anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
Werbung
ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Rapamune 2 mg überzogene Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Tablette Rapamune enthält 2 mg Sirolimus. Hilfsstoffe siehe unter 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Überzogene Tablette. Dreieckige überzogene Tablette von gelber bis beiger Farbe, die auf einer Seite mit der Aufschrift “RAPAMUNE 2 mg“ versehen ist. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Rapamune ist angezeigt für die Prophylaxe der Organ-Abstoßung bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationspezialisten initiiert werden und unter dessen Leitung verbleiben. Erwachsene: Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Das übliche Dosierungsschema für Rapamune besteht aus einer 6 mg Initialdosis, die sobald wie möglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg. Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutische Blutspiegel-Überwachung). Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode). Erhaltungstherapie: Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Rapamune-Dosis sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutische Blutspiegel-Überwachung). Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden angewendet werden. Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, dürfen die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation erhalten. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden. 2 Schwarze Transplantatempfänger: Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonach schwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegel benötigen, damit dieselbe Wirksamkeit wie bei nicht-schwarzen Patienten erreicht wird. Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Für eine Empfehlung zur Anwendung von Sirolimus bei Kindern und Jugendlichen liegen nur unzureichende Erfahrungen vor. Es stehen nur begrenzt pharmakokinetische Informationen bei Kindern zur Verfügung (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften, Abschnitt 5.2). Ältere Patienten (> 65 Jahre): Klinische Studien mit Rapamune Lösung schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegel waren mit denjenigen bei Erwachsenenzwischen 18 und 65 Jahren (n=822) vergleichbar. Unter Anwendung von Rapamune Tabletten ergaben sich bei 12 nierentransplantierten Patienten über 65 Jahren ähnliche Ergebnisse wie bei Erwachsenen- zwischen 18 und 65 Jahren (n=167). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften, Abschnitt 5.2). Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften, Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht untersucht. Therapeutische Blutspiegel-Überwachung: Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut-Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereiches von 4 bis 12 ng/ml auf. Für eine optimale Therapie ist eine routinemäßige Überwachung der therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen bei allen Patienten erforderlich. Die SirolimusVollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden: (1) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, (2) wenn starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5); und/oder (3) wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind. Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune 4 Stunden nach der Ciclosporin-Gabe sowie durchgängig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften, Abschnitt 5.2). Im günstigsten Fall sollte die Anpassung der Rapamune-Dosierung auf mehr als einem Talspiegel basieren, welcher mehr als 5 Tage nach einer Dosisänderung bestimmt wurde. Patienten können von der Lösung auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt werden; in jedem Fall wird empfohlen, dass 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden. Nach Absetzen der Ciclosporin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen (chromatographischer Nachweis). Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis um das 4fache höher sein, um der Abwesenheit von pharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven Anforderungen in Abwesenheit von Ciclosporin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen. 3 Die empfohlenen Bereiche für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden. Im Durchschnitt erzielen chromatographische Methoden (mit ultravioletter oder massenspektrometrischer Detektion) etwa 20 % niedrigere Messergebnisse als die mit Immunoassays bestimmten VollblutKonzentrationen. Die Angleichung an den Zielbereich sollte entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel eingesetzt wird. Deshalb setzen Vergleiche von in der Literatur veröffentlichten Konzentrationen und der mit einer gegenwärtig üblichen Methode bestimmten Konzentration bei einem individuellen Patienten detaillierte Kenntnisse der eingesetzten Methoden voraus. Die therapeutische Blutspiegel-Überwachung darf nicht die einzige Basis zur Anpassung der Sirolimus-Therapie sein. Besondere Aufmerksamkeit müss den klinischen Anzeichen/Symptomen, Gewebsentnahmen und Laborparametern gelten. Weitere Erwägungen für die Anwendung: Ciclosporin (Mikroemulsion) und andere arzneilich oder nicht-arzneilich wirksame Substanzen können mit Sirolimus interagieren (siehe Abschnitt 4.5). 4.3 Gegenanzeigen Rapamune ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Sirolimus oder einem der sonstigen Bestandteile . 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Rapamune ist ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt. Rapamune wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Kortikosteroide und cytotoxische Antikörper. Rapamune wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln untersucht. Bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht. Immunsuppressiva können die Impfantwont beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z.B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte deshalb während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden. Die Pharmakokinetik von Rapamune wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) anzuwenden, außer der Nutzen überwiegt das Risiko bezogen auf die potentiellen Wechselwirkungen. Eine engmaschige Überwachung der SirolimusTalspiegel im Vollblut wird immer dann empfohlen, wenn starke CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5). Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Nebenwirkungen, Abschnitt 4.8). Eine übermäßige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Dazu gehören opportunistische und tödlich verlaufende Infektionen sowie Sepsis. In zwei klinischen Studien mit de-novo-Empfängern von Lebertransplantaten war die Anwendung von Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einer Zunahme an Leberarterienthrombosen in Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod. Bei 4 lebertransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen. Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden. Fälle einer Pneumocystis carinii-Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis carinii-Pneumonie angewendet werden. Eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe wird über einen Zeitraum von 3 Monaten nach der Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine CMVErkrankung. Die Anwendung von Rapamune bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serum-Cholesterin- und -Triglyzeridspiegel verbunden, der behandlungsbedürftig sein kann. Patienten, die Rapamune erhlaten, sollten mit Hilfe von Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die Anwendung von lipidsenkenden Substanzen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mit vorhandener Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das Risiko-/Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden. In klinischen Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von Rapamune und HMG-CoAReduktaseinhibitoren und/oder Fibraten gut vertragen. Während der Behandlung mit Rapamune sollten Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und/oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden, wie in den Fachinformationen zum jeweiligen Präparate-beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben. Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete glomeruläre Filtrationsraten auf als Patienten, die Ciclosporin und Plazebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete glomeruläre Filtrationsraten auf. Bis weitere klinische Daten zur Verfügung stehen, kann die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie nicht empfohlen werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauffolgende Elimination von systemisch resorbiertem Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus aus Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, die gesunden Probanden 4 Stunden vor Rapamune einnahmen, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1,3fache, während die Sirolimuswerte für tmax um 33 % verringert wurden. Eine 5 einmalige Anwendung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher klinischer Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen. Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Die Einnahme mehrerer Dosen von Rifampicin führte zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. um das 5,5fache und verminderte AUC und Cmax um etwa 82 % bzw. 71 %. Wenn Rifampicin zusammen mit Sirolimus angewendet wird, sollte die Dosis von Sirolimus initial bis zu 8-mal höher als die Erhaltungsdosis, worauf Talspiegel innerhalb der folgenden 5 bis 7 Tage zum Zweck der therapeutischen BlutspiegelÜberwachung bestimmt werden sollten. Bei Beendigung der Rifampicin-Therapie sollte die Dosis von Sirolimus stufenweise bis zur ursprünglichen Erhaltungsdosis reduziert werden. Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die Sirolimus-Exposition von Rapamune Lösung zum Einnehmen. Dies zeigen die Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte auf das 4,3fache, 1,4fache bzw. 10,9fache. Wenn Ketoconazol zusammen mit Sirolimus angewendet wird, sollte die Dosis von Sirolimus initial auf 1/6 der Erhaltungsdosis reduziert werden, worauf TalspiegelBestimmungen innerhalb der folgenden 5 bis 7 Tage zum Zweck der therapeutischen BlutspiegelÜberwachung erfolgen sollten. Bei Beendigung der Ketoconazol-Therapie sollte die Dosis von Sirolimus bis zur ursprünglichen Erhaltungsdosis erhöht werden. Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor): Die gleichzeitige orale Einnahme von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte waren um das 1,4fache, 1,3fache bzw. 1,6fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem angewendet, sollten die SirolimusBlutspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig. Orale Kontrazeptiva: Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/ 0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen. Andere mögliche Wechselwirkungen: Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus-Blutspiegel erhöhen (z.B. Calciumkanalblocker: Nicardipin, Verapamil; antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol; Makrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin; Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid; andere Substanzen: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol; Proteasehemmer). Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin; Antibiotika: Rifabutin). Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Sirolimus-Konzentrationen wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten. Inhibitoren von P-pg können den Sirolimus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die SirolimusBlutspiegel erhöhen. Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4 vermittelten Metabolismus und sollte daher vermieden werden. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifidepin, Prednisolon und Trimethoprim/Sulfamethoxazol. 6 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rapamune bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt . Rapamune darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich . Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 12 Wochen nach deren Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schädlicher Wirkungen auf den gestillten Säugling sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Nachfolgend sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Berichten nach der Markteinführung aufgelistet, wobei nur Ereignisse mit einem begründeten Verdacht auf einen Kausalzusammenhang mit einer Rapamune-Behandlung aufgeführt sind. Die Mehrheit der Patienten in den klinischen Studien wurde mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt; die Häufigkeit der aufgeführten Nebenwirkungen schließt daher die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden ein. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die von den im Folgenden aufgeführten Studiendaten abgeleitet ist, basiert auf fünf klinischen Studien nach Nierentransplantation. Dazu gehören zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische kontrollierte Studien, in denen 499 Nierentransplantatempfänger 2 mg/Tag Rapamune Lösung zum Einnehmen sowie 477 Patienten 5 mg/Tag erhielten, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden. In einer randomisierten, offenen Studie mit 477 Patienten wurden die beiden Darreichungsformen Tablette (238 Patienten) und Lösung (239 Patienten) miteinander verglichen. Außerdem wurden in zwei offenen Studien 771 Patienten initial mit Rapamune (246 Patienten erhielten die Lösung zum Einnehmen und 525 Patienten erhielten Tabletten) und Ciclosporin behandelt. Bei diesen Patienten wurde nach der Randomisierung entweder weiterhin eine Ciclosporin-Therapie durchgeführt oder Ciclosporin 2 bis 3 Monate nach der Transplantation abgesetzt. Insgesamt unterschied sich das Sicherheitsprofil von Rapamune Tabletten in den klinischen Studien nicht von dem der Lösung zum Einnehmen. Die aufgeführten Nebenwirkungen wurden entsprechend der folgenden Kriterien aufgelistet: Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Körper gesamt: Sehr häufig: Häufig: ≥ 10 % 1 % und < 10 % ≥ 0,1 % und < 1 % Lymphocele, periphere Ödeme Wundheilungsstörungen; Ödem; Fieber, mykotische, virale und bakterielle Infektionen (wie mykobakterielle Infektionen, Epstein-Barr Virus, CMV und Herpes zoster); Herpes simplex; Sepsis Funktionsstörungen des Herzens: 7 Häufig: Tachykardie Gastrointestinale Beschwerden: Sehr häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe Häufig: Stomatitis Gelegentlich: Pankreatitis Störungen des Blut- und Lymphsystems: Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie Häufig: Leukopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom Gelegentlich: Lymphome/lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation; Panzytopenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie (Hyperlipidämie), Hypokaliämie, erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH) Häufig: Anormale Leberfunktionstests, erhöhte SGOT, erhöhte SGPT Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Sehr häufig: Arthralgie Häufig: Osteonekrose Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: Häufig: Epistaxis, Pneumonie, Pneumonitis Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes: Sehr häufig: Akne Häufig: Ausschlag Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege: Sehr häufig: Infektion des Harntraktes Häufig: Pyelonephritis Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisminderung von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht. Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem SirolimusTalspiegel zunehmen . In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen. Über anormale Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, des Ureters und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet. 4.9 Überdosierung Zur Zeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im 8 Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar sein wird. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: selektiv immunsuppressive Stoffe. ATC-Code: L04A A10. Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für Ablauf des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung. Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermittelte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantates, unterdrückt werden. Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstoßungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert > 400 mmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden nicht in ausreichender Zahl in Sirolimus-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst, die zumeist auf der Lösung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sich direkt auf die Darreichungsform Tablette beziehen, sind in dem Abschnitt Tablette zum Einnehmen zusammengefasst. Lösung zum Einnehmen Nach Anwendung der Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach mehrfacher oraler Anwendung 62 ± 16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady- 9 state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht. Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmaß über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-Sirolimus, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Teil (91,1 %) der Radioaktivität im Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren werden als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegel waren mit denjenigen in der Erwachsenerzwischen 18 und 65 Jahren (n=822) vergleichbar. Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30 %ige bis 50 %ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere, auf das Körpergewicht normalisierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität. Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A oder B) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 61 % bzw. um 43 % erhöht und die CL/F um 33 % erniedrigt. Die Pharmakokinetik von Sirolimus wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit Nierenfunktionen von normal bis nicht mehr vorhanden (Dialysepatienten) ähnlich. Tablette zum Einnehmen Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach Anwendung einer Tablette ungefähr 27 % höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Der mittlere Cmax - Wert war um 35 % erniedrigt und der mittlere tmax - Wert um 82 % erhöht. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit war unter steady state Bedingungen bei nierentransplantierten Patienten geringer, die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf Tabletten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis eingenommen und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65 %, 32 % bzw. 23 % zu beobachten. Um die Variabilität zu minimieren, sollen Rapamune Tabletten konsequent entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und darf daher nicht verwendet werden. Nach Einnahme von Rapamune Tabletten (5 mg) sind die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden dosis proportional zwischen 5 und 40 mg. Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Bei den meisten Patienten, die Rapamune Tabletten mit einer Initialdosis von 6 mg und einer anschließenden täglichen Erhaltungsdosis von 2 mg erhielten, erreichten die Sirolimus-Vollblut-Talspiegel rasch steady-stateKonzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune 10 Tabletten, die 13 nierentransplantierte Patienten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden einnahmen, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3- Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7,39 ± 2,18 ng/ml, Cmax,ss 15,0 ± 4,9 ng/ml, tmax,ss 3,46 ± 2,40 h, AUCJ,ss 230 ± 67 ng·h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnen sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). In derselben klinischen Studie waren die entsprechenden Ergebnisse für die Lösung zum Einnehmen Cmin,ss 5,40 ± 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4 ± 5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 ± 0,84 h, AUCJ,ss 194 ± 78 ng·h/ml, CL/F/W 173 ± 50 ml/h/kg. Gemäß der Ergebnisse der LC-MS/MSUntersuchung korrelierten die Sirolimus-Talspiegel im Vollblut signifikant mit dem AUCJ,ss-Wert (r2 = 0.85). Die mittleren Talspiegel (10.,90. Perzentile; Bestimmung im Immunoassay) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 10,8 ± 3,8 ng/ml (6,3 bis 15,8 ng/ml) bzw. 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg). Erhaltungstherapie: Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (Bestimmung im Immunoassay) und täglichen Dosen 23,3 ± 5,1 ng/ml (16,9 bis 29,6 ng/ml) bzw. 8,2 ± 4,2 mg (3,6 mg bis 13,6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet; sie zeigten sich aber im Tierversuch bei Dosierungen, die mit der klinischen Exposition vergleichbar sind, und haben möglicherweise klinische Relevanz: Pankreas-Inselzellvakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Callus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose. Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomen-Aberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test. In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurde ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (Mäuse beiderlei Geschlechts), Leberzelladenomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse) beobachtet. Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermaßen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und sie wurden bei Patienten in seltenen Fällen beobachtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Bei Ratten zeigten testikuläre interstitielle Zelladenome wahrscheinlich eine Spezies-abhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons an. Es es wird allgemein vermutet, dass dieses von begrenzter klinischer Relevanz ist. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur Embryo-/FetoToxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte (Siehe Schwangerschaft und Stillzeit, Abschnitt 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Laktose-Monohydrat, Macrogol, Magnesiumstearat, Talkum 11 Tablettenüberzug: Macrogol, Glycerolmonooleat, pharmazeutische Glasur, Calciumsulfat wasserfrei, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Titandioxid (E 171), Eisenoxide- und hydroxide (E172), Eisenoxidhydrat (E172), Poloxamer 188, Povidon, Carnaubawachs, rote Drucktinte S-1-15038 (Schellack Glasur ca. 45 % in SD-45 Alkohol, Eisen III -oxid (E 172), 2-propanol, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid, Simeticon Emulsion 30 %). 6.2 Inkompatibilitäten Rapamune Tabletten dürfen nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Den Blister im Umkarton aufbewahren. Nicht über 25ºC lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Klare Polyvinylchlorid (PVC)/ Polyethylen (PE)/ Polychlorotrifluoroethylen (Aclar) Aluminiumblister-Packungen mit 30 und 100 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/01/171/009-10 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10/01/03 10. STAND DER INFORMATION 12 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 13 A. ETIKETTIERUNG 14 ANGABEN AUF DEM UMKARTON FÜR RAPAMUNE ÜBERZOGENE TABLETTEN IN BLISTERN 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Rapamune 2 mg überzogene Tabletten Sirolimus 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) 1 überzogene Tablette Rapamune enthält 2 mg Sirolimus. 3. HILFSSTOFFE Unter anderem enthalten: Lactose-Monohydrat, Sucrose 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 30 überzogene Tabletten 30 x 2 mg oder 100 überzogene Tabletten 100 x 2 mg 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: XX/YYYY 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Blister im Umkarton aufbewahren. Nicht über 25ºC lagern. 15 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/x/xx/xxx/xxx 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH Bitte lesen Sie vor der Anwendung die Gebrauchsinformation. 16 ANGABEN AUF DEM RAPAMUNE BLISTER 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Rapamune 2 mg überzogene Tabletten Sirolimus 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Wyeth 3. VERFALLDATUM Verwendbar bis: XX/YYYY 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 17 B. PACKUNGSBEILAGE 18 GEBRAUCHSINFORMATION Rapamune 2 mg überzogene Tabletten (Sirolimus) Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Rapamune und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Rapamune beachten? 3. Wie ist Rapamune einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie sind Rapamune Tabletten aufzubewahren? 6. Weitere Angaben Die Bezeichnung Ihres Arzneimittels lautet: Rapamune 2 mg überzogene Tabletten. Jede überzogene Tablette Rapamune enthält 2 mg des arzneilich wirksamen Bestandteils Sirolimus. Die sonstigen Bestandteile sind: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Macrogol, Magnesiumstearat, Talkum, Tablettenüberzug: Macrogol, Glycerolmonooleat, pharmazeutische Glasur, Calciumsulfat wasserfrei, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Titandioxid, Eisenoxide- und hydroxide (E172), Eisenoxidhydrat (E172), Poloxamer 188, Povidon, Carnaubawachs, rote Drucktinte (Schellack Glasur ca. 45 % in SD45 Alkohol, Eisen III -oxid, 2-propanol, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid, Simethicon Emulsion 30 %). Rapamune wird hergestellt von: Wyeth Laboratories New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Vereinigtes Königreich Der Pharmazeutische Unternehmer für Rapamune ist: Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Vereinigtes Königreich 1. WAS IST RAPAMUNE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET ? Rapamune gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Immunsuppressiva genannt werden. Es hilft das Immunsystem Ihres Körpers unter Kontrolle zu halten, nachdem Sie ein Organtransplantat erhalten haben. Es wird eingesetzt, um die Abstoßung einer transplantierten Niere durch Ihren Körper zu verhindern und wird normalerweise mit Kortikosteroiden und vorübergehend mit Ciclosporin kombiniert. Rapamune steht Ihnen in Form von dreieckigen überzogenen Tabletten von gelber bis beiger Farbe zur Verfügung, die auf einer Seite mit der Aufschrift "RAPAMUNE 2 mg" versehen sind. Die Tabletten sind in Blister-Packungen zu 30 und 100 Stück erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON RAPAMUNE BEACHTEN? 19 Rapamune darf nicht eingenommen werden wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile von Rapamune Tabletten sind. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Rapamune ist erforderlich, wenn Sie Probleme mit der Leber haben, oder eine Krankheit hatten, die sich möglicherweise auf Ihre Leber ausgewirkt hat. Sagen Sie dies bitte Ihrem Arzt, weil diese Umstände die Dosis von Rapamune, die Sie erhalten, beeinflussen können. Immunsuppressive Arzneimittel können die Fähigkeit Ihres Körpers zur Infektionsabwehr beeinträchtigen und das Risiko erhöhen, Krebs der lymphatischen Gewebe oder der Haut zu entwickeln. Ihr Arzt wird Labortests durchführen, um den Rapamune-Spiegel in Ihrem Blut zu überwachen. Während der Behandlung mit Rapamune wird Ihr Arzt außerdem Labortests zur Überwachung der Nieren- und möglicherweise der Leberfunktion durchführen. Wegen des erhöhten Hautkrebs-Risikos sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UVStrahlung durch das Tragen von schützender Kleidung und Verwendung von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden. Bei Einnahme von Rapamune zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Rapamune kann durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Rapamune darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Schwangerschaft Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie Rapamune einnehmen. Während der Behandlung mit Rapamune und für weitere 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung müssen Sie eine zuverlässige empfängnisverhütende Methode anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind oder vermuten, schwanger zu sein. Stillzeit Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bevor Sie Rapamune einnehmen. Es ist nicht bekannt, ob Rapamune in die Muttermilch übergeht. Patientinnen, die Rapamune einnehmen, sollten das Stillen beenden. Anwendung bei Kindern Über eine Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine speziellen Studien zum Einfluss von Rapamune auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Obwohl keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit durch die Einnahme von Rapamune zu erwarten sind, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Bedenken haben. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie zur Zeit andere Arzneimittel einnehmen oder kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben, einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel. Manche Arzneimittel können die Wirkung von Rapamune beeinflussen. Sie sollten Ihren Arzt oder Apotheker insbesondere dann informieren, wenn Sie eines der im Nachfolgenden genannten Arzneimittel einnehmen: andere immunsuppressiv wirkende Arzneimittel, außer Ciclosporin oder Kortikosteroide. Antibiotika oder Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, z.B. Rifampicin, Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin, Rifabutin, Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol. 20 - Bluthochdruckmittel oder Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, einschließlich Nicardipin, Verapamil und Diltiazem. Arzneimittel gegen Epilepsie, einschließlich Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin. Arzneimittel, die zur Behandlung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren beziehungsweise anderen Magen-Darm Erkrankungen eingesetzt werden, wie Cisaprid, Cimetidin, Metoclopramid. Bromocriptin (zur Behandung der Parkinson- Krankheit und verschiedener hormoneller Beschwerden), Danazol (zur Behandlung von gynäkologischen Beschwerden) oder Proteasehemmer (zur HIV-Behandlung). Johanniskraut (Hypericum perforatum). Die Anwendung von Rapamune kann zu erhöhten Werten von Cholesterin und Triglyceriden im Blut führen, die behandlungsbedürftig werden können. Arzneimittel, die als “Statine” und “Fibrate” bekannt sind und bei erhöhten Cholesterin- und Triglycerid-Werten angewendet werden, wurden mit einem erhöhten Risiko von Muskelabbau (Rhabdomyolyse) in Verbindung gebracht. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel zur Senkung Ihrer Blutfettwerte einnehmen. 3. WIE IST RAPAMUNE EINZUNEHMEN? Rapamune ist ausschließlich zum Einnehmen vorgesehen. Nehmen Sie Ihr Arzneimittel immer so ein, wie Ihr Arzt es Ihnen verordnet hat. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Ihr Arzt wird genau festlegen, in welcher Dosis und wie oft Sie Rapamune einnehmen müssen. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes genau und ändern Sie die Dosierung niemals selbst. Brechen Sie die Einnahme Ihres Arzneimittels nicht ab, außer wenn Ihr Arzt Ihnen dies gesagt hat. Ihr Arzt wird Ihnen als Erwachsenem üblicherweise zum Zeitpunkt der NierentransplantationsOperation eine Initialdosis von 6 mg geben. Danach werden Sie jeden Tag 2 mg Rapamune einnehmen müssen, es sei denn Ihr Arzt hat eine andere Anweisung gegeben. Es kann sein, dass Ihre Dosis in Abhängigkeit von dem Rapamune-Spiegel in Ihrem Blut angepasst wird. Es wird erforderlich sein, dass Ihr Arzt einen Bluttest zur Messung der Rapamune-Spiegel durchführt. Wenn Sie auch Ciclosporin einnehmen, müssen Sie die beiden Arzneimittel in einem Abstand von ca. 4 Stunden einnehmen. Zusätzliche Informationen Wenn Sie eine größere Menge von Rapamune eingenommen haben als Sie sollten Wenn Sie mehr Arzneimittel eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort einen Arzt auf oder gehen Sie in die nächste Krankenhaus-Notaufnahme. Bringen Sie immer die Tablettenpackung mit, auch wenn diese leer ist. Wenn Sie die Einnahme von Rapamune vergessen haben Wenn Sie vergessen haben, Rapamune einzunehmen, nehmen Sie die Dosis ein, sobald Sie daran denken, jedoch nicht innerhalb von 4 Stunden vor bzw. nach der nächsten Ciclosporin-Dosis. Nehmen Sie danach Ihre Arzneimittel weiterhin wie üblich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, um die vergessene auszugleichen, und nehmen Sie Rapamune und Ciclosporin immer in einem Abstand von ungefähr 4 Stunden ein. Informieren Sie Ihren Arzt. wenn Sie eine Rapamune Dosis ganz ausgelassen haben. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Rapamune Nebenwirkungen haben. Weil Rapamune aber zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist es nicht immer möglich, die Nebenwirkungen mit absoluter Gewissheit Rapamune zuzuschreiben. 21 Mögliche Nebenwirkungen wurden entsprechend der folgenden Kriterien aufgelistet: Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Körper gesamt: Sehr häufig: Häufig: größer als 10 % zwischen 1 % und < 10 % zwischen 0,1 % und < 1 % Flüssigkeitsansammlung im Bereich der Nieren, Schwellung der Extremitäten Wundheilungsstörungen (dies kann das Auseinanderweichen der verschiedenen Schichten einer chirurgischen Wunde oder das Klaffender Wundnaht beinhalten); Schwellungen; Fieber; Infektionen (einschließlich Blutvergiftung) Funktionsstörungen des Herzens: Häufig: schneller Herzschlag Gastrointestinale Beschwerden: Sehr häufig: Bauchschmerzen, Durchfall Häufig: Mundschleimhaut-Entzündung Gelegentlich: Bauchspeicheldrüsen-Entzündung Störungen des Blut- und Lymphsystems: Sehr häufig: Verminderung der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen Häufig: Nierenschädigung mit gleichzeitig verminderter Zahl an Blutplättchen und roten Blutkörperchen mit oder ohne Ausschlag (thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom) Gelegentlich: Krebs des lymphatischen Gewebes (Lymphom/lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation) Gleichzeitige Verminderung der roten und weißen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr häufig: Erhöhter Cholesterinspiegel, erhöhte Blutfette, erniedrigter Kaliumwert im Blut, erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH) im Blut Häufig: Anormale Leberfunktionstests, erhöhte SGOT und/oder SGPT (Leberenzyme) Funktionsstörungen der Gelenke und der Knochen: Sehr häufig: Gelenkschmerzen Häufig: Verschlechterung der Knochensubstanz Funktionsstörungen der Atemwege: Häufig: Nasenbluten, Pneumonie und andere Entzündungen der Lunge Funktionsstörungen der Haut: Sehr häufig: Akne Häufig: Ausschlag Funktionsstörungen der Nieren: Sehr häufig: Harnwegsinfektion Häufig: Niereninfektion Die oben genannten Nebenwirkungen können medizinische Maßnahmen erforderlich machen, und einige können lebensbedrohlich oder tödlich sein. 22 Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie über eine Nebenwirkung besorgt sind, oder wenn Sie bei sich Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE SIND RAPAMUNE TABLETTEN AUFZUBEWAHREN? Bewahren Sie Rapamune 2 mg überzogene Tabletten in ihrer Originalverpackung auf. Nicht über 25ºC lagern. Sie dürfen Rapamune nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 23 6. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/Tel: +32 10 49 47 11 Ireland Wyeth Pharmaceuticals M50 Business Park Ballymount Road Upper Walkinstown IRL-Dublin 12 Tel: + 353 1 670 9200 Österreich Wyeth-Lederle Pharma GmbH Storchengasse 1 A-1150 Wien Tel: + 43 1 89 1140 Danmark Wyeth Lederle Danmark Produktionsvej 24 DK-2600 Glostrup Tlf: + 45 44 88 88 05 Ísland Austurbakki hf. Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: +354 563 4000 Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque - Miraflores P-1495-131 Algés Tel: + 351 21 412 82 00 Deutschland Wyeth Pharma GmbH Wienburgstrasse 207 D-48159 Münster Tel: + 49 251 2040 Italia Wyeth Lederle S.p.A. Via Nettunense, 90 I-04011 Aprilia (LT) Tel: + 39 06 927151 Suomi/Finland Wyeth Lederle Finland Rajatorpantie 41C FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8520 2180 Ελλάδα Wyeth Hellas A.E.B.E. Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου GR-164 52 Αργυρούπολη Αθήνα Thl: + 30 2 10 99 81 600 Luxembourg/Luxemburg AHP Pharma S.A. Rue du Bosquet, 15 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél: + 32 10 49 4711 Sverige Wyeth Lederle Nordiska AB Dalvägen 12 S-171 24 Solna Tel: + 46 8 470 3200 España Wyeth Farma S.A. Ctra. De Burgos, km.23 San Sebastián de Los Reyes, E-28700 Madrid Tel:+ 34 91 334 65 65 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Postbus 255 NL-2130 AG Hoofddorp Tel:+ 31 23 567 2567 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead France Wyeth-Lederlé Le Wilson 2 80, Avenue du Général de Gaulle Puteaux F-92031 Paris la Défense Cedex Tél: + 33 1 41 02 7000 Norge Wyeth Lederle Norge Postboks 313 Skøyen N-0213 Oslo Tel: +47 22 128 410 Berkshire SL6 0PH - UK Tel:+ 44 1628 604377 Stand der Information: 24
