Wirksamkeit einer Salvage-Ganzhirnbestrahlung nach initialer
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Aus der Neurologischen Klinik des Knappschaftskrankenhaus Bochum - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Uwe Schlegel Wirksamkeit einer Salvage-Ganzhirnbestrahlung nach initialer Chemotherapie bei primärem ZNS-Lymphom Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Johanna Kirchberg aus Gelsenkirchen 2011 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Uwe Schlegel Koreferent: Prof. Dr. med. Irenäus A. Adamietz Tag der mündlichen Prüfung: 24.05.2012 Abstract: Kirchberg Johanna Wirksamkeit einer Salvage-Ganzhirnbestrahlung nach initialer Chemotherapie bei primärem ZNSLymphom Problem: In der Behandlung von primären ZNS Lymphomen (PZNSL) kann mit einer kombinierten systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie nach dem „Bonner Chemotherapieprotokoll“ ein lang anhaltendes Therapieansprechen erreicht werden. Dennoch zeigt ein großer Teil der behandelten Patienten ein primäres oder sekundäres Therapieversagen. Über die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Salvage-Strahlentherapie bei PZNSL nach primärer Polychemotherapie nach dem „Bonner Chemotherapieprotokoll“ existieren bisher keine Daten. Problematisch bei der Radiotherapie ist die damit einhergehende Neurotoxizität. Ziel der vorliegenden Studie ist die Beantwortung der Fragen, wie wirksam eine Salvage-Strahlentherapie ist und ob ihre Effektivität von der klinischen Situation abhängt: Primärer Tumorprogress unter Chemotherapie, sekundäres Therapieversagen (Tumorrezidiv) nach Chemotherapie, Abbruch einer möglicherweise wirksamen Chemotherapie. Es wird weiterhin der Einfluss des Zeitpunktes der Salvage-Radiotherapie (1./ 2./ 3. Salvagetherapie, d.h. früh gegenüber spät im Therapieverlauf) auf das Überleben nach Radiotherapie untersucht. Methode: Für die vorliegende Arbeit wurden die klinischen Daten nach SalvageGanzhirnbestrahlung von 50 Patienten mit PZNSL gesammelt und retrospektiv ausgewertet. Alle Patienten wurden im Rahmen von klinischen Studien zur Primärtherapie des PZNSL mit einer systemischen und fakultativ mit einer zusätzlichen intraventrikulären Methotrexat-basierten Polychemotherapie nach dem Bonner-Protokoll behandelt. Bei Therapieversagen unter Chemotherapie, d.h. Tumorprogress, Tumorrezidiv oder Abbruch der Chemotherapie erhielten sie dann eine Salvage-Radiotherapie. Ergebnis: Die 50 hier analysierten Patienten waren bei Erstdiagnose im Median 65 Jahre alt (25 – 75 Jahre). Die Radiotherapie fand 11 Monate nach der initialen Polychemotherapie (1 – 50 Monate) mit medianer Dosis von 40 Gray (Gy) (18 – 50 Gy) statt. Sie erfolgte bei 25/50 Patienten (50 %) bei Tumorprogress unter Chemotherapie, bei 17/50 (34 %) im Tumorrezidiv und bei 8/50 Patienten (16 %) wegen Abbruch der primären Chemotherapie bei schwerwiegenden Nebenwirkungen. Es erreichten 19 von 48 diesbezüglich auswertbaren Patienten (40 %) nach Radiotherapie eine komplette Remission (CR) und 11 Patienten (23 %) eine partielle Remission (PR); Gesamtansprechrate 63 %. In 17 Fällen (35 %) war ein Tumorprogress unter Radiotherapie zu verzeichnen. Das mediane Gesamtüberleben und progressionsfreie Überleben (für Responder) nach Radiotherapie betrug für das gesamte Patientenkollektiv 12 Monate (95 %-KI 5,8 – 18,2 Monate), 6 Monate (95 %-KI 0,0 – 13,5 Monate) und 20 Monate (95 %-KI 10,3 – 29,7 Monate; nur CR und PR eingeschlossen). Weder die klinische Situation vor Radiotherapie noch der Zeitpunkt der Salvage-Bestrahlung hatten einen signifikanten Einfluss auf das Überleben nach Radiotherapie oder auf das Ansprechen auf die Radiotherapie (p = 0,2; p = 0,78). Diskussion: Die Salvage-Ganzhirnbestrahlung stellt bei primärem oder sekundärem Therapieversagen eine wirksame Therapieoption dar. Die späte Anwendung der Radiotherapie im Salvage-Therapiesetting wirkt sich im Vergleich mit historischen Daten nicht negativ auf das Ansprechen auf die Radiotherapie und das resultierende Überleben danach aus. Ein solches Verzögern ist folglich zulässig, da es den Patienten in der frühen Krankheitsphase die potentielle Neurotoxizität der Radiotherapie erspart. Meinen Eltern Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 1.1 Definition PZNSL 12 1.2 Bedeutung PZNSL 12 1.3 Lokalisation 13 1.4 Epidemiologie 13 1.5 Pathogenese 14 1.6 Histopathologie 15 1.7 Symptome 15 1.8 Diagnose 15 1.9 Therapeutische Ansätze 17 1.9.1 Konventionelle Radiotherapie 18 1.9.2 Systemische (Poly-)Chemotherapie 19 1.9.3 Intrathekale Chemotherapie 21 1.9.4 Kombinierte Radio-Chemotherapie 21 1.9.5 Vergleich des neurotoxischen Potentials von 23 Radiotherapie gegenüber Chemotherapie 1.9.6 Neuartige Therapieansätze 1.10 Prognose 2. Zielsetzung 27 28 30 3. Patienten und Methoden 3.1 Patientenkollektiv 32 3.2 Definition des Therapieansprechens 34 3.3 Definition der Verlaufskriterien 34 4. Statistik 41 5. Ergebnisse 5.1 Zeitpunkt und klinische Situation 42 (PD, Abbruch der CTX, Rezidiv) vor Applikation der Salvage-Radiotherapie 5.2 Kenndaten der Salvage-Radiotherapie 44 5.3 Wirksamkeit der Salvage-Radiotherapie 44 5 5.4 Relevanz der klinischen Situation 50 (PD, Abbruch der CTX, Rezidiv) vor SalvageRadiotherapie für deren Wirksamkeit 5.5 Relevanz des Zeitpunkts der Salvage-Radiotherapie 54 (1./2./3. Salvagetherapie) für deren Wirksamkeit 6. Diskussion 59 7. Zusammenfassung 67 8. Literaturverzeichnis 69 9. Danksagung 10. Lebenslauf 6 Liste der verwendeten Abkürzungen AIDS Acquired immunodeficiency syndrome Ara-C Cytosinarabinosid BHS Blut-Hirn-Schranke CCT Kranielles Computertomogramm CR Complete Remission/Komplette Remission CT Computertomographie CTX Chemotherapie CYVE Chemotherapie mit Cytarabin und Etoposid EBV Epstein-Barr-Virus EFS Ereignisfreies Überleben FLAIR Fluid-attenuated inversion recovery Gy Gray HAART Hochaktive antiretrovirale Therapie HD-MTX Hochdosis-Methotrexat HIV Humanes Immundefizienz-Virus HOPS Hirnorganisches Psychosyndrom iv. intravenös it. intrathekal JÜR Jahresüberlebensrate KI Konfidenz-Intervalle KOF Körperoberfläche KPS Karnofsky-Performance Status MMST Mini mental status test Mon Monate MRT Magnetresonanztomographie MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center MTX Methotrexat NHL Non-Hodgkin-Lymphom NSAR nichtsteroidale Antirheumatika OS Overall Survival 7 po. per os PZNSL Primäres ZNS-Lymphom PCR Polymerase-Chain-Reaction PCV Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU, Vincristin PD Progressive Disease/Progrediente Tumorerkrankung PET Positronen-Emission-Tomographie PR Partielle Remission RT Radiotherapie SD Stable Disease/Stabile Erkrankung TTF Time to treatment failure WBRT Whole Brain Radiation Therapy/Ganzhirnbestrahlung WHO World Health Organisation ZNS Zentrales Nervensystem 8 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Bonner Chemotherapie-Protokoll zur Behandlung des Primären ZNSLymphoms der Bonner-CTX-Pilot/PhaseII- Studie Tabelle 2: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms von 08/2003 bis 11/2005 für Patienten < 60 Jahre Tabelle 3: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms von 08/2003 bis 11/2005 für Patienten ≥ 60 Jahre Tabelle 4: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms ab 11/2005 für Patienten < 60 Jahre Tabelle 5: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms ab 11/2005 für Patienten ≥ 60 Jahre Tabelle 6: Art der ersten Salvagetherapie vor Radiotherapie Tabelle 7: Art der zweiten Salvagetherapie vor Radiotherapie Tabelle 8: Klinischer Zustand vor Ganzhirnbestrahlung Tabelle 9: Bestrahlende Abteilungen Tabelle 10: Ansprechen auf die Salvage-Ganzhirnbestrahlung Tabelle 11: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Tabelle 12: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Tabelle 13: Häufigkeitsverteilung des Ansprechens auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Radiotherapie Tabelle 14: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Tabelle 15: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Tabelle 16: Ansprechen auf die Radiotherapie in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Radiotherapie (1./2./3. Salvage-Therapie) Tabelle 17: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf 9 Tabelle 18: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf 10 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Abbildung 3: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Abbildung 5: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf 11 1. Einleitung 1.1 Definition Das primäre ZNS-Lymphom (PZNSL) ist definiert als extranodales Non-HodgkinLymphom, das bei Diagnosestellung auf das Gehirnparenchym, die Meningen und/oder das Myelon beschränkt ist. Auszuschließen bei Nachweis eines ZNS (Zentrales Nervensystem)-Lymphoms sind extrazerebrale systemische Tumormanifestationen (Batchelor and Loeffler 2006; Pels and Schlegel 2006). Die bedeutendsten Risikofaktoren für die Entstehung eines PZNSL sind Zustände mit reduzierter Immunfunktion, also beispielsweise eine Humanes-ImmundefizienzVirus (HIV)-Infektion oder medikamentöse Immunsuppression über einen längeren Zeitraum wie beim Zustand nach Organtransplantation oder unter Chemotherapie (Gurney and Kadan-Lottick 2001). Das PZNSL beim Immunkompetenten ist vom PZNSL beim Immuninkompetenten zu differenzieren, da beide Untergruppen Unterschiede in Prävalenz, Pathogenese, Therapie und Prognose aufweisen (Baumgartner, Rachlin et al. 1990). Das PZNSL der Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-Patienten ist fast regelhaft Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziiert und geht mit einer schlechteren Prognose einher als das PZNSL des Immunkompetenten (Bayraktar, Bayraktar et al. 2011). 1.2 Bedeutung PZNSL Das PZNSL beim Immunkompetenten stellt in vielerlei Hinsicht eine Besonderheit unter den primären, malignen Hirntumoren dar. Es entsteht hier zerebral ein maligner Tumor aus Ursprungszellen der lymphatischen Reihe, zumeist BLymphozyten, obwohl das Gehirn an sich frei von lymphatischem Gewebe ist. Es ist noch fraglich, ob eine maligne Transformation von ortsständigen Lymphozyten, die das Gehirn im Rahmen einer Entzündungsreaktion erreicht haben, im Gehirn selbst stattfindet, oder ob bereits peripher malignisierte Zellen ins zentrale Nervensystem (ZNS) migrieren (Montesinos-Rongen, Kuppers et al. 1999; Thompsett, Ellison et al. 1999). Des Weiteren ist das PZNSL ungewöhnlich chemosensitiv. Eine Chemotherapie kann ein verlängertes Überleben oder selten eine Heilung bewirken (Abrey, DeAngelis et al. 1998; Abrey, Yahalom et al. 2000; DeAngelis, Seiferheld et al. 2002; Batchelor, Carson et al. 2003; Pels, Schmidt12 Wolf et al. 2003). Die chirurgische Resektion einer PZNSL-verdächtigen zerebralen Raumforderung führt nicht zu einer Verlängerung des Überlebens (Bellinzona, Roser et al. 2005). Dies steht im Gegensatz zu vielen anderen primären, malignen Hirntumoren, wo die operative Resektion eine wichtige Modalität in der interdisziplinären Therapie darstellt. 1.3 Lokalisation Am häufigsten manifestieren sich PZNSL im Gehirnparenchym, genauer in der subkortikalen weißen Substanz. Sie treten in 60 - 70 % der Fälle unilokulär, in 30 40 % der Fälle multilokulär auf (Deangelis 1995; Küker, Nagele et al. 2005). 60 % der PZNSL sind supratentoriell lokalisiert mit Bevorzugung der periventrikulären und frontalen Hirnregionen (Schlegel, Schmidt-Wolf et al. 2000). Mesencephalon, Cerebellum und Pons können ebenfalls betroffen sein (Feiden and Milutinovic 2002). In 20 - 30 % der Fälle besteht initial ein Befall der Leptomeningen. Dieser kann isoliert, aber auch in Kombination mit einer parenchymatösen Manifestation auftreten. Ein Befall der Augen in Form einer chorioretinalen, vitrealen oder Nervus opticus-Infiltration kommt mit einer Inzidenz von 10 - 15 % vor (Jahnke, Korfel et al. 2006). Das PZNSL des Myelons stellt eine Rarität dar (Hochberg and Miller 1988; Fine and Mayer 1993). 1.4 Epidemiologie Das PZNSL ist ein seltener Tumor. Der Anteil von bereits diagnostizierten PZNSL an allen primären intrakraniellen Tumoren liegt derzeit in den USA bei 3-4 % (CBTRUS 2005). Die jährliche Inzidenz beträgt 0,46 : 100.000 (Korfel, Finke et al. 2001; CBTRUS 2005). Die Inzidenz des PZNSL stieg sowohl bei immunkompetenten Patienten als auch bei immunsupprimierten Patienten in den 80er und frühen 90er Jahren des 20. Jahrhunderts stetig an (Eby, Grufferman et al. 1988; Beral, Peterman et al. 1991; Cote, Manns et al. 1996; Schabet 1999; Schlegel, Schmidt-Wolf et al. 2000; Olson, Janney et al. 2002). Als Ursache hierfür ist zumindest teilweise die Verbesserung der diagnostischen Methoden, Magnetresonanztomographie (MRT) und stereotaktische Biopsie, identifiziert worden (Caroli, Acqui et al. 2004). Bei immunkompetenten Patienten steigt die Inzidenz des PZNSL in der Altersgruppe > 60 Jahre weiterhin an. Der 13 Häufigkeitsgipfel liegt hier in der 5. - 7. Lebensdekade (Batchelor and Loeffler 2006). Das Verhältnis Mann zu Frau beträgt 1,5 : 1 (Ferreri, Reni et al. 2002). Bei immunsupprimierten Patienten mit AIDS war das PZNSL der häufigste intrazerebrale Tumor und tritt mit einer Inzidenz von 2 - 6 % auf (Rosenblum, Levy et al. 1988; Camilleri-Broet, Davi et al. 1997; Chamberlain and Kormanik 1999; Schabet 1999). Der Einsatz von hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) hat die Inzidenz bei HIV-positiven Patienten in den letzten Jahren drastisch verringert (Antinori, Cingolani et al. 2001; Kadan-Lottick, Skluzacek et al. 2002; Linnebank, Schmidt et al. 2004; Pels, Montesinos-Rongen et al. 2004; Montesinos-Rongen, Brunn et al. 2008; Courts, Brunn et al. 2009). 1.5 Pathogenese Die Pathogenese des PZNSL bei immunkompetenten Patienten ist bis zum heutigen Zeitpunkt weitestgehend ungeklärt und Gegenstand der Forschung (Linnebank, Schmidt et al. 2004; Pels, Montesinos-Rongen et al. 2004; Montesinos-Rongen, Brunn et al. Molekulargenetische Untersuchungen 2008; Courts, haben Brunn gezeigt, et dass al. 2009). die B-Zell Lymphomzellen des PZNSL den Keimzentrums-B-Lymphozyten entsprechen (Larocca, Capello et al. 1998) und eine hohe Frequenz somatischer Mutationen in der variablen Region der Ig-Gene aufweisen (Montesinos-Rongen, Kuppers et al. 1999; Montesinos-Rongen, Brunn et al. 2008). Des Weiteren wurde eine genetische Instabilität bei PZNSL beschrieben, die mit einem Zugewinn genetischen Materials auf Chromosom 12q (63 % der untersuchten Fälle), 18q und 22q (jeweils 37 %) sowie einem Verlust auf Chromosom 6q (47 %) einhergeht. Damit ist möglicherweise die auf diesen chromosomalen Strukturen lokalisierte Deaktivierung von bisher nicht identifizierten Tumor-Suppressor-Genen oder Aktivierung von Protoonkogenen verbunden (Weber, Weber et al. 2000). Bei Immunsupprimierten gibt es eine klare Hypothese zur Pathogenese des PZNSL. Hier entwickelt sich der Tumor fast regelhaft aus EBV-infizierten B-Zellen. Durch die T-Zell-Suppression, erworben oder iatrogen induziert, kann sich das Immunsystem des Patienten der autonomen Proliferation immortalisierter, latent EBV-infizierter B-Zellen nicht erwehren (Camilleri-Broet, Davi et al. 1997; Nakamura, Shimada et al. 2004; Tran, Cheung et al. 2008). 14 1.6 Histopathologie Nach der WHO-Klassifikation sind PZNSL histologisch in > 90 % der Fälle hochmaligne B-Zell-Lymphome vom diffus großzelligen Typ. Nur in 1 - 4 % handelt es sich um T-Zell-Lymphome und niedrig maligne Lymphome (Jahnke, Thiel et al. 2005; Kluin and Deckert 2008). Typische pathologische Merkmale sind ein angiozentrisches Wachstumsmuster mit Tumorzellabsiedlungen entlang der zerebralen Gefäße, eine hohe mitotische Aktivität und eine hohe Aktivität des proliferationsassoziierten Antigens Ki-67 in bis zu 90 % der Tumorzellen (Deckert 2007). In den Tumoren finden sich CD19-, CD20- und CD79a- positive B- Zellen, CD3-positive T-Lymphozyten und CD68-positive Makrophagen (Kluin and Deckert 2008). 1.7 Symptome Je nach Lokalisation des PZNSL werden die Patienten mit unterschiedlichen Symptomen klinisch auffällig. Bei den meisten Patienten bestehen bei Erstdiagnose Persönlichkeitsveränderungen, psychomotorische Verlangsamung, kognitive Dysfunktion und Desorientierung im Sinne eines hirnorganischen Psychosyndroms (Herrlinger, Schabet et al. 1999; Pels and Schlegel 2006). Bei ungefähr 50 % der Fälle sind bei Krankheitsbeginn fokale, motorische und/oder sensorische neurologische Ausfälle vorhanden. Ihre unterschiedliche Ausprägung weist auf den Sitz des PZNSL in unterschiedlichen hemisphärischen Arealen hin. Seltener, bei 10 - 40 % der Patienten, zeigen sich Zeichen der Kleinhirn-, Hirnstamm- oder Hirnnervenaffektion durch den Tumor (Ferreri, Reni et al. 2002; Pels and Schlegel 2006). In ebenfalls 50 % der Fälle sind Symptome der intrakraniellen Drucksteigerung, wie Cephalgien, Nausea, Vomitus oder Papillenödeme eruierbar (Schlegel, Pels et al. 2001). Epileptische Anfälle treten mit einer Häufigkeit von 2 - 33 % auf (Herrlinger, Schabet et al. 1999). 1.8 Diagnosestellung Die zur Sicherung der Verdachtsdiagnose PZNSL erforderlichen Untersuchungen sind als Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA) in der Deutschen 15 Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) niedergeschrieben worden (Online Leitlinie Deutsche Gesellschaft für Neurolgie: http://www.dgn.org/images/stories/dgn/leitlinien/LL2008/ll08kap_084. pdf). Bei Verdacht auf ein PZNSL wird beim initialen Staging eine MRT mit und ohne Gadolinium durchgeführt. Die MRT-Bildgebung ist das sensitivste radiologische Verfahren zur Detektion von PZNSL (Küker, Nagele et al. 2005). In der T1Sequenz im MRT kommt der Tumor hypointens zur Darstellung. In den T2- oder FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery)-gewichteten MRT-Sequenzen präsentiert sich das PZNSL als gegenüber der weißen Substanz hyperintense Raumforderung (Reiche and Deinzer 1998). Das peritumoröse Ödem beim PZNSL ist oft geringer ausgeprägt als bei zerebralen Metastasen oder Glioblastomen (Bataille, Delwail et al. 2000; Küker, Nagele et al. 2005). Nach GadoliniumApplikation zeigt sich in über 90 % eine deutliche, homogene Kontrastmittelanreicherung (Reiche and Deinzer 1998; Schlegel, Schmidt-Wolf et al. 2000; Schlegel, Jürgens et al. 2006). Die chirurgische Resektion ist beim Verdacht auf ein PZNSL nicht sinnvoll. Eine partielle Resektion ist wahrscheinlich mit einem schlechteren Überleben sowie einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert (Bellinzona, Roser et al. 2005). Daher beschränkt sich die Rolle der Neurochirurgie beim PZNSL auf die Durchführung der stereotaktischen Biopsie und Gewebegewinnung zur anschließenden histopathologischen Diagnosesicherung (Schlegel, Schmidt-Wolf et al. 2000). Bei Verdacht auf ein PZNSL in der Bildgebung ist die stereotaktische Biopsie des Tumors folglich die Methode der Wahl zur Diagnosesicherung (Herrlinger 2003; Dudel 2004). Es ist zu beachten, vor geplanter Biopsie eine Kortisongabe möglichst zu vermeiden, da diese aufgrund von regressiven Veränderungen den histopathologischen Nachweis des PZNSL erschweren kann. Neuere Studien zeigen jedoch, dass auch nach Steroidvorbehandlung und weiter bestehender Raumforderung eine Biopsie diagnostisch wegweisend sein kann (Porter, Giannini et al. 2008). Die Möglichkeit einer nicht-diagnostischen ersten Biopsie und Notwendigkeit einer Zweitbiopsie im Verlauf besteht. Zur Diagnosestellung muss der Liquor zytologisch untersucht werden. Bei erhöhter Zellzahl soll der Liquor immunzytochemisch gefärbt und auf B- und TZell-Oberflächenantigene und kappa/lambda-Leichtketten untersucht werden. Die Liquorzytologie ist nur in 18 % der Fälle positiv. Selbst in diesem Fall ist der 16 immunzytochemische Nachweis von Antikörpern gegen Lymphozyten (LCA) oder B-Zellen (CD20) nicht spezifisch für eine klonale Zellproliferation, sondern kann auch im Rahmen einer reaktiven Pleozytose vorkommen. Auch die PolymeraseChain-Reaction (PCR) auf rearrangierte Gene der schweren Kette der LiqourImmunglobuline (IgH) ist nicht sensitiver als die Routine-Zytopathologie (Fischer, Martus et al. 2008). Die Diagnose PZNSL kann nur bei wenigen Patienten über die Liquoranalyse gestellt werden, da diagnostische Marker im Liquor bisher keine akkurate Diagnosestellung mit ausreichender Sicherheit ermöglichten (Fischer, Jahnke et al. 2006; Fischer, Martus et al. 2008). Ein neuer, bislang an einer kleinen Patientenpopulation evaluierter Ansatz zur Detektion von PZNSL-Markern im Liquor ist die Analyse von microRNAs (Sensitivität 95,7 %; Spezifität 96,7 %) (Baraniskin, Kuhnhenn et al. 2011). Zur Diagnostik der Augenbeteiligung werden bei der Spaltlampenuntersuchung Glaskörper und Chorioretina begutachtet (Batchelor and Loeffler 2006). Erst nach Ausschluss einer systemischen Lymphommanifestation durch diesbezüglich negative Befunde in der Computertomographie (Weber, Weber et al.) des Thorax und Abdomens, bei Männern Sonographie der Testes, in der Knochenmarkszytologie sowie bei negativer HIV-Serologie ist die Diagnose PZNSL beim Immunkompetenten gesichert (Abrey, Batchelor et al. 2005). 1.9 Therapie Es gibt keine allgemein anerkannte Therapie des PZNSL (Pels and Schlegel 2006). Es werden derzeit viele verschiedene Therapiekonzepte in klinischen Studien bezüglich Therapieerfolg und Nebenwirkungen evaluiert. Die Strahlentherapie allein ist praktisch nie mit einer Heilung verbunden und führt - in Kombination mit einer Chemotherapie - vor allem bei Patienten über 60 Jahren zu signifikanter Neurotoxizität (Bessell, Lopez-Guillermo et al. 2002; Ferreri, Reni et al. 2002; Fliessbach, Urbach et al. 2003; Fliessbach, Helmstaedter et al. 2005). Es ist allgemein akzeptiert, dass eine hochdosierte Methotrexat(MTX)-Therapie > 1g/m² Körperoberfläche (KOF) die effektivste Chemotherapie in der PZNSLTherapie darstellt. Gegenstand aktueller Studien ist, welche Kombinationstherapie von Hochdosis(Fischer, Martus et al.)-MTX mit anderen Substanzen mit oder ohne intrathekale Chemotherapie-Applikation sich positiv auf das Überleben auswirkt (Fischer, Thiel et al. 2004). Trotz des andauernden Erkenntnisgewinns über 17 Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und optimale Therapie des PZNSL haben sich diese Fortschritte der letzten drei Dekaden allerdings noch nicht in einer verlängerten Überlebenszeit aller PZNSL-Patienten, d.h. auch der außerhalb klinischer Studien behandelten Patienten, niedergeschlagen (Panageas, Elkin et al. 2005). 1.9.1 Konventionelle Radiotherapie Vor den 1990er Jahren war die alleinige Bestrahlung (RT) eines PZNSL therapeutischer Standard, obwohl sich dies nicht auf prospektive Studien stützte. Das PZNSL ist häufig eine multifokale Erkrankung, daher erfolgte eine Bestrahlung des ganzen Gehirns (whole brain radiation therapy = WBRT) gegebenenfalls mit anschließendem Boost auf den Tumorfokus (DeAngelis 2001). Mit einer Strahlendosis von 40 - 50 Gray (Gy) ließ sich bei den meisten Patienten eine vollständige Remission des Tumors erreichen. Es kam aber in der Regel zu frühen Rezidiven (Nelson 1999). In Publikationen hierzu war kein Dosierungsschema erfolgreicher als eine Ganzhirnbestrahlung mit Dosen von insgesamt 40 Gy (Nelson 1999). 1992 evaluierten Nelson et al. in der bisher einzigen prospektiven, einarmigen Phase II-Studie bei 41 Patienten die Wirkung von alleiniger WBRT in der Primärtherapie des PZNSL. Es wurden 40 Gy fraktioniert und anschließend ein Tumorboost von 20 Gy appliziert (Nelson, Martz et al. 1992). Das mediane Überleben nach Erstdiagnose lag bei 12,2 Monaten. Bei Patienten > 60 Jahre waren es nur 7,6 Monate; 25/41 (61 %) Patienten entwickelten ein lokales Rezidiv, dabei 21/41 innerhalb des Boostfelds und 4/41 im Gehirn und zusätzlich extrazerebral. Eine retrospektive Analyse von Shibamoto und Mitarbeitern aus den 90er Jahren ergab bei 132 Patienten mit einem medianen Alter von 63 Jahren bei alleiniger Radiotherapie eine mediane Überlebenszeit von 18 Monaten und einen Anteil überlebender Patienten von 18 % nach 5 Jahren (Shibamoto, Ogino et al. 2005). Gerade bei Patienten > 60 Jahre zeigte sich eine stark ausgeprägte Neurotoxizität (Abrey, DeAngelis et al. 1998). Zusammenfassend ist die alleinige Bestrahlung als Primärtherapie nicht dazu geeignet, dauerhafte Remissionen zu erzeugen. Lokale Rezidive sind häufig. Obwohl PZNSL und systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) histologisch vergleichbar sind, lassen sich die guten Ergebnisse der Strahlentherapie bei den 18 systemischen NHL nicht für die PZNSL reproduzieren. Zusätzlich schränken neurotoxische Langzeitschäden der Ganzhirnbestrahlung bis hin zur Demenz, Leukenzephalopathie und seltenen vaskulären Veränderungen des Gehirns die Lebensqualität in hohem Maß ein. Ihren Stellenwert besitzt die Ganzhirnbestrahlung nach Auffassung vieler Autoren bei Kontraindikation gegen eine Chemotherapie und in der Salvage-Therapiesituation (Reni and Ferreri 2001). 1.9.2 Systemische (Poly-)Chemotherapie Um die Problematik der Neurotoxizität nach Ganzhirnbestrahlung zu umgehen und um die Lebensqualität der Patienten > 60 Jahre nach Therapie zu erhöhen, wurden Therapiekonzepte auf der Basis von alleiniger Polychemotherapie ohne WBRT etabliert. Da hochgradig maligne NHL sehr chemosensibel sind, wurden im Laufe der Zeit auch beim PZNSL verschiedene Chemotherapeutika, als Monooder Kombinationstherapie, nur intravenös oder zusätzlich auch intraventrikulär/intrathekal, in klinischen Studien untersucht. Hierbei hat sich MTX als wirksamste Substanz in der Chemotherapie von PZNSL etabliert (Blay, Conroy et al. 1998). MTX blockiert als Folsäureantagonist die de-novo-Purinsynthese durch Hemmung der Dihydrofolatreduktase in der S-Phase des Zellzyklus. In einer Dosis < 1g/m² Körperoberfläche intravenös (iv.) penetriert MTX nicht in ausreichendem Maße durch die Blut-Hirn-Schranke ins Hirnparenchym. Deutlich schlechtere Ergebnisse bezüglich Überlebenszeit und ereignisfreiem Intervall als mit HD-MTX sind das Resultat (Brada, Dearnaley et al. 1990; Schultz, Scott et al. 1996; Pels and Schlegel 2006). Ferreri und Mitarbeiter analysierten 2002 retrospektiv den Stellenwert einer Chemotherapie bei 370 Patienten, die mit unterschiedlichsten Therapiemodalitäten behandelt worden waren (Ferreri, Reni et al. 2002). Hier ergab sich ein signifikant besserer Verlauf für Patienten mit MTXbasierter Chemotherapie und Strahlentherapie im Vergleich zu nur bestrahlten Patienten. Ein signifikanter Unterschied im Verlauf zwischen alleiniger Chemotherapie und Kombinationstherapie aus Bestrahlung und Chemotherapie fand sich nicht. Zwei multizentrische Studien haben die alleinige HD-MTX Therapie beim PZNSL systematisch prospektiv beurteilt (Batchelor, Carson et al. 2003; Herrlinger, Küker et al. 2005). In der einarmigen Phase II-Studie von Herrlinger und Mitarbeitern wurde HD-MTX alle 14 Tage bei 105 Patienten appliziert. Eine komplette Remission erreichten nur 35 %. Deshalb wurde die 19 Studie, nachdem 37 von 105 Patienten behandelt worden waren, abgebrochen; 20 von diesen 37 Patienten erhielten im Anschluss eine Ganzhirnbestrahlung. Das mediane Überleben betrug nur 25 Monate (Herrlinger, Küker et al. 2005). Die andere multizentrische, einarmige Studie untersuchte dasselbe ChemotherapieProtokoll (Batchelor, Carson et al. 2003). Hier erreichten 52 % der Patienten eine komplette und 22 % eine partielle Remission. Das mediane Überleben lag bei 22,8 Monaten bei moderater Toxizität. Mehrere prospektive, multizentrische Studien haben den Wert von Polychemotherapie ohne begleitende Radiotherapie in der Primärbehandlung beim PZNSL untersucht. Pels und Mitarbeiter kombinierten in einer multizentrischen Phase I/II-Studie die intravenöse Chemotherapie mit MTX, Cytarabin, Vinkaalkaloiden und Alkylantien mit intraventrikulärer Applikation von MTX, Prednisolon und Cytarabin über ein subgaleales Ommaya-Reservoir (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003). Es wurden von 1995 - 2001 65 Patienten im Alter von 27 bis 75 Jahren mit einem medianen Alter von 62 Jahren behandelt. Dieses Bonner-Chemotherapieprotokoll führte bei 61 % der Patienten zu einer kompletten und bei 10 % zu einer partiellen Remission (PR). Das mediane ereignisfreie Überleben betrug 21 Monate, das mediane Überleben 50 Monate. Es kam in 9 % der Fälle zu therapieassoziierten Todesfällen. Das 5-Jahres-Überleben bei den 30 eingeschlossenen Patienten < 61 Jahre betrug 75 %. Somit zeigt diese größte Chemotherapie-Studie bei PZNSL-Patienten < 61 Jahre bisher die besten dokumentierten Behandlungsergebnisse. Bei Patienten > 60 Jahre kam es nur bei 47 % zu einer kompletten Remission, die Gesamtremissionsrate lag bei 56 %. In zwei weiteren prospektiven Studien (Hoang-Xuan, Taillandier et al. 2003; Illerhaus, Marks et al. 2009) und einer Fallsammelserie (Omuro, Taillandier et al. 2007) wurde für Patienten > 60 Jahre der Verlauf unter MTX-basierter Polychemotherapie ohne primäre Radiotherapie evaluiert. Eine komplette Remission erreichten unter den heterogenen Polychemotherapieprotokollen ca. 50 % der Patienten. Die progressionsfreien Überlebenszeiten lagen durchweg unter 12 Monaten. Gesamtüberlebenszeiten von über 30 Monaten sind so Ausdruck der wirksamen Salvagetherapie im Rezidiv. Zusammenfassend ist eine Kombinationschemotherapie auf MTX-Basis in der Primärtherapie des PZNSL wahrscheinlich effizienter als eine hochdosierte MTX-Monotherapie. 20 1.9.3 Intrathekale Chemotherapie Die Bedeutung der zusätzlichen intrathekalen/intraventrikulären Chemotherapie in der PZNSL-Behandlung ist umstritten. Die Rationale der regionalen Chemotherapie des Liquorkompartiments ist, über längere Zeiträume hinaus lokal hohe Medikamentenspiegel im Liquorkompartiment zu erreichen als mit alleiniger systemischer Chemotherapie. Somit soll die Rate leptomeningealer Rezidive reduziert werden. Wegen schlechterer Resultate für Patienten > 61 Jahre, einer hohen Infektionsrate des Ommaya-Reservoirs (19 %) und nicht sicherem Nutzen einer lokalen intraventrikulären Behandlung des Therapie Liquorkompartimentes wurde eine im Nachfolgestudie Sinne zum einer Bonner- Chemotherapieprotokoll (s. 1.9.2 (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003) initiiert. Hier wurde ohne Änderung der systemischen Therapie bei allen Patienten auf die intraventrikuläre Chemotherapie -Applikation über ein Ommaya-Reservoir verzichtet (Pels, Juergens et al. 2009). Dies führte bei Patienten < 60 Jahren zu deutlich schlechteren Therapieergebnissen. Die Studie wurde deshalb nach Rekrutierung von 18 Patienten abgebrochen. Ab 11/2005 erhielten alle Patienten deshalb dann liposomales Cytarabin (DepotCyte®) als intrathekale Therapiekomponente. Daten zum Therapieerfolg liegen noch nicht vor. Es fand sich jedoch mit diesem Konzept bei einer daraufhin untersuchten Subgruppe von 33 Patienten bei 7 (21 %) als Nebenwirkung ein partielles Conus-Cauda-Syndrom mit nur inkompletter Regredienz im Verlauf (Ostermann, Pels et al. 2010). Andere Publikationen stützen die Notwendigkeit einer intraventrikulären Chemotherapie beim PZNSL nicht (Ferreri, Reni et al. 2002; Khan, Shi et al. 2002). Eine retrospektive Analyse prognostischer Faktoren bei 370 PZNSL konnte keinen Einfluss intrathekaler Therapie auf das Outcome nachweisen (Ferreri, Reni et al. 2002). 1.9.4 Kombinierte Radio-Chemotherapie Bei derzeitiger Studienlage wird davon ausgegangen, dass eine Kombination aus Chemotherapie auf HD-MTX-Basis und Ganzhirnbestrahlung eine effektive Primärtherapieoption beim PZNSL ist und den Ergebnissen alleiniger Radiotherapie überlegen ist. Eine systemische HD-MTX-Gabe war auch Bestandteil der Kombinationstherapie aus Chemo- und Radiotherapie der drei 21 folgenden großen, einarmigen Phase II-Studien (O'Brien, Roos et al. 2000; DeAngelis, Seiferheld et al. 2002; Klein, Heimans et al. 2002; Poortmans, KluinNelemans et al. 2003): Die Trans-Tasman Radiation Oncology Group (O'Brien, Roos et al. 2000) wendete an 46 Patienten folgendes Protokoll an: MTX 1 g/m² KOF systemisch ohne intrathekale Therapiekomponente, anschließend Ganzhirnbestrahlung mit 45 Gy und Tumor-Boost von 5,4 Gy. Darunter erreichten 82 % der Patienten eine komplette und 13 % eine partielle Remission. Das mediane Überleben betrug 33 Monate, die 2-JÜR 62 %. Auch hier wurden bei 9/36 Patienten bereits ohne neuropsychologische Testung deutliche neurotoxische Spätfolgen offensichtlich. In der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)Studie erhielten 52 Patienten < 65 Jahre eine kombinierte intravenöse und intrathekale Chemotherapie sowie anschließend eine Ganzhirnbestrahlung mit 40 Gy (Poortmans, Kluin-Nelemans et al. 2003). Hier wurde in 69 % der Fälle eine komplette und in 12 % eine partielle Remission erreicht. Das geschätzte mediane Überleben betrug 46 Monate, die 2-JÜR 69 %. Die Radiation Therapy Oncology Grop (RTOG)-Studie behandelte 102 Patienten mit einer intravenösen Polychemotherapie, intrathekaler MTX-Gabe und anschließender Ganzhirnbestrahlung von 45 Gy in Phase 1 und bei Neurotoxizität reduzierter Dosis von 36 Gy in Phase 2 (DeAngelis, Seiferheld et al. 2002). Bei 50 auswertbaren Fällen erreichten 58 % eine komplette und 36 % eine partielle Remission. Das mediane Überleben betrug 37 Monate, die 2-Jahres Überlebensfraktion 64 %. Der optimale Zeitpunkt zum Einsatz der Bestrahlung war unklar. Thiel et al. zeigten 2010 in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase IIIStudie (G-PCNSL-SG-1-Studie) nach Einschluss von 551 Patienten, dass nach Kombinationschemotherapie mit MTX (und Ifosfamid) und anschließender WBRT mit 45 Gy gegenüber in der Primärtherapie unterlassener WBRT zu verlängertem progressionsfreien Überleben (18,3 Monate gegenüber 11,9 Monate) ohne Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. Zum selben Schluss kamen Omuro et al. in einer multizentrischen, retrospektiven Analyse von 64 Patienten < 60 Jahre mit primärem PNCNSL und first-line Induktionschemotherapie auf MTX-Basis iv. und intrathekal und Verzögerung der WBRT bei Patienten mit kompletter Remission (Omuro, Taillandier et al. 2010; Thiel, Korfel et al. 2010). Zusammenfassend ist die Kombination aus Polychemotherapie und 22 Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie effektiv bezüglich Krankheitskontrolle, jedoch relativiert sich der Therapieerfolg durch die neurotoxischen Spätfolgen vor allem bei Patienten > 60 Jahre (Omuro, Taillandier et al. 2010; Thiel, Korfel et al. 2010). 1.9.5 Vergleich der neurotoxischen Auswirkungen der Radiotherapie gegenüber Chemotherapie Bei Patienten mit Gehirntumoren verschiedener Entitäten kann häufig im Krankheitsverlauf eine Abnahme der kognitiven Fähigkeiten beobachtet werden. Dies kann durch den Tumor selbst sowie durch chirurgische Resektion, Chemotherapie und Radiotherapie verursacht werden, meistens durch eine Kombination von mehreren Faktoren (DeAngelis, Delattre et al. 1989; McCunniff and Liang 1989; Verstappen, Heimans et al. 2003). Das spezifische neurotoxische Potential jeder einzelnen Behandlungsmodalität kann nur schwer identifiziert werden (DeAngelis 1991). Im klinischen Alltag stellt die späte Neurotoxizität ein relevantes Problem dar, da sie gerade bei Langzeitüberlebern die Lebensqualität stark einschränkt (Kim, Brown et al. 2008). Es muss also Ziel einer multimodalen Therapiegestaltung sein, bei möglichst hoher Wirksamkeit eine möglichst geringe Spätneurotoxizität zu gewährleisten. Die Anwendung ionisierender Strahlung im ZNS kann in Abhängigkeit von Einzeldosis, Gesamtdosis, Feldgröße und Lage des Bestrahlungsfeldes zu Radiotherapie-assoziierte Neurotoxizität führen (McCunniff and Liang 1989) An patientenassoziierten Faktoren beeinflussen Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Vortherapien die Entstehung von Radiotherapie-assoziierter Neurotoxizität (Waber, Tarbell et al. 1992; Ruifrok, Stephens et al. 1994). Die meist transiente akute Strahlenreaktion und die subakute strahlenbedingte Enzephalopathie sind von der zumeist irreversiblen Spätneurotoxizität zu trennen (Omuro, Ben-Porat et al. 2005). Die Spättoxizität ist oft schwerwiegend und irreversibel (Omuro, Taillandier et al. 2010). Sie tritt im Median 15 Monate nach Therapiebeginn auf (Corn, Yousem et al. 1994). Vereinfachend kann klinisch und bildmorphologisch bei der Spätneurotoxizität zwischen zwei Formen unterschieden werden: fokalen Strahlennekrosen und diffusen leukenzephalopathische Veränderungen, d.h. unspezifischen Veränderungen der weißen Substanz (Kim, Brown et al. 2008; Herrlinger and 23 Steinbach 2010). Die Häufigkeit fokaler Strahlennekrosen ist unter Einsatz moderner Strahlentherapietechniken und Fraktionierungsschemata rückläufig (Herrlinger and Steinbach 2010). Die leukenzephalopathischen Veränderungen gehen klinisch mit progredienten neuropsychologischen Defiziten, Persönlichkeitsveränderungen, epileptischen Anfällen, später auch Gangstörung und Urininkontinenz einher. Dies kann bis zum progredienten demenziellen Syndrom mit Pflegebedürftigkeit führen (Omuro, Ben-Porat et al. 2005; Herrlinger and Steinbach 2010; Omuro, Taillandier et al. 2010). Die Pathogenese der Radiotherapie-assoziierten Spätneurotoxizität ist multifaktoriell und bisher nicht komplett verstanden (Eissner, Kohlhuber et al. 1995; Quarmby, Kumar et al. 1999; Quarmby, Kumar et al. 1999; Belka, Schmid et al. 2001; Monje, Mizumatsu et al. 2002). Oligodendrozyten und Schwann Zellen scheinen im Gegensatz zu den postmitotischen Neuronen den besonders sensibel gegenüber Bestrahlung zu sein (Vrdoljak, Bill et al. 1992). Im ZNS findet offensichtlich nach Bestrahlung ein dynamischer Prozess mit Absterben von Oligodendrozyten, neuralen Vorläuferzellen und Endothelzellen und sekundärer neuroinflammatorischer Antwort statt (Kamiryo, Kassell et al. 1996; Hopewell and van der Kogel 1999; Kim, Brown et al. 2008). Auf intra- und interzellulärer Ebene wird dieser Prozess durch langlebige freie Radikale, reactive oxygen species (ROS) und proinflammatorische Zytokine vermittelt (Logan and Berry 1993; Chiang, Hong et al. 1997; Tsao, Li et al. 1999; Belka, Budach et al. 2001; Belka, Schmid et al. 2001; Kim, Brown et al. 2008). Diese Effekte scheinen bei Ganzhirnbestrahlung stärker ausgeprägt zu sein als bei fokaler Bestrahlung (Constine, Konski et al. 1988; DeAngelis, Delattre et al. 1989; Gregor and Cull 1996; Surma-aho, Niemela et al. 2001; Klein, Heimans et al. 2002). Gregor et al. fanden 1996 bei einer retrospektiv evaluierten Patientenkohorte mit überwiegend neidrig-malignen Gliomen in Remission 4 Jahre nach RT bei Patienten mit Ganzhirnbestrahlung eine siebenfach erhöhte Wahrscheinlichkeit von neuropsychometrischer Verschlechterung gegenüber Patienten mit fokaler RT (Gregor and Cull 1996). Klein und Mitarbeiter konnten 2001 mutizentrischprospektiv an 195 Patienten mit niedrig-differenzierten Gliomen im Durchschnitt 6 Jahre nach Erstdiagnose zeigen, dass einerseits der Tumor selbst zu kognitiver Verschlechterung führt und andererseits die Höhe der Fraktionierungsdosis einen wesentlichen Einfuss auf die Entwicklung von Spätneurotoxizität nimmt (Klein, Heimans et al. 2002). Einzeldosen mit > 2 Gy pro Tag gingen mit signifikanten 24 neuropsychometrischen Verschlechterungen in fast allen getesteten Bereichen einher. Dieselbe Arbeitsgruppe führte 2009 ein Langzeit-Follow Up von 65 dieser ursprünglich 195 Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf 12 Jahre nach Erstdiagnose durch. Hier zeigte sich sogar bei Fraktionierungsdosen ≤ 2 Gy eine zunehmende Verschlechterung neurokognitiver Parameter im Vergleich zu Patienten mit niedrig-malignen Gliomen ohne Radiotherapie. Diese kognitive Verschlechterung ging auch mit radiologischen Auffälligkeiten wie Hyperintensität der weißen Substanz und kortikaler Atrophie einher (Douw, Klein et al. 2009). Die Chemotherapie-vermittelte Neurotoxizität kann sich auf das periphere oder zentrale Nervensystem auswirken. Periphere Neurotoxizität wird häufig durch Vinkaalkaloide, Taxane und Cisplatin ausgelöst. Die zentrale Chemotherapievermittelte Neurotoxizität wird hauptsächlich durch Methotrexat, Cytosinarabinosid (Ara-C), Ifosfamid und weitere hervorgerufen. Sie kann sich bei intravenöser Gabe als akute, subakute oder chronische Enzephalopathie präsentieren (Posner 1996; Verstappen, Heimans et al. 2003). Die akute und subakute Enzephalopathie sind potentiell reversibel (Ackermann, Semmler et al. 2010). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist abhängig von der Wahl des Zytostatikums, der Einzel- und kumulativen Dosis, der Zeitdauer der Behandlung und von Risikofaktoren wie neurologischen Vorerkrankungen (Posner 1996; Schagen, Hamburger et al. 2001; Verstappen, Heimans et al. 2003). In der Vergangenheit wurden zur Erfassung der Datenlage zur Radio- und Chemotherapie-assoziierten Spättoxizität beim PZNSL vor und nach uni- oder multimodaler Behandlung zumeist keine standardisierten Testbatterien genutzt. Die Interpretation der Datenlage wird dadurch erschwert (Correa, Maron et al. 2007). Die wenigen Studien, die den Erfolg alleiniger Radiotherapie in der Primärsituation beim PZNSL beschreiben, beinhalten keine Aussage zur Spätneurotoxizität (Nelson, Martz et al. 1992; Nelson 1999; Shibamoto, Tsuchida et al. 2004; Shibamoto, Ogino et al. 2005). Die zentrale Chemotherapie-assoziierte Spätneurotoxizität beim PZNSL spielt aufgrund der MTX und Ara-C-basierten Chemotherapie-Protokolle beim PZNSL die Hauptrolle (Verstappen, Heimans et al. 2003). Sie präsentiert sich klinisch wie die Radiotherapie-assoziierte Neurotoxizität unter dem Bild der Leukenzephalopathie. Das MRT zeigt - unter Umständen bereits bevor neurologische Symptome auftreten - zerbrale Atrophie, Hyperintensitäten der 25 weißen Substanz, Ventrikelvergrößerung und kortikale Verkalkungen (Armstrong, Hunter et al. 2002). Tierversuche und Autopsiestudien haben gezeigt, dass MTX ein multifokal axonal angreifendes Agens ist, das zu Demyelinisierung von Nervenfasern führt (Gilbert, Harding et al. 1989; Shibutani and Okeda 1989; Moore, Somers et al. 2002). Es ist bisher ungeklärt, ob es eine Form der Spätneurotoxizität gibt, die nur durch HD-MTX-Therapie alleine und nicht durch Kombination mit Strahlentherapie ausgelöst wird. Befunde von Patienten ohne Strahlentherapie sprechen dagegen (Herrlinger and Steinbach 2010; Juergens, Pels et al. 2010). Es gibt Hinweise, dass Chemotherapie auf MTX-Basis ohne Ganzhirnbestrahlung beim PZNSL das Risiko verzögerter Neurotoxizität gegenüber Kombinationstherapie reduziert und die kognitiven Fähigkeiten stabil bleiben oder sich sogar verbessern (Schagen, Hamburger et al. 2001; Fliessbach, Urbach et al. 2003; Fliessbach, Helmstaedter et al. 2005). Fliessbach und Mitarbeiter evaluierten 2005 prospektiv bei 23 Patienten die kognitive Funktion und Lebensqualität vor Behandlung nach dem Bonner-Chemotherapie-Protokoll, nach Behandlung und im Langzeitverlauf. Ziel war die Differenzierung, inwiefern die Verschlechterung kognitiver Funktionen durch den Tumor selbst oder durch die Behandlung bedingt ist. Vor Behandlung zeigten 10 Patienten (44 %) moderate und 6 (26 %) schwere kognitive Beeinträchtigungen. Nach Chemotherapie hatte sich der kognitive Status von 13 Patienten verbessert, 9 Patienten blieben stabil. 21/22 Patienten waren im Langzeitverlauf stabil oder sogar verbessert bezüglich ihrer kognitiven Funktionen. Bei Fließbach und Mitarbeitern zeigt sich in regelmäßig durchgeführten MRTs keine Korrelation der MTX-induzierten Veränderungen der weißen Substanz mit kognitiver Verschlechterung. Die Ergebnisse sprechen also dafür, dass die kognitive Verschlechterung auf den Tumor selbst und nicht auf die Behandlung mit Polychemotherapie auf MTX-Basis zurückzuführen ist. Die serielle neuropsychologische Testung von 22 Patienten, die initial nach HDMTX-Chemotherapie nach dem „Bonner Protokoll“ behandelt worden waren, detektierte im Follow Up-Intervall von 4 – 82 Monaten nach Chemotherapie bei keinem dieser Patienten eine Abnahme der getesteten Fähigkeiten (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003). Wie oben beschrieben induziert auch MTX Veränderungen im ZNS im Sinne einer Leukenzephalopathie (Fliessbach, Urbach et al. 2003). Dennoch ist die daraus 26 resultierende Toxizität selten und gering ausgeprägt. Die Patienten bleiben diesbezüglich in der Regel klinisch unauffällig (Fliessbach, Helmstaedter et al. 2005). Die Inzidenz von Neurotoxizität bei kombinierter Radiochemotherapie beim PZNSL beträgt nach retrospektiver unizentrischer Analyse von mehr als 180 Patienten 20-30 % (Omuro, Ben-Porat et al. 2005). Pels et al verglichen 2000 die kognitive Leistungsfähigkeit von 28 Patienten mit HD-MTX-Chemotherapie, WBRT oder kombinierter Radiochemotherapie (Pels, Deckert-Schluter et al. 2000). WBRT und kombinierte Radiochemotherapie, nicht jedoch Monotherapie mit Chemotherapie, waren mit kognitiver Verschlechterung assoziiert. Auch Harder und Mitarbeiter sowie Correa und Mitarbeiter stellten in ihren Studien fest, dass das Hinzufügen von WBRT zu HD-MTX mit signifikanter kognitiver Verschlechterung einhergeht (Correa, DeAngelis et al. 2004; Harder, Holtel et al. 2004). Diese Ergebnisse sind nicht spezifisch für PZNSL, sondern stimmen mit den Ergebnissen für kombinierte Radiochemotherapie gegenüber Chemotherapie alleine bei primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen überein (Correa, Maron et al. 2007). Die Studienlage beim PZNSL spricht also derzeit bei der HD-MTX basierten Chemotherapie für ein geringeres neurotoxisches Potential als bei der kombinierten Chemo- und Radiotherapie. Daher erscheint es geboten, die Strahlentherapie nicht in der Primärbehandlung, sondern erst bei Versagen der Chemotherapie einzusetzen. Die hier vorliegende Studie prüft deshalb, ob die späte Anwendung der Radiotherapie im Salvage-Therapiesetting erst bei primärem oder sekundärem Therapieversagen der initialen Chemotherapie sich im Vergleich mit historischen Daten negativ auf das Ansprechen auf die Radiotherapie und das resultierende Überleben danach auswirkt. Ein solches Verzögern der Radiotherapie bis zum Therapieversagen unter Chemotherapie würde den Patienten in der frühen Krankheitsphase die potentielle Neurotoxizität der Radiotherapie ersparen. 1.9.6 Neuartige Therapieansätze In > 90 % der Fälle gehört ein PZNSL zur Gruppe der hochmalignen B-Zell-NHL und exprimiert das CD-20-Antigen an den Tumorzelloberflächen. Diese Eigenschaft machen sich neuartige Therapieprinzipien zunutze. Der Anti-CD-2027 Antikörper Rituximab hat sich in einigen Studien bei therapierefraktären PZNSL in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (Enting, Demopoulos et al. 2004; Wong 2005) oder als Monotherapie (Batchelor, Grossman et al. 2011) als effektiv erwiesen. Es ist offen, ob Rituximab trotz seiner Größe die Blut-Hirn-Schranke (BHS) wirklich in ausreichendem Maße passieren kann. Wie in Einzelfällen beobachtet, scheint Rituximab - intraventrikulär angewendet - jedoch den Liquor von flottierenden Tumorzellen zu befreien (Pels, Schulz et al. 2003). Radiokonjugierte Anti-CD-20-Antikörper haben ihre Wirksamkeit beim refraktären, systemischen B-Zell-NHL bereits bewiesen und könnten ebenfalls zur Therapie des PZNSL beitragen (Wong 2005). Die antiproliferative Wirkung des Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmers Celecoxib machten sich Wang und Mitarbeiter. 2006 zunutze. Im PZNSL-Mausmodell bewiesen sie ein signifikant längeres Gesamtüberleben bei Mäusen mit Celecoxib oral gegenüber Mäusen ohne Celecoxib (p = 0,009). Dies könnte ein Hinweis dafür sein, dass PZNSL-Zellen ebenso wie Lungencarcinom- und Koloncarcinomzellen empfänglich für die proliferationshemmende Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sind (Wang, Kardosh et al. 2006). 1.10 Prognose Das mediane Überleben bei unbehandelten Patienten mit PZNSL liegt zwischen 1,5 und 3,3 Monaten (Ferreri, Reni et al. 2002). Grundlegende klinische Faktoren wie Alter und der klinische Performance Status (Karnofsky-Performance-Status = KPS) scheinen die größte prognostische Aussagekraft zu haben (Abrey, Yahalom et al. 2000; Bessell, Graus et al. 2004; Pels, Juergens et al. 2010). Eine Arbeitsgruppe unternahm anhand der Daten von 378 PZNSL-Patienten den Versuch, ein prognostisches Scoring-System zu entwerfen (Ferreri, Blay et al. 2003). Alter > 60 Jahre, Performance Status > 1, LDH-Erhöhung im Serum, hohes Liquor-Gesamtprotein und die Infiltration tiefer Hirnregionen durch den Tumor waren signifikant und unabhängig mit einem schlechteren Überleben assoziiert. Eine andere Arbeitsgruppe konnte in einer Analyse von 383 PZNSL-Fällen nur das Alter und den KPS als prognostische Variablen identifizieren (Abrey, Ben-Porat et al. 2006). Anhand dieser beiden Variablen gelang die Einteilung der Patienten in 3 Prognose-Klassen und somit die Installation des technisch einfach zu erhebenden Memorial-Sloan-Kettering-Cancer-Center (MSKCC)-Score. 28 Es gibt Hinweise, dass das initiale Ansprechen auf Kortison ein wichtiger prognostischer Faktor beim PZNSL sein könnte (Mathew, Carson et al. 2006). Auch mittels molekularer Marker gelingt eine prognostische Einteilung der PZNSL. PZNSL, die das Protein BCL-6 stark exprimieren haben ein signifikant höheres Gesamtüberleben (Braaten, Betensky et al. 2003). Pels et al. konnten in einer aktuellen retrospektiven Datenanalyse von 88 Patienten mit HD-MTX Primärtherapie zeigen, dass eine frühe CR nach Zyklus 2 mit einem signifikant höheren Gesamtüberleben und ereignisfreien Überleben assoziiert ist, als PR nach Zyklus 2 und CR erst nach Zyklus 6 oder PR nach Zyklus 2 und Zyklus 6 (Pels, Juergens et al. 2010). 29 2. Zielsetzung Für die vorliegende Arbeit wurden die klinischen Verlaufsdaten nach SalvageGanzhirnbestrahlung von 50 Patienten mit PZNSL gesammelt und retrospektiv ausgewertet. Alle Patienten wurden im Rahmen von klinischen Studien zur Primärtherapie des PZNSL mit einer systemischen MTX-basierten Polychemotherapie und fakultativ zusätzlich mit einer intraventrikulären nach dem Bonner-Chemotherapieprotokoll (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003) behandelt. Bei Therapieversagen unter Chemotherapie, d.h. Tumorprogression, Abbruch der Chemotherapie bei Nebenwirkungen oder Tumorrezidiv erhielten sie dann eine Salvage-Therapie. Diese war im Verlauf bei allen Patienten auch eine Ganzhirnbestrahlung, entweder als Zweitlinien-, Drittlinien- oder Viertlinientherapie. Die Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Rezidiv oder Progress eines PZNSL in diesem Kollektiv soll mit den publizierten Daten zur Wirksamkeit anderer Studiengruppen sowie mit publizierten Daten zu anderen Therapiemodalitäten verglichen werden. Da bekannt ist, dass die Ganzhirnbestrahlung mit klinisch relevanter Neurotoxizität einhergeht, wird der Einfluss des Zeitpunktes der Radiotherapie im Therapieverlauf untersucht. Im Einzelnen sollen folgende Fragen beantwortet werden: • Wie effektiv ist die Radiotherapie in der Salvage-Situation beim PZNSL? (Ansprechen auf RT; Überleben nach RT; Progressionsfreies Überleben nach RT) • Ist es für die Wirksamkeit der Radiotherapie bedeutsam, in welcher klinischen Situation (Tumorprogress, Abbruch der Chemotherapie, Tumorrezidiv) sie appliziert wurde? (Einfluss der klinischen Situation vor RT (Tumorprogress, Rezidiv, Abbruch der CTX) auf das Ansprechen/ Überleben/ progressionsfreie Überleben nach RT) • Hat es signifikanten Einfluss auf den klinischen Verlauf nach Radiotherapie, ob die Radiotherapie als 1., 2. oder 3. Salvagetherapie, d.h. früh gegenüber spät im Krankheitsverlauf, eingesetzt wird? (Einfluss des Zeitpunkts der 30 Salvage-RT (1./ 2./ 3. Salvagetherapie) auf das Ansprechen/ Überleben/ progressionsfreie Überleben nach RT) 31 3. Patienten und Methoden 3.1. Patientenkollektiv Die hier evaluierten 50 Patienten stellen notwendigerweise eine Negativselektion dar, da sie nach dem Kriterium „Durchführung einer Salvage-Strahlentherapie“ ausgewählt wurden. Die 50 Patienten hatten bei Therapiebeginn ein histologisch gesichertes B-Zell-PZNSL ohne systemische Manifestation. Sie wurden im Rahmen klinischer Studien zur Primärtherapie des PZNSL mit einer MTXbasierten Polychemotherapie ohne Strahlentherapie behandelt. Sie erhielten alle im Verlauf eine Salvage-Radiotherapie. Grund hierfür war entweder ein Therapieversagen unter Bonner-Chemotherapie, d.h. Tumorprogress (primäres Therapieversagen), ein Tumorrezidiv nach vorherigem Ansprechen (sekundäres Therapieversagen) oder ein Abbruch der Bonner-Chemotherapie bei Nebenwirkungen. Von den 50 Patienten entstammen 35/50 Patienten (70 %) der Pilot-/Phase II Studie von Pels und Mitarbeitern (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003) und wurden mit MTX-basierter intravenöser und intraventrikulärer Chemotherapie behandelt. Wegen schlechter Resultate für Patienten > 61 Jahre, einer hohen Infektionsrate des Ommaya-Reservoirs (19 %) und nicht sicherem Nutzen einer lokalen Behandlung des Liquorkompartimentes im Sinne einer intraventrikulären Therapie wurde eine Nachfolgestudie zum Bonner-Chemotherapieprotokoll initiiert. Hier wurde von 08/2003 bis 11/2005 ohne Änderung der systemischen Therapie bei allen Patienten auf die intraventrikuläre Chemotherapie-Applikation über ein Ommaya-Reservoir verzichtet (Pels, Juergens et al. 2009). Dies führte bei Patienten < 60 Jahren zu deutlich schlechteren Therapieergebnissen. Ab 11/2005 erhielten alle Patienten deshalb zusätzlich liposomales Cytarabin (DepotCyte®) über Therapiekomponente. eine lumbale Fünfzehn der Liquorpunktion 50 Patienten als intrathekale entstammen dieser Nachfolgestudie. Sieben von 50 Patienten (14 %) wurden im Zeitraum von 08/2003 – 11/2005 gänzlich ohne intraventrikuläre Therapie behandelt. Acht von 50 (16 %) Patienten erhielten nach 11/2005 dann liposomales Cytarabin (DepotCyte®) intrathekal. Bei 25/50 Patienten (50 %) wurden alle 6 Chemotherapiezyklen A1/B1/C1/A2/B2/C2 appliziert. Bei weiteren 25/50 Patienten (50 %) wurden weniger als 6 Zyklen Chemotherapie appliziert. In 8 Fällen musste die 32 Chemotherapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden. Grund dafür war in drei Fällen eine Nephrotoxizität mit Niereninsuffizienz und bei zwei Patienten eine systemische Infektion mit folgender Sepsis. In jeweils einem Fall war die Entwicklung akraler Nekrosen bei Arterienverschlüssen des linken Unterarms, kardiale Dekompensation oder eine Aspirationspneumonie der Grund für den Abbruch. Es gab insgesamt 18 Therapieversager mit primärer Tumorprogression unter dem Bonner-Cemotherapieprotokoll. Fünfzehn dieser Patienten hatten vor Abschluss aller 6 Chemotherapie-Zyklen einen Tumorprogress und 2/18 Patienten nach Abschluss aller 6 Zyklen. Ein weiterer dieser 18 Patienten bat nach Zyklus A1 ohne medizinische Indikation um Einstellung der Chemotherapie und wurde als progredient unter Chemotherapie eingestuft. Die 50 hier analysierten Patienten waren im Median bei Erstdiagnose 65 Jahre alt (25 – 75 Jahre) und jeweils zur Hälfte (n = 25) männlich und weiblich. Die Frauen waren bei Erstdiagnose im Schnitt 2 Jahre älter (Median 65 Jahre; 32 – 75 Jahre) als die Männer (Median 63 Jahre; 25 – 75 Jahre). Für die 50 Patienten ergibt sich ein medianes Gesamtüberleben ab Erstdiagnose von 30,0 Monaten (95 %-KI 17,5 – 42,5 Monate, n = 50 evaluierbar). Ein Jahr nach Erstdiagnose lebten noch 72 % (95 %-KI 68 – 83 %) der Patienten, nach zwei Jahren 57 % (95 %-KI 48 – 65 %), nach 4 Jahren 36 % (95 %-KI 27 – 40 %) und nach fünf Jahren lag der Anteil der Überlebenden bei 23 % (95 %-KI 15 – 32 %). Der mediane Follow Up-Zeitraum für alle Patienten betrug 24,5 Monate (5,0 – 85 Monate, n = 50 evaluierbar). Während 37/50 Patienten (74 %) zum Zeitpunkt des letzten Follow Up bereits verstorben waren, lebten noch 13/50 (26 %) Patienten. Beim letzten Follow Up befanden sich 6 von den 13 diesbezüglich auswertbaren Patienten (46,2 %) im Status der kompletten Tumorremission, 5/13 Patienten (38,5 %) hatten eine partielle Remission, zwei von 13 Patienten (15,4 %) zeigten beim letzten Follow Up ein Rezidiv. Dreiunddreißig von 37 (89,2 %) Patienten verstarben im Rahmen ihrer tumorösen Grunderkrankung, davon 3 unter laufender Radiotherapie bei Tumorprogress. Einer von 37 Patienten (2,7 %) verstarb an einem Zweittumor (Bronchialcarcinom) ohne Zusammenhang zum PZNSL. Bei 3/37 (8,1 %) der Patienten ist die Todesursache unbekannt. Die Chemotherapieprotokolle finden sich in tabellarischer Kurzform am Ende dieses Abschnittes (Tabellen 1 – 5). In den folgenden Abschnitten 3.2. und 3.3. werden die zum Verständnis der klinischen Parameter notwendigen Definitionen 33 des Therapieansprechens, Therapieversagens und der Verlaufskriterien eingeführt. 3.2. Definition des Theapieansprechens Der Verlauf unter Therapie wird nach kernspintomographischem und nach klinischem Befund beurteilt. Dabei wird das Ansprechen auf die Therapie nach neuroradiologischen Kriterien wie folgt eingeteilt: 1. Komplette tumorverdächtigen Remission Bezirke (CR): im Vollständiges MRT, Verschwinden insbesondere der aller Kontrastmittel aufnehmenden Regionen im Gadolinium-verstärkten T1-gewichteten Bild. 2. Partielle Remission (PR): Mehr als 50%-ige Volumenreduktion aller tumorverdächtigen Herde im Vergleich zum Ausgangs-MRT vor Einleitung der Therapie. 3. Progrediente Tumorerkrankung (PD): Mehr als 25%-ige Volumenzunahme der im Ausgangs-MRT vor Einleitung der Therapie nachweisbaren Kontrastmittel aufnehmenden, tumorverdächtigen Areale und/ oder Auftreten neuer Tumorareale. 4. Stabiler Verlauf (SD): Alle anderen Situationen. Für diese Einteilung ist bei PZNSL erforderlich, dass Patienten beim Kontroll-MRT steroidfrei sind. Eine klinische Befundverschlechterung, d.h. Progredienz der neurologischen Symptomatik bei nach radiologischen Kriterien stabilem Verlauf wird ebenfalls als progrediente Tumorerkrankung gewertet. 3.3. Definition der Verlaufskriterien Als primäres Therapieversagen wurde bei der Primärbehandlung der PZNSL ein Tumorprogress unter Behandlung oder ein fehlendes Ansprechen, also eine fehlende Größenabnahme des Tumorvolumens unter Therapie definiert. Als Tumorprogress wurde eine mindestens 25%-ige Volumenzunahme kontrastmittelaufnehmender Läsionen und/ oder der neuerliche Nachweis von Tumorzellen im Liquor (mit oder ohne klinische Verschlechterung) im Sinne eines primären Therapieversagens definiert. Der Begriff sekundäres Therapieversagen bedeutet eine Wiederauftreten der Tumorerkrankung (Rezidiv) nach initialem 34 Ansprechen auf die Erstlinientherapie. Dabei wurde als Tumorrezidiv das Neuauftreten kontrastmittelaufnehmender Läsionen im Kernspintomogramm und/ oder der Nachweis von Tumorzellen im Liquor (ohne oder mit klinischer Verschlechterung) nach vorausgegangener kompletter Remission definiert. Das Gesamtüberleben wird als Intervall zwischen dem Datum der histologisch gesicherten Erstdiagnose und dem Datum des Versterbens des Patienten beziehungsweise, als zensierter Wert, dem Datum der letzten gesicherten Kenntnis vom Überleben des Patienten („Last follow up“) berechnet. Das progressionsfreie Überleben (PFS) berechnet sich aus dem Intervall vom erstem Nachweis einer kompletten oder teilweisen Remission bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression oder stabiler Krankheitsverlauf, Versterben des Patienten oder Auftreten eines Rezidivs nach vorangegangener kompletter oder teilweiser Remission. Als Nachuntersuchungs-Zeitraum („Follow Up“) wird das Intervall zwischen dem Datum der histologisch gesicherten Erstdiagnose und dem Datum der letzten gesicherten Kenntnis vom Überleben des Patienten oder dem letzten Kontakt mit dem Patienten („Last follow up“) berechnet. 35 Tabelle 1: Bonner Chemotherapie-Protokoll zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms der Bonner-CTX-Pilot/PhaseII- Studie (Pels, Schmidt-Wolf et al. 2003) Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 X X X X X X X X X X X X X X Tag 6 Tag 7 Zyklus A1/A2 Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. Ifosfamid, 800 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. ** Prednisolon, 2,5 mg it. Methotrexat, 3 mg it. Ara-C 30 mg it. Zyklus B1/B2 X X Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. . Cyclophosphamid, 200 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. ** Prednisolon, 2,5 mg it. Methotrexat, 3 mg it. Ara-C 30 mg it. Zyklus C1/C2 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 36 Ara-C, 3 g/m² KOF iv. X X Vindesin, 3 mg/m² (maximal 5 mg gesamt) iv. X Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. X X X X X Prednisolon, 2,5 mg it. X X X X Methotrexat, 3 mg it. X X X X Ara-C 30 mg it. X Reihenfolge der Zyklen: A1 (Tag 1-5), B1 (Tag 22-26), C1 (43-68); A2 (Tag 64-68), B2 (Tag 85-89), C2 (Tag 106-112) †: 0,5 g/m²-Infusion über 0,5 h und 4,5 g/m²-Infusion über 23,5 h; ‡: 1 h-Infusion; Ø: 3 h-Infusion; **: Gabe nur in den Zyklen A2 und B2; Abkürzungen: iv. = intravenös; it. = intrathekal Tabelle 2: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms von 08/2003 bis 11/2005 für Patienten < 60 Jahre Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 X X X X X X X X X X X X X X X X Tag 6 Tag 7 Zyklus A1/A2 Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. Ifosfamid, 800 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. ** Zyklus B1/B2 X X Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. Cyclophosphamid, 200 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. ** Zyklus C1/C2 X X Ara-C, 3 g/m² KOF iv. X X Vindesin, 3 mg/m² (maximal 5 mg gesamt) iv. X Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. X X X X X Reihenfolge der Zyklen: A1 (Tag 1-5), B1 (Tag 22-26), C1 (43-68); A2 (Tag 64-68), B2 (Tag 85-89), C2 (Tag 106-112) †: 0,5 g/m²-Infusion über 0,5 h und 4,5 g/m²-Infusion über 23,5 h; ‡: 1 h-Infusion; Ø: 3 h-Infusion; **: Gabe nur in den Zyklen A2 und B2 37 Tabelle 3: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms von 08/2003 bis 11/2005 für Patienten ≥ 60 Jahre Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7 X X X X X X X X X X X X X X X X X X Zyklus A1/A2 Methotrexat, 3 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. Ifosfamid, 800 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. 08:00 h ** Zyklus B1/B2 X X Methotrexat, 3 g/m² KOF † iv. Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. Procarbazin po. 100 mg/ m² Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. 08:00 h ** Zyklus C1/C2 X X X Ara-C, 3 g/m² KOF iv. X X Vindesin, 3 mg/m² (maximal 5 mg gesamt) iv. X Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. 08:00 h X X X X X Reihenfolge der Zyklen: A1 (Tag 1-5), B1 (Tag 22-26), C1 (43-68); A2 (Tag 64-68), B2 (Tag 85-89), C2 (Tag 106-112) †: 0,5 g/m²-Infusion über 0,5 h und 4,5 g/m²-Infusion über 23,5 h; ‡: 1 h-Infusion; Ø: 3 h-Infusion; **: Gabe nur in den Zyklen A2 und B2 38 Tabelle 4: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms ab 11/2005 für Patienten < 60 Jahre Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Tag 7 Zyklus A1/A2 Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. X Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. X Ifosfamid, 800 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 2 x 4 mg (A1), 2x 5 mg (A2) /m² KOF po. 08:00 h Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg lumbale Instillation Zyklus B1/B2 Methotrexat, 5 g/m² KOF † iv. X Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. X Cyclophosphamid, 200 mg/ m² KOF i.v. ‡ Dexamethason, 2 x 4 mg (B1), 2x 5 mg (B2) /m² KOF po. 08:00 h Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg lumbale Instillation Zyklus C1/C2 Ara-C, 3 g/m² KOF iv. X Vindesin, 3 mg/m² (maximal 5 mg gesamt) iv. X Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. 08:00 h Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg lumbale Instillation X X X X X X 39 Tabelle 5: Modifiziertes Bonner Chemotherapie-Protokoll der Nachfolgestudie zur Behandlung des Primären ZNS-Lymphoms ab 11/2005 für Patienten ≥ 60 Jahre Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Tag 7 Zyklus A1/A2 Methotrexat, 3 g/m² KOF † iv. X Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. X Ifosfamid, 800 mg/m² KOF ‡ iv. Dexamethason, 2 x 4 mg (A1), 2 x 5 mg (A2) /m² KOF po. 08:00 h Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg lumbale Instillation Zyklus B1/B2 Methotrexat, 3 g/m² KOF † iv. X Vincristin, 1,4 mg/m² (max. 2 mg gesamt) iv. X Procarbazin po. 100 mg/ m² Dexamethason, 2 x 4 mg (B1), 2 x 5 mg (B2) /m² KOF po. 08:00 h Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg lumbale Instillation Zyklus C1/C2 X X X 40 Ara-C, 3 g/m² KOF iv. X X Vindesin, 3 mg/m² (maximal 5 mg gesamt) iv. X Dexamethason, 10 mg/m² KOF po. 08:00 h X X X X X Liposomales Cytarabin (DepotCyte®), 50 mg X lumbale Instillation Reihenfolge der Zyklen: A1 (Tag 1-5), B1 (Tag 22-26), C1 (43-68); A2 (Tag 64-68), B2 (Tag 85-89), C2 (Tag 106-112) †: 0,5 g/m²-Infusion über 0,5 h und 4,5 g/m²-Infusion über 23,5 h; ‡: 1 h-Infusion; Ø: 3 h-Infusion 4. Statistik Kategoriale Variablen wurden als absolute und relative Häufigkeiten (%) präsentiert. Der Nachweis des Zusammenhangs zwischen kategorialen Variablen erfolgte mittels χ²-(Chi-Quadrat)-Verfahren nach Pearson. Er gibt den linearen Zusammenhang zwischen den Variablen einer Kreuztabelle wieder, indem er die Unabhängigkeit der Variablen einer Kreuztabelle überprüft. Die Variablen gelten als voneinander unabhängig, wenn die beobachteten Häufigkeiten der einzelnen Zeilen mit den erwarteten Häufigkeiten übereinstimmen (Jansen and Laatz 1999; Toutenburg 2000; Bühl and Zöfel 2003). Kontinuierliche Daten wurden als Median und Spannweite (range) dargestellt. Überlebenskurven des Gesamtüberlebens und progressionsfreien Überlebens wurden nach Kaplan-Meier ermittelt und dargestellt (Kaplan and Meier 1958). Diese Prozedur stellt eine Methode dar, um Modelle, welche die Zeit bis zum Eintreten des Ereignisses angeben, in Gegenwart zensierter Fälle zu schätzen, bei denen dieses Ereignis bis zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht eingetreten ist. Das Kaplan-Meier-Modell basiert auf der Schätzung bedingter Wahrscheinlichkeiten zu jedem Zeitpunkt eines auftretenden Ereignisses und bildet den Produktgrenzwerts dieser Wahrscheinlichkeiten zur Schätzung der Überlebensrate zu jedem Zeitpunkt. Der Nachweis eines signifikanten Unterschiedes der Überlebenszeit einzelner Subgruppen erfolgte mittels Log-rankTest. Die Hypothese der Unabhängigkeit wurde bei allen statistischen Verfahren widerlegt, wenn das α-Niveau < 0,05 war. P-Werte und Dezimalzahlen wurden auf zwei Stellen hinter dem Komma gerundet. Für alle statistischen Tests wurden 95 %-Konfidenzintervalle verwendet. Die Sammlung, Auswertung und Darstellung der Daten erfolgte mit dem Programm SPSS 16.0 für Windows. 41 5. Ergebnisse 5.1. Zeitpunkt und klinische Situation (PD, Abbruch der CTX, Rezidiv) vor Applikation der Salvage-Radiotherapie Die Radiotherapie fand im Median 11 Monate nach der initialen Polychemotherapie statt (1 - 50 Monate, n = 49 evaluierbar). Ein Patient war für diesen Parameter nicht evaluierbar, weil sich der Zeitpunkt der Radiotherapie nicht mehr genau eruieren ließ. In der Mehrzahl der Fälle, bei 26/50 Patienten (52 %) wurde die Radiotherapie als erste Salvagetherapie eingesetzt. Bei 19/50 Patienten (38 %) erfolgte sie als zweite Salvagetherapie. Zuvor hatten diese Patienten bereits eine anderweitige Salvagetherapie erhalten. 5 Patienten (10 %) erhielten die Radiotherapie als dritte Rezidivtherapie. Tabellen 6 und 7 zeigen die Art der ersten und zweiten Salvagetherapie vor Radiotherapie (Kombinationstherapien möglich). Tabelle 6: Art der ersten Salvagetherapie vor Radiotherapie als zweiter Salvagetherapie Art der 1. Anzahl (%) Salvagetherapie keine 26 (52) erneute Bonner-CTX 5 (10) Temozolomid-CTX 5 (10) PCV-CTX 5 (10) HD-CTX + Stammzell- 4 (8) transplantation MTX intrathekal 1 (2) Rituximab intrathekal 1 (2) Gesamt 50 (100) 42 Tabelle 7: Art der zweiten Salvagetherapie vor Radiotherapie als dritter Salvagetherapie Art der 2. Anzahl (%) Salvagetherapie keine 45 (90) PCV-CTX 2 (4) Temozolomid-CTX 1 (2) Vitreale RT 1 (2) CTX unbekannter Art 1 (2) Gesamt 50 (100) Die Strahlentherapie erfolgte bei 25/50 Patienten (50 %) bei Tumorprogress nach Versagen des primären Bonner-Chemotherapieprotokolls (18/50 Patienten; 36 %) oder sekundärem Therapieversagen nach vorangegangenen anderen SalvageTherapiemodalitäten (s. Tabelle 6 + 7). Im Tumorrezidiv nach primärem Ansprechen auf die Bonner-Chemotherapie oder die vorangegangenen Salvage-Therapiemodalitäten wurde die Radiotherapie bei 17/50 (34 %) Patienten appliziert. 8/50 Patienten (16 %) erhielten die Radiotherapie wegen Abbruch der primären Chemotherapie bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (s. Tabelle 8). Tabelle 8: Klinischer Zustand vor Ganzhirnbestrahlung klinischer Zustand vor absolute Anzahl (%) Radiotherapie PD 25 (50) Rezidiv 17 (34) Abbruch CTX 8 (16) Gesamt 50 (100) Bei den 17 Patienten mit Bestrahlung im Tumorrezidiv fand die Radiotherapie im Median 19,0 Monate (6,0 – 50,0 Monate) nach Erstdiagnose statt. Die 24/25 Patienten mit gegenüber Chemotherapie primärem Tumorprogress (PD) wurden im Median 5,5 Monate (2,0 – 47,0 Monate) nach Erstdiagnose bestrahlt. Bei acht Patienten war die Chemotherapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen worden. 43 5.2. Kenndaten der Salvage-Radiotherapie Die mediane Dosis der Ganzhirnbestrahlung betrug 40 Gy (18,0 – 50,0 Gy, n = 44 evaluierbar). Bei 6/50 Patienten ließ sich die Bestrahlungsdosis retrospektiv nicht eruieren. Bei 38/44 Patienten (86,4 %) wurde die komplette ursprünglich geplante Strahlendosis auch Ganzhirnbestrahlung appliziert. In 3/44 Fällen vorzeitig abgebrochen (6,8 %) werden, musste einmal die wegen Tumorprogress unter Radiotherapie, in zwei Fällen ist die genaue Ursache unbekannt. In weiteren 3 Fällen (6,8 %) wurde die initial geplante Bestrahlungsdosis bei ausreichendem Therapieerfolg unterschritten. Einen zusätzlichen Tumorboost erhielten 17/44 Patienten (38,6 %), im Median mit 10 Gy (5,4 – 20,8 Gy). Die mediane Bestrahlungsdosis betrug sowohl bei Patienten mit (29,6 – 45,0 Gy) als auch ohne Tumorboost (18,0 – 50,0 Gy) 40 Gy. Bei 48/50 Patienten ist die Radiotherapeutische Abteilung, in der die Bestrahlung erfolgte, bekannt. Tabelle 9 gibt diese örtliche Verteilung wieder. Bei 2/50 Patienten ließ sich das bestrahlende Krankenhaus retrospektiv nicht ermitteln. Tabelle 9: Bestrahlende Abteilungen Bestrahlendes Krankenhaus Anzahl (%) Universitätsklinikum Bonn 20 (40) Universitätsklinikum Bochum 8 (16) nicht-universitäres städtisches Haus 7 (14) Universitätsklinikum Köln 6 (12) Universitätsklinikum Heidelberg 4 (8) Universitätsklinikum Dresden 3 (6) unbekannt 2 (4) Gesamt 50 (100) 5.3. Wirksamkeit der Salvage-Radiotherapie Von 50 Patienten konnten 48 in Bezug auf das Therapieansprechen ausgewertet werden: Davon zeigten 19 (40 %) nach Radiotherapie eine komplette Remission und 11 Patienten (23 %) eine partielle Remission. Die Gesamtansprechrate auf eine Salvage-Ganzhirnbestrahlung liegt damit in diesem Kollektiv bei 63 %. Bei einem Patienten (2 %) blieb die Krankheit über einen Zeitraum von 3 Monaten 44 stabil, dann kam es zum Tumorprogress. In 17 Fällen (35,0 %) sprach der Tumor nicht auf die Radiotherapie an und es kam zur Tumorprogression, davon verstarben 3 Patienten während der Radiotherapie. Tabelle 10 gibt das Ansprechen auf die Radiotherapie wieder. Zwei von 50 Patienten konnten bezüglich des Ansprechens auf die Radiotherapie nicht ausgewertet werden. Ein Patient davon wurde direkt nach der Radiotherapie ins Altersheim verlegt und deshalb nicht bezüglich des Ansprechens nachuntersucht. Er verstarb 11 Monate nach erfolgter Radiotherapie. Der andere nicht nachverfolgbare Patient erhielt initial einen Therapiezyklus Chemotherapie mit klinisch gutem Ansprechen, dann wurde bei Nebenwirkung der Chemotherapie (Niereninsuffizienz) die Radiotherapie appliziert. Er verstarb 3 Monate danach ohne erneute Evaluation und Dokumentation des Ansprechens. Tabelle 10: Ansprechen auf die Salvage-Ganzhirnbestrahlung Ansprechen auf RT Das mediane absolute Anzahl (%) CR 19 (40,0) PR 11 (23,0) SD 1 (2,0) PD 17 (35,0) Gesamt 48 (100) Überleben nach Radiotherapie betrug für das gesamte Patientenkollektiv 12 Monate (95 %-KI 5,8 – 18,2 Monate, evaluierbar n = 49/50). Bei 1/50 Patienten konnte der genaue Beginn der Radiotherapie retrospektiv nicht ermittelt werden, deshalb entging er der Analyse. Die Überlebensrate 12 Monate nach Radiotherapie für das gesamte Patientenkollektiv lag bei 49 % (95 %-KI 44 – 53 %), nach 24 Monaten bei 33 % (95 %-KI 27 – 39 %) und nach 36 Monaten bei 19 % (95 %-KI 10 – 27 %). Das mediane Überleben nach Radiotherapie wurde getrennt für Responder auf die Radiotherapie, d.h. komplette oder partielle Tumorremission, gegenüber Nicht-Respondern, d.h. allen anderen Zuständen nach Radiotherapie, ausgewertet. 46/50 Patienten waren diesbezüglich evaluierbar. Die Daten von 4 Patienten konnten nicht ausgewertet werden. Bei einem 1/50 konnte der genaue Beginn der Radiotherapie retrospektiv nicht ermittelt werden. Ein weiterer von 50 Patienten mit zunächst stabilem Krankheitsverlauf (SD) wurde aufgrund zu geringer Gruppenfallzahl aus der 45 Analyse des Überlebens nach Radiotherapie ausgeschlossen. Bei 2 weiteren Patienten ließ sich das Ansprechen auf die Radiotherapie retrospektiv nicht festlegen. Es konnte keine Einteilung zur Gruppe der Responder oder NichtResponder erfolgen. Achtundzwanzig von 46 Patienten (60,9 %) gehörten zu den Respondern und lebten nach Radiotherapie im Median 22 Monate (95 %-KI 8,3 – 35,7 Monate). Zwölf Monate nach Radiotherapie lebten noch 69 % der Responder, 24 Monate danach noch 46 % und 36 Monate später 30 %. Bei 18/46 Nicht-Respondern (39 %) lag das mediane Überleben nach Radiotherapie bei 4 Monaten (95 %-KI 2,6 – 5,3 Monate). Es lebten 12 Monate nach Radiotherapie noch 27,8 % der Nicht-Responder, 24 Monate danach noch 11,1 %. 36 Monate später lebt nur noch ein Patient. Statistisch ist der Unterschied des medianen Überlebens nach Radiotherapie zwischen Respondern und NichtRespondern signifikant (p = 0,002). Tabelle 11 gibt das mediane Überleben nach Radiotherapie getrennt nach Ansprechen auf die Radiotherapie wieder. Evaluierbar war das mediane Überleben nach Radiotherapie bei 46/50 Patienten. Bei einem 1/50 konnte der genaue Beginn der Radiotherapie retrospektiv nicht ermittelt werden. Ein weiterer von 50 Patienten mit zunächst stabilem Krankheitsverlauf (SD) wurde aufgrund zu geringer Gruppenfallzahl aus der Analyse des Überlebens nach Radiotherapie ausgeschlossen. Bei 2 weiteren Patienten ließ sich das Ansprechen auf die Radiotherapie retrospektiv nicht festlegen. Tabelle 11: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Status nach RT Anzahl (%) Median des Überlebens nach RT (95 %-KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier CR PR PD Gesamt 18 (39,1) 30,0 (17,7 – 42,4) 11 (23,9) 6,0 (0,1 – 11,9) 17 (37,0) 4,0 (2,7 – 5,3) 46 (100) 46 Abbildung 1: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Die in Tabelle 11 und Abbildung 1 dargestellten Ergebnisse zeigen statistisch signifikante Unterschiede im Median des Überlebens nach Radiotherapie (p = 0,001). Im Vergleich des medianen Überlebens nach Radiotherapie sich zwischen den Patienten mit kompletter Remission und progredienter Tumorerkrankung findet sich gemäß der in Tabelle 11 dargestellten Werte ein signifikanter Unterschied (p < 0,001). Auch der Unterschied zwischen den Patienten mit kompletter und partieller Remission ist statistisch signifikant (p = 0,002). Lediglich der Unterschied im Gruppenmittelwert zwischen den Patienten mit partieller Remission und progredienter Tumorerkrankung erreicht kein statistisch signifikantes Niveau (p = 0,47). Nach erfolgter Salvage-Ganzhirnbestrahlung erhielten 12/50 Patienten (24 %, n = 50 evaluierbar) eine anderweitige Salvagetherapie: Davon erhielt ein Patient von 12 (8,3 %) die Therapie bei partieller Tumorremission, 4/12 (33,3 %) bei Tumorprogress und 7/12 (58,3 %) bei initial kompletter Remission nach 47 Radiotherapie, aber mit Rezidiv im weiteren Verlauf. In 4/12 (33,3 %) Fällen war die Salvage-Therapie nach Bestrahlung eine Temozolomid-Chemotherapie, in jeweils einem Fall (8,3 %) Polychemotherapie nach dem Bonner- Chemotherapieprotokoll, Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation, Procarbazin-Chemotherapie und nicht näher bezeichnete Chemotherapie. Bei 1/50 Patienten erfolgte nach Ganzhirnbestrahlung die Gabe eines Kortisonstoßes (2 %), ein weiterer Patient wurde okulär (2 %) und ein anderer aufgrund eines systemischen Rezidivs cervikal bestrahlt (2 %). Einen Sonderfall stellt eine bei Erstdiagnose 71-jährige Patientin dar. Sie wurde zunächst beim ersten Rezidiv vier Jahre nach Erstdiagnose occipital mit 50 Gy bestrahlt. Beim zweiten Rezidiv ein Jahr später erfolgte dann erneut eine stereotaktische Bestrahlung links temporal mit 40 Gy Gesamtdosis und einem Boost von 10 Gy. Der Anteil von Patienten, die nach Salvage-RT eine anderweitige Salvage-Therapie erhielt, beeinflusst die Werte des Gesamtüberlebens nach Radiotherapie und muss bei deren Interpretation berücksichtigt werden. Das mediane progressionsfreie Überleben nach Radiotherapie lag im Gesamtkollektiv bei 20 Monaten (95 %-KI 10,3 – 29,7 Monaten). Ausgewertet wurden gemäß der Definition des Begriffs „progressionsfreies Überleben“ nur die 29 Patienten, die nach Radiotherapie ein Therapieansprechen im Sinne einer kompletten (n = 19/50) oder mindestens partiellen Tumorremission (n = 11/50) gezeigt hatten. Im Gegensatz zum Gesamtüberleben nach Radiotherapie wird durch diesen Parameter also nur der unmittelbare therapeutische Nutzen der Radiotherapie und nicht der nachfolgenden Salvage-Therapien erfasst. Von den 19 Patienten mit kompletter Remission auf die Radiotherapie konnte einer bezüglich des progressionsfreien Überlebens nicht ausgewertet werden, da der genaue Zeitpunkt der Radiotherapie retrospektiv nicht zu eruieren war. Ein Ereignis trat bei 20/29 ausgewerteten Patienten (69 %) ein. Bei 12/20 Patienten (60 %) war das Ereignis nach Radiotherapie ein Tumorrezidiv, bei 8/20 (40 %) Patienten der tumorassoziierte Tod. Das mediane progressionsfreie Überleben nach Radiotherapie wurde getrennt für Patienten mit kompletter und partieller Remission ausgewertet und sind in Tabelle 12 dargestellt. 29/29 Patienten waren diesbezüglich evaluierbar. Das progressionsfreie Überleben der 18/29 (62,1 %) Patienten mit kompletter Remission nach Radiotherapie lag im Median bei 23 Monaten (95 %-KI 5,6 – 40,4 Monate). 11/29 Patienten (37,9 %) zeigten nach 48 Radiatio eine partielle Tumorremission und hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 6 Monaten (95 %-KI 0,0 – 14,0 Monate). Tabelle 12: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie Status nach RT Anzahl (%) Median des progressionsfreien Überlebens nach RT (95 %-KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier CR 18 (62,1) 23,0 (5,6 – 40,4) PR 11 (37,9) 6,0 (0,0 –14,0) Gesamt 29 (100) Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie 49 Die in Tabelle 12 dargestellten Ergebnisse zeigen statistisch signifikante Unterschiede im Median des progressionsfreien Überlebens nach Radiotherapie zwischen den Patienten mit kompletter und partieller Remission auf die Radiotherapien (p = 0,02). Nach 6 Monaten betrug die progressionsfreie Überlebensfraktion 75 % (95 %-KI 71 – 80 %), nach 12 Monaten 59 % (95 %-KI 52 – 65 %), nach 24 Monaten 37 % (95 %-KI 29 – 44 %) und nach 36 Monaten 20 % (95 %-KI 12 – 29 %). 5.4. Relevanz der klinischen Situation (PD, Abbruch der CTX, Rezidiv) vor Salvage-Radiotherapie für deren Wirksamkeit Eine zentrale Aufgabe der vorliegenden Studie ist die Beantwortung der Frage, ob es für die Wirksamkeit der Salvage-Radiotherapie von Relevanz ist, ob die RT bei Tumorprogress, Abbruch der initialen Bonner-Chemotherapie bei Nebenwirkungen oder Tumorrezidiv appliziert wurde. Bezüglich der Häufigkeitsverteilung des Ansprechens auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation in der die Radiotherapie appliziert wurde, waren 48/50 Patienten evaluierbar. Bei 2 weiteren Patienten ließ sich das Ansprechen auf die Radiotherapie retrospektiv nicht festlegen. Tabelle 13 zeigt die Häufigkeitsverteilung des Ansprechens auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Radiotherapie. Tabelle 13: Häufigkeitsverteilung des Ansprechens auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Radiotherapie Ansprechen auf RT Total CR PR SD PD Klinische PD 10 (41,7) 2 (8,3) 1 (4,2) 11 (45,8) 24 (100) Situation Rezidiv 5 (29,4) 7 (41,2) 0 (0) 5 (29,4) 17 (100) vor RT Abbruch 4 (57,1) 2 (28,6) 0 (0) 1 (14,3) 7 (100) Anzahl CTX (%) Gesamt 19 11 1 17 48 Die oben dargestellten Unterschiede in den Häufigkeiten des Ansprechens auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Applikation der Radiotherapie erreichen keine statistische Signifikanz (p = 0,2). 50 Tabelle 14 gibt das Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Applikation der Radiotherapie wieder. Diesbezüglich evaluierbar waren 49/50 Patienten. Bei 1/50 Patienten konnte der genaue Beginn der Radiotherapie retrospektiv nicht ermittelt werden, deshalb entging er der Analyse. Tabelle 14: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Klinischer Zustand vor RT Anzahl (%) Median des Überlebens nach RT (95 %-KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier PD 24 (39,1) 6,0 (1,2 – 10,8) Rezidiv 17 (23,9) 15,0 (2,6 – 27,4) Abbruch CTX 8 (36,9) 22,0 ( Gesamt - ) 49 (100) 51 Abbildung 3: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Die Patienten mit Applikation der Radiotherapie im Rezidiv lebten nach Radiotherapie gegenüber jenen mit Applikation bei Tumorprogress unter Chemotherapie 15 Monate (95 %-KI 2,6 – 27,4 Monate) gegenüber 6 Monaten (95 %-KI 1,2 – 10,8 Monate). Die in Tabelle 14 und Abbildung 3 dargestellten Ergebnisse zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede im Median des Überlebens nach Radiotherapie zwischen den Patienten mit Applikation der Radiotherapie bei Tumorprogress, Tumorrezidiv oder vorangegangenem Abbruch der Chemotherapie (p = 0,14). Tabelle 15 gibt das progressionsfreie Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Applikation der Radiotherapie wieder. Ausgewertet wurden gemäß der Definition des Begriffs „progressionsfreies Überleben“ nur die 29 Responder auf die RT, die nach Radiotherapie ein Therapieansprechen im Sinne einer kompletten (n = 19/50) oder mindestens partiellen Tumorremission (n = 11/50) gezeigt hatten. Von den 19 Patienten mit 52 kompletter Remission auf die Radiotherapie konnte einer bezüglich des progressionsfreien Überlebens nicht ausgewertet werden, da der genaue Zeitpunkt der Radiotherapie retrospektiv nicht zu eruieren war. Tabelle 15: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie Klinischer Zustand Anzahl Median des vor RT (%) Progressionsfreien Überlebens nach RT (95 %-KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier PD 11 (37,9) 29,0 ( 9,9 – 48,1) Rezidiv 12 (41,4) 12,0 ( 7,5 – 16,5) 6 (20,6) 14,0 ( 7,8 – 20,3) Abbruch CTX Gesamt 29 (100) Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit von klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie 53 Die Patienten mit Applikation der Radiotherapie bei Tumorprogression unter Chemotherapie zeigten hier mit 29 Monaten (95 %-KI 9,9 – 48,1 Monate) ein deutlich längeres progressionsfreies Intervall nach Radiotherapie als die Patienten mit Radiotherapie bei Tumorrezidiv (12,0 Monate (95 %-KI 7,5 – 16,5 Monate)) oder bei Abbruch der Chemotherapie (14,0 Monate (95 %-KI 7,8 – 20,3 Monate)). Diese Unterschiede in der Dauer des progressionsfreien Intervalls in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Applikation der Radiotherapie erreichen jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,96). Zusammenfassend scheint es für die Wirksamkeit der Salvage-Radiotherapie nicht von Relevanz zu sein, ob die RT bei Tumorprogress, Abbruch der initialen Bonner- Chemotherapie bei Nebenwirkungen oder Tumorrezidiv appliziert wird. 5.5. Relevanz des Zeitpunktes der Salvage-Radiotherapie (1./2./3. Salvagetherapie) für deren Wirksamkeit Eine weitere zentrale Aufgabe der vorliegenden Studie ist die Beantwortung der Frage, ob es für die Wirksamkeit der Salvage-Radiotherapie von Relevanz ist, ob die RT als erste, zweite oder dritte Salvage-Therapiemodalität im Krankheitsverlauf, d.h. früh gegenüber spät, appliziert wird. Tabelle 16 zeigt das Ansprechen auf die Radiotherapie in Abhängigkeit von der Tatsache, ob die Radiotherapie als erste, zweite oder dritte Salvagetherapie eingesetzt wurde. Es waren 48/50 Patienten diesbezüglich evaluierbar. Bei 2 weiteren Patienten ließ sich das Ansprechen auf die Radiotherapie retrospektiv nicht festlegen. Tabelle 16: Ansprechen auf die Radiotherapie in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Radiotherapie (1./2./3. Salvage-Therapie) Ansprechen auf RT Total CR PR SD PD Wievielte 1. 8 (32) 6 (24) 1 (4) 10 (40) 25 (100) Salvage- 2. 10 (52,6) 4 (21,1) 0 (0) 5 (26,3) 19 (100) Therapie ist 3. 1 (25) 1 (25) 0 (0) 2 (50) 4 (100) Radiotherapie Gesamt 19 11 1 17 48 (100) Anzahl (%) 54 Die oben dargestellte Häufigkeitsverteilung erreicht keine statistische Signifikanz (p = 0,78). Tabelle 17 gibt das Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie früh gegenüber spät im gesamten Therapieverlauf wieder. Diesbezüglich evaluierbar waren 49/50 Patienten. Einer von 50 Patienten konnte aus in Absatz 5.3. genannten Gründen nicht in die Analyse einbezogen werden. Tabelle 17: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf Wievielte Salvage-Therapie ist Anzahl Median des Radiotherapie? (%) Überlebens nach RT (95 %KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier 1. 26 (53,1) 17,0 (0,0 – 39,9) 2. 18 (36,7) 14,0 (4,7 – 23,2) 3. 5 (10,2) 9,0 (0,0 – 19,7) Gesamt 49 (100) 55 Abbildung 5: Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf Der Hauptteil der 49 Patienten (26/49 Patienten, 53,1 %) erhielt die Radiotherapie als 1. Salvage-Therapie ohne vorherige Anwendung anderweitiger SalvageTherapiemodalitäten. Bei dieser Gruppe zeigte sich auch das längste mediane Überleben nach Radiotherapie von 17 Monaten (95 %-KI 0,0 – 39,9 Monate). 18/49 Patienten (36,7 %) mit Applikation der Radiotherapie als zweite SalvageTherapieoption lebten nach Radiotherapie im Median 14 Monate (95 %-KI 4,7 – 23,2 Monate). Bei 5/49 Patienten (10,2 %) stellte die Radiotherapie im Verlauf die dritte Salvage-Therapie dar. Das mediane Überleben nach Radiotherapie in dieser Gruppe betrug 9 Monate (95 %-KI 0,0 – 19,7 Monate). Die in Tabelle 17 und Abbildung 5 dargestellten Ergebnisse zeigen jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede im Median des Überlebens nach Radiotherapie zwischen den Patienten mit Applikation der Radiotherapie als erste, zweite oder dritte SalvageTherapie im Krankheitsverlauf (p = 0,2). 56 Tabelle 18 gibt das progressionsfreie Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf wieder. Ausgewertet wurden gemäß der Definition des Begriffs „progressionsfreies Überleben“ nur die 29 Patienten, die nach Radiotherapie ein Therapieansprechen im Sinne einer kompletten (n = 19/50) oder mindestens partiellen Tumorremission (n = 11/50) gezeigt hatten. Von den 19 Patienten mit kompletter Remission auf die Radiotherapie konnte einer bezüglich des progressionsfreien Überlebens nicht ausgewertet werden, da der genaue Zeitpunkt der Radiotherapie retrospektiv nicht zu eruieren war. Tabelle 18: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf Wievielte Salvage- Anzahl (%) Median des Therapie ist Progressionsfreien Radiotherapie? Überlebens nach RT (95 %-KI) (Monate) Nach Kaplan-Meier 1. 14 (48,3) 14,0 (7,9 – 20,1) 2. 13 (44,8) 29,0 (15,8 – 42,2) 3. 2 (6,9) Gesamt 3,0 ( - ) 29 (100) 57 Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Applikationszeitpunkt der Salvage-Radiotherapie im gesamten Therapieverlauf Die oben dargestellten Unterschiede in der medianen Dauer des progressionsfreien Intervalls in Abhängigkeit von der klinischen Situation vor Applikation der Radiotherapie erreichen jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,31). Zusammenfassend scheint der Zeitpunkt der Applikation der Salvage- Radiotherapie für deren Wirksamkeit nicht von Relevanz zu sein. 58 6. Diskussion Es gibt in der Literatur zwei Studien, die Wirksamkeit einer Salvage-Radiotherapie nach Therapieversagen einer primären Chemotherapie bei PZNSL untersuchten (Nguyen, Chakravarti et al. 2005; Hottinger, DeAngelis et al. 2007). Hottinger et al. analysierten 2007 bei 48 Patienten retrospektiv, monozentrisch die Effektivität und Neurotoxizität von Ganzhirnbestrahlung als Salvagetherapie bei rezidiviertem (n = 24) oder therapierefraktärem (n = 24) PZNSL (Hottinger, DeAngelis et al. 2007). Nguyen und Mitarbeiter untersuchten 2005 prospektiv, monozentrisch die Ergebnisse der Ganzhirnbestrahlung bei 27 Patienten, die gegenüber einer initialen MTX-basierten Chemotherapie entweder therapierefraktär waren (n = 17) oder nach Chemotherapie ein Tumorrezidiv hatten (n = 10) (Nguyen, Chakravarti et al. 2005). Zur ausschließlichen Hirnbestrahlung als Primärtherapie des PZNSL wurde lediglich eine prospektiven Phase II-Therapiestudie der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) mit 40 Gy Ganzhirnbestrahlung und fakultativ 20 Gy Tumorboost bei 41 Patienten vorgelegt (Nelson, Martz et al. 1992). Im Folgenden werden die Ergebnisse der hier dargestellten Daten kritisch interpretiert und hinsichtlich Ansprechraten, Gesamt- und progressionsfreiem Überleben nach Salvage-Radiotherapie mit den historischen Ergebnissen von Nelson, Nguyen, Hottinger und ihren Mitarbeitern vergleichend diskutiert. Eine Einschränkung der vorliegenden Studie ist sicher die retrospektive Analyse. Die hier analysierten Patienten stellen kein homogenes Kollektiv dar. Zwar war die primäre Chemotherapie trotz multizentrischer Durchführung durch die detaillierten Chemotherapieprotokolle standardisiert, jedoch erhielten die Patienten eine unterschiedliche Anzahl an Chemotherapiezyklen und nicht immer eine intrathekale Therapie. Die Salvage-Ganzhirnbestrahlung war nicht standardisiert. Die Dosis der Radiotherapie war zum Teil sehr unterschiedlich (Median 40,0 Gy, 18,0 – 50,0 Gy); 38,6 % erhielten außerdem einen zusätzlichen Tumorboost. Bei 13,6 % wurde nicht die komplette geplante Dosis verabreicht. Die Bestrahlung wurde insgesamt 5 Universitätskliniken und mehreren peripheren städtischen Krankenhäusern deutschlandweit durchgeführt. Auch hierdurch ergeben sich zwangsläufig Behandlungsunterschiede. Die im Folgenden getroffenen Aussagen 59 zur Wirksamkeit einer Salvage-Ganzhirnbestrahlung müssen folglich mit diesen Einschränkungen betrachtet werden. Die Ansprechrate des hier analysierten Kollektivs lag bei 63 % (40 % CR; 23 % PR). Hottinger und Mitarbeiter ermittelten eine Ansprechrate von 79 % (58 % CR; 21 % PR). In unserem Kollektiv kam es in 35,4 % der Fälle zum Tumorprogress unter Radiotherapie. Bei Hottinger betrug dieser Anteil nur 15 %. Grundlegende Patientencharakteristika wie medianes Alter der Patienten bei Erstdiagnose (Hottinger: 59,5 Jahre, 49 – 77 Jahre gegenüber 65 Jahre, 25 – 75 Jahre), mediane Bestrahlungsdosis (Hottinger: 40 Gy, 21,60 – 50,40 Gy gegenüber 40 Gy, 18,0 – 50,0 Gy) und Zeitintervall zwischen Beginn der Chemotherapie und Beginn der Radiotherapie (Hottinger: 8 Monate, 1,2 – 67 Monate gegenüber 11 Monaten, 1 - 50 Monate) unterscheiden sich zwischen Hottingers und dem hier analysierten Kollektiv nicht maßgeblich. Somit können diese Faktoren die bessere Ansprechrate auf die Radiotherapie und niedrigere Tumorprogressionsrate von Hottingers Patienten nicht ausreichend erklären. Hottingers 48 Patienten hatten alle eine Polychemotherapie auf MTX-Basis als Primärtherapie erhalten, jedoch jeweils unterschiedliche Protokolle. Das Patientenkollektiv der hier vorliegenden Arbeit hat im Gegensatz als Primärtherapie in allen Fällen ein gleichartiges Chemotherapieprotokoll (Bonner-Chemotherapieprotokoll) mit nur geringen Modifikationen erhalten. Bezüglich der Primärtherapie ist das Patientenkollektiv dieser Arbeit also homogener. In die Auswertung gingen hier aber, im Gegensatz zu Hottingers Studie, auch Patienten ein, die die Radiotherapie nicht bis zur geplanten Enddosis erhielten (13,6 %). Hottinger und Mitarbeiter schlossen nur Patienten ein, die monozentrisch am hochspezialisierten Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, USA behandelt wurden. Das hier vorgestellte Kollektiv erhielt die Bestrahlung in unterschiedlichen Universitätskliniken oder peripheren städtischen Krankenhäusern. Die Therapie war somit zwangsläufig weniger standardisiert als bei Hottingers Kollektiv. Nguyen und Mitarbeiter ermittelten gegenüber dem hier vorliegenden Kollektiv ebenfalls eine höhere Ansprechrate von 74 % (37 % CR; 37 % PR) und eine stabile und progrediente Tumorerkrankung unter Radiotherapie in 26 % der Fälle. Alle Patienten erhielten bei Nguyen und Mitarbeitern eine homogene MTX-Chemotherapie. Zwei/27 Patienten komplettierten die initial geplante Bestrahlungsdosis nicht. Hottingers und Nguyens bessere Gesamtansprechrate und geringerer Anteil an 60 Tumorprogression unter Bestrahlungstherapie können möglicherweise durch die standardisierte, monozentrische Bestrahlungstherapie erklärt werden. Nelson und Mitarbeiter fanden bei primärer Radiotherapie Ansprechraten von 63 % (39 % CR; 24 % PR). Die hier ermittelte Ansprechrate auf eine SalvageRadiotherapie von 62,5 % ist mit Nelsons Ergebnissen vergleichbar. Hottingers und Nguyens Ansprechraten sind sogar deutlich besser. Dies unterstützt die These, dass ein PZNSL auch in der Salvage-Therapiesituation gegenüber Ganzhirnbestrahlung sensibel bleibt. Das Zeitintervall des Überlebens nach Radiotherapie setzt sich aus der Wirksamkeit der Ganzhirnbestrahlung selbst und zusätzlich aus der der SalvageTherapiemodalitäten nach Radiotherapie zusammen. Die hier untersuchte Kohorte zeigte ein Überleben nach Radiotherapie von im Median 12 Monaten (95 %-KI 5,8 – 18,2 Monate). Aufgeschlüsselt nach dem Ansprechen auf die Radiotherapie zeigten erwartungsgemäß die Patienten mit kompletter Tumorremission mit 30 Monaten ein längeres medianes Überleben als die Patienten mit partieller Tumorremission (6 Monate). Die mit 4 Monaten kürzeste Überlebenszeit nach Radiotherapie hatten die Patienten, deren Tumor unter Radiotherapie weiter fortschritt. Auffällig ist die signifikante Differenz des Überlebens nach Salvage-RT von Patienten mit CR gegenüber PR (30,0 Monate versus 6,0 Monate; p = 0,002). Betrachtet man die graphische Darstellung dieser Ergebnisse (Abbildung 1), dann fällt auf dass sich das Überleben nach Radiotherapie der Patienten mit partieller Tumorremission und progredienter Tumorerkrankung nicht signifikant unterscheidet (p = 0,47) und die Kaplan-Meier-Kurven nahezu parallel verlaufen. Bei Hottinger und Mitarbeitern zeigte die Kurve für das Überleben nach Radiotherapie in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Radiotherapie denselben Zusammenhang mit Signifikanz im Unterschied des Überlebens nach Radiotherapie von CR gegenüber PR oder weniger (p = 0,0002). Somit haben zwei voneinander unabhängige Studien gezeigt, dass vor allem das Erreichen einer kompletten Tumorremission auf Salvage-Radiotherapie mit signifikant verlängertem Überleben nach Radiotherapie gegenüber allen anderen Situationen einhergeht. Es ist daher anzunehmen, dass in der Untergruppe mit PR radioresistente Tumorzellklone den Verlauf der Tumorerkrankung bestimmen, weitgehend unabhängig von der Präsenz auch strahlentherapieempfindlicher Klone. Es ist daher zu überlegen, bei Patienten die nach Salvage-RT keine CR 61 erreichen, unmittelbar eine Salvage-Chemotherapie anzuschließen - wenn möglich- , da ihre Prognose sonst ähnlich schlecht ist, wie die der progredienten Patienten. Bei primärer Radiotherapie wurde ein Überleben nach Radiotherapie von 11,6 Monaten beobachtet (Nelson, Martz et al. 1992). Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass die Verzögerung von Ganzhirnbestrahlung bis zum Therapieversagen oder Rezidiv die Überlebenszeit nach Radiotherapie gegenüber Applikation als Teil einer Primärtherapie nicht verringert. Ohne Kontrollgruppe ohne Salvagetherapie nach Radiotherapie ist es jedoch nicht möglich, das Überleben nach Radiotherapie komplett als Effekt der Radiotherapie zu interpretieren. Nguyen und Mitarbeiter berichteten im Gesamtkollektiv von 9,7 Monaten medianem progressionsfreien Überleben nach Radiotherapie. Es liegt somit nur wenig unter dem medianen Gesamtüberleben nach Radiotherapie von 10,9 Monaten in seiner Studie. Im hier berichteten Kollektiv zeigte sich, definitionsgemäß nur ausgewertet bei Patienten mit mindestens partieller Tumorremission auf die Bestrahlung, ein medianes progressionsfreies Überleben nach Radiotherapie von 20 Monaten. Selbst nach Eintritt eines Ereignisses im Sinne eines Therapieversagens überlebte diese Gruppe von Patienten dann, teilweise unter anderweitigen Salvage-Therapien, im Median weitere 3 Monate (Überleben nach Radiotherapie für Patienten mit kompletter Tumorremission im Median 23,0 Monate). Wie Abbildung 2 zeigt, ist es für das progressionsfreie Überleben nach RT hochrelevant, ob nach Salvage-RT eine komplette oder partielle Tumorremission erreicht wird. Die Patienten mit CR blieben ca. vier mal so lange ohne Therapieversagen wie die Patienten mit PR (23 Monate versus 6 Monate; p = 0,02). Dieser Zusammenhang wird weder bei Nguyen noch bei Hottinger und Mitarbeitern so beschrieben. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie betonen also den guten Effekt der Salvage-RT auf die lokale Tumorkontrolle bei Erreichen einer kompletten Tumorremission. Wie bereits zuvor dargestellt, schlägt sich dieser Effekt auch im signifikant verbesserten Überleben nach RT von Patienten mit CR gegenüber PR nieder. Da das mediane Überleben neu diagnostizierter und rezidivierter PZNSL ohne Behandlung insgesamt bei 1,5 – 2 Monaten liegt (Plotkin and Batchelor 2001; Reni, Ferreri et al. 2001), lässt sich trotz aller Einschränkungen zusammenfassen, dass eine Salvage- Ganzhirnbestrahlung auf jeden Fall zu einem Überlebensvorteil beiträgt. 62 In dem hier untersuchten, vergleichsweise kleinen Kollektiv war ein Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen, d.h. Bestrahlung entweder bei Progress unter Chemotherapie, Rezidiv nach initialem Ansprechen auf die Chemotherapie oder Abbruch der Chemotherapie bei Nebenwirkungen, in Bezug auf das Ansprechen auf die Salvagebestrahlung statistisch nicht signifikant (p = 0,2). Auch die Daten von Nguyen und Mitarbeitern zeigten keinen signifikanten Unterschied in der radiologischen Ansprechrate auf die Radiotherapie zwischen den Patienten, die die Bestrahlung im Rezidiv oder bei Tumrprogress erhalten hatten (70 % versus 76 %). Bei Hottinger und Mitarbeitern ließ sich ein solcher Zusammenhang ebenfalls nicht bestätigen. Insgesamt kann man daher eine Abhängigkeit des Therapieerfolges von dieser klinischen Situation nicht ableiten. Insgesamt fand sich im hier analysierten Kollektiv die statistisch nicht signifikante Tendenz, dass die Patienten mit Radiotherapie bei Abbruch der Chemotherapie die längsten Überlebenszeiten nach Radiotherapie erreichen. Diejenigen mit Bestrahlung im Tumorprogress lebten kürzer als die Patienten mit Bestrahlung im Tumorrezidiv. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen klinischer Situation vor Applikation der Radiotherapie und Gesamt-, oder progressionsfreiem Überleben nach Radiotherapie ließ sich auch bei Hottinger und Mitarbeitern und Nguyen und Mitarbeitern nicht nachweisen. Im hier untersuchten Patientenkollektiv spielte auch der Zeitpunkt der SalvageRadiotherapie, d.h. als erste, zweite oder dritte Salvagetherapie, bezüglich des Ansprechens auf die Radiotherapie (p = 0,78) und das Gesamt- oder progressionsfreien Überlebens nach Radiotherapie (p = 0,2; p = 0,31) keine signifikante Rolle. Die Tendenz im hier vorgestellten Kollektiv ging dahin, dass die Patienten mit Bestrahlung als erste oder zweite Salvage-Therapie länger überlebten, als solche mit Bestrahlung als dritte Salvage-Therapie. Diese Tendenz kann möglicherweise durch den sich im Verlauf einer Tumorerkrankung ständig verschlechternden Allgemeinzustand und durch Anwendung verschiedener Therapiemodalitäten über Selektion von resistenten Tumorzellen erklärt werden. Hottinger und Nguyen treffen zu diesem Aspekt keine Aussage. Insgesamt bestätigt sich hier erneut die bereits vorher postulierte These, dass das Aufschieben der Radiotherapie bis zum Therapieversagen oder Rezidiv das Outcome der Patienten nicht negativ beeinflusst. 63 Nun stellt sich die Frage, wie sich die Wirksamkeit einer Salvage-Radiotherapie gegenüber Salvage-Chemotherapieprotokollen verhält. Das Ansprechen auf konventionelle Chemotherapieprotokolle in der Salvage-Situation liegt zwischen 25 und 40 % (Enting, Demopoulos et al. 2004; Fischer, Thiel et al. 2004; Reni, Mason et al. 2004). Reni und Mitarbeiter sahen bei 23 Patienten mit SalvageTemozolomid Therapie in 26 % ein objektives Ansprechen (CR: n = 5; PR) (Reni, Mason et al. 2004). Enting und Mitarbeiter erreichten bei Kombination der Temozolomid-Salvage-Therapie mit dem CD-20-Antikörper Rituximab eine Ansprechrate von 53 %, ein medianes Gesamtüberleben von 14 Monaten und ein medianes progressionsfreies Überleben von 7,7 Monaten (Enting, Demopoulos et al. 2004). Die Patienten waren im Median 69 Jahre alt (3 – 39 Jahre). Fischer und Mitarbeiter behandelten 16 Patienten mit Topotecan-Salvage-Therapie. Dies führte zu einer Ansprechrate von 33 % (n = 5 CR; n = 4 PR). Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,4 Monate und das mediane progressionsfreie Überleben 2 Monate (Fischer, Thiel et al. 2004). Vorteil dieser 3 Studien war die relativ geringe Toxizität bei insgesamt komorbiden, älteren Patienten. Gegenüber diesen Studien scheint die Salvage-Radiotherapie des hier vorgestellten Kollektivs, bei vergleichbarem medianen Lebensalter (65 Jahre; 25 – 75 Jahre), vorteilhaftere Ergebnisse zu erzielen (Ansprechrate 62,5 %; medianes progressionsfreies Überleben nach RT 20 Monate (bei CR 23 Monate; bei PR 6 Monate)). Soussain und Mitarbeiter therapierten 43 im Vergleich zu oben genannten Studien jüngere Patienten (medianes Alter 52 Jahre; 23 – 65 Jahre) in der Salvage-Situation mit HD-Chemotherapie (2 Zyklen Cytarabin und Etoposid (CYVE)). 27/43 Patienten erhielten daraufhin ein intensiviertes Chemotherapieprotokoll (Thiopeta, Busulfan, und Cyclophosphamid) und eine anschließende autologe Stammzelltransplantation (Fischer, Thiel et al. 2004; Soussain, Hoang-Xuan et al. 2004; Soussain, Hoang-Xuan et al. 2008). 26/27 Patienten schlossen diese vergleichsweise aggressive Behandlung mit einer kompletten Remission ab. Einer von 27 Patienten zeigte einen Tumorprogress. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 18,3 Monaten, das progressionsfreie Überleben bei 7,1 Monaten (2,5 - 42 Monate). Es wurde, ohne prospektive neuropsychologische Testung, eine relevante Spätneurotoxizität in 11 % der Fälle betrachtet. Alle Patienten hatten in der Vortherapie HD-MTX und einige zusätzlich RT erhalten. 64 Da die Datenlage zeigt, dass Chemotherapie auf MTX-Basis ohne Ganzhirnbestrahlung das Risiko verzögerter Neurotoxizität reduziert (Fliessbach, Urbach et al. 2003; Fliessbach, Helmstaedter et al. 2005; Neuwelt, Guastadisegni et al. 2005) scheint es also für den Patienten von Vorteil zu sein, zunächst weniger neurotoxische Therapiemodalitäten einzusetzen und die Ganzhirnbestrahlung erst in der Salvage-Situation einzusetzen. Shibamoto und Mitarbeiter (Shibamoto, Hayabuchi et al. 2003) untersuchten 2003 in diesem Zusammenhang retrospektiv die Frage, ob eine partielle Hirnbestrahlung mit Überlebensnachteilen und höheren Rezidivraten innerhalb und außerhalb des Bestrahlungsfeldes gegenüber Ganzhirnbestrahlung einhergeht. Von den 43 untersuchten Patienten hatten 26 im Krankheitsverlauf eine systemische Chemotherapie erhalten. Es zeigte sich, dass eine partielle Hirnbestrahlung mit < 4 cm Sicherheitsabstand der Bestrahlungsgrenzen zum Tumorrand zu einer signifikant erhöhten Rezidivrate außerhalb des Bestrahlungsfeldes im Vergleich zu Sicherheitsrändern ≥ 4 cm führt (83 % nach 5 Jahren versus 22 % nach 5 Jahren, p = 0,0079). Der Aspekt der möglicherweise geringeren Neurotoxizität von partieller gegenüber Ganzhirnbestrahlung, den bereits 1988 Constine und Mitarbeiter beschrieben (Constine, Konski et al. 1988), wurde von Shibamoto und Mitarbeitern nicht untersucht. Die partielle Hirnbestrahlung mit Sicherheitsabständen ≥ 4 cm sollte hinsichtlich ihres therapeutischen Potentials und der damit verbundenen Neurotoxizität Gegenstand weiterer Studien sein. Zusammenfassend muss die Modalität der Salvage-Therapie abhängig vom Alter des Patienten, seinen Komorbiditäten und dem Ansprechen auf die zuvor durchgeführten Primärtherapien, gewählt werden. Da eine lange Remissionsdauer nach initialer MTX-Chemotherapie mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auf erneute CR einhergeht (Plotkin, Betensky et al. 2004), ist dieses Vorgehen ist bei älteren Patienten Methode der Wahl. Bei jungen Patienten < 60 Jahre ist die HDChemotherapie mit Stammzelltransplantation von Soussain und Mitarbeitern in der Salvagesituation erfolgsversprechend (Soussain, Hoang-Xuan et al. 2004; Soussain, Hoang-Xuan et al. 2008). Die Monotherapie mit Temozolomid oder Topotecan sowie die Kombination aus Temozolomid und Rituximab sollte bei initialem Versagen der MTX-Chemotherapie oder bei nur kurz andauerndem Ansprechen auf die Primärtherapie angewandt werden. Die Radiotherapie hat zusammenfassend eine zentrale Rolle in der Krankheitskontrolle. In der 65 Primärtherapie scheint sie das PFS zu verlängern, ohne das OS zu beeinflussen (Omuro, Taillandier et al. 2010; Thiel, Korfel et al. 2010). Beim Treffen individualisierter Therapieentscheidungen beim PZNSL ist die WBRT weder in der Primär- noch in der Salvagesituation generell zu verbannen. Es ist zu bedenken, dass auch ein Tumorrezidiv oder -progress aufgrund der Tumorlast mit relevanter Verschlechterung der kognititven Funktion einhergehen kann. Die verschiedenen Therapieoptionen müssen mit dem Patienten hinsichtlich Einfluss auf das OS, PFS und assoziierte Neurotoxizität diskutiert werden. Bei CR nach Salvage-RT ist mit einem akzeptablen Gesamt- und progressionsfreien Überleben nach RT gegenüber PR und PD zu rechnen. Bereits bei PR nach RT sollte die Anwendung von chemotherapiebasierten Salvage-Therapien diskutiert werden, da hier mit einem schlechten progressionsfreien und Gesamtüberleben, ähnlich dem von progredienten Patienten, zu rechen ist. Zusammenfassend scheint die Verzögerung von WBRT bis zum primären oder sekundären Therapieversagen bei Patienten mit primärer Chemotherapie nach dem Bonner-Chemotherapieprotokoll unabhängig vom Ansprechen auf die Chemotherapie eine effektive Therapieoption zu sein, die sich nicht negativ auf das OS auswirkt. Weitere prospektive, randomisiert-kontrollierte Studien zur Untersuchung dieses Zusammenhangs sind nötig. 66 7. Zusammenfassung Primäre ZNS-Lymphome sind überwiegend B-Zell-Lymphome vom diffusgroßzelligen Typ, die sich primär und ausschließlich im ZNS manifestieren. Ihre Inzidenz hat in den letzten zwanzig Jahren bei immunsupprimierten und immunkompetenten Patienten stetig zugenommen. Es existiert jedoch kein allgemein akzeptierter therapeutischer Standard. Verschiedene Therapie-Ansätze wie Radiotherapie, Chemotherapie oder kombinierte Radio-(Poly-) Chemotherapie, werden in Studien untersucht. Nur in Ausnahmefällen ist heute eine Heilung möglich. Jedoch stehen auch bei Therapieversagen oder Rezidiv des Tumors verschiedene Therapieansätze wie erneute Chemotherapie, Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation oder eine Salvage-Ganzhirnbestrahlung mit oder ohne Tumorboost zur Verfügung. Die vorliegende Arbeit analysiert die Effektivität einer Salvage- Ganzhirnbestrahlung bei 50 Patienten, die alle initial eine MTX-basierte Polychemotherapie nach dem „Bonner-Chemotherapieprotokoll“ erhalten hatten. Die Ganzhirnbestrahlung wurde dann entweder bei primärem Therapieversagen (Tumorprogress unter Bonner-Chemotherapie), Abbruch der Chemotherapie bei Nebenwirkungen oder bei sekundärem Therapieversagen (Tumorrezidiv) im Verlauf appliziert. Die Salvage-Ganzhirnbestrahlung stellt eine wirksame Therapieoption dar, in der vorliegenden Serie lag das Gesamtüberleben nach Salvage-Strahlentherapie bei 12 Monaten. Die Bestrahlung kann aber mit neurotoxischen Spätfolgen assoziiert sein. Es wurde deshalb untersucht, ob eine Verzögerung der Applikation der Radiotherapie bis zum Therapieversagen einen negativen Einfluss auf ihre Effektivität, gemessen an Ansprechen auf Radiotherapie und Überlebenszeiten nach Radiotherapie hat. Es zeigte sich in der vorliegenden Analyse, dass ein PZNSL auch bei Therapieversagen unter primärer Chemotherapie oder in der Rezidivsituation empfindlich gegenüber Radiotherapie bleibt, in der vorliegenden Studie mit einer Gesamtansprechrate von 63%. Eine Applikation spät im Krankheitsverlauf, selbst nach vorheriger Applikation von Salvage-Chemotherapien, schränkt die Wirksamkeit der Bestrahlungstherapie nicht ein. Unabhängig von der klinischen Situation vor Radiotherapie (Bestrahlung bei Tumorprogression unter Chemotherapie, Abbruch der Chemotherapie, Tumorrezidiv) können Patienten von der Salvage-Radiotherapie hinsichtlich 67 Überleben nach Radiotherapie und Ansprechen auf die Radiotherapie profitieren. Es zeigten sich allerdings für diese drei Situationen (statisch nicht signifikante) unterschiedliche Überlebenszeiten mit 6, 22 und 15 Monaten. Einen großen, statistisch signifikanten Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit hatte das Ansprechen auf die Salvagebestrahlung mit 30 Monaten für CR, 6 Monaten nach PR und 4 Monaten bei Progress. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Salvagebestrahlung des PZNSL wirksam ist und legt nahe, dass deren Wirksamkeit auch nach dem Einsatz (mehrerer) Chemotherapien nicht reduziert wird. 68 8. Literaturverzeichnis Abrey, L. E., Batchelor, T. T., Ferreri, A. J., Gospodarowicz, M., Pulczynski, E. J., Zucca, E., Smith, J. R., Korfel, A., Soussain, C., DeAngelis, L. M., Neuwelt, E. A., O'Neill, B. P., Thiel, E., Shenkier, T., Graus, F., van den Bent, M., Seymour, J. F., Poortmans, P., Armitage, J. O. and Cavalli, F. (2005). Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 23 (22), 5034-43 Abrey, L. E., Ben-Porat, L., Panageas, K. S., Yahalom, J., Berkey, B., Curran, W., Schultz, C., Leibel, S., Nelson, D., Mehta, M. and DeAngelis, L. M. (2006). Primary central nervous system lymphoma: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J Clin Oncol 24 (36), 5711-5 Abrey, L. E., DeAngelis, L. M. and Yahalom, J. (1998). Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 16 (3), 859-63 Abrey, L. E., Yahalom, J. and DeAngelis, L. M. (2000). Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 18 (17), 3144-50 Ackermann, R., Semmler, A., Maurer, G. D., Hattingen, E., Fornoff, F., Steinbach, J. P. and Linnebank, M. (2010). Methotrexate-induced myelopathy responsive to substitution of multiple folate metabolites. J Neurooncol 97 (3), 425-7 Antinori, A., Cingolani, A., Alba, L., Ammassari, A., Serraino, D., Ciancio, B. C., Palmieri, F., De Luca, A., Larocca, L. M., Ruco, L., Ippolito, G. and Cauda, R. (2001). Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to highly active antiretroviral therapy. AIDS 15 (12), 148391 Armstrong, C. L., Hunter, J. V., Ledakis, G. E., Cohen, B., Tallent, E. M., Goldstein, B. H., Tochner, Z., Lustig, R., Judy, K. D., Pruitt, A., Mollman, J. E., Stanczak, E. M., Jo, M. Y., Than, T. L. and Phillips, P. (2002). Late cognitive and radiographic changes related to radiotherapy: initial prospective findings. Neurology 59 (1), 40-8 Baraniskin, A., Kuhnhenn, J., Schlegel, U., Chan, A., Deckert, M., Gold, R., Maghnouj, A., Zollner, H., Reinacher-Schick, A., Schmiegel, W., Hahn, S. A. and Schroers, R. (2011). Identification of microRNAs in the cerebrospinal fluid as marker for primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system. Blood 117 (11), 3140-6 Bataille, B., Delwail, V., Menet, E., Vandermarcq, P., Ingrand, P., Wager, M., Guy, G. and Lapierre, F. (2000). Primary intracerebral malignant lymphoma: report of 248 cases. J Neurosurg 92 (2), 261-6 Batchelor, T., Carson, K., O'Neill, A., Grossman, S. A., Alavi, J., New, P., Hochberg, F. and Priet, R. (2003). Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT 96-07. J Clin Oncol 21 (6), 1044-9 Batchelor, T. and Loeffler, J. S. (2006). Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 24 (8), 1281-8 69 Batchelor, T. T., Grossman, S. A., Mikkelsen, T., Ye, X., Desideri, S. and Lesser, G. J. (2011). Rituximab monotherapy for patients with recurrent primary CNS lymphoma. Neurology 76 (10), 929-30 Baumgartner, J. E., Rachlin, J. R., Beckstead, J. H., Meeker, T. C., Levy, R. M., Wara, W. M. and Rosenblum, M. L. (1990). Primary central nervous system lymphomas: natural history and response to radiation therapy in 55 patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Neurosurg 73 (2), 206-11 Bayraktar, S., Bayraktar, U. D., Ramos, J. C., Stefanovic, A. and Lossos, I. S. (2011). Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors. J Neurooncol 101 (2), 257-65 Belka, C., Budach, W., Kortmann, R. D. and Bamberg, M. (2001). Radiation induced CNS toxicity--molecular and cellular mechanisms. Br J Cancer 85 (9), 1233-9 Belka, C., Schmid, B., Marini, P., Durand, E., Rudner, J., Faltin, H., Bamberg, M., Schulze-Osthoff, K. and Budach, W. (2001). Sensitization of resistant lymphoma cells to irradiation-induced apoptosis by the death ligand TRAIL. Oncogene 20 (17), 2190-6 Bellinzona, M., Roser, F., Ostertag, H., Gaab, R. M. and Saini, M. (2005). Surgical removal of primary central nervous system lymphomas (PCNSL) presenting as space occupying lesions: a series of 33 cases. Eur J Surg Oncol 31 (1), 100-5 Beral, V., Peterman, T., Berkelman, R. and Jaffe, H. (1991). AIDS-associated nonHodgkin lymphoma. Lancet 337 (8745), 805-9 Bessell, E. M., Graus, F., Lopez-Guillermo, A., Lewis, S. A., Villa, S., Verger, E. and Petit, J. (2004). Primary non-Hodgkin's lymphoma of the CNS treated with CHOD/BVAM or BVAM chemotherapy before radiotherapy: long-term survival and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59 (2), 501-8 Bessell, E. M., Lopez-Guillermo, A., Villa, S., Verger, E., Nomdedeu, B., Petit, J., Byrne, P., Montserrat, E. and Graus, F. (2002). Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma: an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy treatments. J Clin Oncol 20 (1), 231-6 Blay, J. Y., Conroy, T., Chevreau, C., Thyss, A., Quesnel, N., Eghbali, H., Bouabdallah, R., Coiffier, B., Wagner, J. P., Le Mevel, A., Dramais-Marcel, D., Baumelou, E., Chauvin, F. and Biron, P. (1998). High-dose methotrexate for the treatment of primary cerebral lymphomas: analysis of survival and late neurologic toxicity in a retrospective series. J Clin Oncol 16 (3), 864-71 Braaten, K. M., Betensky, R. A., de Leval, L., Okada, Y., Hochberg, F. H., Louis, D. N., Harris, N. L. and Batchelor, T. T. (2003). BCL-6 expression predicts improved survival in patients with primary central nervous system lymphoma. Clin Cancer Res 9 (3), 1063-9 70 Brada, M., Dearnaley, D., Horwich, A. and Bloom, H. J. (1990). Management of primary cerebral lymphoma with initial chemotherapy: preliminary results and comparison with patients treated with radiotherapy alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18 (4), 787-92 Bühl A., Zöfel P. SPSS 11: (2003). Einführung in die moderne Datenanalyse unter Windows. München: Pearson Studium.: 239-241 Camilleri-Broet, S., Davi, F., Feuillard, J., Seilhean, D., Michiels, J. F., Brousset, P., Epardeau, B., Navratil, E., Mokhtari, K., Bourgeois, C., Marelle, L., Raphael, M. and Hauw, J. J. (1997). AIDS-related primary brain lymphomas: histopathologic and immunohistochemical study of 51 cases. The French Study Group for HIVAssociated Tumors. Hum Pathol 28 (3), 367-74 Caroli, E., Acqui, M. and Ferrante, L. (2004). Primary cerebral lymphoma: a retrospective study in 22 immunocompetent patients. Tumori 90 (3), 294-8 CBTRUS. (2005). Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 1998-2002. Published by the Central Brain Tumor Registry of the United States Chamberlain, M. C. and Kormanik, P. A. (1999). AIDS-related central nervous system lymphomas. J Neurooncol 43 (3), 269-76 Chiang, C. S., Hong, J. H., Stalder, A., Sun, J. R., Withers, H. R. and McBride, W. H. (1997). Delayed molecular responses to brain irradiation. Int J Radiat Biol 72 (1), 45-53 Constine, L. S., Konski, A., Ekholm, S., McDonald, S. and Rubin, P. (1988). Adverse effects of brain irradiation correlated with MR and CT imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2), 319-30 Corn, B. W., Yousem, D. M., Scott, C. B., Rotman, M., Asbell, S. O., Nelson, D. F., Martin, L. and Curran, W. J., Jr. (1994). White matter changes are correlated significantly with radiation dose. Observations from a randomized dose-escalation trial for malignant glioma (Radiation Therapy Oncology Group 83-02). Cancer 74 (10), 2828-35 Correa, D. D., DeAngelis, L. M., Shi, W., Thaler, H., Glass, A. and Abrey, L. E. (2004). Cognitive functions in survivors of primary central nervous system lymphoma. Neurology 62 (4), 548-55 Correa, D. D., Maron, L., Harder, H., Klein, M., Armstrong, C. L., Calabrese, P., Bromberg, J. E., Abrey, L. E., Batchelor, T. T. and Schiff, D. (2007). Cognitive functions in primary central nervous system lymphoma: literature review and assessment guidelines. Ann Oncol 18 (7), 1145-51 Cote, T. R., Manns, A., Hardy, C. R., Yellin, F. J. and Hartge, P. (1996). Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome. AIDS/Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 88 (10), 675-9 71 Courts, C., Brunn, A., Montesinos-Rongen, M., Siemer, D., Hans, V., Paulus, W., Wiestler, O. D., Kuppers, R., Siebert, R. and Deckert, M. (2009). Preferential expression of truncated isoforms of FOXP1 in primary central nervous system lymphoma. J Neuropathol Exp Neurol 68 (9), 972-6 DeAngelis, L. M. (1991). Primary central nervous system lymphoma: a new clinical challenge. Neurology 41 (5), 619-21 DeAngelis, L. M. (1995). Current management of primary central nervous system lymphoma. Oncology (Williston Park) 9 (1), 63-71; discussion 71, 75-6, 78 DeAngelis, L. M. (2001). Primary central nervous system lymphomas. Curr Treat Options Oncol 2 (4), 309-18 DeAngelis, L. M., Delattre, J. Y. and Posner, J. B. (1989). Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 39 (6), 789-96 DeAngelis, L. M., Seiferheld, W., Schold, S. C., Fisher, B. and Schultz, C. J. (2002). Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol 20 (24), 4643-8 Deckert M., Paulus W. (2007). Tumours of the haematopoetic system. Malignant lymphomas. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds). WHO Classification of Tumours of the central nervous system. IARC Lyon 187–192 Douw, L., Klein, M., Fagel, S. S., van den Heuvel, J., Taphoorn, M. J., Aaronson, N. K., Postma, T. J., Vandertop, W. P., Mooij, J. J., Boerman, R. H., Beute, G. N., Sluimer, J. D., Slotman, B. J., Reijneveld, J. C. and Heimans, J. J. (2009). Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol 8 (9), 810-8 Dudel C., Fischer N., Hiller E. (2004). „Primäres Lymphom des Zentralnervensystems“, Manual Maligne Lymphome. Tumorzentrum München und Zuckschwerdt Verlag München Eby, N. L., Grufferman, S., Flannelly, C. M., Schold, S. C., Jr., Vogel, F. S. and Burger, P. C. (1988). Increasing incidence of primary brain lymphoma in the US. Cancer 62 (11), 2461-5 Eissner, G., Kohlhuber, F., Grell, M., Ueffing, M., Scheurich, P., Hieke, A., Multhoff, G., Bornkamm, G. W. and Holler, E. (1995). Critical involvement of transmembrane tumor necrosis factor-alpha in endothelial programmed cell death mediated by ionizing radiation and bacterial endotoxin. Blood 86 (11), 4184-93 Enting, R. H., Demopoulos, A., DeAngelis, L. M. and Abrey, L. E. (2004). Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 63 (5), 901-3 Feiden, W. and Milutinovic, S. (2002). [Primary CNS lymphomas. Morphology and diagnosis]. Pathologe 23 (4), 284-91 72 Ferreri, A. J., Blay, J. Y., Reni, M., Pasini, F., Spina, M., Ambrosetti, A., Calderoni, A., Rossi, A., Vavassori, V., Conconi, A., Devizzi, L., Berger, F., Ponzoni, M., Borisch, B., Tinguely, M., Cerati, M., Milani, M., Orvieto, E., Sanchez, J., Chevreau, C., Dell'Oro, S., Zucca, E. and Cavalli, F. (2003). Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 21 (2), 266-72 Ferreri, A. J., Reni, M., Pasini, F., Calderoni, A., Tirelli, U., Pivnik, A., Aondio, G. M., Ferrarese, F., Gomez, H., Ponzoni, M., Borisch, B., Berger, F., Chassagne, C., Iuzzolino, P., Carbone, A., Weis, J., Pedrinis, E., Motta, T., Jouvet, A., Barbui, T., Cavalli, F. and Blay, J. Y. (2002). A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology 58 (10), 1513-20 Fine, H. A. and Mayer, R. J. (1993). Primary central nervous system lymphoma. Ann Intern Med 119 (11), 1093-104 Fischer, L., Jahnke, K., Martus, P., Weller, M., Thiel, E. and Korfel, A. (2006). The diagnostic value of cerebrospinal fluid pleocytosis and protein in the detection of lymphomatous meningitis in primary central nervous system lymphomas. Haematologica 91 (3), 429-30 Fischer, L., Martus, P., Weller, M., Klasen, H. A., Rohden, B., Roth, A., Storek, B., Hummel, M., Nagele, T., Thiel, E. and Korfel, A. (2008). Meningeal dissemination in primary CNS lymphoma: prospective evaluation of 282 patients. Neurology 71 (14), 1102-8 Fischer, L., Thiel, E., Klasen, H. A., Kirchen, H., Jahnke, K. and Korfel, A. (2004). Response of relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma (PCNSL) to topotecan. Neurology 62 (10), 1885-7 Fliessbach, K., Helmstaedter, C., Urbach, H., Althaus, A., Pels, H., Linnebank, M., Juergens, A., Glasmacher, A., Schmidt-Wolf, I. G., Klockgether, T. and Schlegel, U. (2005). Neuropsychological outcome after chemotherapy for primary CNS lymphoma: a prospective study. Neurology 64 (7), 1184-8 Fliessbach, K., Urbach, H., Helmstaedter, C., Pels, H., Glasmacher, A., Kraus, J. A., Klockgether, T., Schmidt-Wolf, I. and Schlegel, U. (2003). Cognitive performance and magnetic resonance imaging findings after high-dose systemic and intraventricular chemotherapy for primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol 60 (4), 563-8 Gilbert, M. R., Harding, B. L. and Grossman, S. A. (1989). Methotrexate neurotoxicity: in vitro studies using cerebellar explants from rats. Cancer Res 49 (9), 2502-5 Gregor, A. and Cull, A. (1996). Radiotherapy for malignant glioma. BMJ 313 (7071), 1500-1 Gurney, J. G. and Kadan-Lottick, N. (2001). Brain and other central nervous system tumors: rates, trends, and epidemiology. Curr Opin Oncol 13 (3), 160-6 73 Harder, H., Holtel, H., Bromberg, J. E., Poortmans, P., Haaxma-Reiche, H., KluinNelemans, H. C., Menten, J. and van den Bent, M. J. (2004). Cognitive status and quality of life after treatment for primary CNS lymphoma. Neurology 62 (4), 544-7 Herrlinger U., Plasswilm L., Deckert M., Küker W., Thiel E. (2003). „Primäre ZNSLymphome“, Der Onkologe, 7 Herrlinger, U., Küker, W., Uhl, M., Blaicher, H. P., Karnath, H. O., Kanz, L., Bamberg, M. and Weller, M. (2005). NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system lymphoma: final report. Ann Neurol 57 (6), 843-7 Herrlinger, U., Schabet, M., Bitzer, M., Petersen, D. and Krauseneck, P. (1999). Primary central nervous system lymphoma: from clinical presentation to diagnosis. J Neurooncol 43 (3), 219-26 Herrlinger, U. and Steinbach, J. P. (2010). [Neurological complications of neurooncological therapy]. Nervenarzt 81 (8), 940-9 Hoang-Xuan, K., Taillandier, L., Chinot, O., Soubeyran, P., Bogdhan, U., Hildebrand, J., Frenay, M., De Beule, N., Delattre, J. Y. and Baron, B. (2003). Chemotherapy alone as initial treatment for primary CNS lymphoma in patients older than 60 years: a multicenter phase II study (26952) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group. J Clin Oncol 21 (14), 2726-31 Hochberg, F. H. and Miller, D. C. (1988). Primary central nervous system lymphoma. J Neurosurg 68 (6), 835-53 Hopewell, J. W. and van der Kogel, A. J. (1999). Pathophysiological mechanisms leading to the development of late radiation-induced damage to the central nervous system. Front Radiat Ther Oncol 33 265-75 Hottinger, A. F., DeAngelis, L. M., Yahalom, J. and Abrey, L. E. (2007). Salvage whole brain radiotherapy for recurrent or refractory primary CNS lymphoma. Neurology 69 (11), 1178-82 Illerhaus, G., Marks, R., Muller, F., Ihorst, G., Feuerhake, F., Deckert, M., Ostertag, C. and Finke, J. (2009). High-dose methotrexate combined with procarbazine and CCNU for primary CNS lymphoma in the elderly: results of a prospective pilot and phase II study. Ann Oncol 20 (2), 319-25 Jahnke, K., Thiel, E., Schilling, A., Herrlinger, U., Weller, M., Coupland, S. E., Krumpelmann, U., Stein, H. and Korfel, A. (2005). Low-grade primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients. Br J Haematol 128 (5), 616-24 Janssen J., Laatz W. (1999). Statistische Datenanalyse mit SPSS für Windows: Eine anwendungsorientierte Einführung in das Basissystem Version 8 und das Modul exakte Tests; mit 156 Tabellen. Springer, Berlin, 218-224 74 Juergens, A., Pels, H., Rogowski, S., Fliessbach, K., Glasmacher, A., Engert, A., Reiser, M., Diehl, V., Vogt-Schaden, M., Egerer, G., Schackert, G., Reichmann, H., Kroschinsky, F., Bode, U., Herrlinger, U., Linnebank, M., Deckert, M., Fimmers, R., Schmidt-Wolf, I. G. and Schlegel, U. (2010). Long-term survival with favorable cognitive outcome after chemotherapy in primary central nervous system lymphoma. Ann Neurol 67 (2), 182-9 Kadan-Lottick, N. S., Skluzacek, M. C. and Gurney, J. G. (2002). Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma. Cancer 95 (1), 193202 Kamiryo, T., Kassell, N. F., Thai, Q. A., Lopes, M. B., Lee, K. S. and Steiner, L. (1996). Histological changes in the normal rat brain after gamma irradiation. Acta Neurochir (Wien) 138 (4), 451-9 Kaplan, E. L., Meier, P. (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations, J Am Stat Assoc 53, 457-481 Khan, R. B., Shi, W., Thaler, H. T., DeAngelis, L. M. and Abrey, L. E. (2002). Is intrathecal methotrexate necessary in the treatment of primary CNS lymphoma? J Neurooncol 58 (2), 175-8 Kim, J. H., Brown, S. L., Jenrow, K. A. and Ryu, S. (2008). Mechanisms of radiation-induced brain toxicity and implications for future clinical trials. J Neurooncol 87 (3), 279-86 Klein, M., Heimans, J. J., Aaronson, N. K., van der Ploeg, H. M., Grit, J., Muller, M., Postma, T. J., Mooij, J. J., Boerman, R. H., Beute, G. N., Ossenkoppele, G. J., van Imhoff, G. W., Dekker, A. W., Jolles, J., Slotman, B. J., Struikmans, H. and Taphoorn, M. J. (2002). Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 360 (9343), 1361-8 Kluin P. M., Deckert M., Ferry J. A. (2008). Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS. In: Sverdlow S. H., Campo E, Harris N. L. (eds). WHO classification of tumors of haematopoetic and lymphoid tissues. IARG Lyon, 240-241 Korfel, A., Finke, J., Schmidt-Wolf, I. and Thiel, E. (2001). 5. Report on workshop: Primary CNS lymphoma. Ann Hematol 80 (Suppl 3), B20-3 Küker, W., Nagele, T., Thiel, E., Weller, M. and Herrlinger, U. (2005). Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI response criteria revised. Neurology 65 (7), 1129-31 Larocca, L. M., Capello, D., Rinelli, A., Nori, S., Antinori, A., Gloghini, A., Cingolani, A., Migliazza, A., Saglio, G., Cammilleri-Broet, S., Raphael, M., Carbone, A. and Gaidano, G. (1998). The molecular and phenotypic profile of primary central nervous system lymphoma identifies distinct categories of the disease and is consistent with histogenetic derivation from germinal center-related B cells. Blood 92 (3), 1011-9 75 Linnebank, M., Schmidt, S., Kolsch, H., Linnebank, A., Heun, R., Schmidt-Wolf, I. G., Glasmacher, A., Fliessbach, K., Klockgether, T., Schlegel, U. and Pels, H. (2004). The methionine synthase polymorphism D919G alters susceptibility to primary central nervous system lymphoma. Br J Cancer 90 (10), 1969-71 Logan, A. and Berry, M. (1993). Transforming growth factor-beta 1 and basic fibroblast growth factor in the injured CNS. Trends Pharmacol Sci 14 (9), 337-42 Mathew, B. S., Carson, K. A. and Grossman, S. A. (2006). Initial response to glucocorticoids. Cancer 106 (2), 383-7 McCunniff, A. J. and Liang, M. J. (1989). Radiation tolerance of the cervical spinal cord. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16 (3), 675-8 Monje, M. L., Mizumatsu, S., Fike, J. R. and Palmer, T. D. (2002). Irradiation induces neural precursor-cell dysfunction. Nat Med 8 (9), 955-62 Montesinos-Rongen, M., Brunn, A., Bentink, S., Basso, K., Lim, W. K., Klapper, W., Schaller, C., Reifenberger, G., Rubenstein, J., Wiestler, O. D., Spang, R., Dalla-Favera, R., Siebert, R. and Deckert, M. (2008). Gene expression profiling suggests primary central nervous system lymphomas to be derived from a late germinal center B cell. Leukemia 22 (2), 400-5 Montesinos-Rongen, M., Kuppers, R., Schluter, D., Spieker, T., Van Roost, D., Schaller, C., Reifenberger, G., Wiestler, O. D. and Deckert-Schluter, M. (1999). Primary central nervous system lymphomas are derived from germinal-center B cells and show a preferential usage of the V4-34 gene segment. Am J Pathol 155 (6), 2077-86 Moore, B. E., Somers, N. P. and Smith, T. W. (2002). Methotrexate-related nonnecrotizing multifocal axonopathy detected by beta-amyloid precursor protein immunohistochemistry. Arch Pathol Lab Med 126 (1), 79-81 Nakamura, M., Shimada, K., Ishida, E. and Konishi, N. (2004). Histopathology, pathogenesis and molecular genetics in primary central nervous system lymphomas. Histol Histopathol 19 (1), 211-9 Nelson, D. F. (1999). Radiotherapy in the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). J Neurooncol 43 (3), 241-7 Nelson, D. F., Martz, K. L., Bonner, H., Nelson, J. S., Newall, J., Kerman, H. D., Thomson, J. W. and Murray, K. J. (1992). Non-Hodgkin's lymphoma of the brain: can high dose, large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG): RTOG 8315. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (1), 9-17 Neuwelt, E. A., Guastadisegni, P. E., Varallyay, P. and Doolittle, N. D. (2005). Imaging changes and cognitive outcome in primary CNS lymphoma after enhanced chemotherapy delivery. AJNR Am J Neuroradiol 26 (2), 258-65 Nguyen, P. L., Chakravarti, A., Finkelstein, D. M., Hochberg, F. H., Batchelor, T. T. and Loeffler, J. S. (2005). Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 23 (7), 1507-13 76 O'Brien, P., Roos, D., Pratt, G., Liew, K., Barton, M., Poulsen, M., Olver, I. and Trotter, G. (2000). Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 18 (3), 519-26 Olson, J. E., Janney, C. A., Rao, R. D., Cerhan, J. R., Kurtin, P. J., Schiff, D., Kaplan, R. S. and O'Neill, B. P. (2002). The continuing increase in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma: a surveillance, epidemiology, and end results analysis. Cancer 95 (7), 1504-10 Omuro, A., Taillandier, L., Chinot, O., Sierra Del Rio, M., Carnin, C., Barrie, M., Soussain, C., Tanguy, M. L., Choquet, S., Leblond, V. and Hoang-Xuan, K. (2010). Primary CNS lymphoma in patients younger than 60: can whole-brain radiotherapy be deferred? J Neurooncol, Epub ahead of print Omuro, A. M., Ben-Porat, L. S., Panageas, K. S., Kim, A. K., Correa, D. D., Yahalom, J., Deangelis, L. M. and Abrey, L. E. (2005). Delayed neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma. Arch Neurol 62 (10), 1595-600 Ostermann, K., Pels, H., Kowoll, A., Kuhnhenn, J. and Schlegel, U. (2010). Neurologic complications after intrathecal liposomal cytarabine in combination with systemic polychemotherapy in primary CNS lymphoma. J Neurooncol 103(3), 63540 Panageas, K. S., Elkin, E. B., DeAngelis, L. M., Ben-Porat, L. and Abrey, L. E. (2005). Trends in survival from primary central nervous system lymphoma, 19751999: a population-based analysis. Cancer 104 (11), 2466-72 Pels, H., Deckert-Schluter, M., Glasmacher, A., Kleinschmidt, R., Oehring, R., Fischer, H. P., Bode, U. and Schlegel, U. (2000). Primary central nervous system lymphoma: a clinicopathological study of 28 cases. Hematol Oncol 18 (1), 21-32 Pels, H., Juergens, A., Glasmacher, A., Schulz, H., Engert, A., Linnebank, M., Schackert, G., Reichmann, H., Kroschinsky, F., Vogt-Schaden, M., Egerer, G., Bode, U., Schaller, C., Lamprecht, M., Hau, P., Deckert, M., Fimmers, R., Bangard, C., Schmidt-Wolf, I. G. and Schlegel, U. (2009). Early relapses in primary CNS lymphoma after response to polychemotherapy without intraventricular treatment: results of a phase II study. J Neurooncol 91 (3), 299-305 Pels, H., Juergens, A., Schirgens, I., Glasmacher, A., Schulz, H., Engert, A., Schackert, G., Reichmann, H., Kroschinsky, F., Vogt-Schaden, M., Egerer, G., Bode, U., Deckert, M., Fimmers, R., Urbach, H., Schmidt-Wolf, I. G. and Schlegel, U. (2010). Early complete response during chemotherapy predicts favorable outcome in patients with primary CNS lymphoma. Neuro Oncol 2010 Feb 16, Epub ahead of print Pels, H., Montesinos-Rongen, M., Schaller, C., Van Roost, D., Schlegel, U., Wiestler, O. D. and Deckert, M. (2004). Clonal evolution as pathogenetic mechanism in relapse of primary CNS lymphoma. Neurology 63 (1), 167-9 Pels, H. and Schlegel, U. (2006). Primary central nervous system lymphoma. Curr Treat Options Neurol 8 (4), 346-57 77 Pels, H., Schmidt-Wolf, I. G., Glasmacher, A., Schulz, H., Engert, A., Diehl, V., Zellner, A., Schackert, G., Reichmann, H., Kroschinsky, F., Vogt-Schaden, M., Egerer, G., Bode, U., Schaller, C., Deckert, M., Fimmers, R., Helmstaedter, C., Atasoy, A., Klockgether, T. and Schlegel, U. (2003). Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol 21 (24), 4489-95 Pels, H., Schulz, H., Schlegel, U. and Engert, A. (2003). Treatment of CNS lymphoma with the anti-CD20 antibody rituximab: experience with two cases and review of the literature. Onkologie 26 (4), 351-4 Plotkin, S. R., Betensky, R. A., Hochberg, F. H., Grossman, S. A., Lesser, G. J., Nabors, L. B., Chon, B. and Batchelor, T. T. (2004). Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res 10 (17), 5643-6 Poortmans, P. M., Kluin-Nelemans, H. C., Haaxma-Reiche, H., Van't Veer, M., Hansen, M., Soubeyran, P., Taphoorn, M., Thomas, J., Van den Bent, M., Fickers, M., Van Imhoff, G., Rozewicz, C., Teodorovic, I. and van Glabbeke, M. (2003). High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. J Clin Oncol 21 (24), 4483-8 Porter, A. B., Giannini, C., Kaufmann, T., Lucchinetti, C. F., Wu, W., Decker, P. A., Atkinson, J. L. and O'Neill, B. P. (2008). Primary central nervous system lymphoma can be histologically diagnosed after previous corticosteroid use: a pilot study to determine whether corticosteroids prevent the diagnosis of primary central nervous system lymphoma. Ann Neurol 63 (5), 662-7 Posner, J. B. (1996). Brain metastases: 1995. A brief review. J Neurooncol 27 (3), 287-93 Quarmby, S., Kumar, P. and Kumar, S. (1999). Radiation-induced normal tissue injury: role of adhesion molecules in leukocyte-endothelial cell interactions. Int J Cancer 82 (3), 385-95 Quarmby, S., Kumar, P., Wang, J., Macro, J. A., Hutchinson, J. J., Hunter, R. D. and Kumar, S. (1999). Irradiation induces upregulation of CD31 in human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19 (3), 588-97 Reiche, W. and Deinzer, M. (1998). [Neuroradiologic diagnosis of primary nonHodgkin's lymphoma of the brain]. Radiologe 38 (11), 913-23 Reni, M. and Ferreri, A. J. (2001). Therapeutic management of refractory or relapsed primary central nervous system lymphomas. Ann Hematol 80 (Suppl 3), B113-7 Reni, M., Mason, W., Zaja, F., Perry, J., Franceschi, E., Bernardi, D., Dell'Oro, S., Stelitano, C., Candela, M., Abbadessa, A., Pace, A., Bordonaro, R., Latte, G., Villa, E. and Ferreri, A. J. (2004). Salvage chemotherapy with temozolomide in primary CNS lymphomas: preliminary results of a phase II trial. Eur J Cancer 40 (11), 1682-8 78 Rosenblum, M. L., Levy, R. M., Bredesen, D. E., So, Y. T., Wara, W. and Ziegler, J. L. (1988). Primary central nervous system lymphomas in patients with AIDS. Ann Neurol 23 (Suppl), S13-6 Ruifrok, A. C., Stephens, L. C. and van der Kogel, A. J. (1994). Radiation response of the rat cervical spinal cord after irradiation at different ages: tolerance, latency and pathology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29 (1), 73-9 Schabet, M. (1999). Epidemiology of primary CNS lymphoma. J Neurooncol 43 (3), 199-201 Schagen, S. B., Hamburger, H. L., Muller, M. J., Boogerd, W. and van Dam, F. S. (2001). Neurophysiological evaluation of late effects of adjuvant high-dose chemotherapy on cognitive function. J Neurooncol 51 (2), 159-65 Schlegel, U., Jürgens, A. and Pels, H. (2006). Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI response criteria revised. Neurology 66 (8), 1287; author reply 1287 Schlegel, U., Pels, H., Glasmacher, A., Kleinschmidt, R., Schmidt-Wolf, I., Helmstaedter, C., Fliessbach, K., Deckert, M., Van Roost, D., Fimmers, R., Bode, U. and Klockgether, T. (2001). Combined systemic and intraventricular chemotherapy in primary CNS lymphoma: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71 (1), 118-22 Schlegel, U., Schmidt-Wolf, I. G. and Deckert, M. (2000). Primary CNS lymphoma: clinical presentation, pathological classification, molecular pathogenesis and treatment. J Neurol Sci 181 (1-2), 1-12 Schultz, C., Scott, C., Sherman, W., Donahue, B., Fields, J., Murray, K., Fisher, B., Abrams, R. and Meis-Kindblom, J. (1996). Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology group protocol 88-06. J Clin Oncol 14 (2), 556-64 Shibamoto, Y., Hayabuchi, N., Hiratsuka, J., Tokumaru, S., Shirato, H., Sougawa, M., Oya, N., Uematsu, Y. and Hiraoka, M. (2003). Is whole-brain irradiation necessary for primary central nervous system lymphoma? Patterns of recurrence after partial-brain irradiation. Cancer 97 (1), 128-33 Shibamoto, Y., Ogino, H., Hasegawa, M., Suzuki, K., Nishio, M., Fujii, T., Kato, E., Ishihara, S., Sougawa, M., Kenjo, M., Kawamura, T. and Hayabuchi, N. (2005). Results of radiation monotherapy for primary central nervous system lymphoma in the 1990s. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (3), 809-13 Shibamoto, Y., Tsuchida, E., Seki, K., Oya, N., Hasegawa, M., Toda, Y., Takemoto, M., Sumi, M., Hiratsuka, J., Oguchi, M., Hosono, M., Yasuda, S., Sougawa, M., Kakutoh, Y. and Hayabuchi, N. (2004). Primary central nervous system lymphoma in Japan 1995-1999: changes from the preceding 10 years. J Cancer Res Clin Oncol 130 (6), 351-6 Shibutani, M. and Okeda, R. (1989). Experimental study on subacute neurotoxicity of methotrexate in cats. Acta Neuropathol 78 (3), 291-300 79 Soussain, C., Hoang-Xuan, K. and Levy, V. (2004). [Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma]. Bull Cancer 91 (2), 189-92 Soussain, C., Hoang-Xuan, K., Taillandier, L., Fourme, E., Choquet, S., Witz, F., Casasnovas, O., Dupriez, B., Souleau, B., Taksin, A. L., Gisselbrecht, C., Jaccard, A., Omuro, A., Sanson, M., Janvier, M., Kolb, B., Zini, J. M. and Leblond, V. (2008). Intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue for refractory and recurrent primary CNS and intraocular lymphoma: Societe Francaise de Greffe de Moelle Osseuse-Therapie Cellulaire. J Clin Oncol 26 (15), 2512-8 Surma-aho, O., Niemela, M., Vilkki, J., Kouri, M., Brander, A., Salonen, O., Paetau, A., Kallio, M., Pyykkonen, J. and Jaaskelainen, J. (2001). Adverse longterm effects of brain radiotherapy in adult low-grade glioma patients. Neurology 56 (10), 1285-90 Thiel, E., Korfel, A., Martus, P., Kanz, L., Griesinger, F., Rauch, M., Roth, A., Hertenstein, B., von Toll, T., Hundsberger, T., Mergenthaler, H. G., Leithauser, M., Birnbaum, T., Fischer, L., Jahnke, K., Herrlinger, U., Plasswilm, L., Nagele, T., Pietsch, T., Bamberg, M. and Weller, M. (2010). High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 11 (11), 1036-47 Thompsett, A. R., Ellison, D. W., Stevenson, F. K. and Zhu, D. (1999). V(H) gene sequences from primary central nervous system lymphomas indicate derivation from highly mutated germinal center B cells with ongoing mutational activity. Blood 94 (5), 1738-46 Toutenburg H. (2000). Deskriptive Statistik: Eine Einführung mit SPSS für Windows mit Übungsaufgaben und Lösungen. Springer, Berlin, 103-106 Tran, H., Cheung, C., Gill, D., Dua, U., Nourse, J., Boyle, R. and Gandhi, M. K. (2008). Methotrexate-associated mantle-cell lymphoma in an elderly man with myasthenia gravis. Nat Clin Pract Oncol 5 (4), 234-8 Tsao, M. N., Li, Y. Q., Lu, G., Xu, Y. and Wong, C. S. (1999). Upregulation of vascular endothelial growth factor is associated with radiation-induced bloodspinal cord barrier breakdown. J Neuropathol Exp Neurol 58 (10), 1051-60 Verstappen, C. C., Heimans, J. J., Hoekman, K. and Postma, T. J. (2003). Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management. Drugs 63 (15), 1549-63 Vrdoljak, E., Bill, C. A., Stephens, L. C., van der Kogel, A. J., Ang, K. K. and Tofilon, P. J. (1992). Radiation-induced apoptosis of oligodendrocytes in vitro. Int J Radiat Biol 62 (4), 475-80 Waber, D. P., Tarbell, N. J., Kahn, C. M., Gelber, R. D. and Sallan, S. E. (1992). The relationship of sex and treatment modality to neuropsychologic outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 10 (5), 810-7 80 Wang, W., Kardosh, A., Su, Y. S., Schonthal, A. H. and Chen, T. C. (2006). Efficacy of celecoxib in the treatment of CNS lymphomas: an in vivo model. Neurosurg Focus 21 (5), E14 Weber, T., Weber, R. G., Kaulich, K., Actor, B., Meyer-Puttlitz, B., Lampel, S., Buschges, R., Weigel, R., Deckert-Schluter, M., Schmiedek, P., Reifenberger, G. and Lichter, P. (2000). Characteristic chromosomal imbalances in primary central nervous system lymphomas of the diffuse large B-cell type. Brain Pathol 10 (1), 73-84 Wong, E. T. (2005). Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 64 (5), 934; author reply 81 9. Danksagung Herrn Prof. Dr. U. Schlegel danke ich für die freundliche Überlassung des Themas, die fachliche Betreuung sowie sein Engagement zur Fertigstellung dieser Arbeit. Den Studiensekretärinnen Frau Simone Middelhauve aus Bochum und Frau Susanne Herz aus Bonn danke ich für die Hilfe bei der Datenerhebung. Allen voran habe ich meiner Familie und insbesondere meinen Eltern, Dr. med. Werner Kirchberg und Monika Kirchberg zu danken, für ihre ständige Unterstützung. 10. Lebenslauf Name: Johanna Kirchberg Geboren: 15.08.1983 Geburtsort: Gelsenkirchen Staatsangehörigkeit: deutsch Familienstand: ledig Bildungsgang: 1989 – 1993 Grundschule an der Parkstraße, Gelsenkirchen 1993 – 2002 Carl-Friedrich-Gauß-Gymnasium, Gelsenkirchen 2000 Schüleraustausch der Landesregierung NordrheinWestfalen Düsseldorf nach Neuseeland, Christchurch 2002 Erlangung der Hochschulreife, Gesamtnote 1,3 2002 – 2008 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum 2004 Ärztliche Vorprüfung, Note 1,6 2007/2008 Praktisches Jahr Universitätsklinik Bochum-Langendreer: Chirurgische Klinik, Prof. Dr. med. Viebahn Innere Klinik, Prof. Dr. med. W. Schmiegel Neurologische Klinik, Prof. Dr. med. U. Schlegel, November 2008 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Gesamtnote 1,5 Auslandsaufenthalte: Famulatur Universitätsklinik für Anästhesie und Allgemeine Intensivmedizin, AKH Wien, Österreich, Prof. Dr. med. Zimpfer Studienbegleitende Weiterbildung: Kurs für Mikrochirurgie und Neurochirurgie, Universitätsklinik BochumLangendreer, PD Dr. med. Scholz Sonographiekurs, Universitätsklinik Bochum-Langendreer, Prof Dr. med. W. Schmiegel Studentische Aushilfstätigkeiten: Notrufkoordination, QPG Notfallpraxis Gelsenkirchen OP-Assistenz, Orthopädische Klinik Städtisches Klinikum Dortmund-Mitte, Prof. Dr. med. Katthagen Beruflicher Werdegang: seit Januar 2009: Assistenzärztin der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. W. Büchler
