Antidote für Antikoagulantien - Heinrich-Heine
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10. Jahrgang, 4. Ausgabe 2016, 143-161 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Antidote für Antikoagulantien Blutungen unter Antikoagulantien Idarucizumab Protamin Andexanet alfa Phytomenadion Ciraparantag/Aripazin Antidote für Antikoagulantien - 144 - Antidote für Antikoagulantien Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] Lektorat: Prof. Dr. med. Thomas Hohlfeld Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf N.N. Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 145 - Abstract Therapeutic anticoagulation is associated with an increased risk of bleeding. The incidence of major bleeding caused by enoxaparin to prevent thromboembolic events following hip or knee replacement in recent clinical trials ranged from 0.1 % bis 2 %. Likewise, four recent clinical trials including more than 29,000 patients which were treated with the vitamin k antagonists such as warfarin to prevent strokes caused by non-valvular atrial fibrillation showed an incidence of intracranial bleeding of about 0.8 % per year. Rapid reversal of the effects of heparins is achievable with protamine sulfate. However, this treatment is associated with severe side effects such as a rapid fall of blood pressure, bradycardia, flush and hypersensitivity reactions including anaphylaxis and shock. In contrast, during vitamin k antagonist treatment normalization of coagulation with phytomenadione has a slower onset of several hours but severe hypersensitivity reactions may occur as well. As for the new specific anticoagulants inhibiting thrombin or Factor Xa the new antibody idarucizumab has been approved recently to reverse the inhibition of coagulation induced by dabigatran. In addition, the specific new antidote adexanet alfa which can neutralize the effects of specific Factor Xa inhibitors and heparins is likely to be approved in the near future. These antidotes rapidly and reliably reverse the activity of the respective anticoagulant drugs. However, in view of the lack of data it remains to be proven that the use of these new antidotes is associated with favourable prognostic effects. Abstract Bei jeder Therapie mit Antikoagulantien ist das Blutungsrisiko erhöht. Dabei reicht die Inzidenz schwerwiegender Blutungen unter Enoxaparin zur Thromboseprophylaxe nach Hüft- oder Kniegelenksersatz von 0,1 % bis 2 %. Ähnliches gilt auch für die Vitamin K Antagonisten wie Warfarin. So zeigen vier aktuelle klinische Studien mit mehr als 29.000 Patienten, die zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei nicht valvulärem Vorhofflimmern mit Warfarin behandelt wurden, eine Häufigkeit intrakranieller Blutungen von ca. 0,8 %/Jahr. Zur raschen Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Heparinen steht Protaminsulfat zur Verfügung, die allerdings mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie plötzlich einsetzender Blutdruckabfall, Bradykardie, Hautrötung mit Wärmegefühl (“flush”) sowie Überempfindlichkeit mit Anaphylaxie und Schock einhergehen kann. Im Gegensatz dazu tritt die Normalisierung der Gerinnung unter Vitamin K Antagonisten durch Phytomenadion erst nach einigen Stunden ein und auch hier können anaphylaktische Reaktionen auftreten. Für die neuen spezifisch wirksamen Antikoagulantien zur Hemmung von Thrombin oder Faktor Xa steht mit dem Antikörper Idarucizumab nun auch ein spezifisch wirksames Antidot zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran für die Therapie zur Verfügung. Darüber hinaus wird in naher Zukunft mit Andexanet alfa auch ein Antidot zur Aufhebung der Wirkung spezifischer Faktor XaInhibitoren sowie der indirekten über Antithrombin III wirksamen Faktor Xa Inhibitoren (z.B. Heparine) verfügbar sein. Diese neuen Antidote können die Wirkung der entsprechenden Antikoagulantien rasch und zuverlässig aufheben. Da hierzu bislang keine Daten vorliegen, bleibt jedoch fraglich, ob eine solche Intervention auch mit prognostisch günstigen Wirkungen einhergeht. Einleitung Der therapeutische Nutzen von Antikoagulantien zur Behandlung und zur Kurzund Langzeitprophylaxe von Thrombosen ist unbestritten (Weblink 1). Die Indikationen umfassen dabei die tiefe Beinvenenthrombose, die Lungenembolie und die Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern. Dabei richtet sich die Intensität und Dauer der Therapie nach dem Schweregrad des Risikos insgesamt. So kommen bei einer notwendigen Therapiedauer von 10 Tagen bis zu 5 Wochen, beispielsweise nach Knie oder Hüftgelenkersatz, bislang häufig niedermolekulare Heparine zum Einsatz. Dagegen ist die Langzeit-Antikoagu-lation, beispielsweise nach einer Lungenembolie, oder eine Lebenszeit-Antikoagulation, Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 146 - wie bei hereditärer Thrombophilie oder Vorhofflimmern, seit etwa 50 Jahren eine Domäne der Cumarine. Dem therapeutischen Nutzen steht vor allem die erhöhte Blutungsneigung entgegen (Abb. 1). Im Falle lebensbedrohlicher Blutungen, beispielsweise Hirnblutungen, ist es daher erforderlich die antikoagulatorische Wirkung durch entsprechende Antidote rasch aufheben zu können. Nun sind in den letzten acht Jahren neue orale Antikoagulantien verfügbar geworden, die einige Vorteile gegenüber Heparinen (u.a. orale Gabe) und Cumarinen (teilweise bessere Effektivität, weniger schwerwiegende Blutungen, kein Monitoring erforderlich) aufweisen (Weblink 2). Auch unter der Therapie mit diesen neuen Antikoagulantien sind in den klinischen Studien lebensbedrohliche Blutungen aufgetreten, weshalb das Fehlen wirksamer Antidote eine immer wieder geäußerte und auch berechtigte Sorge darstellt. Diese Situation verändert sich derzeit, denn seit kurzem sind auch Antidote für die neuen Antikoagulantien verfügbar geworden (1). Blutungen unter Antikoagulantien Durch die Entwicklung der neuen oralen Antikoagulantien sind in den letzten zehn Jahren viele Patienten in große randomisierte klinische Studien eingeschlossen worden, die die Effektivität der neuen Arzneistoffe bei verschiedenen Indikationen gegenüber Enoxaparin oder Warfarin evaluiert haben. Somit lassen sich der Schweregrad und die Häufigkeit von Blutungen auf der Basis aktueller Daten darstellen. Enoxaparin Zur Prüfung der Effektivität der Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Operationen wie Hüft- oder Kniegelenksersatz wurde in den meisten Fällen Enoxaparin als Vergleichstherapie eingesetzt. Die jeweilige Rate an unterschiedlich schwerwiegenden Blutungen ist in Tab. 1 dargestellt. Dabei reicht die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in diesen Zulassungsstudien (Phase 3) unter Enoxaparin von 0,1 % bis 2%. Hierzu zählen u.a. gastrointestinale, intrakranielle, intraokulare, perikardiale oder intraartikuläre Blutungen. In den meisten Fällen unterschied sich die Inzidenz der verschiedenen Blutungen in diesen Studien nicht signifikant von denen der neuen oralen Antikoagulantien (2-9). Bei schwerwiegenden Blutungen unter der Therapie mit Enoxaparin und anderen niedermolekularen Heparinen sowie auch unfraktioniertem Heparin kann die Anwendung von Antidoten demnach eine nützliche Notfallintervention darstellen. Abb. 1: Einfluss von Pharmaka und Erkrankungen auf die Blutgerinnung und den Gerinnungsstatus. Entscheidend für eine therapeutische Beeinflussung ist es, das medizinisch beste Verhältnis zwischen dem Thromboserisiko und dem Blutungsrisiko zu erreichen. Dies gilt sowohl für das erhöhte Blutungsrisiko durch Antikoagulantien als auch für das erhöhte Thromboserisiko durch Antidote für Antikoagulantien (TAH=Thrombozytenaggregationshemmer). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 147 - Thromboseprophylaxe bei Hüftgelenksersatz Dabigatran (2) Rivaroxaban (3) Apixaban (4) Edoxaban* (5) schwerwiegend 1,6 % 0,1 % 0,7 % 2% nicht schwerwiegend 3,5 % 5,8 % 4,5 % 1,7 % geringfügig 6,4 % --- 7,5 % 13 % Blutung Thromboseprophylaxe bei Kniegelenksersatz Dabigatran (6) Rivaroxaban (7) Apixaban (8) Edoxaban* (9) schwerwiegend 1,3 % 0,5 % 1,4 % 0,3 % nicht schwerwiegend 5,3 % 4,4 % 3,0 % 3,4 % geringfügig 9,9 % --- 2,5 % --- Blutung Tab. 1: Häufigkeit von Blutungen unter täglich 40 mg Enoxaparin über 28-35 Tage bei Hüftgelenksersatz (Edoxaban 11-14 Tage) und über 6-14 Tage bei Kniegelenksersatz in den Vergleichsstudien (2-9) mit den neuen oralen Antikoagulantien. In den meisten Fällen unterschied sich die Inzidenz der verschiedenen Blutungen nicht signifikant von denen der neuen oralen Antikoagulantien (*tägliche Dosis 20 mg Enoxaparin). Warfarin Die Prüfung der Effektivität der neuen oralen Antikoagulantien zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern erfolgte in allen Phase-3 Studien im Vergleich zu dem Vitamin K Antagonisten Warfarin. Das Risiko von Blutungen ist bei allen neuen Antikoagulantien im Allgemeinen am größten, wenn diese zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern eingesetzt werden (Weblinks 3-5). Im Vergleich zu Warfarin zeigte sich allerdings ein geringeres Auftreten von schwerwiegenden Blutungsereignissen wie intrakranielle Blutungen bei Rivaroxaban, Apixaban und beiden Dosierungen von Dabigatran. Eine geringere Rate aller Blutungsereignisse war bei 2x110 mg/die Dabigatran und 2x5 mg/die Apixaban zu beobachten. Die in den Zulassungsstudien beobachteten Blutungen traten an nahezu jedem Organ auf und deren Häufigkeit schwankte in gewissen Grenzen je nach Arzneistoff und Indikation. Vereinfacht zusammengefasst wurden dabei folgende Blutungen mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % bis < 10% (häufig) festgestellt. • Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung) • Hautblutung (Ekchymose, kutane und subkutane Blutungen) • Hämatome • Epistaxis • Hämoptyse • Gastrointestinale Blutung • Rektalblutung • Zahnfleischblutung • urogenitale Blutung (incl. Hämaturie, Menorrhagie) Im Zusammenhang mit den Blutungen steht auch die häufig auftretende Anämie. Einer Metaanalyse zufolge, die insgesamt 102.607 Patienten mit venöser Thromboembolie und Vorhofflimmern eingeschlossen hatte, reduzieren die neuen oralen Antikoagulantien im Vergleich zu dem Vitamin K Antagonisten Warfarin das relative Risiko für alle schwerwiegenden Blutungen um 28 %, für tödliche Blutungen um 47 %, für klinisch relevante nicht schwerwiegende Blutungen um 22 % und für alle Blutungsereignisse um 24 % (10). Schwerwiegende Blutungsereignisse wie zerebrale und intrakranielle Blutungen treten in den einzelnen Phase 3 Studien zwar 30-60 % seltener als unter Warfarin (siehe Tab. 2), aber immer noch mit einer Häufigkeit von ≥ 0,1 % bis < 1 % (gelegentlich) auf. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 148 - Studie Patientenzahl Intrakranielle Warfaringruppe Blutung [n] Häufigkeit [%/Jahr] Vergleich zum Kompetitor RE-LY 6.022 87 0,74 häufiger (P<0,001) ROCKET-AF* 7.133 133 1,2 häufiger (P<0,007) ARISTOTLE 9.052 122 0,80 häufiger (P<0,001) ENGAGE-AFTIMI- 48 7.012 132 0,85 häufiger (P<0,001) Tab. 2: Häufigkeit von intrakraniellen Blutungen (*Daten für „critical bleeding“, d.h. nicht nur intrakranielle Blutungen) beim Vergleich von Warfarin und Dabigtran (RE-LY, (11)), Rivaroxaban (ROCKET-AF, (12)), Apixaban (ARISTOTLE, (13)) und Edoxaban (ENGAGEAF-TIMI- 48, (14)). Bei allen neuen Antikoagulantien war die Inzidenz solcher schwerwiegenden Blutungen 30-60 % seltener als unter Warfarin, je nach Arzneistoff und Dosierung. Antidote Das Risiko von Blutungen bei Antikoagulantien ist dosisabhängig. Sollte eine Überdosierung oder eine Wirkungsverstärkung durch eine klinische relevante Arzneimittel-Interaktion oder eine nicht erkannte Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist das oben beschriebene Blutungsrisiko erhöht und möglicherweise eine Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich. Gleiches gilt bei lebensbedrohlichen schweren Blutungen wie nach Unfällen, bei intrakraniellen oder gastrointestinalen Blutungen oder auch bei kurzfristig notwendigen medizinischen Interventionen, die eine normale Hämostase erfordern. Im Fall einer vorliegenden Therapie mit neuen oralen Antikoagulantien ist in Europa erst seit kurzem ein spezifisches Antidot für Dabigatran (Idarucizumab, siehe unten) verfügbar. Daher wurden bei Blutungskomplikationen verschiedene Maßnahmen zur Behandlung empfohlen. Hierzu zählen beispielsweise die Verschiebung der nächsten Einnahme oder eine angemessene symptomatische Behandlung beispielsweise durch mechanische Kompression, chirurgische Hämostase oder die Verwendung von Blutprodukten wie Frischplasma. Bei nicht lebensbedrohlichen klinisch relevanten Blutungen wird auch die topische oder systemische Anwendung von Tranexaempfohlen msäure (Cyklokapron®) (Weblink 6). Treten schwerwiegende Blutungen auf, wird empfohlen die Gabe eines spezifischen Prokoagulans in Betracht zu ziehen, beispielsweise ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat (aPCC) oder rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa) (Weblinks 3-5). Allerdings ist keine dieser Maßnahmen bzw. Empfehlungen im Sinne von Nutzen und Risiko klinisch geprüft worden. Daher ist nicht bekannt, ob die Anwendung dieser Präparate die Folgen schwerwiegender Blutungen lindern kann, oder ob infolge der Anwendung möglicherweise letal verlaufende thromboembolische Ereignisse auftreten. Protamin Protamin ist ein stark basisches Protein, welches überwiegend aus stark basischen Aminosäuren wie Arginin (über 67 %), Prolin, Serin und Valin besteht und aus Sperma von Fischen (Lachs) gewonnen wird (z.B. Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml® Injektionslösung und Infusionslösung). Es ist als Sulfat- und Chlorid-Salz verfügbar. Protamin bildet mit unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin stabile Komplexe und hebt deren antikoagulatorische Effekte auf (Abb. 2, (15)). Dementsprechend rasch (5-15 min) setzt die Wirkung von Protamin nach Infusion über 10 min ein. Über den Metabolismus und die Elimination von Protamin ist nur wenig bekannt. Während die Komplexbildung zu einer guten Hemmung der Wirkung von niedermolekularen Heparinen führt, wird die Wirkung von niedermolekularen Heparinen nur mäßig aufgehoben, d.h. Protamin ist hier weniger gut wirksam. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 149 - Abb. 2: Typische Struktur von Protamin, Struktur der Hauptdisaccharid-Komponente von Heparin und ein Computermodell der Bindung von Protamin an die HauptdisaccharidKomponente. Die abwechselnden lila und grünen Einheiten stellen die jeweiligen Monosaccharide dar (modifiziert nach (15)). Auf die Wirkung von Fondaparinux hat Protamin keinen Einfluss. Hinzu kommt, dass die Wirkung von Protamin auch dann abgeschwächt wird, wenn Heparine, insbesondere die niedermolekularen Heparine, s.c. verabreicht wurden. Dies beruht darauf, dass es wegen des subkutanen Depots auch nach der Gabe von Protamin zu einer weiteren Freisetzung von Heparinen kommt (Weblink 7). Im Gegensatz dazu sollte wegen der kurzen Halbwertszeit von unfraktioniertem Heparin die Dosis von Protamin reduziert werden, wenn die Applikation von Heparin länger als 15 min zurückliegt um Überdosierungen zu vermeiden, denn Protamin weist selbst eine antikoagulatorische Wirkung auf. Protamin ist zur Aufhebung der Wirkung von Heparin, z.B. bei auftretenden Blutungen, Hämodialyse oder nach hoher therapeutischer Dosierung (kardiovaskuläre Chirurgie), indiziert. Schwerwiegende Nebenwirkungen schmälern den therapeutischen Wert von Protamin. Hierzu zählen u.a. plötzlich einsetzender Blutdruckabfall, Bradykardie, Hautrötung mit Wärmegefühl (“flush”) sowie Überempfindlichkeit mit Anaphylaxie und Schock (16). Letztere beruhen im Wesentlichen auf der Bildung von Antikörpern, jedoch können solche Reaktionen auch nach Erstkontakt mit Protamin auftreten. Die Bildung von Antikörpern ist auch durch die Anwendung von Verzögerungsinsuli- nen (Protaminsulfat-Insulin) möglich. Therapeutische Alternativen sind derzeit noch nicht verfügbar. Phytomenadion Phytomenadion (Vitamin K1, Phyllochinon, Konakion® u.a.) ist ein Derivat des natürlichen Vitamin K (auch Vitamin K2 oder Menachinon), welches dieses ersetzen kann. Es unterscheidet sich von dem natürlichen Vitamin durch die chemische Struktur des Restes (Phytyl- statt Farnesylrest) am für die Wirkung entscheidenden Grundkörper (2-Methyl-1,4Naphtochinon, Abb. 3). Abb. 3: Chemische Struktur von Phytomenadion (Quelle: Wikipedia). Vitamin K fungiert als Kofaktor bei der hepatischen Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, XI, X sowie der Gerinnungsproteine S und C. Dabei ist Vitamin K an der Carboxylierung von Glutaminsäureresten beteiligt, welche zu der funktionell wichtigen Bindungsfähigkeit Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 150 - der Proteine für Calcium führt. Durch die orale oder parenterale Applikation von Phytomenadion kommt es zu einer Besserung von Gerinnungsstörungen, die durch einen Mangel an Vitamin K verursacht sind. Diese beruht auf der vermehrten Neusynthese der o.g. Gerinnungsfaktoren und lässt sich an der Verkürzung der Prothrombinzeit ablesen. Voraussetzung für die Wirkung, welche erst nach einigen Stunden einsetzt, ist eine entsprechend intakte Leberfunktion. Liegt kein Vitamin K-Mangel vor, zeigt Phytomenadion in therapeutischer Dosierung keine Wirkung. Indikationen Phytomenadion ist das Mittel der Wahl bei Hypoprothrombinämien, die auf einem Vitamin K-Mangel beruhen (Weblink 8). Hypoprothrombinämien, die durch einen Leberparenchymschaden verursacht sind (z.B. bei Zirrhose), lassen sich durch Phytomenadion nicht beeinflussen. Iatrogene Hypoprothrombinämien, die durch Phytomenadion therapierbar sind, beruhen u.a. auf der Wirkung von Cumarinen (Vitamin-K-"Antagonisten") oder auf einer Nebenwirkung bestimmter Antibiotika (beispielsweise Ceftriaxon), die in einer Störung des Vitamin K-Stoffwechsels besteht. Es ließ sich zeigen, dass eine überschießende Wirkung von Cumarinen (INR >4) durch orale Gabe von 1 mg Phytomenadion innerhalb eines Tages auf die therapeutisch erwünschte Wirkung (INR 2-3) korrigiert werden kann (17). Da die Anwesenheit von Gallensäuren für die Resorption von Vitamin K notwendig ist, verursachen Störungen der Gallesekretion (z.B. obstruktiver Ikterus) einen Mangel an Vitamin K. Dieser führt nach einigen Tagen zu Hämorrhagien. Bei Neugeborenen wird ein Vitamin KMangel für die verringerte Plasmakonzentration von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren verantwortlich gemacht. Diese findet sich in den ersten Lebenstagen, d.h. solange der Darm noch nicht mit Bakterien besiedelt ist (Vitamin K wird von Darmbakterien gebildet) und keine adäquate Aufnahme mit der Nahrung erfolgt ist (hier Konakion® MM 2 mg Lösung). Ein Vitamin KMangel beim Neugeborenen kann auch auf einer Unterversorgung der Mutter beruhen. Es besteht aufgrund einer Hypoprothrombinämie u.a. die Gefahr von intrakraniellen Blutungen. Daher wird die routinemäßige prophylaktische Gabe von Phytomenadion bei Neugeborenen empfohlen (Abb. 4). Abb. 4: Orale Applikation von Phytomenadion bei Säuglingen zur Prophylaxe von Blutungen. Die erste Dosis von 2 mg oral wird kurz nach der Geburt appliziert. Zwei weitere Dosen von 2 mg sollen im Alter von 4–7 Tagen und einen Monat nach der Geburt folgen. (Quelle: Weblink 9). So führt beispielsweise die enzyminduzierende Wirkung von Phenytoin zu einem vermehrten Metabolismus von Vitamin K. Ein Vitamin K-Mangel wird auch bei einer tuberkulostatischen Therapie mit z.B. Rifampicin beobachtet. In beiden Fällen wird eine prophylaktische Gabe von Phytomenadion vor der Entbindung empfohlen. Nebenwirkungen Anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Schock) treten vor allem nach i.v.-Gabe von Vitamin K, aber auch nach Infusion verdünnter Lösungen auf. Beobachtet werden Symptome wie Blutdruckabfall, Tachykardie, Zyanose und Bewusstseinsverlust. Solche Reaktionen können Ausdruck einer allergisch bedingten Überempfindlichkeit sein und auch bei Erstkontakt vorkommen (18). Hautreaktionen treten sowohl lokal an der Injektionsstelle als auch generalisiert, jedoch nur nach parenteraler Applikation auf. Sie umfassen Erytheme, Purpura und Urtikaria. Darüber hinaus kann es zu sklerodermiformen Infiltrationen und Pigmentierungen im Injektionsbereich kommen. Die generalisierten Hautreaktionen treten erst verzögert, d.h. 4-16 Tage nach Applikation auf. Präparationen von Phytomenadion enthalten Zusatzstoffe (Lösungsvermittler), die ebenfalls für Nebenwirkungen verantwortlich sein können. Hierzu zäh- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 151 - len Cremophor EL und ParaHydroxybenzoesäureester. Gegenüber beiden Stoffen sind Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt. Cremophor EL kann nach länger dauernder Behandlung eine Beeinträchtigung der Fließeigenschaften des Blutes, eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und eine Hyperlipidämie verursachen. Schließlich führt die Aufhebung bei therapeutisch induzierter Hypoprothrombinämie durch Phytomenadion zu einer erhöhten Thrombosegefahr. Aufgrund der bestehenden Unsicherheit wird empfohlen zur Prophylaxe bei Neugeborenen Phytomenadion oral zu applizieren (Abb. 4). Rezeptoren oder neonatale FcRezeptoren erwartet werden müssen. Idarucizumab bindet Dabigatran mit einer hohen Affinität (2,1 pM), welche die Affinität von Dabigatran an Thrombin um mehr als das 300-fache überschreitet. Im Gegensatz dazu bindet Idarucizumab nicht an andere Thrombin-Substrate wie FV, FXIII, Protein C, den von-WillebrandFaktor (vWF) oder humanes Plasmaalbumin, obwohl die Binderegion für Dabigatran der katalytischen Region von Thrombin strukturell sehr ähnlich ist. Der Idarucizumab/Dabigatran Komplex weist eine hohe Stabilität auf. Idarucizumab Idarucizumab ist das erste in Europa zugelassene spezifische Antidot für neue orale Antikoagulantien, welches allerdings nur die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran aufheben kann. Eine ausführliche Beschreibung der Pharmakologie von Dabigatran findet sich in einem früheren Beitrag (Weblink 2). Idarucizumab wurde im November 2015 von der „European Medicines Agency (EMA)“ zugelassen und in Deutschland Mitte Januar 2016 unter dem Handelsnamen Praxbind® in Deutschland in den Handel gebracht. Eine Durchstechflasche der Injektions/Infusionslösung enthält 2,5 g Idarucizumab in 50 ml. (Weblink 10). Der Preis des Fertigarzneimittels (PZN 11297150), welches nicht über öffentliche Apotheken vertrieben wird (darf nur im Krankenhaus eingesetzt werden), soll für Klinikapotheken etwa 2.500 € pro Packung (2x50 ml) betragen (Verhandlungsbasis, Weblink 11). Idarucizumab ist ein humanisiertes monoklonales Antikörperfragment (IgG1 Isotyp), welches in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird (Weblink 12). Das nicht glykosylierte Fragment besteht aus einer leichten (κ) und einer schweren Kette (γ), die über eine Disulfidbrücke verbunden sind (Abb. 5). Es handelt sich also um einen „halben Antikörper“, der kein intaktes Fc-Rezeptor bindendes Fragment enthält. Dies hat den Vorteil, dass keine Komplement-vermittelten zytotoxischen Effekte oder eine Bindung an Fcγ- Abb. 5: Schematische Darstellung von Idarucizumab und der spezifischen Bindung von Dabigatran. Das Fragment besteht aus einer leichten (κ, dunkelblau) und einer schweren Kette (γ, hellblau). Die Vergrößerung zeigt die Bindung von Dabigatran an die Fab-Region des Fabfragments (Quelle: Boehringer Ingelheim, modifiziert). Idarucizumab wird mit einer initialen Halbwertszeit von 47 min und einer terminalen Halbwertszeit von 10,3 h eliminiert. Dabei lässt sich in den ersten 6 h nach i.v. Applikation von 5 g Idarucizumab etwa ein Drittel der Dosis im Urin nachweisen. Vermutlich wird das restliche Protein über Proteinkatabolismus abgebaut und ebenfalls renal eliminiert. Es wurde eine transiente Proteinurie beobachtet, die als physiologische Reaktion infolge der raschen Anflutung nach i.v. Applikation von 5 g Idarucizumab angesehen wird. Der Komplex aus Idarucizumab und Dabigatran folgt derselben Eliminationsroute (Weblink 12). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 152 - Klinische Effektivität Idarucizumab wurde im Rahmen der klinischen Prüfungen sowohl an Probanden als auch an Patienten untersucht. Die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erfolgte bereits 5 min nach der Applikation und blieb für wenigstens 72 h erhalten. In allen Studien wurde die Wirkung über Blutgerinnungstests ermittelt (Weblink 12). Ob die Anwendung von Idarucizumab auch zu einer Besserung der klinischen Folgen von Blutungsereignissen einschließlich letaler Verläufe führt, ist bislang nicht bekannt. Da Dabigatran direkt und spezifisch Thrombin hemmt (Weblink 2), eignet sich der INR (International Normalized Ratio) nach Angaben des Herstellers nicht zur Quantifizierung des Ausmaßes der Hemmung der Gerinnung durch Dabigatran (Weblink 13). Stattdessen wird angegeben, dass andere Gerinnungstests wie die Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) oder der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) hilfreiche Informationen liefern können. Diese Tests sind im Gegensatz zum INR allerdings nicht standardisiert und im Routinebetrieb normalerweise auch nicht verfügbar. Ihre Anwendung ist daher bislang nur im Rahmen klinischer Studien geeignet, während welcher ein zentrales Labor die Gerinnungstests durchführt und auf diese Weise eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse bei den verschiedenen Patienten erlaubt. Diese Zusammenhänge wurden in einer Studie des Herstellers erfasst, die die Korrelation zwischen dem Anstieg der Gerinnungszeit in den verschiedenen Tests und der Plasmakonzentration von Dabigatran an jeweils sechs Probanden untersucht hat (19). Abb. 6 stellt die Ergebnisse vergleichend dar. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die ECT wegen der geringen Streuung, der hohen Sensitivität und der Linearität über den gesamten untersuchten Dosisbereich von Dabigatran sich als akkurate Methode zur Erfassung der Wirkung direkter Thrombin-Inhibitoren eignet. Das Programm zur Evaluierung der klinischen Effektivität von Idarucizumab umfasste u.a. drei abgeschlossene Phase 1 Studien und eine noch laufende Phase 3 Studie (Weblink 12) zu der eine publizierte Interimsanalyse vorliegt (20). Der Fokus dieser Studien lag auf dem Nachweis der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran mit den oben beschriebenen Gerinnungstests. Abb. 6: Darstellung des Zusammenhangs zwischen der Plasmakonzentration von Dabigatran und dem Anstieg der Gerinnungszeit in verschiedenen Gerinnungstest nach einmaliger Einnahme von Dabigatran. Alle Tests zeigten nahezu zeitgleich mit dem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran einen Anstieg der Gerinnungszeit, wobei der Anstieg bezogen auf den Wert vor der Behandlung bei der Thrombinzeit (TT) am stärksten ausfiel (INR=International Normalized Ratio; aPTT=aktivierte partielle Thromboplastinzeit; ECT=Ecarin-clotting-Zeit, modifiziert nach (19)). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 153 - In eine vom Hersteller durchgeführte randomisierte Placebo-kontrollierte doppelblinde Phase 1 Studie wurden insgesamt 47 männliche nierengesunde Probanden mit folgenden Charakteristika eingeschlossen (21): Alter 30 Jahre (29,9-31,9 Jahre), Körpergewicht 80 kg (74,7-81,7 kg), Body Mass Index (BMI) 24 kg/m2 (23,34-25,2 kg/m2) und Creatinin-Clearance 135 mL/min (121,6147,2 mL/min). Die Probanden wurden in vier Gruppen randomisiert, die entweder Placebo (je n=3) oder 1 g, 2 g, oder 5 g plus 2,5 g Idarucizumab (je n=8-9) als Infusion erhielten. Zunächst wurden die Basiswerte der Koagulation bestimmt (Tag 0). Ab dem Tag darauf wurden alle Probanden an drei aufeinander folgenden Tagen mit 2x220 mg Dabigatran behandelt (Tage 1-3). Am Tag vier wurde die letzte Dosis von Dabigatran verabreicht und 1 h 55 min danach die i.v. Infusion mit Idarucizumab oder Placebo begonnen. Die Gerinnungswerte wurden an diesem Tag zunächst in regelmäßigem Abstand und an den Tagen 5-7 einmal täglich mittels der Gerinnungstest Thrombinzeit (TT), dTT, aPTT und ECT bestimmt. An den Tagen 30-90 erfolgte die Bestimmung von Antikörpern gegen Idarucizumab. Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz von Nebenwirkungen, die sich auf die Behandlung zurückführen ließen. Als sehr häufige Nebenwirkungen in der Gruppe mit der höchsten Dosis von Idarucizumab wurden Asthenie (11 %), Epistaxis (11 %), muskuläre Spasmen (11 %) und Nasopharyngitis (11 %) beobachtet. Die Verlängerung der Gerinnungszeit in den verschiedenen Tests, die erwartungsgemäß nach der Gabe von Dabigatran auftrat, wurde sehr rasch und vollständig durch Idarucizumab aufgehoben (Abb. 7). Allerdings zeigte sich in der niedrigsten Dosierung von Idarucizumab (1 g) nach initialer Aufhebung wieder ein rascher über mehr als 12 h anhaltender Anstieg der Gerinnungszeit. Über die Ergebnisse der Bildung von Antikörpern gegen Idarucizumab wird allerdings nicht berichtet. Gleiches gilt für die Phase 3 Studie (s.u.). Im EPAR wird jedoch aufgeführt, dass sich in den Phase 1 Studien 6,5 % bis 17,5% der Probanden (insgesamt 36 von 283, entspricht 13 %) präexistierende Antikörper mit Kreuzreaktivität gegenüber Idaruci- zumab nachweisen ließen (Weblink 13). Es handelte sich jedoch um unspezifische Antikörper, die nur einen geringen Titer aufwiesen und die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Idarucizumab nicht beeinträchtigten. Bei insgesamt 18 von 224 Probanden (8 %) traten Antikörper nach der Behandlung mit Idarucizumab auf. Auch hier lag ein niedriger Titer vor und die Wirkung von Idarucizumab wurde dadurch nicht blockiert. Insgesamt kommt das Komitee der EMA zu dem Schluss, dass Idarucizumab nur ein geringes immunogenes Potential aufweist. Dennoch wird die Immunogenität im Rahmen von Sicherheitsbedenken als wichtiges potentielles Risiko eingestuft und der Hersteller angewiesen, das immunogene Potential in der Fachinformation (Weblink 10) zu beschreiben. Bei der noch laufenden RE-VERSE ADStudie handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie, in der die Effekte von Idarucizumab an Patienten mit schwerwiegenden Blutungen geprüft wird. Nach einer Interimsanalyse dieser Studie liegen der Ergebnisse an 90 Patienten in publizierter Form vor (20). Der primäre Endpunkt dieser Analyse war die maximale prozentuale Aufhebung des antikoagulatorischen Effektes von Dabigatran. Die Analyse schloss zwei Gruppen von Patienten ein, die mit Dabigatran behandelt waren. Die erste Gruppe (Gruppe A, n=51) litt an schweren nicht kontrollierbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen, die eine Behandlung mit einem Antidot benötigte. Hierzu zählten intrakranielle Blutungen, Blutungen aufgrund von Traumata und gastrointestinale Blutungen. Die zweite Gruppe (Gruppe B, n=39) bestand aus Patienten, die sich einer unaufschiebbaren Operation oder einem invasiven Eingriff, der eine normale Hämostase erforderte, unterziehen mussten. Die häufigsten Indikationen in dieser Gruppe (>1 Fall) waren Knochenbrüche, akute Cholezystitis, akute Niereninsuffizienz, akute Appendizitis, Infektion von Wunden/Gelenken, suprapubische/scrotale Abszesse und akute mesenteriale Ischämie. Die Patienten waren im Mittel 76,5 Jahre alt, zu 56 % männlich und wiesen eine Einschränkung der Nierenfunktion auf (mittlere Creatinin Clearance: 62 mL/min). Der Grund für die Verordnung von Dabigatran war bei 96 % der Patienten die Schlaganfall- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 154 - Abb. 7: Darstellung der Gerinnungszeit bestimmt mit dem Ecarin Test unter dem Einfluss der letzten Dosis von Dabigatran (-2-0 h) und dem Ende der Infusion, entweder mit Placebo oder mit verschiedenen Dosierungen von Idarucizumab. Alle Dosierungen von Idarucizumab bewirkten eine rasche und vollständige Normalisierung der ECT-Zeit, während nach Gabe von Placebo erst nach 48 h die Basiswerte erreicht wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der aPPT, der TT und der dTT erzielt (nicht dargestellt). Die durchgezogene Linie entspricht den Basiswerten der ECT-Zeit vor Gabe von Dabigatran und die gestrichelte Linie gibt das obere Limit des Normwertes der ECT-Zeit wieder (modifiziert nach (21)). Prophylaxe bei Vorhofflimmern. Alle Patienten wurden mit zwei Dosen von 2,5 g Idarucizumab behandelt, die in einem Abstand von nicht mehr als 15 min infundiert wurden. Bereits zwischen den beiden Infusionen von Idarucizumab hatten sich die sowohl die Thrombinzeit als auch die Ecarinzeit in beiden Gruppen unter das obere Limit der Normwerte normalisiert. Diese Effektivität blieb über 24 h erhalten. Messungen der Plasmakonzentration von ungebundenem Dabigatran 4 h nach der Infusion in 86 Patienten zeigten, dass bei 83 dieser Patienten das untere Detektionslimit erreicht war. Zur selben Zeit war die Plasmakonzentration von Idarucizumab um 80 % des Maximalwertes abge- sunken. Somit konnten die an Probanden erhaltenen Ergebnisse zur Wirksamkeit von Idarucizumab an Patienten bestätigt werden. Dennoch kam es bei insgesamt 9 Patienten in jeder Gruppe (20 %) zu letalen Verläufen (Tab. 3). Im EPAR wird über insgesamt 26 Todesfälle berichtet, je 13 Fälle in jeder Gruppe (Weblink 12). Dies bezieht sich allerdings auf 126 behandelte Patienten (20,6 %). Das Komitee der EMA stimmt jedoch der Interpretation des Herstellers zu, dass diese Todesfälle sehr wahrscheinlich dem Index-Ereignis oder den Komorbiditäten zuzuschreiben sind. So liegt beispielsweise die Mortalität intrakranieller Blutungen bei 31 % nach sieben Tagen und bei 34 % nach drei Monaten (22). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 155 - Patientencharakteristika Ereignis Studiengruppe* Zeit von der Behandlung bis zum Tod Alter (Jahre) Geschlecht Herzstillstand 82 ♀ B <1 Kreislaufkollaps 93 ♂ B <1 hämodynamischer Kollaps 88 ♀ B <1 septischer Schock 87 ♀ B 1 Sepsis, Schock und gastrointestinale Blutung 60 ♂ B 1 Progression respiratorischer Insuffizienz 60 ♂ A 1 neue intrakranielle Blutung 77 ♂ A 1 Progression der intrakraniellen Blutung 69 ♂ A 2 Multiorganversagen 87 ♂ B 2 Progression der intrakraniellen Blutung 69 ♂ A 4 Lungenödem 83 ♀ A 11 Herzstillstand 78 ♀ B 21 ischämischer Schlaganfall# 72 ♀ B 26 Herzinsuffizienz 73 ♂ A 30 generelle Verschlechterung der Gesundheit 83 ♂ A 42 Parkinsonsche Erkrankung 80 ♂ A 43 Pneumonie 86 ♀ A 94 Tumorprogression 80 ♂ B 101 (Tage) Tab. 3: Schwerwiegende Nebenwirkungen mit tödlichem Verlauf in der RE-VERSE ADStudie (*Gruppe A schloss Patienten mit schweren nicht kontrollierbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen ein, die eine Behandlung mit einem Antidot benötigte. Gruppe B schloss Patienten ein, die sich einer unaufschiebbaren Operation oder einem invasiven Eingriff, der eine normale Hämostase erforderte, unterziehen mussten; #einziges letales thrombotisches Ereignis, die Patientin erhielt keine antithrombotische Therapie). Diese Einschätzung wurde auch auf die aufgetretenen Nebenwirkungen übertragen, so dass die Fachinformation festhält: „Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt“ (Weblink 11). Im Rahmen der klinischen Prüfung wurden Wechselwirkungen mit anderen Antikoagulantien wie Faktor-Xa-Inhibitoren, Vitamin-KAntagonisten, niedermolekularen Heparinen und unfraktioniertem Heparin nicht beobachtet. Auch wenn bislang keine Erfahrungen mit Schwangeren vorliegen, kann Idarucizumab bei Schwangeren nach sorgfältiger Nutzen-Risiko Abschätzung eingesetzt werden. Ob der Arzneistoff in die Placenta und die Muttermilch übergeht, oder die Fertilität beeinträchtigt, ist nicht bekannt. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit der Einführung von Idarucizumab erstmals ein rasch wirksames Antidot für die Gruppe der neuen oralen Antikoagulantien verfügbar ist. Auch wenn die Annahme plausibel erscheint, die Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 156 - Anwendung von Idarucizumab bei schwerwiegenden Blutungen könne lebensrettend sein, steht der klinische Nachweis hierfür noch aus. Denkbar wäre beispielsweise Idarucizumab gegen spezifische Prokoagulantien (siehe oben) zu prüfen, falls ein solches Studienprotokoll als ethisch vertretbar angesehen wird. Andexanet alfa Andexanet alfa ist eine rekombinante modifizierte Form von Faktor Xa, welche unter diesem Namen (vorher PRT064445) im Jahr 2013 erstmals in der wissenschaftlichen Literatur von Mitarbeitern des Herstellers beschrieben wurde (22). Das Protein besitzt eine spezifische Bindungsstelle für Faktor Xa und wirkt somit als Köder für Faktor Xa Inhibitoren. Im Gegensatz dazu fehlt dem Protein die membranbindende γCarboxyglutaminsäure Domäne sowie die katalytische Aktivität des nativen Faktor Xa. Andexanet alfa bindet nicht nur die direkten Faktor Xa Inhibitoren (Weblink 2), sondern auch die indirekten über Antithrombin III wirksamen Faktor Xa Inhibitoren (z.B. Heparine) sowie ebenfalls Fondaparinux. Durch die Bindung der Antikoagulantien an Andexanet alfa wird die normale gerinnungsfördernde Funktion des Prothrom- binase-Komplexes wieder hergestellt (Abb. 8). Der Arzneistoff ist in Europa bzw. Deutschland derzeit noch nicht zugelassen. Die Wirkung von Andexanet alfa wurde in mehreren Studien an Probanden untersucht. Eine zweiteilige, randomisierte Phase 1 Studie evaluierte die Wirkung von Andexanet nach Anwendung als Bolus (400 mg) und als Bolus plus Infusion (480 mg) nachdem die Probanden für 3,5 Tage entweder mit 5 mg Apixaban zweimal täglich (ANNEXA-A-Studie), oder mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich (ANNEXA-R-Studie) behandelt worden waren (23). Insgesamt 74 Probanden (ca. 40 % weiblich) im Alter von 53 bis 60 Jahren nahmen an der Studie teil. Der primäre Endpunkt war die mittlere prozentuale Änderung der AntiFaktor Xa-Aktivität, die mit einem standardisierten chromogenen AntiFaktor Xa-Aktivität Assay gemessen wurde (Beispiel siehe Weblink 14). Hierbei spiegelt die Verminderung der Aktivität die Hemmung der Wirkung der direkten Faktor Xa Inhibitoren wieder. Darüber hinaus wurde auch die Wiederherstellung der Thrombinbildung gemessen (nicht dargestellt). Es zeigte sich, dass die Anti-Faktor Xa-Aktivität bereits 2-5 min nach der Bolus-Anwendung von Andexanet deutlich reduziert war (Abb. 9). Abb. 9: Wirkungsmechanismus von Andexanet alfa. Durch den Austausch von Serin 419 (S419) zu Alanin 419 (A419) verliert der rekombinante Faktor Xa die katalytische Aktivität (links). Gleichzeitig fehlt auch die membranbindende γ-Carboxyglutaminsäure Domäne (Gla). Durch die Bindung von Faktor Xa Inhibitoren wird die katalytische Aktivität des Prothrombinase-Komplexes gehemmt, zu welchem u.a. auch Faktor Va (Va) gehört (Mitte). Daher entsteht deutlich weniger Faktor IIa (Thrombin) aus Faktor II (Prothrombin). Nach Infusion von Andexanet alfa bindet der Arzneistoff die Faktor Xa Inhibitoren (rechts) und stellt die katalytische Aktivität des Prothrombinase-Komplexes wieder her (Abb. modifiziert nach (24)). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 157 - Abb. 9: Aufhebung des Effektes von Apixaban (links) oder Rivaroxaban (rechts) auf die Aktivität von Faktor Xa. Dargestellt ist die prozentuale Änderung der Anti-Faktor XaAktivität, die mit einem standardisierten chromogenen Assay gemessen wurde. Hierbei spiegelt die Verminderung der Aktivität die Hemmung der Wirkung der direkten Faktor Xa Inhibitoren wieder. Bereits innerhalb von 2-5 min nach der Bolus-Anwendung von Andexanet war diese Aktivität gegenüber Placebo stark reduziert. Das Wiederauftreten der Anti-Faktor Xa-Aktivität entspricht der kurzen Halbwertszeit von Andexanet alfa von etwa 1 h (modifiziert nach (23)). Die Reduktion, ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung, betrug gegenüber Placebo (21±9 %) 94±2 % in der Apixaban-Gruppe und 92±11 % in der Rivaroxaban-Gruppe (Placebo 18±15 %). Das graduelle Wiederauftreten der Anti-Faktor Xa-Aktivität nach Anwendung als Bolus entspricht der kurzen Halbwertszeit von Andexanet alfa von etwa 1 h. Wurde Andexanet nach dem Bolus über 2 h infundiert, blieb die Reduktion der Anti-Faktor Xa-Aktivität über den gesamten Zeitraum der Infusion erhalten (nicht dargestellt). Somit konnte in dieser Studie der rasch einsetzende hemmende Effekt von Andexanet alfa auf die Wirkung direkter Faktor Xa Inhibitoren nachgewiesen werden. Wie im Fall von Idarucizumab, wurde die Wirkung von Andexanet alfa auch an Patienten evaluiert. In diese noch laufende prospektive multizentrische offene Studie wurden bis zur Analyse der Daten insgesamt 67 Patienten eingeschlossen, die innerhalb von 18 h nach Einnahme eines Faktor Xa Inhibitors eine akute schwere Blutung erlitten hatten (25). Das mittlere Alter der Patienten betrug 77 Jahre und die meisten dieser Patienten wiesen eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung auf. Von der Population der 67 Patienten konnten nur 47 Patienten in die Analyse der Effektivität eingeschlossen werden, während bei allen Patienten die therapeutische Sicherheit evaluiert wurde. Von diesen 47 Patienten hatten 26 Patienten einmal täglich 20 mg Rivaroxaban, 20 Patienten 5-10 mg Apixaban und ein Patient 200 mg Enoxaparin erhalten (jeweils mediane täglich Dosis). Gastrointestinale (53 %) und intrakranielle Blutungen (43 %) waren die häufigsten Ereignisse. Die Patienten erhielten einen i.v. Bolus von 800 mg gefolgt von einer i.v. Infusion von 960 mg Andexanet.Nach Ende der Infusion war die Anti-Faktor XaAktivität in der mit Rivaroxaban behandelten Gruppe um 86 % und in der mit Apixaban behandelten Gruppe um 92 % reduziert. Thrombotische Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie traten bei insgesamt 12 Patienten auf. Von den 10 Todesfällen, die im Laufe der Studie bzw. Nachbeobachtung registriert wurden, verstarben 6 Patienten an kardiovaskulären und 4 Patienten an nicht kardiovaskulären Ereignissen. Bei nur einem Patienten war eine erneute An- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 158 - tikoagulation in therapeutischer Dosierung vor dem Ereignis etabliert worden. Reaktionen auf die Infusion oder Antikörper gegen Faktor X/Xa oder Andexanet konnten nicht beobachtet werden. Ähnlich wie bei Idarucizumab kann aus den geschilderten Ergebnissen der Studie keine prognostische Wirkung von Andexanet abgeleitet werden. Auch hier wäre eine Prüfung beispielsweise gegen spezifische Prokoagulantien (siehe oben) denkbar. Ciraparantag/Aripazin Zu diesem neuen Antidot liegen bislang nicht viele Daten vor. Einer Übersichtsarbeit zufolge bindet Ciraparatag (auch PER977) nicht kovalent unfraktioniertes und niedermolekulares Heparin, direkte Faktor Xa-Inhibitoren sowie direkte Thrombin-Inhibitoren (1). Dabei handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes wasserlösliches kationisches Molekül (Abb. 10). Eine Phase II Studie mit dem neu entwickelten niedermolekularen Antidot durchgeführt an 40 Probanden eruierte die notwendige Einzeldosis, mit welcher die antikoagulatorischen Effekte des Faktor Xa Inhibitors Edoxaban aufgehoben werden können. Nach diesen Untersuchungen kann eine intravenöse Einzeldosis von 100 mg Ciraparantag den antikoagulatorischen Effekt von 60 mg Edoxaban nahezu vollständig aufheben (26). Diese Dosis von Edoxaban hat sich zur Behandlung symptomatischer venöser Thromboembolien als wirksam erwiesen (27). Abb. 10: Chemische Struktur von Ciraparantag (auch Aripazin oder PER977). Die Substanz wird derzeit noch klinisch geprüft (Abb. aus (26)). Fazit Etwa acht Jahre nach der Verfügbarkeit von neuen spezifisch wirksamen Antikoagulantien zur Hemmung von Thrombin oder Faktor Xa steht mit dem Antikörper Idarucizumab nun auch ein spezifisch wirksames Antidot zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran für die Therapie zur Verfügung. Darüber hinaus wird in naher Zukunft mit Andexanet alfa auch ein Antidot zur Aufhebung der Wirkung spezifischer Faktor Xa-Inhibitoren sowie der indirekten über Antithrombin III wirksamen Faktor Xa Inhibitoren (z.B. Heparine) verfügbar sein. Im Gegensatz dazu ist zu erwarten, dass die klinische Prüfung und eventuelle Zulassung von Ciraparantag, welches die Wirkung von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin, direkten Faktor Xa-Inhibitoren sowie direkten Thrombin-Inhibitoren aufheben kann, noch eine Weile auf sich warten lässt. Alle diese neuen Antidote können die Wirkung der entsprechenden Antikoagulantien rasch und zuverlässig aufheben. Es bleibt jedoch fraglich, ob eine solche Intervention auch mit prognostisch günstigen Wirkungen für die Patienten einhergeht. Da hierzu bislang keine Daten vorliegen, kann der therapeutische Stellenwert dieser neuen Antidote, beispielsweise im Vergleich zu spezifischen Prokoagulantien wie Prothrombin Komplex Konzentrat, aktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat oder rekombinanter Faktor VIIa, nicht abschließend beurteilt werden. Wünschenswert wäre allerdings die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die eine antikoagulatorische Wirkung aufweisen ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Dies könnte durch eine spezifische Hemmung des intrinsischen Weges der Gerinnungskaskade möglicherweise gelingen (28). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 159 - Erklärung zu Interessenkonflikten Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von den Arzneimittelherstellern: Actavis1, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1 (heute UCB), Pfizer1,2 und Shire1 Weblinks 1) Hohlfeld T, Kojda G. Venöse Thromboembolien. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(3):77-91 http://www2.hhu.de/kojdapharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel/Venoese_Thromboembolie_fuer_FortePharm.pdf 2) Kojda G. Neue Antikoagulantien systematisch. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196 http://www2.hhu.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis/NOAKs_systematisch_2014_fuer_FORTE_PHARM.pdf 3) Fachinformation Pradaxa® 110 mg, Stand Juni 2014 http://www.fachinfo.de 4) Fachinformation Xarelto® 20 mg, Stand 22. Mai 2013 http://www.fachinfo.de 5) Fachinformation Eliquis® 2,5 mg, Stand Juli 2014 http://www.fachinfo.de 6) Webseiten der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Leitfaden: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern, Stand September 2012 http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html 7) Fachinformation Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml® Injektionslösung und Infusionslösung, Stand Oktober 2014 http://www.fachinfo.de 8) Fachinformation Konakion® MM 10 mg, Stand Januar 2015 http://www.fachinfo.de 9) Webseiten Babywelten GmbH, Hünenberg, Schweiz, Zugriff 26.08.2016 http://www.babywelten.ch/baby/gesundheit-baby/untersuchungen-und-impfungen/vitamin-k 10) Fachinformation Praxbind® 2,5 g/50 ml Injektions-/Infusionslösung, Stand Juli 2016 http://www.fachinfo.de 11) Webseiten APOTHEKE ADHOC, Beitrag „Praxbind: Stattlicher Symbolpreis“ vom 03.12.2015, Zugriff am 27.08.2016 http://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/pharmazie/nachricht-detail-pharmazie/gerinnungshemmer-praxbind-sicherheit-zum-symbolpreis-boehringer/ 12) Webseiten der European Medicines Agency (EMA), Praxbind Public Assesment Report (englischsprachig), Stand 24.09.2015 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003986/human_med_001938.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 13) Fachinformation Pradaxa® 150 mg Hartkapseln, Stand Januar 2016 http://www.fachinfo.de 14) Webseiten Abcam, Beschreibung eines kommerziell verfügbaren Assays zur Bestimmung der Anti-Faktor Xa- Aktivität, Zugriff am 29.08.2016 http://www.abcam.com/Factor-X-Human-Chromogenic-Activity-Assay-Kit-ab108833.pdf Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 160 - Literatur 1. Abo-Salem E, Becker RC. Reversal of novel oral anticoagulants. Curr Opin Pharmacol 2016;27:86-91. 2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949-56. 3. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75. 4. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010;363:2487-98. 5. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Tachibana S. Efficacy and safety of edoxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip arthroplasty: STARS J-V. Thromb J 2015;13:27. doi: 10.1186/s12959-015-0057-x. eCollection;%2015.:27-0057. 6. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178-85. 7. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776-86. 8. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009;361:594-604. 9. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010;375:807-15. 10. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Blood 2014;124:2450-8. 11. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. 12. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. 13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92. 14. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-104. 15. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK. Heparin sensing and binding - taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev 2013;42:9184-95. 16. Bakchoul T, Jouni R, Warkentin TE. Protamine (heparin)-induced thrombocytopenia: a review of the serological and clinical features associated with antiprotamine/heparin antibodies. J Thromb Haemost 2016;10. 17. Matthews SS, Ringeisen AL, Wedro B. Intentional overdose of warfarin in an adult: anticoagulant reversal in the ED. Am J Emerg Med 2014;32:1150-2. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161 Antidote für Antikoagulantien - 161 - 18. Riegert-Johnson DL, Volcheck GW. The incidence of anaphylaxis following intravenous phytonadione (vitamin K1): a 5-year retrospective review. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:400-6. 19. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. 20. Pollack CV, Jr., Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20. 21. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015;386:680-90. 22. Qureshi AI, Mendelow AD, Hanley DF. Intracerebral haemorrhage. Lancet 2009;373:1632-44. 23. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med 2015;373:2413-24. 24. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM. Management of Bleeding With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Era of Specific Reversal Agents. Circulation 2016;%19;134:248-61. 25. Connolly SJ, Milling TJ, Jr., Eikelboom JW, et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2016. 26. Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, Steiner SS, Grosso M, Brown K, Dishy V, Noveck RJ, Costin JC. Use of PER977 to Reverse the Anticoagulant Effect of Edoxaban. N Engl J Med 2014;371:2141-2. 27. Buller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:140615. 28. Buller HR, Bethune C, Bhanot S, Gailani D, Monia BP, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Weitz JI. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40. Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2016;10(4):143-161
