Menopausalsyndrom Alternativtherapie zur Hormontherapie

Menopausalsyndrom
Alternativtherapie
zur
Hormontherapie
Möglichkeiten, Grenzen, Risiken ?
Klassifikation von CAM nach dem National Center for Complementary and
Alternative Medicine (http://nccam.nih.gov/health/whatiscam/)
Alternativ- und
Komplementärmedizin (CAM)
Klassifikation
Definition
Traditionelle Verfahren mit eigenem
System von Theorien und Praktiken
„Traditionelle Europäische Medizin“:
Homöopathie und Naturheilverfahren
„Traditionelle aussereuropäische
Medizin“: Traditionelle Chinesische
Medizin (Akupunktur), Tibetische
Medizin und Ayurveda
Körper-Geist-Therapieverfahren
Yoga, Tai-Chi, Meditation,
Entspannungstechniken und
Körpertherapien wie Feldenkrais oder
Alexandertechnik
Naturprodukte
Kräuter, Nahrungsmittel, Vitamine,
Diäten
Manuelle Verfahren
Osteopathie, Chirotherapie, Massage
Verfahren, die mit „Energiefeldern“
arbeiten
Reiki und Therapeutic Touch
Pflanzliche Präparate
Extrakte von
• Mönchspfeffer
• Traubensilberkerze
Salbei
Hopfen
Johanniskraut
Pflanzliche Östrogene
(Phytoöstrogene) in
• Rotklee
• Soja
Linderung milder, akuter Wechseljahresbeschwerden,
gegebenenfalls für kurze Zeit
ABER:
Keine vorbeugende Wirkung gegen Langzeitfolgen
des Östrogenmangels
Soya und Wechseljahrsbeschwerden
Durchschnittliche Hitzewallung-Score
(% vom Ausgangswert)
Kein Effekt von Soja auf Hitzewallungen im Vergleich zu Plazebo
1,0
Soya
Plazebo
0,8
0,6
Plazebo
Soya
0,4
0,2
0,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Woche
Quella SK, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1068-74.
Soya und Wechseljahrsbeschwerden
Plazebo
Isoflavone*
Ergebnise des Kupperman Index
(Durchschnitt ± SE)
12
10
†
8
6
4
2
0
Ausgangswert
†
Nach Therapie
P < .01 für Veränderungen von Baseline, und für Placebo vs. Isoflavone nach 4 Monate.
Han KK, et al. Obstet Gynecol. 2002;99:389-94.
Pflanzliche Präparate
(Phyto-Präparate):
Nur bei
schwachen
Symptomen
wirksame
Alternativen!
Pflanzliche Präparate
(Phyto-Präparate):
Nur bei geringen Risiken?
Hauptproblem in der Anwendung von
Phytopräparaten
= bestimmte pflanzliche Präparate
Die meisten Phytopräparate sind gesetzlich
"Nahrungsergänzungsmittel".
Für diese müssen keine kontrollierten
"Studien" = "Klinische Prüfungen"
durchgeführt werden!
Daher fehlen weitgehend ausführliche wissenschaftliche
Informationen zu den sogenannten "Phytoöstrogenen".
Demgegenüber ist die "Hormonersatz-Therapie" seit
40 Jahren in über 1.000 Studien überprüft worden!
Phytoestrogene
Substanz
Wirksamkeitsnachweis
WirkKommentar
mechanismus
Phytoestrogene
17 RCT Soja
Isoflavone
Östrogenrezeptor
• Isoflavone (Soja,
Rotklee)
• Lignane
(Leinsamen)
• Coumestane
(Alfafa,
Kleesprossen,
Soja)
6 RCT Rotklee
Isoflavone
(4 RCT Leinsamen
Lignane)
• Flavonoide
(Hopfen, Rotwein)
Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause.
Maturitas. 2010;66(4):333-43.
Inkonsistente
Datenlage
evtl. bei leichten bis
moderaten
vasomotorische
Beschwerden in
der natürlichen
Peri- und frühen
Postmenopause
(v.a. Genistein)
Empfohlene
Tagesdosis:
70 – 150 mg
Isoflavone
Phytoestrogene (1)
Menopausale Beschwerden
•Ein Therapieversuch mit Isoflavonen ist bei vasomotorischen
Beschwerden in der Postmenopause zu erwägen.
•Die Startdosis sollte > 50 mg/Tag betragen und eine TherapieEvaluation nach 12 Wochen erfolgen.
•Bei zufriedenstellender Symptomkontrolle kann die
Isoflavontherapie unter Beachtung der Nebenwirkungen
fortgesetzt werden.
•Wenn nach 12 Wochen keine Symptomkontrolle erzielt wird,
sollten andere Therapieoptionen in Erwägung gezogen werden.
NAMS 2011 Isoflavones Report, Menopause 2011;18:732-753
Phytoestrogene (2)
Brust, Endometrium und Knochen
•Sojaverzehr und Supplementation mit isolierten Isoflavonen
sollten nicht als äquivalent betrachtet werden.
•Sojaverzehr und Supplementation mit Isoflavonen scheinen
beim Menschen keinen oder einen brustprotektiven Effekt zu
haben, wohingegen Untersuchungen im Tier- und Zellmodell
auch ein mögliches Brustrisiko gezeigt haben.
•Mangels Daten kann im Moment keine Aussage zum
Sojaverzehr oder zur Supplementation mit Isoflavonen nach
Brustkrebs gemacht werden.
•Mangels Daten kann keine Aussage zur Osteoporoseprävention
durch Sojaverzahr oder Supplementation mit Isoflavonen
gemacht werden.
NAMS 2011 Isoflavones Report, Menopause 2011;18:732-753
Phytotherapeutika
Traubensilberkerze (Cimicifuga racemosa L.)
Dong quai (Angelica sinensis Oliv.)
Hopfen (Humulus lupulus L.)
Yamswurzel (Dioscorea villosa L.)
Ginseng (Panax ginseng C.A. Mey)
Nachtkerzenöl
Johanniskraut (Hypericum perforatum L.)
Gingko (Gingko biloba L.)
Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause.
Maturitas. 2010;66(4):333-43.
Phytotherapeutika:
Traubensilberkerze
Substanz
Wirksamkeitsnachweis
Wirkmechanismus
Kommentar
Traubensilberkerze
(Cimicifuga
racemosa L.)
Mindestens 6 RCT
Phyto-SERM
Inkonsistente
Datenlage;
(n>1200 peri- und
postmenopausale
Frauen)
partieller Agonist am
5HT1A und µ Opiatrezeptor
evtl. bei leichten bis
moderaten
vasomotorische
Beschwerden in der
natürlichen Peri- und
frühen
Postmenopause.
Empfohlene
Tagesdosis:
40 – 140 mg Droge
Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause.
Maturitas. 2010;66(4):333-43.
Traubensilberkerze und
Mammakarzinom
Erstautor
Obi, 2009
Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev
18(8):2207-2213
Studiendesign
Fall-Kontroll-Studie
(gefördert von der
Deutschen Krebshilfe e. V.
im Rahmen der MARIE =
Mammakarzinom
Risikofaktor Erhebung)
• N = 3257 Brustkrebsfälle,
davon N = 224 Phytotherapie,
bzw. N = 112 iCR/iCR+hyp
• N = 6646 Kontrollen ohne
Brustkrebs,
davon N = 699 Phytotherapie,
bzw. N = 320 iCR/iCR+hyp
Bewertung
Ergebnisse
• Relation zwischen ¾ die Anwendung
von Phytotherapeutika,
der Anwendung
bzw. iCR/iCR+hyp
von pflanzlichen
ist mit einem
Präparaten bei
postmenopausalen geringeren Risiko für
Brustkrebs verbunden
Frauen und
Brustkrebsrisiko
¾ unabhängig von
(Odds Ratio)
Lebenstil und TumorHistologie/Rezeptorstatus
¾ längere
Anwendungsdauer
verbessert die
Risikoreduktion
Traubensilberkerze nach
Mammakarzinom
Publikation
Henneicke-von Zepelin
et al., 2007
International Journal of
Clinical Pharmacology
and Therapeutics
45(3): 143-154
Studiendesign
Pharmakoepidemiologische
Kohorten-Studie
Patientinnen nach
primärem Brustkrebs mit
iCR oder iCR+Hypericum
Juli 1992 - Dez. 2003
Keine Metastasen oder
unklare Rezidive
Keine anderen
CR- Präparate
Parameter
Datenbasis: IMS
Disease Analyzer mediplus®
18.861 Patienten
1.102 iCR/iCR+Hyp
nach Brustkrebs
17.759 ohne
iCR/iCR+Hyp
• Cox-Regression
• Kaplan-Meier für
rezidiv-freies
Überleben
• Hazard ratio
•Ø
Beobachtungszeitraum 3.6 Jahre (6
Monate bis > 9 Jahre)
Ergebnisse
Signifikanter
RisikoerhöhungsAusschluss
Unter iCR/iCR+Hyp:
Ø Risikoreduzierung 17
%!
Nicht hormonelle Substanzen
Antidepressiva
• SSRI
– Paroxetin
– Fluoxetin
– Citalopram
– Sertralin
• SNRI
– Venlafaxin
– Desvenlafaxin
Antikonvulsivum Gabapentin = GABA-Analogon
Antihypertensivum Clonidin = zentraler a2Rezeptoragonist
Wirksamkeit von nichthormonellen Substanzen bei VMS
sig.
sig.
sig.
sig.
Kontos M et al., Climacteric 2010
SSRI / SNRI und Tamoxifen
• SSRI / SNRI und Tamoxifen werden über CYP2D6
metabolisiert.
• Folge: evtl. erhöhtes Mammakarzinomrezidiv- und
Mortalitätsrisiko bei Ko-Medikation.
Kelly CM et al. BMJ 2010
• Nicht alle SSRI / SNRI sind mit dem Endpunkt
Mammakarzinomrezidiv- und Mortalitätsrisiko bei der
Ko-Medikation Tamoxifen untersucht worden.
SSRI / SNRI und Tamoxifen
Antidepressivum
Reduzierter TAM
Metabolismus
Empfehlung
Venlafaxin
minimal
Desvenlafaxin
Mirtazapin
Citalopram
Escitalopram
Sertralin
Fluvoxamin
Einsatz nach RisikoMinimal, keine Studien mit TAM
/Vorteil Beurteilung
Minimal, keine Studien mit TAM
Leicht
Leicht, keine Studien mit TAM
Moderat
Moderat, keine Studien mit TAM,
hemmt 3A4
Moderat, keine Studien mit TAM
Leicht, keine Studien mit TAM,
hemmt 3A4
Duloxetin
Nefazodon
Paroxetin, Fluoxetin,
Bupropion
stark
Bevorzugt einsetzen
vermeiden
Desmarais JE et al., J Clin Psychiatry 2009
SERM: Die Suche nach
der idealen Substanz
Prävention Mammakarzinom
Vermeidung von VMS,
Reduktion von
Stimmungsschwankungen und
Demenzrisiko
Schutz vor Herzinfarkt
Reduktion Endometriumkarzinom
Reduktion
Vulvovaginale Atrophie
Prävention Osteoporose
SERM: Selektiver
Estrogenrezeptor Modulator
SERMs im Überblick
(Chemische Klasse, Bsp., Indikation)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Chloroethylene, z.B. Chlomiphen (ovarielle Dysfunktion)
Triphenylethylene, z.B. Tamoxifen (Mammakarzinom)
Benzothiophene, z.B. Raloxifen (Osteopenie, Osteoporose)
Benzopyrane, z.B. Ormeloxifen (Kontrazeption, Indien)
Indole, z.B. Bazedoxifen (Osteopenie, Osteoporose)
Naphtalene, z.B. Lasofoxifen (Osteoporose)
Steroidale, z.B. Fulvestrant (metastasiertes
Mammakarzinom)
Raloxifen Profil
Name
MORE `94-`99
CORE `99-`03
RUTH `98-`05
STAR `99-`04
n
7705
4011
10 101
19 474
Patientencharakteristika
Postmenopause,
Osteoporose
(BMD / vert.
Fraktur),
67 Jahre
Kohorte MORE,
65,8 Jahre
Postmenopause
KHK oder
mehrere KHK
Risikofaktoren,
67,5 Jahre
Postmenopause
Hohes MaCa
Risiko oder
LCIS,
58,5 Jahre
Therapie
RLX 60 mg –
RLX 120 mg –
Placebo
RLX 60 mg –
Placebo
RLX 60 mg –
Plazebo
Tam 20 mg –
RLX 60 mg
Follow-up
< 4 yr
< 4 yr
< 7 yr
< 5 yr
I°Endpunkt
BMD, vertebrale
Frakturen
Invasive MaCa
KHK events,
invasive MaCa
Invasive MaCa
II°Endpunkt
non-vertebrale
Frakturen, bone
turnover, Lipide,
Kognition, Risiko
CVD, MaCa,
EmCa
non-vertebrale
Frakturen,
BMD
Apoplex, CVD +
allg. Mortalität,
Frakturen, VTE,
alle MaCa,
weitere CVD
Parameter
nicht-invasives
MaCa, EmCa,
Frakturen, CVD,
VTE, QoL,
Mortalität,
Katarakt
Raloxifen
• RLX verbessert die Knochendichte und
reduziert vertebrale, aber nicht non-vertebrale
Frakturen. LoE A
• RLX reduziert die Inzidenz des
Endometriumkarzinoms. LoE B
• RLX reduziert das Mammakarzinomrisiko.
LoE A
Santen RJ et al., THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 2010
(S)AE
Risiken: Raloxifen (RLX) und
Bazedoxifen (BZE)
BZE 20 (%)
BZEJahre)
40 (%)
RLX 60 (%)
PLZ (%)
(3
Mammakarzinom
5 (0.3)
4 (0.2)
7 (0.4)
8 (0.4)
Herzinfarkt
8 (0.4)
8 (0.4)
6 (0.3)
8 (0.4)
Apoplex
19 (1.0)
19 (0.1)
15 (0.8)
20 (1.1)
VTE*
8 (0.4)
10 (0.5)
8 (0.4)
1 (0.1)
Lungenembolie
5 (0.3)
3 (0.2)
4 (0.2)
4 (0.2)
VMS*
238 (12.6)
243 (13)
222 (12)
118 (6.3)
Wadenkrämpfe*
205 (10.9)
204 (10.9)
216 (11.7)
155 (8.2)
Silverman SL et al., J Bone Min Res 2008
Abkürzungen; VMS = vasomotorische Beschwerden, VTE = venöse Thromboembolie, PLZ = Plazebo, S(AE) = (schweres) unerwünschtes Ereignis
Raloxifen senkt das Risiko
für ein invasives Mammakarzinom
RR 0,28
(95 % KI 0,17–0,46)
HR 0,41
(95 % KI 0,24–0,71)
HR 0,34
(95 % KI 0,22–0,50 )
HR 0,56
(95 % KI 0,38–0,83)
27
Kumulative Häufigkeit eines
invasiven Mammakarzinoms
• P-2 STAR (n = 19 747)
Behandlung
Patientinnen mit Risiko für
Mamma-Ca zum Zeitpunkt (Jahre)
Anzahl
Ereignisse
Rate pro 1 000 Patientinnen
(nach 6 Jahren)
p-Wert
0,83
0
3
6
Tamoxifen
9 726
6 653
809
163
25,1
Raloxifen
9 745
6 701
833
168
24,8
Vogel VG, et al. JAMA 2006; 295: 2727–2741
28
Wirkung von H(R)T und SERMs auf venöse
thromboembolische Ereignisse (VTE)*
Ergebnisse aus keinen direkten Vergleichsstudien!
Relatives Risiko
16
= 95% Konfidenz Intervall
14
12
10
8
CEE/MPA
HERS
WHI
Tamoxifen
20 mg/d
BCPT
Grady1
2000
WHI2
2002
Fisher3
1998
6
Raloxifen
60 mg/d
MORE
nachCauley4
2001
4
2
0
1.Grady D et al. Ann Intern Med 2000;132:689-696; 2. Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA 2002;288:321-333.;
3. Fisher B et al., J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-1388; 4. Cauley JA et al., Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134.