading, woraufhin auf eine weitere strahlentherapeutische Behandlung verzichtet werden musste. In einem anderen Fall wurde die Bestrahlung wegen einer akuten Entzündung der Knie-Endoprothese des Patienten ausgesetzt. In einem Fall wurde die Behandlung wegen einer Verschlechterung des Allgemeinzustands bei einer Dosis von 12,6 Gy abgebrochen, so dass dieser Patient nicht für die Auswertung der Daten herangezogen werden konnte. In zwei Fällen sollte zunächst eine palliative Chemotherapie gegeben werden, so dass der Beginn der Bestrahlung zu spät für den Einschluss in die Studie lag. In einem weiteren Fall verzögerte sich der Beginn der Bestrahlung ebenfalls, so dass der betreffende Patient aus der Studie ausgeschlossen werden musste. Der letzte Patient konnte nicht in die Studie eingeschlossen werden, da nach Anlage eines Anus praeter und einer Operation keine Rücküberweisung zur Strahlentherapie erfolgte. 31 Von den verbliebenen 103 Patienten waren 82 (80%) männlich und 21 (20%) weiblich. Das Alter der Patienten reichte von 38 bis 84 Jahren mit einem Median von 69 Jahren. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom reichte das Alter von 53 bis 84 Jahren mit einem Median von 69 Jahren. Die Patienten in der Gruppe mit anderen Tumorentitäten waren im Median 68 (38 – 84) Jahre alt. Tabelle 3.1 gibt einen Überblick über das Alter der Patienten in der gesamten Studienpopulation sowie unterteilt nach den Patienten mit Prostata-Karzinom und den Patienten mit anderen Tumorentitäten. Studienpopulation gesamt Patienten mit Prostata-Karzinom Patienten mit anderen Tumorentitäten Alter 38-84 Jahre 53-84 Jahre 38-84 Jahre Median 69 69 68 Tab. 3.1: Altersverteilung der Patienten in der gesamten Studienpopulation sowie unterteilt nach Patienten mit ProstataKarzinom und Patienten mit anderen Tumorentitäten 3.1.2 Tumorentitäten Prostata-CA: 67% Rektum-CA: 17% Cervix-CA: 7% Vulva-CA: 2% Vaginal-CA: 2% Endometrium-CA: 2% Anal-CA: 1% Blasen-CA: 1% Blasen-/Prostata-CA: 1% Abb. 3.1: Prozentuale Verteilung der Tumorentitäten in der Studienpopulation 32 Die Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden erhielten eine Strahlentherapie aufgrund von Tumoren im Beckenbereich. Hierbei handelte es sich in 69 Fällen (67%) um Prostata-Karzinome, in 18 Fällen (17%) um RektumKarzinome, in 7 Fällen (7%) um Cervix-Karzinome und in je zwei Fällen (2%) um Vulva, Vaginal und Endometrium-Karzinome. In je einem Fall (1%) handelte es sich um ein Anal-Karzinom, ein Blasen-Karzinom und ein kombiniertes Karzinom der Blase und der Prostata. 3.1.3 TNM-Klassifikation Die Tumore aller in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden nach TNM (UICC 6. Auflage, 2002) zusammengefasst. klassifiziert. Die Stadieneinteilung ist in Tabelle 3.2 33 Tumor-Entität T N M Prostata-Karzinom n=67 Chemotherapie OP 0 46 18 7 7 3 0 2 0 1 T1 T1c T2 T2a T2b T2c T3 T3a T3b T4 T4a 1 4 6 2 7 6 7 15 8 10 1 N0 N1 Nx 52 5 10 M0 Mx 51 16 T3 T3c T3-4 T4 14 1 1 2 N0 N1 N2 Nx 5 7 2 4 M0 Mx 14 4 T1 T1b T1b2 T2b T3c 1 2 1 1 1 N0 N1 2 4 M0 6 T2 2 N0 N2 1 1 M0 Mx 1 1 T1 2 N0 Nx 1 1 M0 Mx 1 1 T1b T2b 1 1 N1 2 M0 Mx 1 1 1 2 T4 1 N2 1 Mx 1 1 0 T4a 1 N2 1 M0 1 1 1 T3a 1 N0 1 Mx 1 1 1 Rektum-Karzinom n=18 Cervix-Karzinom n=6 Vulva-Karzinom n=2 Vaginal-Karzinom n=2 Endometrium-Karzinom n=2 Anal-Karzinom n=1 Blasen-Karzinom n=1 Blasen-/Prostata-Karzinom n=1 Tab. 3.2: TNM-Klassifikation und Anzahl der Patienten mit Chemotherapie in Abhängigkeit von der Tumorentität 3.2 Chemotherapie Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, fanden sich ausschließlich in der Gruppe der Patienten ohne Prostata-Karzinom. In dieser Gruppe erhielten 29 von 34 34 Patienten eine Chemotherapie (85%). Die Gabe der Chemotherapie erfolgte parallel zur Bestrahlung im Sinne einer kombinierten Radiochemotherapie, in einzelnen Fällen auch vor Beginn der Strahlentherapie. Der Ablauf der Chemotherapie ist dem Kapitel 2, Patienten, Material und Methoden zu entnehmen. 3.3 Bestrahlungsvolumina und applizierte Dosis Die Planung der Bestrahlung erfolgte für jeden Patienten individuell anhand einer Planungs-CT. In dieser CT wurde in jeder Schicht das Tumorvolumen bzw. das zu bestrahlende Zielvolumen sowie die Volumina der sogenannten „Risikoorgane“ Blase und Rektum eingezeichnet. 3.3.1 Zielvolumen Das Zielvolumen (planning target volume, PTV) wurde in jeder Schicht der PlanungsCT eingezeichnet. Als Zielvolumen wurde das Tumorvolumen (gross tumour volume, GTV), oder bei postoperativen Bestrahlungen das ehemalige Tumorbett (clinical target volume, CTV), mit einem Sicherheitssaum erfasst. Die Zielvolumina erreichten insgesamt eine Größe von 115 ml bis 3347 ml, mit einem Median von 272 ml. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom reichte die Größe der Zielvolumina von 115 ml bis 900 ml, mit einem Median von 226 ml. In der Gruppe der übrigen Patienten reichte die Größe des Zielvolumens von 350 ml bis 3347 ml, mit einem Median von 2217 ml. Die Gesamtdosis im Zielvolumen betrug im Median 70 Gy (45,6 – 75,2). Von den Patienten mit Prostata-Karzinom erhielten 45 eine Strahlentherapie der Prostataloge bei PSA-Rezidiv nach Prostatektomie, 22 Patienten erhielten eine primäre Strahlentherapie. 6 der primär bestrahlten Patienten erhielten nach einer high-dose-rate Afterloading-Therapie (Ir-192), zwei Sitzungen à 9 Gy, eine perkutane Strahlentherapie mit 50 Gy. Die mediane Gesamtdosis der Patienten mit einer rein perkutanen Strahlentherapie betrug 73,1 Gy (61,9 – 75,2). Von den Patienten mit anderen Tumorentitäten erhielten zwei Patienten mit CervixKarzinom eine zusätzliche high-dose-rate Afterloading-Therapie („Ring-Stift“, siehe Standeards Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinik Freiburg i. Breisgau) zur 35 perkutanen Bestrahlung, die übrigen Patienten wurden mit einer rein perkutanen Strahlentherapie behandelt. Die Gesamtdosis der Patienten mit einer rein perkutanen Strahlentherapie betrug im Median 49,8 Gy (45,6 – 53,7). Der Unterschied in der Gesamtdosis zwischen den Patienten mit Prostata-Karzinom und den Patienten mit anderen Tumorentitäten war hoch signifikant (p= 1,65*10-30, TTest). Zielvolumen (Median) [ml] Gesamtdosis (Median) [Gy] Patienten gesamt 272 (115 – 3347) 70 (45,6 – 75,2) Prostata-Karzinom 226 (115 – 900) 73,1 (61,9 – 75,2) andere Tumore 2217 (350 – 3347) 49,8 (45,6 – 53,7) Tab. 3.3: Zielvolumen und mediane Gesamtdosis für die Patienten insgesamt und unterteilt nach Prostata-Karzinom und anderen Tumorentitäten 3.3.2 Volumen der Risikoorgane Die Risikoorgane Blase und Rektum wurden in jeder Schicht der CT konturiert und die Volumina berechnet. Das Blasenvolumen erreichte insgesamt eine Größe von 40 ml bis 1201 ml, mit einem Median von 224,5 ml. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom erreichte das Blasenvolumen eine Größe von 57 ml bis 1201 ml, mit einem Median von 240 ml. In der Gruppe der übrigen Patienten erreichte das Blasenvolumen eine Größe von 40 ml bis 428 ml, mit einem Median von 152 ml. Das Rektumvolumen erreichte insgesamt eine Größe von 41 ml bis 569 ml, mit einem Median von 85,5 ml. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom reichte die Größe des Rektumvolumens von 41 ml bis 569 ml mit einem Median von 78,5 ml. In der Gruppe der übrigen Patienten erreichte das Rektumvolumen eine Größe von 46 ml bis 259 ml mit einem Median von 101,5 ml. 3.3.2.1 Blasenvolumen Die Patienten wurden nach der Größe des Blasenvolumens nach dem Median in zwei gleich große Gruppen geteilt. Die Gruppe „kleines Volumen“ beinhaltete die Patienten, deren Blasenvolumen kleiner als der Median der Blasenvolumina war, die 36 Gruppe „großes Volumen“ beinhaltete die Patienten, deren Blasenvolumen größer als der Median war. Anschließend wurden für die beiden Patientengruppen jeweils die minimale, die mittlere und die maximale Dosis für Blase und Rektum getrennt betrachtet. Bei der minimalen und der mittleren Dosis für das Rektum zeigte sich hierbei kaum ein Unterschied. Die minimale Dosis für das Rektum war in der Gruppe der Patienten mit großem Blasenvolumen etwas kleiner als in der Gruppe der Patienten mit kleinem Blasenvolumen. Ein solches Ergebnis zeigte sich auch bei der mittleren Dosis für das Rektum (s. auch Abb. 3.2). Die maximale Dosis für das Rektum hingegen war in der Gruppe der Patienten mit großem Blasenvolumen größer als in der Gruppe der Patienten mit kleinem Blasenvolumen. Dieses Ergebnis war jedoch nicht signifikant. In der Gruppe der Patienten mit kleinem Blasenvolumen war die minimale Dosis für die Blase deutlich größer als in der Gruppe der Patienten mit großem Blasenvolumen. Dieser Unterschied war signifikant mit p=0,0002 (T-Test). Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich für die mittlere Blasendosis. Auch hier war die Dosis in der Gruppe der Patienten mit kleinem Blasenvolumen deutlich größer als in der Gruppe der Patienten mit großem Blasenvolumen. Dieser Unterschied war ebenfalls signifikant mit p<0,00001. Bei der maximalen Dosis für die Blase zeigte sich kaum ein Unterschied, hier war die Dosis in der Gruppe der Patienten mit großem Blasenvolumen etwas größer als in der Gruppe der Patienten mit kleinem Blasenvolumen. Abbildung 3.2 zeigt die minimale, die mittlere und die maximale Dosis auf Blase und Rektum in Abhängigkeit von der Größe des Blasenvolumens. 37 Volumen Blase Dosis [Gy] klein klein groß groß klein 80 80 80 60 60 60 40 40 40 20 20 20 0 0 groß Blase max. Dosis 0 1 2 Minimale Dosis Rektum 80 80 60 60 40 40 40 20 20 Dosis [Gy] 80 60 p=0,0002 1 2 Maximale Dosis Rektum Mittlere Dosis Rektum 20 p<0,00001 0 1 2 0 Minimale Dosis Blase 1 2 Mittlere Dosis Blase 0 1 2 Maximale Dosis Blase Abb. 3.2: Minimale, mittlere und maximale Dosis auf Rektum und Blase in Abhängigkeit vom Blasenvolumen Die mediane Dosis in der Blase erreichte bei den Patienten insgesamt 43,05 Gy (9,764,7). Die mediane Dosis in der Blase erreichte bei den Patienten mit Prostata-Karzinom 38,75 Gy (9,7-64,7), bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 47,05 Gy (30,652,5). Der Unterschied in der medianen Dosis in der Blase zwischen den Patienten mit Prostata-Karzinom und den Patienten mit anderen Tumorentitäten war signifikant (p= 0,006). Tabelle 3.4 gibt einen Überblick über das Blasenvolumen und die mediane Dosis in der Blase für die Patienten insgesamt und unterteilt nach Prostata-Karzinom und anderen Tumorentitäten. Blasenvolumen (Median) [ml] Blasendosis (Median) [Gy] Patienten gesamt 224,5 (40 – 1201) 43,05 (9,7 – 64,7) Prostata-Karzinom 240 (57 – 1201) 38,75 (9,7 – 64,7) andere Tumore 152 (40 – 428) 47,05 (30,6 – 52,2) Tab. 3.4: Blasenvolumen und mediane Dosis in der Blase für die Patienten insgesamt und unterteilt nach Prostata-Karzinom und anderen Tumorentitäten 38 3.3.2.2 Rektumvolumen Analog zum Blasenvolumen wurden die Patienten nach dem Rektumvolumen in zwei gleich große Gruppen unterteilt, die durch den Median des Rektumvolumens getrennt wurden. Auch hier wurden die minimale, die mittlere und die maximale Dosis für Rektum und Blase für die Gruppe mit einem Rektumvolumen größer als der Median und einem Volumen kleiner als der Median getrennt betrachtet. Volumen Rektum Dosis [Gy] 80 klein groß klein 80 60 60 40 40 40 20 20 20 1 2 0 Minimale Dosis Rektum 1 0 2 Mittlere Dosis Rektum 80 80 60 60 60 40 40 40 20 20 20 1 2 Minimale Dosis Blase 0 1 2 Mittlere Dosis Blase 1 2 Maximale Dosis Rektum 80 0 groß 80 60 0 Dosis [Gy] klein groß 0 1 2 Maximale Dosis Blase Abb.3.3: Minimale, mittlere und maximale Dosis auf Rektum und Blase in Abhängigkeit vom Rektumvolumen In der Gruppe der Patienten mit großem Rektumvolumen war die minimale Dosis für das Rektum etwas kleiner als in der Gruppe der Patienten mit kleinem Rektumvolumen. Auch die mittlere Dosis war in der Gruppe der Patienten mit großem Rektumvolumen kleiner als in der Gruppe mit kleinem Rektumvolumen. Die maximale Dosis für das Rektum hingegen war in der Gruppe der Patienten mit großem Rektumvolumen größer als bei den Patienten mit kleinem Rektumvolumen. Die Dosis für die Blase zeigte ein etwas anderes Bild. Auch hier war die minimale Dosis bei den Patienten mit großem Rektumvolumen kleiner als bei den Patienten mit kleinem Rektumvolumen. Die mittlere Dosis für die Blase jedoch war bei den 39 Patienten mit kleinem Rektumvolumen kleiner als bei den Patienten mit großem Rektumvolumen. Die maximale Dosis für die Blase war bei den Patienten mit großem Rektumvolumen größer als bei den Patienten mit kleinem Rektumvolumen. Abbildung 3.3 zeigt die minimale, die mittlere und die maximale Dosis auf Blase und Rektum in Abhängigkeit von der Größe des Rektumvolumens. Die mediane Dosis im Rektum erreichte bei den Patienten insgesamt 51 Gy (15,768,9). Die mediane Dosis im Rektum erreichte bei den Patienten mit Prostata-Karzinom 51,65 Gy (15,7-68,9), bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 50,3 Gy (16,655,4). Der Unterschied in der Dosis im Rektum zwischen den Patienten mit ProstataKarzinom und den übrigen Patienten war nicht signifikant (p=0,326). Tabelle 3.5 zeigt Rektumvolumen und mediane Dosis im Rektum für die Patienten insgesamt und unterteilt nach Prostata-Karzinom und anderen Tumorentitäten. Rektumvolumen (Median) [ml] Rektumdosis (Median) [Gy] Patienten gesamt 85,5 (41 – 569) 51 (15,7 – 68,9) Prostata-Karzinom 78,5 (41 – 569) 51,65 (15,7 – 68,9) andere Tumore 101,5 (46 – 259) 50,3 (16,6 – 55,4) Tab. 3.5: Rektumvolumen und mediane Dosis im Rektum für die Patienten insgesamt unt unterteilt nach Prostata-Karzinom und anderen Tumorentitäten 3.4 Nebenwirkungen Zunächst wurden die Patienten, die an einem Prostata-Karzinom erkrankt waren, mit den übrigen Patienten, die an anderen Tumoren erkrankt waren, verglichen. Aufgrund der Tatsache, dass die Patienten ohne Prostata-Karzinom alle parallel zur Bestrahlung eine Chemotherapie erhielten, lässt sich nicht genau beurteilen, welche der Nebenwirkungen beziehungsweise in welcher Intensität die Nebenwirkungen tatsächlich durch die Strahlentherapie und nicht durch die Chemotherapie verursacht wurden. Daher wurden in der Folge in der Hauptsache die Patienten mit ProstataKarzinom betrachtet. Diese erhielten keine Chemotherapie und können aufgrund 40 ihrer Erkrankung und des Therapieschemas als homogene Gruppe betrachtet werden. 3.4.1 Blutbildveränderungen Von allen Patienten wurde wöchentlich ein Blutbild angefertigt. Die Ergebnisse für Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin wurden über der Strahlendosis aufgetragen und für die Patienten mit Prostata-Karzinom und die Patienten mit anderen Tumorerkrankungen getrennt betrachtet. Um die Unterschiede im Verlauf besser beurteilen zu können, wurde für jeden Messzeitpunkt die Differenz des gemessenen Blutwerts zum Ausgangswert (Baseline) gebildet. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Betrag der Differenz am größten war, wurde der Unterschied auf Signifikanz geprüft. 3.4.1.1 Leukozyten Bei den Patienten mit Prostata-Karzinom zeigte sich im zeitlichen Verlauf eine Abnahme der Leukozyten-Zahl von im Durchschnitt 6 Tsd/µl zu Beginn der Therapie auf 5 Tsd/µl am Ende. Auch bei den Patienten mit anderen Erkrankungen zeigte sich eine solche Abnahme, diese war mit im Durchschnitt 7 Tsd/µl zu Beginn der Therapie und 3 Tsd/µl am Ende deutlicher als bei den Patienten mit Prostata-Karzinom. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom war der Betrag der Differenz zur Baseline in Woche 6 der Bestrahlung am größten. Hier war der Unterschied signifikant mit p=0,01. In der Gruppe der übrigen Patienten war der Unterschied zur Baseline ebenfalls in Woche 6 der Bestrahlung am größten, hier war der Unterschied hoch signifikant mit p=0,00053. 3.4.1.2 Thrombozyten Die Zahl der Thrombozyten zeigte bei den Patienten mit Prostata-Karzinom über die Zeit kaum eine Veränderung mit einem Wert von im Durchschnitt 230 Tsd/µl. Es war nur eine diskrete Abnahme über die Dosis erkennbar. 41 Bei den Patienten mit anderen Erkrankungen hingegen ließ sich mit steigender Dosis und damit über die Zeit eine deutliche Abnahme der Thrombozyten-Zahl von im Durchschnitt 290 Tsd/µl auf 190 Tsd/µl feststellen. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom war der Unterschied zur Baseline in der Anzahl der Thrombozyten in Woche 4 der Bestrahlung am größten. Dieser Unterschied war nicht signifikant (p=0,11). In der Gruppe der übrigen Patienten war der Unterschied zur Baseline in Woche 4 der Bestrahlung am größten, der Unterschied war signifikant mit p=0,00031. 3.4.1.3 Hämoglobin Auch die Hämoglobin (Hb) - Werte wurden für die Patienten mit Prostata-Karzinom und für die Patienten mit anderen Erkrankungen gesondert betrachtet. Hierbei zeigte sich, dass der Hb-Wert für die Patienten mit Prostata-Karzinom mit steigender Dosis mit im Durchschnitt 14 mg/dl nahezu unverändert blieb. Es war nur ein diskreter Anstieg über die Zeit zu verzeichnen. Bei den Patienten mit anderen Erkrankungen nahm der Hb-Wert im Gegensatz zu den Patienten mit Prostata-Karzinom mit steigender Bestrahlungsdosis von im Durchschnitt 13 mg/dl auf 12 mg/dl ab. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom war die Differenz im Hb-Wert zur Baseline in Woche 6 der Bestrahlung am größten. Die Differenz war nicht signifikant (p=0,91). In der Gruppe der übrigen Patienten war diese Differenz in Woche 2 der Bestrahlung am größten. Dieser Unterschied war ebenfalls nicht signifikant (p=0,54). Abbildung 3.4 zeigt den Verlauf der Blutwerte getrennt für die Patienten mit ProstataKarzinom und die Patienten mit anderen Tumorentitäten über die Dosis. Abbildung 3.5 zeigt die Differenzen der Blutwerte zum Ausgangswert zum Zeitpunkt der Baselineuntersuchung über die Dosis. 42 16 Leukozyten [10³/µl] 14 12 10 8 6 4 2 0 0 20 40 60 0 20 40 60 0 20 40 60 Thrombozyten [10³/µl] 600 500 400 300 200 100 0 18 Hämoglobin [g/dl] 16 14 12 10 8 6 Dosis [Gy] andere Erkrankungen Prostatakarzinome Abb. 3.4: Verlauf der Leukozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins über die Dosis 43 Diff. Leukozyten [10³/µl] 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 10 20 30 40 50 60 70 80 10 20 30 40 50 60 70 80 Diff. Thrombozyten [19³/µl] 400 300 200 100 0 -100 -200 -300 -400 Diff. Hämoglobin [g/dl] 4 2 0 -2 -4 -6 -8 10 20 30 40 Dosis [Gy] andere Erkrankungen Prostatakarzinome Abb. 3.5: Differenzen der Blutwerte zur Baseline über die Dosis 50 60 70 44 3.4.2 Urinstatus Leukozyten und Proteine im Urin sind Hinweise für eine Cystitis. Der Nachweis von Erythrozyten kann eine Irritation der Blasenwand, ebenfalls durch eine Entzündung, aber auch durch äußere Einflüsse bedeuten. Um Anhaltspunkte für eine Cystitis zu gewinnen, wurden bei allen Patienten bei den Untersuchungen im Rahmen der Studie Urinproben genommen und auf Veränderungen in den oben genannten Parametern untersucht. War die Zahl der Leukozyten in einer Urinprobe stark positiv (≥ 3fach positiv nach Auswertungsskala des Herstellers), so wurde eine Urinkultur angelegt, um den Erreger der Cystitis nachzuweisen. Veränderungen des Urinstatus, der Leukozyten, der Erythrozyten und der Proteine im Urin wurden bei allen Patienten dokumentiert. Diese Veränderungen wurden über die Zeit aufgetragen und für die Patienten mit Prostata-Karzinomen und für die Patienten mit anderen Tumorerkrankungen getrennt betrachtet und verglichen. Abbildung 3.6 zeigt den Anteil der Patienten mit Prostata-Karzinom mit positivem % der Patienten mit positivem Urin-Befund Urinbefund für Leukozyten, Erythrozyten und Protein. 50 Urin-Parameter: Verlauf (Patienten mit Prostatakarzinom) Leukozyten Erythrozyten Protein 40 30 20 10 0 Baseline Woche 2 Woche 4 Woche 6 Nachsorge Abb. 3.6: Prostata-Karzinom Patienten mit positivem Urinbefund in Prozent 45 3.4.2.1 Urin-Leukozyten In beiden Patientengruppen war der Anteil der Patienten mit positivem LeukozytenBefund im Urin in Woche 2 der Bestrahlung am höchsten. Allerdings lag der Anteil bei den Patienten mit Prostata-Karzinom mit 20% deutlich unter dem bei den Patienten mit anderen Erkrankungen (65%). Nach der Woche 2 war der Anteil der Patienten mit positivem Leukozyten-Befund in beiden Patientengruppen bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung kontinuierlich rückläufig. 3.4.2.2 Urin-Erythrozyten Die Erythrozyten im Urin zeigten einen anderen Verlauf als die Leukozyten. Bei den Patienten mit Prostata-Karzinom war der Höchstwert mit 30% zwar wie bei den Leukozyten in der zweiten Woche der Bestrahlung erreicht, jedoch zeigte die Kurve insgesamt einen flacheren Verlauf. Bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung nahm der Prozentsatz der Patienten mit Prostata-Karzinom, bei denen sich Erythrozyten im Urin nachweisen ließen, kontinuierlich ab. Bei den Patienten mit anderen Erkrankungen stieg der Anteil der Patienten, in deren Urin Erythrozyten nachweisbar waren bis zu Woche 6 der Bestrahlung auf einen maximalen Wert von 75%, und fiel dann bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung wieder ab. 3.4.2.3 Urin-Protein Die Anzahl der Patienten mit Prostata-Karzinom, in deren Urin sich Proteine nachweisen ließen, nahm von der Baseline-Untersuchung bis zur ersten NachsorgeUntersuchung kontinuierlich von 35% auf 15% ab. Bei den Patienten mit anderen Erkrankungen war der Verlauf uneinheitlich, es ließ sich keine Tendenz feststellen. Der Anteil der Patienten, in deren Urin Proteine nachweisbar waren, war aber auch in dieser Gruppe bei der ersten NachsorgeUntersuchung mit 30% am geringsten. Abbildung 3.7 zeigt den Verlauf der Leukozyten-, Erythrozyten- und des Proteinwerts im Urin der Patienten im Vergleich zwischen den Patienten mit Prostata-Karzinom und den übrigen Patienten. 46 100 U rin: L eukozyten 80 60 40 20 % der Patienten mit positivem Befund 0 100 U rin: Erythrozyten 80 60 40 20 0 100 U rin: Protein 80 60 40 20 ge 6 4 hs ac N W oc or he he oc W he oc W B as el in 2 e 0 PC A ndere Abb.3.7: Verlauf von Leukozyten-, Erythrozyten- und Proteinwert im Urin der Patienten, getrennt nach Patienten mit ProstataKarzinom und anderen 47 3.4.2.4 Erregernachweis bei vorliegender Cystitis Bei den Patienten, in deren Urin die Leukozyten im Urinstatus mehr als dreifach positiv angezeigt wurden, wurde zusätzlich zur üblichen Diagnostik eine Urinkultur angefertigt, um den Erreger der vorliegenden Cystitis nachzuweisen. Dieses Vorgehen kam in zehn Fällen zur Anwendung. Hierbei konnten die Erreger einzeln, aber auch in Kombination im Urin der Patienten nachgewiesen werden. So wurde eine Infektion mit gramnegativen Stäbchen gefunden, die nicht näher spezifiziert werden konnten. Die Keimzahl erwies sich in diesem Fall jedoch nicht als pathologisch. In einem Fall wurde eine Infektion mit Escherichia coli gefunden, in zwei weiteren Fällen in Kombination mit Pseudomonas aeruginosa und einmal in Kombination mit koagulasenegativen Stäbchenbakterien, die nicht näher spezifiziert wurden. Eine Infektion mit Enterobacter cloacae fand sich in zwei Fällen, eine Infektion mit Enterococcus faecalis fand sich ebenfalls in zwei Fällen, in einem davon in Kombination mit Staphylococcus aureus. Tabelle 3.6 gibt einen Überblick über die gefundenen Erreger und die Anzahl der durch sie verursachten Harnwegsinfektionen. Erreger Anzahl Harnwegsinfektionen Escherichia coli 1 Escherichia coli + Pseudomonas aeruginosa 2 Escherichia coli + koagulaseneg. Stäbchen 1 Enterococcus faecalis 1 Enterococcus faecalis + Staphylococcus aureus 1 Enterobacter cloacae 2 Gramneg. Stäbchen, Keimzahl nicht pathologisch 1 Ohne Keimnachweis 1 gesamt 10 Tab. 3.6: Erreger und Anzahl der durch sie verursachten Harnwegsinfektionen 3.4.3 Übelkeit und Diarrhoe Das Auftreten von Übelkeit und Diarrhoe wurde für jeden Patienten bei der 14tägigen Befragung mit erfasst. Der Anteil der Patienten, die Übelkeit und/oder Diarrhoe angegeben hatten, wurde für jeden Zeitpunkt der Untersuchung graphisch aufgetragen (s. auch Abb. 3.8). 48 In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom trat Übelkeit nur selten auf. Am häufigsten wurde das Auftreten von Übelkeit in Woche 6 der Bestrahlung angegeben (5% der Patienten). In der Gruppe der Patienten mit anderen Tumoren war das Auftreten von Übelkeit häufiger, mit einem Maximum in Woche 4 der Bestrahlung (20% der Patienten). Bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung nahm das Auftreten von Übelkeit in dieser Patientengruppe wieder ab. Der Anteil der Patienten, die über Diarrhoe klagten, war in beiden Patientengruppen höher als derjenige der Patienten mit Übelkeit. In der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom erreichte er in Woche 6 der Bestrahlung mit 30% der Patienten ein Maximum und nahm bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung wieder ab. In der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorerkrankungen lag der Anteil der Patienten, die Diarrhoe angaben, insgesamt höher als in der Gruppe der Patienten mit ProstataKarzinom. Er erreichte in Woche 4 der Bestrahlung mit 50% den Maximalwert und nahm bis zur ersten Nachsorgeuntersuchung wieder ab. Abbildung 3.8 gibt einen Überblick über den zeitlichen Verlauf von Übelkeit und Diarrhoe, aufgeteilt nach Patienten mit Prostata-Karzinom und den übrigen Patienten. 49 Übelkeit und Diarrhoe, zeitlicher Verlauf Übelkeit Prostata-Ca Übelkeit andere Diarrhoe Prostata-Ca Diarrhoe andere 100 % Patienten 80 60 40 20 0 Baseline Woche 2 Woche 4 Woche 6 Nachsorge Abb. 3.8: Zeitlicher Verlauf von Übelkeit und Diarrhoe, aufgetrennt nach Patienten mit Prostata-Karzinom und anderen 3.4.4 Nykturie und Schmerzen Die Anzahl der Patienten mit Prostata-Karzinom, die angaben, Schmerzen zu haben, stieg bis Woche 6 der Bestrahlung stetig an und erreichte dort mit 30% den Höchstwert. In der ersten Nachsorgeuntersuchung gab aus dieser Gruppe kein Patient an, Schmerzen zu haben. In der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorerkrankungen stieg der Prozentsatz der Patienten, die über Schmerzen klagten, bis Woche 4 der Bestrahlung auf 40 % an und nahm dann bis zur ersten Nachsorge-Untersuchung wieder ab. Die Anzahl der Patienten mit Prostata-Karzinom, die über Nykturie klagten, war über die Zeitdauer der Bestrahlung und auch im Follow-Up mit etwa 80% der Patienten gleich bleibend hoch. Ähnlich verhielt es sich mit der Nykturie bei den Patienten mit 50 anderen Tumorentitäten. Hier zeigte sich schon zu Beginn der Bestrahlung ein hoher Anteil an Patienten, die eine Nykturie angaben, dieser fiel im Verlauf leicht ab, um dann bis zum Follow-Up wieder auf das Ausgangsniveau von 65% anzusteigen. Abbildung 3.9 gibt den Zeitlichen Verlauf von Nykturie und Schmerzen im Vergleich zwischen den Patienten mit Prostata-Karzinom und den übrigen Patienten wieder. Nykturie und Schmerzen, zeitlicher Verlauf Nykturie Prostata-Ca Nykturie andere Schmerzen Prostata-Ca Schmerzen andere 100 % Patienten 80 60 40 20 0 Baseline Woche 2 Woche 4 Woche 6 Nachsorge Abb. 3.9: Zeitlicher Verlauf von Nykturie und Schmerzen, aufgetrennt nach Patienten mit Prostata-Karzinom und übrigen Abbildung 3.10 zeigt den zeitlichen Verlauf in der Anzahl der Patienten, die Schmerzen angaben sowie die Intensität, die die Patienten den Schmerzen im Mittel auf einer Visuellen Analogskala (VAS) zuschrieben. Hierbei zeigen sich in der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorerkrankungen mit Werten auf der VAS bis zu 8 deutlich höhere Werte für die Schmerzintensität als bei den Patienten mit Prostatakarzinom (Werte bis zu 5). 51 Schmerzen 35 Anzahl Patienten 30 25 20 PC 15 andere 10 5 0 Bsl Wo2 Wo4 Wo6 FU VAS Schmerzen Mittelwerte VAS 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 PC andere Bsl Wo2 Wo4 Wo6 FU Abb. 3.10: Zeitlicher Verlauf der Schmerzen und mittlere Intensität der Schmerzen auf einer VAS 3.5 Betrachtung der Ergebnisse für die Patienten mit Prostata-Karzinom Die Nebenwirkungen in der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom wurden in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern untersucht. Hierzu zählten die Größe des Zielvolumens sowie des Volumens der Risikoorgane, die maximale, mediane 52 und minimale Dosis auf das Zielvolumen sowie die maximale, mediane und minimale Dosis auf die Risikoorgane Blase und Rektum. Hierdurch ergaben sich insgesamt 12 Parameter, nach denen das Auftreten der Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe und Schmerzen sowie die UrinParameter untersucht wurden. Von den Volumina sowie von den einzelnen Dosen, mit denen die Volumina bestrahlt wurden, wurde jeweils der Median ermittelt. Dann wurden die Gruppen mit dem kleineren und dem größeren Volumen, beziehungsweise der kleineren und der größeren Dosis, miteinander verglichen und mittels eines Chi²-Tests auf signifikante Unterschiede geprüft. Als Ausgangswert für die Berechnung wurde jeweils der Zeitpunkt gewählt, an dem die Differenz im Prozentsatz der Patienten, die positiv für die Nebenwirkung waren, oberhalb und unterhalb des Medians am größten war. Als signifikant wurden alle Unterschiede gewertet, für die p<0,05 war. Es ergaben sich folgende signifikante Unterschiede in der Ausprägung der Nebenwirkungen - Für die Diarrhoe in Abhängigkeit von der minimalen Dosis in der Blase (p=0,017) – bei kleinerer Dosis trat mehr Diarrhoe auf. - Für die Schmerzen in Abhängigkeit vom Zielvolumen (p=0,014) – bei größerem Zielvolumen traten mehr Schmerzen auf. - Für die Schmerzen in Abhängigkeit von der medianen Rektumdosis (p=0,0055) – bei größerer Dosis traten mehr Schmerzen auf. - Für die Leukozyten im Urin in Abhänigkeit von der minimalen Dosis im Zielvolumen (p=0,016) – bei größerer Dosis traten mehr Urin-Leukozyten auf. - Für die Leukozyten im Urin in Abhängigkeit von der medianen Dosis auf die Blase (p=0,027) – bei kleinerer Dosis traten mehr Urin-Leukozyten auf. - Für die Erythrozyten im Urin in Abhängigkeit von der medianen Dosis auf die Blase (p=0,01) – bei kleinerer medianer Dosis traten mehr Urin-Erythrozyten auf. - Für Proteine im Urin in Abhängigkeit vom Zielvolumen (p=0,021) – bei größerem Zielvolumen wurde mehr Protein im Urin gefunden. 53 Tabelle 3.7 gibt die Nebenwirkungen bei den Patienten mit Prostata-Karzinom in Abhängigkeit von den oben genannten Parametern mit dem Zeitpunkt ihres Auftretens wieder. 54 Zielvolumen klein groß Übelkeit/Erbrechen (Woche 6) klein groß pos: 0, neg: 33 pos: 2, neg: 31 pos: 10, neg: 21 pos: 7, neg: 26 pos: 9, neg: 13 pos: 4, neg: 20 pos: 1, neg: 33 pos: 7, neg: 24 pos: 12, neg: 19 pos: 8, neg: 19 pos: 13, neg: 18 pos: 6, neg: 21 klein groß pos: 0, neg: 33 pos: 2, neg: 31 pos: 5, neg: 28 pos: 10, neg: 24 pos: 7, neg: 13 pos: 6, neg: 20 pos: 2, neg: 31 pos: 6, neg: 26 pos: 12, neg: 21 pos: 8, neg: 24 pos: 6, neg: 27 pos: 12, neg: 20 Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) pos: 0, neg: 33 pos: 3, neg: 26 Diarrhoe (Woche 6) Diarrhoe (Woche 6) pos: 7, neg: 26 pos: 10, neg: 21 Schmerzen (Woche 2) Schmerzen (Woche 6) pos: 1, neg: 23 pos: 10, neg: 23 Urin-Leukozyten (Woche 4) Urin-Leukozyten (Woche 4) pos: 2, neg 31 pos: 6, neg: 26 Urin-Erythrozyten (Woche 4) Urin-Erythrozyten (Woche 2) pos: 6, neg: 27 pos: 14, neg: 18 Urin-Protein (Woche 4) Max Dosis Min Dosis Urin-Protein (Woche 2) pos: 5, neg: 28 klein pos: 13, neg: 19 groß Übelkeit/Erbrechen (Woche 6) Mean Dosis Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) pos: 1, neg: 31 pos: 2, neg: 28 Diarrhoe (Woche 2) Diarrhoe (Woche 4) pos: 2, neg: 32 pos: 6, neg: 28 Schmerzen (Woche 6) Schmerzen (Woche 6) pos: 8, neg: 15 pos 5, neg 18 Urin-Leukozyten (Woche 4) Urin-Leukozyten (Woche 4) pos: 5, neg: 28 pos: 3, neg: 29 Urin-Erythrozyten (Woche 6) Urin-Erythrozyten (Woche 4) pos: 7, neg: 22 pos: 9, neg: 22 Urin-Protein (Woche 4) Urin-Protein (Woche 4) pos: 8, neg: 25 pos: 10, neg: 22 Tab. 3.7.1: Nebenwirkungenbei den Patienten mit Prostata-Karzinom in Abhängigkeit von der Größe des Zielvolumens und der Dosis im Zielvolumen 55 Blasenvolumen klein groß Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) pos: 0, neg: 32 pos: 2, neg: 32 Diarrhoe (Woche 6) klein groß pos: 3, neg: 29 pos: 0, neg: 30 pos: 13, neg: 20 pos: 4, neg: 27 pos: 4, neg: 23 pos: 7, neg: 18 pos: 7, neg: 22 pos: 4, neg: 25 pos: 6, neg: 22 pos: 10, neg: 22 pos: 12, neg: 17 klein pos: 7, neg: 22 groß pos: 2, neg: 28 pos: 1, neg: 31 pos: 6, neg: 28 pos: 2, neg: 32 pos: 3, neg: 23 pos: 8, neg: 18 pos: 9, neg: 21 pos: 2, neg: 26 pos: 15, neg: 15 pos: 5, neg: 23 Diarrhoe (Woche 6) pos: 6, neg: 26 pos: 11, neg: 21 Schmerzen (Woche 4) Schmerzen (Woche 4) pos: 7, neg: 18 pos: 4, neg: 23 Urin-Leukozyten (Woche 2) Urin-Leukozyten (Woche 2) pos: 4, neg: 26 pos: 7, neg: 21 Urin-Erythrozyten (Woche 6) Urin-Erythrozyten (Woche 2) pos: 8, neg: 22 pos: 12, neg: 16 Urin-Protein (Woche 4) Blase Max Dosis Blase Min Dosis Übelkeit/Erbrechen (Woche 6) Urin-Protein (Woche 2) pos: 11, neg: 21 klein pos: 7, neg: 26 groß Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) Blase Mean Dosis Übelkeit/Erbrechen (Woche 6) pos: 0, neg: 33 pos: 2, neg: 31 Diarrhoe (Woche 4) Diarrhoe (Woche 4) pos: 6, neg: 28 pos: 9, neg: 24 Schmerzen (Woche 6) Schmerzen (Woche 4) pos: 9, neg: 15 pos: 4, neg: 18 Urin-Leukozyten (Woche 2) Urin-Leukozyten (Woche 2) pos: 7, neg: 26 pos: 4, neg: 21 Urin-Erythrozyten (Woche 2) Urin-Erythrozyten (Woche 2) pos: 13, neg: 18 Urin-Protein (Woche 6) pos: 7, neg: 20 Urin-Protein (Woche 2) pos: 6, neg: 24 pos: 8, neg: 22 pos: 11, neg: 19 pos: 8, neg: 20 Tab. 3.7.2: Nebenwirkungenbei den Patienten mit Prostata-Karzinom in Abhängigkeit von der Größe des Blasenvolumens und der Dosis im Blasenvolumen 56 Rektumvolumen Übelkeit/Erbrechen (Woche 6) klein groß pos: 1, neg: 32 pos: 2, neg: 27 Diarrhoe (Woche 6) klein groß pos: 2, neg: 30 pos: 0, neg: 34 pos: 6, neg: 27 pos: 9, neg: 25 pos: 3, neg: 22 pos: 8, neg: 19 pos: 2, neg: 31 pos: 6, neg: 26 pos: 6, neg: 24 pos: 10, neg: 20 pos: 12, neg: 18 klein pos: 11, neg: 21 groß pos: 0, neg: 32 pos: 2, neg: 32 pos: 6, neg: 27 pos: 9, neg: 25 pos: 1, neg: 23 pos: 10, neg: 18 pos: 3, neg: 30 pos: 5, neg: 27 pos: 5, neg: 24 pos: 11, neg: 20 pos: 7, neg: 26 pos: 11, neg: 21 Diarrhoe (Woche 4) pos: 10, neg: 23 pos: 7, neg: 24 Schmerzen (Woche 2) Schmerzen (Woche 4) pos: 5, neg: 25 pos: 6, neg: 21 Urin-Leukozyten (Woche 4) Urin-Leukozyten (Woche 4) pos: 6, neg: 27 pos: 2, neg: 30 Urin-Erythrozyten (Woche 4) Urin-Erythrozyten (Woche 6) pos: 9, neg: 24 pos: 11, neg: 21 Urin-Protein (Woche 4) Rektum Max Dosis Rektum Min Dosis Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) Urin-Protein (Woche 2) pos: 11, neg: 22 klein pos: 7, neg: 25 groß Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) Rektum Mean Dosis Übelkeit/Erbrechen (Woche 2) pos: 0, neg: 33 pos: 2, neg: 31 Diarrhoe (Woche 4) Diarrhoe (Woche 6) pos: 10, neg: 22 pos: 7, neg: 25 Schmerzen (Woche 6) Schmerzen (Woche 4) pos: 9, neg: 16 pos: 4, neg: 17 Urin-Leukozyten (Woche 2) Urin-Leukozyten (Woche 4) pos: 5, neg: 26 pos: 6, neg: 21 Urin-Erythrozyten (Woche 4) Urin-Erythrozyten (Woche 6) pos: 12, neg: 21 pos: 8, neg: 24 Urin-Protein (Woche 6) Urin-Protein (Woche 4) pos: 8, neg: 22 pos: 6, neg: 24 Tab. 3.7.3: Nebenwirkungenbei den Patienten mit Prostata-Karzinom in Abhängigkeit von der Größe des Rektumvolumens und der Dosis im Rektumvolumen 57 3.6 Bewertung der Strahlentherapie durch die Patienten bei der ersten Nachsorge-Untersuchung Allen Patienten wurde bei der ersten Nachsorge-Untersuchung die Möglichkeit gegeben, mit einer Schulnote zwischen 1 = sehr gut und 6 = ungenügend die Behandlung zu bewerten und somit ihre Zufriedenheit oder Unzufriedenheit mit dem Therapieverlauf zum Ausdruck zu bringen. Auch diese Bewertungen wurden nach oben ausgeführtem System ausgewertet. Hierbei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Patientengruppen. Im Durchschnitt bewerteten die Patienten mit Prostata-Karzinomen die Therapie mit der Note 1,79, während die Patienten mit anderen Tumorentitäten die Therapie mit einer durchschnittlichen Note von 2,46 bewerteten. Tabelle 3.8 gibt die Bewertung der Therapie durch die Patienten in Schulnoten in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern wieder. 58 Parameter Nach Zielvolumen Note 1 2 3 >3 Nach Max Dosis 1 2 3 >3 Nach Min Dosis 1 2 3 >3 Nach Mean Dosis 1 2 3 >3 Nach Blasenvolumen 1 2 3 >3 Nach Max Dosis Blase 1 2 3 >3 Nach Min Dosis Blase 1 2 3 >3 Nach Mean Dosis Blase 1 2 3 >3 Nach Rektumvolumen 1 2 3 >3 Nach Max Dosis Rektum 1 2 3 >3 Nach Min Dosis Rektum 1 2 3 >3 < Median klein (MW=1,67) 10 18 1 0 klein (MW=1,83) 9 14 2 1 klein (MW=1,66) 10 16 1 0 klein (MW=1,75) 10 16 1 1 klein (MW=1,86) 8 18 2 1 klein (MW=1,87) 8 15 2 1 klein (MW=1,83) 8 20 3 0 klein (MW=1,73) 11 16 3 0 klein (MW=1,89) 8 16 2 1 klein (MW=1,80) 10 14 2 1 klein (MW=1,69) 11 17 2 0 > Median groß (MW=1,91) 9 15 4 1 groß (MW=1,76) 10 19 3 0 groß (MW=1,90) 9 17 4 1 groß (MW=1,82) 9 17 4 0 groß (MW=1,72) 11 15 3 0 groß (MW=1,73) 11 18 3 0 groß (MW=1,74) 11 13 2 1 groß (MW=1,85) 8 17 2 1 groß (MW=1,70) 11 17 3 0 groß (MW=1,78) 9 19 3 0 groß (MW=1,89) 8 16 3 1 p=0, 37 p= 0,71 p= 0,45 p= 0,42 p= 0,58 p= 0,72 p= 0,41 p= 0,65 p= 0,70 p= 0,63 p= 0,65 59 Nach Mean Dosis Rektum 1 2 3 >3 Nach OP ja/nein 1 2 3 >3 klein (MW=1,63) 12 17 1 0 OPja (MW=1,77) 13 22 2 1 groß (MW=1,96) 7 16 4 1 OPnein (MW=1,83) 6 11 3 0 p= 0,25 p= 0,56 Tab. 3.8: Bewertung der Therapie durch die Patienten in Schulnoten in Abhängigkeit verschiedener Parameter 3.7 Langzeitverlauf und Spätfolgen Für die Patienten, die eine Strahlentherapie bei Prostata-Karzinom erhalten hatten, wurden die Spätfolgen der Therapie aus den Nachsorge-Unterlagen bis November 2008, also über mehr als drei Jahre verfolgt (mindestens 4 Monate, maximal 3 Jahre und 2 Monate). Zu diesem Zeitpunkt waren Nachsorgeunterlagen von 47 der 69 Patienten verfügbar. Dies entspricht 68% der Patienten. In der Nachsorge klagten 11/47 (23%) der Patienten über Schmerzen und/oder Blutauflagerungen beim Stuhlgang, 13/47 (28%) der Patienten berichteten über eine Harninkontinenz und 14/47 (30%) über eine mehr als zweimalige Nykturie. Hierbei zeigte sich, dass 8/11 (72%), 11/13 (85%) und 9/14 (64%) dieser Patienten zur Gruppe der vor Bestrahlung operierten Patienten gehörten. Tabelle 3.9 Gibt die Parameter der Bestrahlung der Patienten mit Spätfolgen wieder. Bei 6 Patienten entwickelte sich in den mehr als drei Jahren Nachsorge bis November 2008 ein Progress in Form eines Lokalrezidivs (n= 2 Patienten) oder eine ossäre Metastasierung (n=4 Patienten) der Erkrankung. Tabelle 3.10 Gibt die Therapie-Parameter der Patienten mit progredienter Erkrankung und/oder Metastasen wieder. 60 Pat Prostata (n=69) 78 Stuhlprobleme (n=11) 76 Harn-Inkontinenz (n=13) 76 Nykturie >2 (n=14) 80,5 235 191 224 254 Median Zielvol [ml] 222 251 241 231,5 Median Min Dosis im Zielvol [Gy] Median Max Dosis im Zielvol [Gy] Median Mean Dosis im Zielvol [Gy] Median Min Dosis in der Blase [Gy] Median Max Dosis in der Blase [Gy] Median Mean Dosis in der Blase [Gy] Median Min Dosis im Rektum [Gy] Median Max Dosis im Rektum [Gy] Median Mean Dosis im Rektum [Gy] Z.n. OP (n ) 64,0 64,4 61,2 62,3 76,2 76,4 75,3 75,6 72,4 73,1 71,6 72,8 4,9 4,7 4,6 5,7 74,7 75,1 74,9 74,4 38,8 44,4 44,4 43,1 11,9 7,5 12,0 13,9 75,6 74,9 75,3 75,1 51,6 49,7 51,6 53,6 46 8 11 9 Median Vol Rektum [ml] Median Vol Blase [ml] Tab. 3.9: Medianes Volumen des Zielvolumens und der Risikoorgane Blase und Rektum sowie die Mediane Dosis in diesen Volumina bei den Patienten mit Spätfolgen der Bestrahlung Median Vol Rektum [ml] Median Vol Blase [ml] Median Zielvol [ml] Median Min Dosis [Gy] Median Max Dosis [Gy] Median Mean Dosis [Gy] Z.n. OP (n ) Progress/Metastasen (n=6) 101 314 279 47,25 75,4 66,05 4 Tab. 3.10: Bestrahlungsparameter der Prostatakarzinom-Patienten mit progredienter Erkrankung/ Metastasen. 61 4. Diskussion 4.1 Bestrahlungsvolumina und applizierte Dosis Die Patienten in der vorliegenden Studie wurden mit einer konventionellen Strahlentherapie des Beckens behandelt. Von den Patienten mit Prostata-Karzinom erhielten 6 eine high-dose-rate Brachytherapie (Ir-192) mit je 2 x 9 Gy im Vorfeld der perkutanen Strahlentherapie, von den Patienten mit anderen Tumorentitäten wurden zwei Patientinnen mit Cervix-Carzinom mit einer Afterloading-Therapie („Ring-Stift“, Ir-192, s. Therapiestandard Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinik Freiburg) vor der perkutanen Bestrahlung behandelt. Das Zielvolumen (PTV, planning target volume) erreichte bei den Patienten mit Prostata-Karzinmom im Median eine Größe von 226 ml, bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 2217 ml. Für das Blasenvolumen ergab sich bei den Patienten mit Prostata-Karzinom eine mediane Größe von 240 ml, bei den übrigen Patienten betrug die mediane Größe des Blasenvolumens 152 ml. Das Rektumvolumen betrug bei den Patienten mit Prostata-Karzinom im Median 78,5 ml, bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 101,5 ml. Die mediane Dosis im Zielvolumen erreichte bei den Patienten mit ProstataKarzinom 72,5 Gy, bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 49,8 Gy. Die mediane Dosis im Blasenvolumen erreichte bei den Patienten mit ProstataKarzinom 38,75 Gy, bei den übrigen Patienten 47,05 Gy. Die Dosis im Rektum erreichte bei den Patienten mit Prostata-Karzinom im Median 51,65 Gy, bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten 50,3 Gy. Keiner der Patienten mit Prostata-Karzinom erhielt während der Bestrahlung eine Chemotherapie. In der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorentitäten erhielten 85% der Patienten eine kombinierte Radiochemotherapie. Hanks et al. untersuchten Faktoren, die die Entwicklung von RTOG-EORTC Grad 2 Nebenwirkungen bei Patienten, die aufgrund eines Prostata-Karzinoms bestrahlt wurden, beeinflussen. Zielvolumens und die In der multivariaten Analyse waren die Größe des Behandlungstechnik (konformale vs. konventionelle 62 Strahlentherapie) signifikant mit der Inzidenz der Grad 2 Nebenwirkungen assoziiert [Hanks et al. 1995]. Koper et al. verglichen die konventionelle Simulator-geplante und die konformale 3-D geplante Bestrahlungstechnik bei Patienten mit Prostata-Karzinom im Hinblick auf Nebenwirkungen. In der Gruppe der Patienten, die mit konformaler Technik bestrahlt wurden, wurde eine Reduktion der gastrointestinalen Toxizität festgestellt (32% in der konventionellen und 19% in der konformalen Therapiegruppe). Für die Nebenwirkungen am Urogenitaltrakt wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden, obwohl die Dosis-Volumen-Histogramme für die Blase sich bei den beiden Therapietechniken deutlich unterschieden [Koper et al. 1999]. Jani et al. verglichen die akuten Nebenwirkungen von intensitätsmodulierter und konventioneller Strahlentherapie im Beckenbereich bei Patienten mit ProstataKarzinom. Sie fanden für die Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt ähnliche Ergebnisse in beiden Therapiegruppen, die Toxizität im Urogenitaltrakt war jedoch deutlich niedriger bei den Patienten, die mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie behandelt wurden [Jani et al. 2006]. Kitamura et al. untersuchten den Zusammenhang zwischen technischen Parametern der Strahlentherapie und dem Auftreten von Komplikationen in der Therapie von Patienten mit Prostata-Karzinomen. Die Risikofaktoren für ein höheres Grading von Nebenwirkungen in ihrer Analyse waren eine biologische Aquivalenzdosis größer als 65 Gy, eine Einzeldosis größer als 3 Gy, eine Feldgröße über 42 cm² und eine Behandlung über weniger Bestrahlungsfelder. Keiner dieser Faktoren war jedoch mit dem Auftreten später Komplikationen assoziiert [Kitamura et al. 2000]. Schutheiss et al. untersuchten Faktoren, die das Auftreten später Komplikationen an Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt nach einer Strahlentherapie wegen ProstataKarzinom begünstigen. Sowohl die gastrointestinalen als auch die Komplikationen des Urogenitaltraktes waren von der Gesamtdosis anhängig. Die Symptome nahmen bei den Patienten, die eine Androgenblockade vor Beginn der Strahlentherapie erhielten, noch zu. Es bestand ein Zusammenhang zwischen den akuten Nebenwirkungen an Blase und Darm und den Spätfolgen an beiden Organen [Schultheiss et al. 1997]. 63 Jereczek-Fossa et al. untersuchten 317 Patientinnen, die eine postoperative Strahlentherapie bei Endometrium-Karzinom erhielten. 78% dieser Patientinnen wurden mit Brachytherapie und perkutaner Strahlentherapie behandelt, 15% erhielten nur die Brachytherapie und 7% nur eine perkutane Strahlentherapie. Akute Nebenwirkungen traten bei 265 Patientinnen (84%) auf, mit 66% Komplikationen des Darms und 36% Blasen-Komplikationen. In 21 Fällen traten schwere Nebenwirkungen (RTOG Grad 3-4) auf. Alle diese Patientinnen gehörten bis auf eine zu der Gruppe, die eine kombinierte Strahlentherapie mit Brachytherapie und perkutaner Strahlentherapie erhielt. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass eine höhere Dosis bei der perkutanen Strahlentherapie und eine höheres Patientenalter mit einem erhöhten Risiko intestinaler Nebenwirkungen einherging. Für die Nebenwirkungen an der Blase zeigte sich die Dosierung der Brachytherapie als unabhängiger Faktor, für die perkutane Strahlentherapie zeigte sich ein Trend, jedoch kein signifikanter Einfluss. Für die übrigen untersuchten Risikofaktoren wie FIGO-Stadium, Diabetes mellitus, Hypertonie oder frühere Operationen am Abdomen, zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang mit den Komplikationen an Darm oder Blase [Jereczek-Fossa et al. 2003]. Karlsdóttir et al. untersuchten Patienten mit Prostata-Karzinomen, die in Abhängigkeit von Tumorstadium, PSA-Wert und Gleason score entweder an der Prostata (Behandlungsgruppe P), an Prostata und Vesiculae seminales (Behandlungsgruppe PSV) oder am gesamten Becken (Behandlungsgruppe MPF) bestrahlt wurden. Die Behandlung wurde insgesamt gut toleriert, mit Grad 2 gastrointestinalen Nebenwirkungen bei 11% in Gruppe P, 16% in Gruppe PSV und 35% in Gruppe MPF. Nebenwirkungen des Urogenitaltraktes traten bei je 19%, 34% und 35% der Patienten auf. Die Behandlungsgruppe und damit die Größe des Zielvolumens war ein starker prädiktiver Parameter für die Entwicklung akuter Nebenwirkungen. Für die gastrointestinalen Nebenwirkungen war das Rektumvolumen, das mehr als 37 – 40 Gy erhielt mit Grad 2 Nebenwirkungen assoziiert, für die urogenitalen Nebenwirkungen galt dies für das Blasenvolumen, das mehr als 14 – 27 Gy Bestrahlungsdosis erhielt [Karlsdóttir et al. 2004]. Nuyttens et al. untersuchten 64 Patienten, die wegen eines Prostata-Karzinoms eine Strahlentherapie erhalten hatten und mit Dosen zwischen 72 und 80 Gy behandelt 64 worden waren. Sie teilten die Patienten in zwei Gruppen; eine, die unter 72 Gy erhalten hatte, und die Patienten, die eine Dosis über 72 Gy erhalten hatten. Im Verlauf traten keine akuten Nebenwirkungen RTOG Grad 3 oder 4 auf. In den beiden Patientengruppen zeigten sich akute Nebenwirkungen am Rektum bei 10% der Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis bestrahlt worden waren und bei 18% der Patienten mit höherer Bestrahlungsdosis. Diese Nebenwirkungen traten bei einer mittleren Dosis von 38 Gy auf und waren Dosis-Volumen assoziiert. Patienten ohne Diarrhoe hatten ein mittleres Rektumvolumen, das eine Dosis von 70 Gy oder mehr erhielt von 8,5 cm³, bei den Patienten mit Diarrhoe RTOG Grad 2 war dieses Volumen 16,5 cm³. Über Blasenprobleme berichteten 33% der Patienten mit niedrigerer Dosis und 47% der Patienten mit höherer Dosis. Sie traten bei einer mittleren Dosis von 47 Gy auf. Sie waren nicht Dosis-Volumen assoziiert. Grad 1 und 2 Spätfolgen an Rektum und Blase wurden bei je 11 und 8% der Patienten beobachtet [Nuyttens et al.2002]. Das Ausmaß der Nebenwirkungen einer Strahlentherapie wird also sowohl durch die Größe des bestrahlten Volumens als auch durch die applizierte Dosis beeinflusst. Im hier vorgestellten Patientenkollektiv waren die Nebenwirkungen im univariaten Test signifikant abhängig von der Größe des Zielvolumens, von der medianen Dosis im Zielvolumen, von der minimalen Dosis im Zielvolumen, von der medianen Dosis in der Blase, von der minimalen Dosis in der Blase und von der medianen Dosis im Rektum. 4.2 Blutbild Bei den Patienten in der vorliegenden Studie wurde insgesamt eine sehr niedrige Rate an Nebenwirkungen der Strahlentherapie gefunden. Das Blutbild der Patienten mit Prostata-Karzinom veränderte sich während der gesamten Dauer der Bestrahlung im Durchschnitt kaum. Die Anzahl der Thrombozyten (230 Tsd/µl) und der Hämoglobinwert der Patienten (14 mg/dl) blieben über die Dauer der Therapie nahezu unverändert. Einzig die Zahl der Leukozyten fiel bis zum Ende der Bestrahlung leicht ab (von 6 Tsd/µl auf 5 Tsd/µl). In der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorentitäten verhielt sich das Blutbild ähnlich, ein stärkerer 65 Abfall bei Leukozyten und Thrombozyten ist vermutlich auf die begleitend zur Strahlentherapie verabreichte Chemotherapie zurückzuführen. In einer Studie von Brixey et al. über 36 Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren, die eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) des Beckens erhielten, waren für die Patientinnen, die mit Strahlentherapie allein behandelt wurden, die Auswirkungen auf das Blutbild nicht signifikant verschieden mit Grad 2 oder größerer Leukopenie bei 21,6% der Patientinnen mit 4-Felder-Technik und 19,4% der Patientinnen mit IMRT. Allerdings zeigte sich bei den Patientinnen, die zusätzlich eine Chemotherapie erhielten ein deutlicher Vorteil in der Anwendung der IMRT mit Grad 2 oder größerer Leukopenie bei 60% der Patientinnen mit 4-Felder-Technik und 31,2% der Patientinnen mit IMRT. Ähnliche Ergebnisse fanden sich für die Anzahl der Neutrophilen und für den Hb-Wert bei diesem Kollektiv. Die Autoren führten diesen Effekt auf die Schonung des blutbildenden Knochenmarks durch die IMRTTechnik zurück [Brixey et al. 2002]. Im Vergleich zu diesen Daten waren die hämatologischen Nebenwirkungen im vorliegenden Patientenkollektiv sehr gering. In keinem Fall musste die Bestrahlung aufgrund einer hämatologischen Komplikation unterbrochen werden. 4.3 Urinstatus In der Beurteilung von Leukozyten, Erythrozyten und Protein im Urin ließ sich in dieser Untersuchung kein einheitlicher Trend feststellen. Sowohl in der Gruppe der Patienten mit Prostata-Karzinom als auch bei den Patienten mit anderen Tumorentitäten war der Anteil der Patienten mit positivem Leukozyten-Befund im Urin in der zweiten Woche der Therapie am größten. Für die Erythrozyten war der Anteil bei den Patienten mit Prostata-Karzinom in der zweiten Woche der Therapie am größten, für die übrigen Patienten hingegen stieg er bis zur 6. Woche der Bestrahlung kontinuierlich an. Der Befund für Protein im Urin zeigte einen uneinheitlichen Verlauf. Für alle Werte zeigte sich jedoch, dass sie bis zur ersten Nachsorge wieder abfielen und ähnlich dem Wert bei der Baseline-Untersuchung oder darunter lagen. In den Fällen, in denen eine Harnwegsinfektion nachgewiesen wurde, fanden sich im Wesentlichen Darmbakterien als auslösende Keime. 66 In einer Studie von Bialas et al., die 172 Patienten, die im Beckenbereich bestrahlt wurden, untersuchten, wurde vor Beginn der Therapie bei 17% der Patienten eine Harnwegsinfektion gefunden, während der Therapie entwickelten weitere 17% eine solche Infektion [Bialas et al. 1989]. Michalski et al. fanden bei Patienten, die eine Strahlentherapie wegen ProstataKarzinoms erhielten, nur geringe Raten an Nebenwirkungen. 53-62% der Patienten hatten keine oder RTOG Grad 1 Nebenwirkungen. Nur 3% der Patienten hatten RTOG Grad 3 Nebenwirkungen, kein Patient hatte Komplikationen, die als Grad 4 oder 5 gewertet wurden. In der Analyse konnte gezeigt werden, dass das Risiko für akute Nebenwirkungen an der Blase stieg, wenn mehr als 30% des Blasenvolumens über 65 Gy erhielten. Auch das Risiko für Spätfolgen an der Blase stieg, wenn dieser Anteil zunahm [Michalski et al. 2000]. Prasad et al. untersuchten den Mittelstrahlurin von 36 Patientinnen, die aufgrund gynäkologischer Tumoren eine perkutane Bestrahlung mir einer Gesamtdosis von 50 Gy erhielten. Eine Harnwegsinfektion wurde bei 33,3% dieser Patientinnen diagnostiziert, wobei 8,3% schon zu Beginn der Strahlentherapie eine Infektion zeigten. Bei den Patientinnen mit Cervix-Karzinom im Stadium III zeigte sich eine größere Tendenz, eine Harnwegsinfektion zu entwickeln (33,3%) als bei den Patientinnen mit Stadium II (16,7%). Etwa die Hälfte der Patientinnen hatte rezidivierende Infektionen trotz adäquater antibiotischer Behandlung [Prasad et al. 1994]. 4.4 Übelkeit und Diarrhoe Insgesamt trat nur bei wenigen Patienten mit Prostata-Karzinom Übelkeit auf. Der größte Anteil fand sich in der 6. Woche der Bestrahlung, gegen Ende der Therapie. Für die Patienten mit anderen Tumorentitäten war der Verlauf der Übelkeit anders, mit einem Maximum in Woche 4 der Therapie. Dies könnte durch die Bestrahlungstechnik zu erklären sein, bei der zunächst ein größeres Feld bestrahlt wurde. Gegen Ende der Therapie (nach 45 Gy) wurde das Feld zur Schonung des Dünndarms verkleinert. Das häufigere Auftreten einer Diarrhoe in der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorentitäten im Gegensatz zu den Patienten mit Prostata-Karzinom könnte 67 ebenfalls durch diese Technik bedingt sein. Außerdem erhielten diese Patienten zu 85% eine zusätzliche Chemotherapie, wohingegen die Patienten mit ProstataKarzinom eine alleinige Strahlentherapie erhielten. Das vermehrte Auftreten von Übelkeit und Diarrhoe in der Gruppe der Patienten mit anderen Tumorentitäten als Prostata-Karzinomen ist also mit hoher Wahrscheinlichkeit auch durch die Chemotherapie mit bedingt. Sood et al. untersuchten 25 Patientinnen, davon 14 mit Cervix-Karzinomen und 11 mit Endometrium-Karzinomen, die eine kombinierte Radiochemotherapie erhielten. Die Patientinnen erhielten Cisplatin in einer Dosierung von insgesamt je 100 mg/m² KOF in der ersten und vierten Woche der Therapie. Die Bestrahlungsdosis betrug je 45 Gy. 24 der 25 Patientinnen beendeten die Therapie. Von den 14 Patientinnen mit Cervix-Karzinom entwickelten drei keine Nebenwirkungen, drei Grad 1-2 und 8 Grad 3-4 hämatologische Nebenwirkungen. Insgesamt entwickelten 6 Patientinnen Grad 3-4 gastrointestinale Nebenwirkungen, von diesen wurden drei wegen CervixKarzinom und drei wegen Endometrium-Karzinom behandelt. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen (Grad 3-4) traten nach der vierten Behandlungswoche auf. Bei sechs Patientinnen musste die Therapie aufgrund der Toxizität unterbrochen werden. Insgesamt kamen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die Nebenwirkungen bei diesem Therapieregime zwar erhöht, jedoch gut zu behandeln sind [Sood et al. 2002]. In der Studie von Baglan et al. hatten 10 Patienten CTC Grad 3 und größere Komplikationen des Dünndarms und es wurde ein statistisch hoch signifikanter Zusammenhang zwischen der Entwicklung dieser Nebenwirkungen und dem bestrahlten Dünndarmvolumen gefunden. Das Dünndarm-Volumen, das mindestens 15 Gy erhielt, war stark mit dem Grad der Nebenwirkungen assoziiert [Baglan et al. 2002]. Chou et al. untersuchten 52 Patienten mit Prostata-Karzinomen der Stadien pT1b N0 bid pT2b N0, die eine Strahlentherapie erhielten. 29% dieser Patienten hatten RTOG Grad 1 und 27% RTOG Grad 2 Nebenwirkungen im Bereich des Darmes, je 40% und 33% der Patienten gaben Grad 1 und Grad 2 Probleme des Urogenitaltraktes an. Bei größerem Zielvolumen wurden auch mehr akute Nebenwirkungen gesehen, eine neoadjuvante hormonelle Therapie beeinflusste die Inzidenz der 68 Nebenwirkungen nicht. Es wurden keine Nebenwirkungen RTOG Grad 3 oder größer beobachtet [Chou et al. 2000]. In der Bestrahlung des gesamten Beckens bei Patienten mit Prostata-Karzinom fanden Liu et al. gastrointestinale und urogenitale Nebenwirkungen bei den behandelten Patienten. Die Rate der Nebenwirkungen stieg ab Woche 2 der Behandlung an, erreichte in Woche 5 einen Höhepunkt und nahm dann wieder ab. In Woche 5 der Behandlung wurden die Komplikationen des Gastrointestinaltraktes bei 12,2% als Grad 1, bei 1,3% als Grad 2 und bei 0,6% als Grad 3 gewertet. Für die Komplikationen des Urogenitaltraktes ergaben sich 10,9% Grad 1, 3,8% Grad 2 und 0,6% Grad 3 Komplikationen. Patienten mit einem Alter von über 70 Jahren neigten zu einem ein bis zwei Wochen früheren Eintreten der maximalen Komplikationen [Liu et al. 1997]. 4.5 Nykturie und Schmerzen Der hohe Anteil der Patienten mit Nykturie unter den Patienten mit ProstataKarzinom ist zum einen darauf zurückzuführen, dass bei diesen Patienten das Zielvolumen sehr nahe zur Blase gelegen ist und daher ein großer und mit dem Sphinkterbereich auch ein entscheidender Teil der Blase mit erfasst wird. Zum anderen kann die Nykturie auch als Folge der Operation beim Prostata-Karzinom mit Vernarbungen und Veränderungen im Gewebe um die Urethra angesehen werden. Die Schmerzen können als direkte Auswirkung der Reizung durch die Bestrahlung und der daraus resultierenden Entzündungsreaktion gewertet werden. Der sinkende Anteil unter den Patienten mit anderen Tumorentitäten als Prostata-Karzinomen in Woche 6 könnte das Resultat der Verkleinerung des Bestrahlungsfeldes zum Ende der Therapie sein. Shrader-Bogen et al. befragten Patienten, die mit einer radikalen Prostatektomie behandelt worden waren, und solche, die eine Strahlentherapie erhalten hatten, und verglichen deren Nebenwirkungen. Die Patienten, bei denen eine Strahlentherapie durchgeführt worden war, hatten mehr Probleme mit Darmfunktionsstörungen, während die Patienten nach Prostatektomie mehr Blasenfunktionsstörungen angaben. Die Angaben zur Lebensqualität der Patienten im Allgemeinen waren in beiden Therapiegruppen ähnlich [Shrader-Bogen et al. 1997]. 69 Choo et al. untersuchten eine Gruppe von 78 Patienten mit pT3 ProstataKarzinomen, die adjuvant mit einer Strahlentherapie behandelt wurden. Akute und Spätfolgen des Gastrointestinaltraktes sowie des Urogenitaltraktes wurden erfasst und bewertet: akute Nebenwirkungen der Grade 1-3 traten bei je 66%, 29% und 1% der Patienten auf. Nach 36 Monaten lag die kumulative Inzidenz von Spätfolgen des Darmes Grad 2 und Grad 3 bei je 8,1% und 0%. Für den Urogenitaltrakt lagen die Spätfolgen nach 36 Monaten bei 16,4% und 2,7% für Spätfolgen Grad 2 beziehungsweise Grad 3. Kein Patient erlitt Spätkomplikationen Grad 4 oder größer. Die Schwere der akuten Nebenwirkungen am Urogenitaltrakt war mit der Entwicklung von Spätfolgen in diesem Gebiet korreliert [Choo et al. 2008]. 4.6 Bewertung der Strahlentherapie durch die Patienten Insgesamt wurde die Möglichkeit, die Therapie mit einer Schulnote bewerten zu können, von den Patienten sehr positiv aufgenommen. Auch die Bewertung selbst fiel im Durchschnitt mit 1,79 bei den Patienten mit Prostata-Karzinom und 2,46 bei den übrigen Patienten positiv aus. Die schlechtere Bewertung durch die Patienten mit anderen Tumorentitäten als Prostata-Karzinomen könnte durch die in dieser Gruppe insgesamt höhere Rate an Nebenwirkungen während der Therapie bedingt sein. Für einige Patienten war die Strahlentherapie die alleinige Therapie. Andere Patienten hatten zusätzlich eine Operation oder eine Chemotherapie erhalten. Hiermit ist die Aussagekraft einer Bewertung der Strahlentherapie durch die Patienten eingeschränkt, da für die Patienten mit alleiniger Strahlentherapie die Möglichkeit eines Vergleichs verschiedener Therapiemodalitäten nicht gegeben ist. Beard et al. untersuchten mittels eines Patienten-Fragebogens die Folgen nach einer Strahlentherapie wegen Prostata-Karzinom. Sie befragten die Patienten zu Problemen des Gastrointestinal- und des Urogenitaltraktes. Die Patienten erhielten eine Therapie mit Fraktionen von 1,8-2,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von mindestens 66 Stuhlgangprobleme Gy. 137 nach der der 354 befragten Strahlentherapie Patienten an. 20 (39%) gaben Patienten hatten Blutauflagerungen im Stuhl als einziges Problem und 66 Patienten hatten nur leichte Probleme, die keine Therapie erforderlich machten. Nur 14% der Patienten benötigten eine Therapie aufgrund ihrer Symptome. 117 Patienten (33%) 70 entwickelten Blasenprobleme. 14 Patienten (4%) hatten eine asymptomatische Hämaturie, 71 (20%) hatten milde Symptome und 32 (9%) benötigten eine Behandlung ihrer Symptome. Von den 171 Patienten die vor der Therapie keine sexuelle Dysfunktion angaben, berichteten nach der Therapie 106 (62%) über Impotenz. Es wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den technischen Parametern der Therapie und den von den Patienten angegebenen Problemen gefunden [Beard et al. 1998]. Goldner et al. befragten 47 Patienten mit Prostata-Karzinom zu ihren Nebenwirkungen und ließen sie einen Fragebogen zu Beginn, in der Mitte und am Ende der Therapie ausfüllen. Die Daten aus den Fragebögen und aus den Arztgesprächen wurden graduiert und miteinander verglichen. Die gastrointestinalen und urogenitalen Nebenwirkungen nahmen während der Therapie im Arztgespräch und im Patientenfragebogen zu. Für die Nebenwirkungen im Gastrointestinal- und im Urogenitaltrakt wurde eine Übereinstimmung von etwa 50% gefunden, es gab jedoch auch Über- und Unterschätzungen durch den Arzt im Vergleich zum Patienten. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass in die Beurteilung der Nebenwirkungen der Therapie ein Patientenfragebogen in die Analyse mit einbezogen werden sollte [Goldner et al. 2003]. Insgesamt spiegelt eine allgemeine Beurteilung der Therapie die Zufriedenheit der Patienten wider. Diese hängt zunächst stark von den Nebenwirkungen der Therapie ab, weil die Patienten den Therapieerfolg einer Bestrahlung nicht unmittelbar erfahren können. Zusätzlich hängt ihr tägliches Laben ganz entscheidend von den Nebenwirkungen der Therapie und der damit verbundenen Einschränkung der Lebensqualität ab. 4.7 Spätfolgen Für die Patienten, die eine Strahlentherapie bei Prostata-Karzinom erhalten hatten, wurden die Spätfolgen der Therapie aus den Nachsorge-Unterlagen bis November 2008, also über mehr als drei Jahre verfolgt. Die Nachsorgeunterlagen von 47 der 69 Patienten waren zu diesem Zeitpunkt verfügbar. Dies entspricht 68% der Patienten. 71 23% der untersuchten Patienten berichteten über Schmerzen und/oder Blutauflagerungen beim Stuhlgang, 28% berichteten über Harninkontinenz und 30% über eine mehr als zweimalige Nykturie. Diese Ergebnisse entsprechen ebenso wie die Ergebnisse zum Therapieergebnis im Wesentlichen den Ergebnissen in der Literatur. Sie sind hier eventuell höher als in der Realität, da Patienten, die keine Nebenwirkungen haben, eher nicht zur Nachsorgeuntersuchung erscheinen. Borghede et al. fanden in ihrer Studie zu Nebenwirkungen bei Patienten mit ProstataKarzinom bei 37% der Patienten keinerlei Spätfolgen. 53% der Patienten gaben milde Probleme an, meist den Gastrointestinaltrakt (42%), seltener den Urogenitaltrakt betreffend (23%). Bei fast der Hälfte der Patienten bildeten sich die leichten Nebenwirkungen auf Dauer zurück. 16% der Patienten gaben mäßige oder schwere Komplikationen an. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass das Risiko für Komplikationen nach der Therapie in einem starken Zusammenhang mit schon vor der Therapie bestehenden Symptomen an den Risikoorganen stand [Borghede et al. 1997]. Storey et al. verglichen die Rate von Nebenwirkungen bei Patienten mit ProstataKarzinom, die eine Gesamtdosis von 70 Gy oder 78 Gy erhielten. Bei den akuten Nebenwirkungen von Blase und Rektum stellten sie keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen fest. Nach 5 Jahren hatten 20% der Patienten mit 70 Gy und 9% der Patienten mit 78 Gy Blasenkomplikationen. Komplikationen am Rektum zeigten nach dieser Zeit 14% der Patienten mit 70 Gy und 21% der Patienten mit 78 Gy. Bei den Patienten mit 78 Gy Gesamtdosis zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen dem Anteil des Rektums, der mit über 70 Gy bestrahlt wurde und dem Auftreten später Komplikationen am Rektum [Storey et al. 2000]. Zelefsky et al. fanden bei Patienten mit Prostata-Karzinom, die mit hochdosierter intensitätsmodulierter Strahlentherapie behandelt worden waren, in 4,5% akute RTOG Grad 2 Nebenwirkungen am Rektum. Kein Patient entwickelte Grad 3 oder größere rektale Komplikationen. 28% der Patienten hatten Grad 2 Komplikationen des Urogenitaltraktes, ein Patient hatte eine Harnretention (Grad 3). 1,5% der Patienten hatten als Spätkomplikation rektale Blutungen Grad 2. 0,1% der Patienten hatten Blutungen Grad 3, die Transfusionen oder eine Laserkauterisation erforderlich 72 machten. Es wurden keine Grad 4 Komplikationen beobachtet. 9% der Patienten hatten Grad 2 Spätfolgen der Blase, bei 0,5% waren diese Spätfolgen als Grad 3 (Striktur der Urethra) gewertet worden [Zelefsky et al. 2002]. Heemsbergen et al. untersuchten bei Patienten mit Prostata-Karzinom den direkten Zusammenhang zwischen akuten und späten Nebenwirkungen der Therapie. Sie konnten zeigen, dass bei Patienten, die über akute Nebenwirkungen an der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts und über akute Proktitis berichtet hatten, die gesamten Nebenwirkungen, intermittierende Blutungen und Probleme in Bezug auf die Stuhlkontinenz auftraten. Auch eine erhöhte Stuhlfrequenz war bei diesen Patienten in der Folge der Strahlentherapie zu verzeichnen. Somit ist die akute Toxizität der Strahlentherapie auch als Risikofaktor für die Entwicklung von Spätfolgen zu werten [Heemsbergen et al. 2006]. 4.8 Vermeidung von Nebenwirkungen Wir bereits erwähnt ist die Vermeidung von Nebenwirkungen der Strahlentherapie ein wichtiger Bestandteil der Therapieplanung und -durchführung. Die wichtigste Maßnahme hierbei ist die Verkleinerung des Zielvolumens und eine klare Definition der Risikoorgane. Bei der Verkleinerung des Zielvolumens ist jedoch auf eine ausreichende Präzision zu achten. Hierzu können verschiedene Methoden zur Erhöhung der Präzision der Strahlentehrapie zur Anwendung gebracht werden, wie die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), die bildgeführte Strahlentherapie (IGRT), stereotaktische Strahlentherapie oder die Bestrahlung mit Protonen. Außerdem kann die Appliktion von Medikamenten die Ausbildung von Nebenwirkungen der Strahlentherapie verringern. 4.8.1 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) In der Bestrahlung großer Volumina, besonders im Beckenbereich, spielt die Schonung der Risikoorgane eine große Rolle. Dies ist besonders von Bedeutung in der Bestrahlung pelviner Lymphknoten, wenn das Zielvolumen nicht auf einen kleinen Bereich im Becken beschränkt werden kann. 73 Die Bestrahlung mit komplexen Plänen mit mehreren (bis zu sechs und mehr) Feldern hat hier oft nur einen geringen Vorteil in der Schonung der Risikoorgane gegenüber einer Vier-Felder Technik. Hier kann die IMRT einen klaren Vorteil bringen, da sich mit dieser Technik eine Schonung ebendieser Bereiche gut erreichen lässt [Jani et al. 2006]. 4.8.2 Bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) Wenn man zur Schonung der Risikoorgane das Zielvolumen verkleinert, ist eine exakte und reproduzierbare Lagerung des Patienten durch entsprechende Lagerungshilfen unerlässlich. Die Positionierung des Patienten kann durch IGRTVerfahren, beispielsweise mittels Anfertigung eines cone-beam-CT direkt am Beschleuniger vor der Bestrahlung überprüft werden. Dieses wird dann mit dem Planungs-CT verglichen („gemached“) und eine Abweichung kann korrigiert werden. Für die genaue Lokalisation der Prostata nach dieser Methode ist die Implantation von Markern (meist Goldmarker) notwendig, um das Organ sicher definieren und seine Lage kontrollieren zu können. In der Praxis stellt das IGRT-Verfahren eine sichere Methode zur Lagerungskontrolle dar [Enmark et al. 2006]. 4.8.3 Stereotaktisch fraktionierte Strahlentherapie Eine weitere viel versprechende Methode stellt die stereotaktische Strahlentherapie dar, bei der ein kleines Volumen mit hohen Einzeldosen unter maximaler Schonung der umgebenden Gewebe und Organe bestrahlt wird. King et al. fanden bei einer Serie von 41 Patienten mit low risk Prostata-Karzinomen die mit einer Gesamtdosis von bis zu 36,25 Gy in 5 Fraktionen bestrahlt wurden in einer Nachsorgezeit von im Median 33 Monaten geringe Raten an akuten und späten Nebenwirkungen [King et al. 2009]. Auch für diese Technik ist eine hochpräzise Lagerung des Patienten unabdingbare Voraussetzung. 74 4.8.4 Medikamentöse Prävention von Nebenwirkungen Es stehen nur wenige Medikamente zur Prävention von akuten und späten Komplikationen einer Strahlentherapie zur Verfügung. Es wurden Ansätze zur rektalen Instillation vor Strahlentherapie von Amifostin, einem Thiosulfat, das radioprotektiv für gesundes Gewebe wirken kann, getestet. Amifostin zeigte eine gute Verträglichkeit. Auch die Aufnahme des Stoffes in den Körper über die Schleimhaut war vernachlässigbar. 33% der Patienten entwickelten in der Zeit nach der Strahlentherapie rektale Blutungen, es traten keine sichtbaren Ödeme oder Ulzerationen der Schleimhäute auf. Die Patienten, die eine niedrigere Dosis an Amifostin erhalten hatten, zeigten mehr Spätfolgen der Bestrahlung [Ben-Josef et al. 2002]. Dennoch erscheint diese Methode während der Behandlung in der Praxis sehr aufwendig und wird von den Patienten nicht hinreichend toleriert. Im hier vorgestellten Patientenkollektiv traten wenige Nebenwirkungen der Therapie auf. Vergleicht man unter den oben genannten Aspekten die Zielvolumina der Patienten, die Spätfolgen entwickelten mit dem Median der Zielvolumina, so lässt sich feststellen, dass bei den Patienten, die Spätfolgen der Bestrahlung entwickelten, das Zielvolumen größer war als der Median der Zielvolumina aller Patienten. Der Anteil der Patienten, die vor der Strahlentherapie operiert worden waren, war unter den Patienten mit Spätfolgen höher als im gesamten Kollektiv. Somit lässt sich vermuten, dass nicht nur die Größe des Zielvolumens, sondern auch eine der Strahlentherapie vorausgegangene Spätfolgen der Therapie beeinflusst. Operation das Entstehen von 75 5. Zusammenfassung Fragestellung: Der Verlauf klinischer Parameter und das Auftreten von Nebenwirkungen/Spätfolgen während einer konventionellen Strahlentherapie (RT) im Beckenbereich, insbesondere beim Prostata-Karzinom, wurden untersucht: Besteht eine Vorhersagemöglichkeit für Nebenwirkungen/Spätfolgen einer Strahlentherapie beim Prostata-Karzinom mittels klinischer Parameter? Patienten und Methoden: In einer prospektiven Untersuchung wurden 103 Patienten mit einer Strahlentherapie im Beckenbereich, davon 67 Prostata-KarzinomPatienten, bezüglich ihrer Laborwerte (Blutbild, CRP, Urinparameter) während der RT beobachtet. Gleichzeitig wurden die entsprechenden Bestrahlungsplanungsparameter und die auftretenden akuten Nebenwirkungen und Spätfolgen erfasst. Im Verlauf wurden die Ergebnisse mit den Nebenwirkungen und Spätfolgen korreliert, um Hinweise auf prädiktive Faktoren zu erhalten. Ergebnisse: Während der gesamten RT blieben alle Parameter des Blutbildes bei den Patienten mit Prostata-Karzinom im Durchschnitt unverändert. Der Anteil der Patienten mit positivem Leukozyten-Befund im Urin war in Woche 2 der RT am höchsten (16,4%); ebenso verhielt sich der Anteil mit positivem Erythrozyten-Befund (29,8%). Das Auftreten einer Nykturie erreichte in der vierten Bestrahlungswoche ein Maximum (80,6%, durchschnittlich 2,2x/Nacht), ebenso die Miktionsfrequenz. Der Anteil der Patienten, die über Schmerzen im Bestrahlungsgebiet klagten, nahm mit der Dosis stetig zu und erreichte bei Ende der Strahlentherapie 22,4%. Die auftretenden Nebenwirkungen korrelierten nicht mit den prätherapeutischen Laborparametern. Bezüglich der Bestrahlungsplanungsparameter ergaben sich Korrelationen, z.B. geringere Miktionsfrequenz bei größerem Blasenvolumen und somit geringerer medianer Blasendosis. 47 Patienten (68%) standen auch mehr als drei Jahre nach Ende der Therapie für Nachsorgeuntersuchungen zur Verfügung. 11 Patienten klagten nach dieser Zeit über Stuhlprobleme/Schmerzen beim Stuhlgang, 13 über eine Harn-Inkontinenz und 14 Patienten über eine mehr als zweimalige Nykturie. Dabei gehörten 8/11 (72%), 11/13 (85%) bzw. 9/14 (64%) zur Gruppe der vor der Bestrahlung Operierten. Schlussfolgerungen: Das Eintreten akuter Nebenwirkungen einer Strahlentherapie bei Prostata-Karzinom kann nicht ohne weiteres durch einfache klinische Parameter vorhergesagt werden. Eine vorangegangene Prostatektomie scheint ein Risikofaktor für die Entwicklung von Spätfolgen einer RT zu sein. Die vorliegenden Daten aus einer Serie mit konventioneller, 3D-geplanter RT können in der Zukunft als Vergleichskollektiv für die Überprüfung des Effektes aufwändiger Therapieverfahren (IMRT, IGRT) bezüglich der Vermeidung von Nebenwirkungen dienen. 76 Literaturverzeichnis 1. Baglan KL, Frazier RC, Yan D, Huang RR, Martinez AA, Robertson JM, 2002: The dose-volume relationship of acute small bowel toxicity from concurrent 5FU-based chemotherapy and radiation therapy for rectal cancer. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys; 52: 176-183 2. Beard CJ, Lamb C, Buswell L, Schneider L, Propert KJ, Gladstone D, D’Amico A, Kaplan I, 1998: Radiation-associated morbidity in patients undergoing smallfield external beam irradiation for prostate cancer. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys; 41: 257-262 (No. 2) 3. Ben-Josef E, Han S, Tobi M, Vargas BJ, Stamos B, Kelly L, Biggar S, Kaplan I, 2002: Intrarectal application of amifostine for the prevention of radiation-induces rectal injury. 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Danke an Frau Dr. Susanne Bartelt, Frau Dr. Natalja Volegova-Neher, Frau Dr. Jutta Scholber und Herrn Dr. Stephan Hennings für die Unterstützung bei der Datenerhebung. Auch dem Ärzteteam der Klinik für Strahlenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg gilt mein Dank. Einen herzlichen Dank spreche ich den Patienten aus, die sich zur Teilnahme an dieser Studie bereit erklärt und mir ihre Daten überlassen haben. Ich danke meinen Eltern Gabriele und Christoph Duncker für die uneingeschränkte, liebevolle Zuwendung, mit der sie mich stets begleitet und mir das Studium und diese Promotion ermöglicht haben. Ich danke meinem Lebensgefährten dafür, dass er mir in der Zeit, in der ich die Promotion fertig gestellt habe, zur Seite stand. APPENDIX 1 Aufklärungsbogen über die Strahlenbehandlung im Unterbauch- und Beckenbereich Aufklärungsbogen über die Strahlenbehandlung beim Prostatakarzinom APPENDIX 2 Patientenaufklärung zur Studie UNIVERSITÄTSKLINIKUM FREIBURG Klinik für Strahlenheilkunde • Robert-Koch-Str. 3 • 79106 Freiburg KLINIK FÜR STRAHLENHEILKUNDE Ärztlicher Direktor Universitätsprofessor Dr. Dr. h. c. H. Frommhold Quantifizierung und Prädiktion akuter Nebenwirkungen einer Strahlentherapie im Beckenbereich Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, in unserer Ambulanz sind Sie bereits ausführlich über die bei Ihnen geplante Strahlentherapie und ihre möglichen Nebenwirkungen aufgeklärt worden. Es ist uns wichtig, während der Therapie sehr genau über den Zustand unserer Patienten informiert zu sein. Deshalb führen wir eine eigene Studie durch, in der möglicherweise auftretende Nebenwirkungen der Strahlentherapie noch genauer als bisher erfaßt und ausgewertet werden. Wir schlagen Ihnen vor, sich an dieser Studie zu beteiligen. Für Sie entstehen dabei bis auf die insgesamt maximal fünfmalige zusätzliche Abgabe von Urin keine Unannehmlichkeiten, Kosten oder Risiken. Die übrigen notwendigen Untersuchungen wie z.B. regelmäßige Blutbildkontrollen sind für Ihre geplante Therapie auch in der Routine vorgesehen. Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig. Wenn Sie die Teilnahme ablehnen, wird Ihnen bezüglich Ihrer medizinischen Versorgung keinerlei Nachteil entstehen. Sie können von Ihrem Einverständnis jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurücktreten. Die Studie wird nach den Gesetzen des Datenschutzes durchgeführt. Bei weiteren Fragen können Sie sich telefonisch oder persönlich an die beiden folgenden Ärzte der Klinik für Strahlenheilkunde wenden: OA PD Dr. F. Momm oder Ltd. OA Prof. Dr. J. Lutterbach, Tel. 0761/270-9462 EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG Frau/Herr __________________ hat mich heute ausführlich über die oben genannte Studie aufgeklärt. Die Patienteninformation habe ich gelesen. Alle meine Fragen wurden ausreichend und in verständlicher Form beantwortet. Freiburg i. Br. , _______________ _____________________________ Datum Unterschrift des Patienten Freiburg i. Br. , _______________ _____________________________ Datum Unterschrift des Arztes APPENDIX 3 Datenerfassungsbogen Erfassungsbogen Baseline Patient Nr. ______ Name __________ Vorname_________ Geb.-Datum ____ ____ ____ Karnofsky _______ Gewicht ______kg Diagnose: _______________________________________ T ___ N ___ M ___ Geplante Therapie: Strahlentherapie Beckenbereich GD _____ Frkt _____ Chemotherapie parallel _________________________________________ zuvor __________________________________________ OP j/n _______________________________________________ Zielvolumen ______ ml Dosis [Gy] Max _____ Min _____ Mean_____ Blase ___________ml Dosis [Gy] Max _____ Min _____ Mean_____ Rektum _________ml Dosis [Gy] Max _____ Min _____ Mean_____ Labor (Diff.-BB., Klin. Chem.) _____ (Laborausdruck liegt bei) Urin-Stix Leukos Erys pH Protein_______ Urin-Status (wenn Leukos +): Erreger: _________________________________________________________ Beschwerden vor RT/ChT Übelkeit/Erbrechen j / n FRQ _________/die Grad ____________ Diarrhoe j / n FRQ _________/die Grad ____________ Miktionsbeschwerden: FRQ_______/die, Nykturie ____________ Schmerzen (VAS) ______ Lokalisation:________________________ Sonstige NW mit Grad _____________________________________ Woche 2 Patient Nr. ______ Dosis RT___________ ChT_______________ Karnofsky___________ Gewicht ____________kg Labor (Diff.-BB., Klin. Chem.) _____ (Laborausdruck liegt bei) Urin-Stix Leukos Erys pH Protein_______ Urin-Status (wenn Leukos +): Erreger: _________________________________________________________ Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Diarrhoe j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Miktionsbeschwerden: FRQ_______/die, Nykturie ____________ seit _____Gy Schmerzen (VAS) ______ Lokalisation:______________________________ Sonstige NW mit Grad/Dauer _____________________________________ Woche 4 Patient Nr. ______ Dosis RT___________ ChT_______________ Karnofsky___________ Gewicht ____________kg Labor (Diff.-BB., Klin. Chem.) _____ (Laborausdruck liegt bei) Urin-Stix Leukos Erys pH Protein_______ Urin-Status (wenn Leukos +): Erreger: _________________________________________________________ Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Diarrhoe j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Miktionsbeschwerden: FRQ_______/die, Nykturie ____________ seit _____Gy Schmerzen (VAS) ______ Lokalisation:________________________ Sonstige NW mit Grad _____________________________________ Woche 6 Patient Nr. ______ Dosis RT =GD ___________ ChT_______________ Gesamtbestrahlungszeit _______Tage Karnofsky___________ Gewicht ____________kg Labor (Diff.-BB., Klin. Chem.) _____ (Laborausdruck liegt bei) Urin-Stix Leukos Erys pH Protein_______ Urin-Status (wenn Leukos +): Erreger: _________________________________________________________ Nebenwirkungen Übelkeit/Erbrechen j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Diarrhoe j / n FRQ _________/die Grad ____________ seit _____Gy Miktionsbeschwerden: FRQ_______/die, Nykturie ____________ seit _____Gy Schmerzen (VAS) ______ Lokalisation:________________________ Sonstige NW mit Grad _____________________________________ Nachsorge (FU) 4-8 Wochen nach Therapieende Patient Nr. ______ Rezidiv/Residuum j/n ________________________________________________ Zwischenzeitlich OP? ________________________________________________ Karnofsky___________ Gewicht ____________kg Labor (Diff.-BB., Klin. Chem.) _____ (Laborausdruck liegt bei) Urin-Stix Erys Leukos pH Protein_______ Urin-Status (wenn Leukos +): Erreger: _________________________________________________________ Beschwerden Übelkeit/Erbrechen j / n FRQ _________/die Grad ____________ Diarrhoe j / n FRQ _________/die Grad ____________ Miktionsbeschwerden: FRQ_______/die, Nykturie ____________ Schmerzen (VAS) ______ Lokalisation:________________________ Sonstige Beschwerden mit Grad _____________________________ Wie lange nach RT haben Beschwerden angehalten? Sind Sie mit dem Verlauf der Strahlentherapie zufrieden? Schulnote 1-6 _________ Bemerkungen/Anregungen
