Benzodiazepine als Schlaf- und Beruhigungsmittel Alma Hrncic
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Diplomarbeit Benzodiazepine als Schlaf- und Beruhigungsmittel eingereicht von Alma Hrncic-Causevic zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Ao. Univ.- Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer Graz, am 16.06.2015 Alma Hrncic-Causevic Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 16.06.2015 Alma Hrncic-Causevic eh i „Wenn Schlaf und Wachen ihr Maß überschreiten, sind beide böse.“ Hippokrates von Kos (um 460 bis 377 v. Chr.) Griechischer Arzt »Vater der Heilkunde« ii Danksagungen An erster Stelle gilt der Dank meinem Betreuer Herrn Ao Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer für seine fachliche und organisatorische Unterstützung. Danken möchte ich auch meiner Familie, insbesondere meinen Eltern und meinem Bruder, die mich während meiner gesamten Ausbildung unterstützt haben. Mein besonderer Dank geht an meinen Mann und meinen Sohn, die mich immer liebevoll unterstützt haben. iii Zusammenfassung Hintergrund: Schlaf ist eine Erholung, ein physiologischer Prozess, der sich durch Umstellung des vegetativen Nervensystems auszeichnet. Äußere und innere Faktoren können Einfluss auf den Schlaf nehmen und zu Störungen des Schlafrhythmus führen. Die häufigsten Störungen sind Durch- und Einschlafstörungen sowie das Früherwachen. Benzodiazepine sind Substanzen, die bei Unruhe, Anspannungen, Schlafstörungen, Angstzuständen und psychosomatischen Beschwerden angewandt werden. Das bekannteste jener Arzneimittel ist Valium, welches vor 55 Jahren von Sternbach entdeckt wurde. Die wichtigsten der Wirkstoffgruppe der Benzodiazepine und Benzodiazepin-Analoga zugeordneten Substanzen sind: Diazepam (Valium®); Bromazepam (Lexotanil®); Clobazam (Frisium®); Flunitrazepam (Rohypnol®); Lorazepam (Temesta®); Midazolam (Dormicum®); Oxazepam (Praxiten®); Zopiclon (Somnal®) und Zolpidem (Ivadal®). Benzodiazepine wirken anxiolytisch (angstlösend); antikonvulsiv (krampflösend); muskelrelaxierend; sedativ (beruhigend) und hypnotisch (schlaffördernd). Die Indikationen sind Schlafstörungen, Neurotische Störungen (Angststörungen, Phobien), akute Behandlung epileptischer Anfälle, Muskelspasmen und Alkoholentzugssyndrom. Typische Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Benommenheit, verringerte Konzentrationsund Reaktionsfähigkeit sowie Schwindel und Störungen der Bewegungskoordination. Methodik: Diese Arbeit ist eine Literaturrecherche (PubMed, Lehrbücher, Google, Google Scholar, Medizin Medien Austria) in welcher die Thematik Schlafstörungen und Behandlung mit Benzodiazepinen, sowie auch die Sucht, welche sich bei Patienten und Patientinnen dadurch entwickelt, behandelt wird. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Aufgrund spezifischer pharmakokinetischer Eigenschaften einzelner Substanzen, und auch aufgrund bevorzugter hypnotischer oder bevorzugter anxiolytischer Wirkung, werden bestimmte Substanzen eher zur Therapie von Schlafstörungen und andere zur Anxiolyse verwendet. Benzodiazepine sind Medikamente, mit denen man mit großer Vorsicht umzugehen hat. Sie dürfen nur bei akuten Krisen verabreicht werden und sein keineswegs für einen längeren Gebrauch geeignet, da dies zu Abhängigkeit und Resistenz führen kann. Die Einnahme sollte 4 Wochen nicht überschreiten, wobei die Dosis gering zu halten ist. Zum Beenden einer Therapie mit Benzodiazepinen ist es notwendig, die Dosis schrittweise zu reduzieren und dies sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. iv Abstract Background: Sleep is a relaxation, a physiological process, which is characterized by conversion of the autonomic nervous system. External and internal factors can influence sleep and lead to disturbances of sleep patterns. The most common disorders are difficulty of falling asleep as well as waking up very early. The most important benzodiazepines and benzodiazepine-analogues associated substances are: Diazepam Flunitrazepam (Valium®), (Rohypnol®), Bromazepam Lorazepam (Lexotanil®), (Temesta®), Clobazam Midazolam (Frisium®), (Dormicum®), Oxazepam (Praxiten®), Zopiclone (Somnal®) and Zolpidem (Ivadal®). The effects caused by Benzodiazepines are: anxiolytic, anticonvulsant (anti-spasmodic), muscle-relaxant, sedative (calming) and hypnotic (sleep inducing). Indications: insomnia, neurotic disorders (anxiety disorders, phobias), acute treatment of epileptic seizures, muscle spasms, alcohol withdrawal syndrome Side effects like: fatigue, drowsiness, decreased concentration and reaction, dizziness and impaired locomotor coordination are typical ones. Methods: This work is a literature review (PubMed, textbooks, Google, Google Scholar, Medical Media Austria) in which the focus is on insomnia, treatment with benzodiazepines and the addiction, which develops in patients.This thesis is written by means of textbooks and medical journals as well as medical scientific articles. Results and conclusions: Due to their specific pharmacokinetic characteristics, and due to either better hypnotic or anxiolytic action, certain Benzodiazepines are preferably used as sleep medications and others are preferably used as anxiolytic drugs. Benzodiazepines are medications to deal with great caution. They should only be used in acute crises and not for prolonged use, as this may lead to dependence and resistance. The intake should not exceed 4 weeks; the dose should be kept low. During therapy with benzodiazepines, it is necessary to reduce the amount gradually and this should be done under medical supervision. v Inhaltsverzeichnis Benzodiazepine als Schlaf- und Beruhigungsmittel ........................................................ 1 „Wenn Schlaf und Wachen ihr Maß überschreiten, sind beide böse.“ ......................... ii Danksagungen ................................................................................................................ iii Zusammenfassung .......................................................................................................... iv Abstract ............................................................................................................................ v Inhaltsverzeichnis ........................................................................................................... vi Glossar und Abkürzungen ............................................................................................. vii Abbildungsverzeichnis ................................................................................................. viii Tabellenverzeichnis ........................................................................................................ ix 1. Einleitung .................................................................................................................... 1 1.1 Grundlagen des Schlafzyklus ...................................................................................... 1 1.1.1 Schlafstörungen ............................................................................................... 4 1.1.2 Angststörung......................................................................................................... 6 1.1.3 Die Neurobiologie und Untersuchung von chronischen Schlafstörungen............ 9 1.2 Behandlungsmöglichkeiten bei Schlafstörungen......................................................... 9 1.2.1 Benzodiazepin-Hypnotika .................................................................................... 9 1.2.2 Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika ........................................................................ 10 1.3 Kombinationstherapie (kognitive Verhaltenstherapie) .............................................. 10 1.4 Schlaf-Hygiene .......................................................................................................... 10 1.5 Zielsetzung der Arbeit .............................................................................................. 11 2. Material und Methoden ............................................................................................. 12 3. Ergebnisse.................................................................................................................. 13 3.1 Die Geschichte der Benzodiazepine .......................................................................... 13 3.2 Einführung in die Benzodiazepine ............................................................................ 15 3.2.1 Definition Benzodiazepine ................................................................................. 15 3.2.2 Überblick über Benzodiazepine ......................................................................... 15 3.2.3 Wirkung der Benzodiazepine am ionentropen GABAA –Rezeptor.................... 16 3.3 Pharmakologische Wirkungen und Indikationen ...................................................... 17 3.3.1 Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen ........................................... 19 3.3.2 Metabolismus von Benzodiazepinen .................................................................. 20 3.3.3 Benzodiazepin-Überdosis .................................................................................. 22 3.3.4 Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil .............................................................. 22 3.4 Spezifische Eigenschaften einzelner Benzodiazepine; klinische Studien ................. 23 3.5 Abhängigkeit und Entzug ......................................................................................... 33 4. Diskussion ................................................................................................................. 43 5. Literaturverzeichnis ................................................................................................... 46 vi Glossar und Abkürzungen AEDs anti-epileptic drugs ca. circa CYP3A4 Isoenzym aus dem Cytochrom P450-System DSST Digit Symbol Substitution Test DDD Defined Daily Dose; definierten Tagesdosen Drei-Wege-ANOVA Varianzanalyse EEG Elektroenzephalographie et al. und weitere GABA Gamma (γ)-Aminobuttersäure GABAA GABAA Rezeptor GoogleScholar Wissenschaftliche Suchmaschine HWZ Halbwertszeit i.m. Intramuskulär i.v. Intravenös Mio. Million NMR Nuklearmagnetresonanz NREM Non-Rapid Eye Movement PubMed Wissenschaftliche Suchmaschine REM Rapid Eye Movement (Schlafphase) UDP Uridindiphosphat rUGT rekombinanten UDP-Glucuronosyltransferase Scheffé-Test Signifikanztests UGT1A4 UDP Glucuronosyltransferase 1 Family, Polypeptide A4 ZNS Zentralnervensystem z. B. zum Beispiel % Prozent α-Stickstoff Alpha-Stickstoff vii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Normalschlaf mit fünf Schlafstadien .............................................................. 1 Abbildung 2: Schlafpolygraphie bei Schlafstadien .............................................................. 3 Abbildung 3: Arten von Schlafstörungen ............................................................................ 4 Abbildung 4: Körperliche Beschwerden bei Angst nach Freud ............................................ 8 Abbildung 5: Leo Henryk Sternbach .................................................................................. 13 Abbildung 6: Schematische Darstellung/Struktur des GABAA–Rezeptors ....................... 16 Abbildung 7: Dosis-Wirkungskurve für Anxiolytika und Hypnotika ................................ 18 Abbildung 8: Wirkungen von Oxazepam ............................................................................ 18 Abbildung 9: Benzodiazepin-Kategorien auf ihren Metabolismus bezogen ...................... 20 Abbildung 10: Flumazenil .................................................................................................. 22 Abbildung 11: Diazepam (Valium®) ................................................................................. 23 Abbildung 12: Lorazepam .................................................................................................. 24 Abbildung 13: Temesta ...................................................................................................... 25 Abbildung 14: Bromazepam ............................................................................................... 26 Abbildung 15: Estazolam ................................................................................................... 27 Abbildung 16: Flunitrazepam ............................................................................................. 28 Abbildung 17: Midazolam .................................................................................................. 29 Abbildung 18: Zolpidem ..................................................................................................... 30 Abbildung 19: Digit Symbol Substitution Test (DSST)...................................................... 31 Abbildung 20: Zaleplon ...................................................................................................... 32 Abbildung 21: Eszopiclone ................................................................................................ 33 Abbildung 22: Studiendesign zur Ermittlung eines Entzugssyndroms bei Schlafmittel .... 37 Abbildung 23: Verordnungen von Hypnotika und Sedativa nach definierten Tagesdosen 38 Abbildung 24: Aprazolam .................................................................................................. 41 Abbildung 25: Clobazam .................................................................................................... 42 viii Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klinische Klassifikation von Schlafstörungen . .................................................. 5 Tabelle 2: Einteilung Angststörungen ................................................................................... 7 Tabelle 3: Wichtigste Wirkstoffe ........................................................................................ 15 Tabelle 4: Erkennung von Alkohol, Benzodiazepinen und Opioiden im Urin ................... 21 Tabelle 5: Symptome und Anzeichen eines Benzodiazepin-Entzugs ................................ 35 Tabelle 6: Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika 2012 ............................................ 39 Tabelle 7: Verordnungen kurzwirkender Benzodiazepinrezeptoragonisten 2012. ............. 40 ix 1. Einleitung 1.1 Grundlagen des Schlafzyklus Der Normal-Schlaf ist ein physiologischer Mechanismus mit Erholungsfunktion, der sich aus den fünf Schlafstadien (Abb.1) zusammensetzt. Untersuchungen, die angewandt werden um den Schlaf besser zu analysieren sind [1]: Enzephalogramm- neurophysiologische Messung der elektrischen Aktivität des Gehirns mittels Elektroden (EEG) Elektromyogramm- Test der elektrischen Muskelaktivität (EMG) Elektrookulogramm- Aktivitätsmessungen von Augenbewegungen (EOG) Abbildung 1: Normalschlaf mit fünf Schlafstadien [1] Schlafarten und Schlafphasen 1. Orthodoxer NREM (Non Rapid Eye Movement) Schlaf- tritt gleich beim Einschlafen ein • Stadium I…Einschlafstadium • Stadium II…Leichtschlafstadium • Stadium III und IV …Tiefschlafstadien 1 2. Paradoxer REM (Rapid Eye Movement)Schlaf – die Dauer dieser Phase erhöht sich im Laufe der Nacht von 10 auf 30 Minuten; die Bezeichnung REM-Schlaf entstand aufgrund der schnellen Augenbewegung, welche dann eintritt. Der orthodoxe Schlaf (NREM) besteht aus den IV Stadien und dazwischen tritt der REM– Schlaf auf (bei dieser REM-Schlaf Phase wird geträumt).Die Einnahme von Hypnotika, über einen längeren Zeitraum, führt zu einer Reduzierung der Tiefschlafphasen III und IV sowie zu einer Unterdrückung der REM-Schlafphase. Die Ärzte müssen den Patienten aufklären, dass dieser Rebound Effekt nach Absetzen einer langfristiger Hypnotikum normal ist und dass sie nicht wieder gleich ein Hypnotikum einnehmen. Nach ein oder zwei Tagen sollte sich wieder ein normaler Schlafrhythmus einstellen. Daraus folgt, dass Personen, welche längerfristig Hypnotika einnehmen, einen immer seichter werdenden Schlaf haben, oft in der Nacht aufwachen und unter Albträumen leiden. Dies geschieht aufgrund der sogenannten REM-rebound Wirkung, der Veranlagung des Organismus, die versäumten REM-Schlaf-Phasen nachzuholen [2,3]. Schlafrhythmus Ein Drittel seines Lebens verbringt der Mensch im Schlaf. Im Verlauf von einer Nacht wiederholen sich die Schlafstadien drei bis fünf Mal.Die NREM-Phase besteht aus vier Teilen. Unter Einfluss des parasympathischen Nervensystems kommt es zu einer Senkung der Körpertemperatur, des Blutdrucks sowie zu einer Verlangsamung des Herzschlags und der Atmung. Die REM-Phase, unter Einfluss des Sympathikus, führt zum gegenteiligen Effekt: Anstieg der Körpertemperatur und des Blutdrucks, Erhöhung der Atemfrequenz und des Herzschlags, Verlust des Muskeltonus, Auftreten von Zucken der Augen und des Mundes sowie der Finger. Schlaf ist für den Organismus sehr wichtig; im Falle eines starken Schlafentzugs treten psychische Störungen auf und ein Versterben als Folge ist ebenso nicht ausgeschlossen. Ein wichtiges Organ, das an der biologischen Funktion des Wach-Schlaf Rhythmus beteiligt ist, ist das Gehirn; vor allem der vordere Teil des Gehirns, wo sich Thalamus, Hypothalamus und das retikuläre System befinden. Die zentrale Funktion des Wach-Schlaf Rhythmus übernimmt der Nucleolus Suprachiasmaticus, welcher im Hypothalamus vorzufinden ist; er befindet sich direkt am Chiasma Opticum und empfängt Informationen darüber inwieweit die Retina beleuchtet ist. 2 Einige Substanzen, die der menschliche Organismus selbst hervorbringt und die auf den Schlaf wirken, sind: Adenosin, Melatonin, Interleukin 1 und Stickstoffmonoxid (NO). Zu einem Erwachen kommt es, wenn die Neuronen (welche Peptid Orexin bilden) im lateralen Teil des Hypothalamus aktiv werden [2]. Die Elektrophysiologische Methode, welche zum Erfassen der Schlafstruktur dient, ist die Schlafpolygraphie, die sich aus drei verschiedenen Messungen zusammensetzt: Enzephalogramm, Elektromyogramm und Elektrookulogramm. Die Messung wird stationär im Schlaflabor ausgeführt (Abb.2). Abbildung 2: Schlafpolygraphie bei Schlafstadien [1] Als zirkadianen Rhythmus bezeichnet man einen biologischen (physiologischen) Prozess im menschlichen Organismus innerhalb 24 Stunden. Die Prozesse, die sich im Hirn abspielen, kontrollieren und entscheiden die Funktionalitäten der jeweiligen Organe im Laufe eines Tages. Ein weiterer Einflussfaktor auf den physiologischen Rhythmus vom Menschen wäre die Umgebung, beispielsweise Tag-Nacht Wende. Weiteres spielt die Profession, die ausgeübt wird, eine große Rolle, zum Beispiel Schichtbetrieb (Ärzt/e/innen). Eine der öftesten zirkadianen Rhythmusstörungen ist Jetlag, was als Folge längerer Flugzeiten durch mehrere Zeitzonen auftritt (Pilot/en/innen, Stewardessen). 3 Bei der Regulierung des Schlafes nehmen die Hormone Serotonin und Noradrenalin eine entscheidende Rolle ein. Serotonin (in den Nuclei Raphe Magnus) wirkt auf den RemSchlaf und Noradrenalin (im Locus Coeruleus) auf den NREM-Schlaf [2]. 1.1.1 Schlafstörungen Bei 10 % der Bevölkerung treten im zunehmenden Alter Schlafstörungen auf. Am häufigsten handelt es sich dabei um Einschlaf- sowie Durchschlafstörungen und Früherwachen (Abb.3) [3]. Abbildung 3: Arten von Schlafstörungen [1] Ursachen von Schlafstörungen Der pharmakologische Faktor spielt hierbei vor allem eine große Rolle, wie beispielsweise die Arzneimittel Diuretika, Beta-Blocker, Nootropika, Stimulanzien, welche Einfluss auf den Schlaf nehmen. Die Suchtmittel, Alkohol und Drogen, haben ebenso einen Effekt auf den Schlafrhythmus. Schlafstörungen können auch als Begleitsymptom bei anderen Krankheiten auftreten, vor allem bei pulmonalen und kardialen Erkrankungen. Am häufigsten jedoch sind hierbei psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen, Neurosen und Psychosyndrome. 4 Auf den Schlaf wirken aber auch äußere Faktoren wie Zeitverschiebung und andere psychoreaktive Faktoren (Angst, Ärger, Aufregung). Erwähnenswert ist zudem, dass Schichtarbeiter und Personen, welche oft über Zeitzonen reisen, ihren Schlaf-Wach Rhythmus durcheinander bringen [1]. Tabelle 1: Klinische Klassifikation von Schlafstörungen [1] Dyssomnien Parasomnien Insomnien (Schlaflosigkeit) Schlafwandeln Hypersomnien(exzessive Schläfrigkeit) Nachtangst Störungen des Schlaf-Wach Rhytmus Angstträume Schlafdauer Ein Säugling (Kind bis 1 Lebensjahr) schläft durchschnittlich 16 Stunden täglich, im Gegensatz zu Erwachsenen mit 8 Stunden. Bei Menschen ab 50 Jahren geht die Durchschnittszahl auf 6 Stunden und weniger zurück. Ältere Personen gehen oftmals früher zu Bett, wodurch sie folglich auch früher aufstehen, doch hierbei handelt es sich um keine Schlafstörung sofern sie 6-7 Stunden geschlafen haben. Aufgrund dessen wird Älteren empfohlen, sich später schlafen zu legen und jenen, welche Schlafmittel nehmen, wird geraten, sie möglichst spät einzunehmen und eine halbe Stunde vor dem Schlafen [2]. Kontrolle über Schlaf- und Wachzustand In der Publikation von Brown et al. (2012) werden die Mechanismen des Gehirns, die den Schlaf- und Wachzustand steuern, zusammengefasst [4]. Wachseins-Förderung-Systeme verursachen schnelle Kleinspannungs-Aktivitäten im Elektroenzephalogramm (EEG). 5 Mehrere interagierende Neurotransmitter-Systeme im Hirnstamm, Hypothalamus, und basalen Vorderhirn konvergieren zu gemeinsamen Effektorsystemen im Thalamus und Kortex. Schlaf erfolgt als Folge einer Hemmung der Wachhaltesysteme durch homöostatische Schlaf-Faktoren, wie Adenosin und Stickstoffmonoxid und GABANeuronen im präoptischen Bereich des Hypothalamus, was zu langsamen EEG Schwingungen mit großen Amplituden führt. Lokale, aktivitätsabhängige Faktoren modulieren die Amplitude und Frequenz der langsamen kortikalen Oszillationen. Nonrapid-eye-movement (NREM) Schlaf führt zu Erhaltung der Gehirnenergie und erleichtert die Speicherkonsolidierung durch die Modulation der synaptischen Gewichte. Rapid-eyemovement (REM) Schlaf ergibt sich aus dem Zusammenspiel von den im Hirnstamm befindlichen cholinergen, aminergen und GABA-Neuronen. Diese kontrollieren die Aktivitäten der glutamatergen netzförmig gegliederten Neuronen, die zu den REM-Schlaf Phänomenen, wie Muskelatonie, Träume und kortikale Aktivierung, führen. Starke Aktivität der limbischen Regionen im REM-Schlaf deuten auf einen Ausdruck von Emotionen. Genetische Studien legen nahe, dass Mechanismen des Gehirns, die das Aufwachen und den NREM-Schlaf steuern, im Laufe der Evolution erhalten blieben. Dies unterstreicht ihre enorme Bedeutung für die Funktion des Gehirns. Schlafstörungen bringen die normalen, restorativen Funktionen des NREM und REM-Schlafs durcheinander, was Beeinträchtigungen der Atmung und des Herz-Kreislauf-System nach sich zieht. Weiteres werden Veränderungen der emotionalen Reaktivität sowie kognitive Aufmerksamkeitsdefizite, Gedächtnisschwäche und Entscheidungsschwierigkeiten bemerkbar [4]. 1.1.2 Angststörung Angst ist ein unangenehmes Gefühl, welches bei Menschen teils unbegründet und teils begründet auftritt. Diese Angstempfindung kann sogar zu psychischen Störungen führen. Angststörungen sind unter den häufigsten psychischen Störungen. Bei Patent/en/innen, welche darunter leiden, treten oft Suizidgedanken und Substanzmissbrauch auf (sehr oft mit Benzodiazepinen) [5]. 6 Einteilung Angststörungen Klinisch betrachtet lassen sich Angststörungen in zwei Gruppen einteilen; einerseits die kurzen und unvorhersehbaren Episoden sogenannter Panikattacken und andererseits die chronisch generalisierten Angststörungen, welche eine längere Dauer haben gefolgt von psychischen und körperlichen Symptomen. Tabelle 2: Einteilung Angststörungen Nach ICD-10 Objekt- bzw. Situationsgebunden: ohne äußeren Anlass Agoraphobie Akut Chronisch Soziale Phobie Attackenweise Kontinuierlich Spez.Phobie Isoliert Generalisiert Panikstörung Gerichtet Ungerichtet Generalisierte Angststörung Angst Störung und Depressive Eine Klassifizierung der Angststörungen ist äußerst wichtig, um eine treffende Diagnose zu bestimmen und um das Therapieziel zu erreichen, welches eine Reduzierung der Angst ist. Hierbei ist es am hilfreichsten, die Patient/en/innen ihre Symptome beschreiben zu lassen. Von hoher Wichtigkeit ist ebenso die Akzeptanz der auftretenden Symptome seitens der Betroffenen. Angststörungen können auch im Rahmen anderer Krankheiten auftreten wie unter anderem bei Depression, Schizophrenie und Hyperthyreose. Die häufigsten auftretenden Symptome sind: Herzklopfen, Tachykardie, Druck auf der Brust, Zittern, Übelkeit, weiche Knie (Abb. 4) [1]. 7 Ursachen von Angststörungen Unterschiedliche Faktoren führen dazu, dass bei den Menschen Angstempfindungen auftreten, welche zu Störungen führen. Die größte Rolle bei der Entwicklung von Angststörungen spielen psychologische (Persönlichkeitsfaktoren), neurobiologische (Dysregulation des Benzodiazepin/GABA Rezeptors) und psychosoziale Faktoren. Zwillingsuntersuchungen belegen, dass Genetik ebenso auf das Auftreten von Angststörungen Einfluss nimmt [1]. Schlafstörung Zittern Luftnot Herzrasen Schmerzen Angst Tachykardie Übelkeit Schwindel Hypertonie Abbildung 4: Körperliche Beschwerden bei Angst nach Freud [6] 8 1.1.3 Die Neurobiologie und Untersuchung von chronischen Schlafstörungen Chronische Schlaflosigkeit wird durch Einschlafschwierigkeiten, Durchschlafstörungen sowie frühes morgendliches Erwachen definiert. Die Folgen sind Müdigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen und Stimmungsinstabilität. Diese anhaltenden Beschwerden erstrecken sich über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten. Chronische Schlaflosigkeit kann ein Symptom bei vielen medizinischen, neurologischen und psychischen Störungen sein. Als eine Störung kann sie erhebliche Gesundheits- und Arbeitskosten verursachen und sie stellt erhebliche Risiken für die Entwicklung von HerzKreislauf und psychische Störungen dar; einschließlich kognitiver Defizite. Familien- und Zwillingsstudien bestätigen, dass chronische Schlaflosigkeit eine genetische Komponente (Erblichkeit Koeffizienten zwischen 42% und 57%) aufweist. Insomnie Behandlungen schließen Benzodiazepine, Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten und die kognitive Verhaltenstherapie mit ein. Behandlungen, welche derzeit Gegenstand der Forschung sind, erfassen transkranielle magnetische oder elektrische Hirnstimulation sowie auch neue Methoden, um psychologische Interventionen leisten zu können [7]. 1.2 Behandlungsmöglichkeiten bei Schlafstörungen 1.2.1 Benzodiazepin-Hypnotika Benzodiazepine erhöhen die Schlafzeit und führen zu einer Verbesserung der Schlafqualität. Dies erfolgt durch die Reduzierung der Schlafbeginn-Latenz und des Wachzustands nach Schlafbeginn sowie auch durch die Erhöhung der Schlafeffizienz. Allerding ist zu bedenken, dass sie eine ZNS-Depression, mit Alkohol oder auch anderen Sedativa, verstärken. Benzodiazepine, die von der FDA für die Behandlung von chronischer Schlaflosigkeit zugelassen wurden, schließen Estazolam, Flurazepam (Dalmane®), Temazepam (Restoril®), Quazepam (Doral®) und Triazolam (Halcion®) mit ein. Schnell wirkende Medikamente mit kürzeren Halbwertszeiten (d.h. Estazolam, Triazolam, und Temazepam) werden bevorzugt. Temazepam hat einen langsameren 9 Wirkungseintritt und ist weniger wirksam für die Einleitung des Schlafes. Flurazepam und Quazepam haben Halbwertszeiten von mehr als 24 Stunden [8]. 1.2.2 Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika Die neueren Nicht-Benzodiazepine binden an den Typ 1 der Benzodiazepin-Rezeptoren im ZNS. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen, haben die Nicht-Benzodiazepine minimale Auswirkungen auf die Schlafstadien und keinen REM-Schlaf-Rebound. Tachyphylaxie (Toleranzentwicklung) ist hierbei ungewöhnlich. Nicht-Benzodiazepine können hingegen eine Leberschädigung auslösen. Die Menge sollte aufgrund dessen bei älteren Patient/en/innen sowie bei Patient/en/innen mit Leberfunktionsstörungen reduziert werden. Vergleiche der Nicht-Benzodiazepine und der Benzodiazepine ergaben, dass die NichtBenzodiazepine ähnlich effektiv sind, sie haben aber insgesamt weniger Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen. Gedächtnisstörungen und Dennoch psychomotorische können diese Retardierungen neueren Substanzen verursachen. Nicht- Benzodiazepin-Hypnotika, welche von der FDA für die Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen sind, wären: Zolpidem (Ambien®), Zaleplon (Sonata®) und Eszopiclone (Lunesta®) [8]. 1.3 Kombinationstherapie (kognitive Verhaltenstherapie) Eine weitere Möglichkeit der Behandlung von Schlafstörungen ist die kognitive Verhaltenstherapie, eine spezielle Form der Psychotherapie. Die Voraussetzungen für kognitive Verhaltenstherapie sind kognitive Fähigkeiten wie Konzentration, Aufmerksamkeit und Denkvermögen. [1]. 1.4 Schlaf-Hygiene Dies erfordert, dass sowohl Arzt als auch Patient/in eine Reihe von Anweisungen, welche auf die Unterstützung der Patient/en/innen ausgerichtet sind, besprechen/überprüfen, um gute Schlafgewohnheiten, wie etwa ein schlafförderndes Umfeld sowie Routine, zu schaffen. Dazu gehören die Aufrechterhaltung einer normalen Schlaf- und Wach-Zeit als 10 auch die Vermeidung von Tabak, Alkohol, großen Mahlzeiten und einer sportlichen Verausgabung für zumindest mehrere Stunden vor dem Schlafengehen. Es sei darauf hingewiesen, dass die Schlaf-Hygiene-Anweisungen gewiss nicht hilfreich sind, wenn sie quasi als Monotherapie zur Verfügung gestellt werden. Den Patient/en/innen einfach ein "Handout" bereitzustellen, wird wahrscheinlich zu einer Nichteinhaltung der Anweisungen, einem Verlust des Vertrauens in die Anbieter/innen und zu einem Gefühl führen, dass es nichts anderes als diese „Schlaf -Tipps" gegen Insomnien gäbe [9]. 1.5 Zielsetzung der Arbeit Ziel dieser Arbeit ist es, die evidenzbasierte Anwendung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-Analoga in der Behandlung von Schlaf- und Angststörungen zu erheben. Nach der Vorstellung der verschiedensten Arten von Schlafstörungen und Angststörungen soll anhand der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften einzelner Substanzen, sowie anhand klinischer Studienergebnisse der optimale Einsatz der Benzodiazepine erarbeitet werden. Insbesondere soll auf die Dauer der Therapie mit Benzodiazepinen, ihre Nebenwirkungen und ihr Abhängigkeitspotential eingegangen werden. Auch der Benzodiazepin-Entzug wird beleuchtet. 11 2. Material und Methoden Diese Arbeit ist eine Literaturrecherche (Pub Med, Lehrbücher, Google, Google Scholar, Medizin Medien Austria) in welcher die Thematik Schlafstörungen und Behandlung mit Benzodiazepinen, sowie auch die Sucht, welche sich bei Patienten und Patientinnen dadurch entwickelt, behandelt wird. Die vorliegende Arbeit wird ausschließlich mit Hilfe von Fachbüchern, medizinischen Zeitschriften sowie wissenschaftlichen Artikel geschrieben. Jener Inhalt bezieht sich auf Benzodiazepine und Publikationen von PubMed. Google Scholar wurde zudem ebenso verwendet. Im Einzelnen wurde dabei nach folgenden Stichwörtern gesucht: benzodiazepines, GABA, insomnia, diazepam, valium, tranquilizers, drugs, dependence, zolpidem, triazolam, anxiety, hypnotic, sedative, pharmacokinetics, oxazepam, lorazepam, temesta, flunitrazepam, abuse, rebound insomnia, epileptic, seizure, pregnancy benzodiazepines. 12 3. Ergebnisse 3.1 Die Geschichte der Benzodiazepine Leo Henryk Sternbach Der berühmte Chemiker, der durch seine wissenschaftliche Arbeit zu einer Weiterentwicklung der Benzodiazepine beigetragen hat, trägt den Namen Henryk Sternbach. Er wurde im Jahre 1902 in Opatija, Kroatien (damals Teil von ÖsterreichUngarn) geboren. Seine Kindheit verbrachte er in Opatija, wo er seinem Vater in der Apotheke aushalf, welche der Familie auch gehörte. Der Vater, Michael Abraham Sternbach, war als Pharmazeut tätig. Mit 13 Jahren zieht Leo H. Sternbach erstmals nach Villach; darauf lebt er einige Zeit in Graz. Zuletzt siedelt er nach Krakowa, wo er sein Studium der Pharmazie im Jahre 1929 absolvierte. Seine Doktorarbeit zu organischer Chemie stellte er 1931 fertig, unter der Betreuung von Karola Dziewońskog. 1937 erfolgte ein Umzug in die Schweiz, wo er als Assistent von Lavoslava Ruzicki am technischen Institut in Zürich gearbeitet hat. Abbildung 5: Leo Henryk Sternbach [10] Seine Arbeit im Bereich der medikamentösen Behandlung begann zu jener Zeit für das Unternehmen Hoffmann – La Roche in Basel, Schweiz. 1941 siedelte Sternbach nach Amerika um seine wissenschaftliche Arbeit sowie seine Studie über Kristalle und deren Synthese fortzusetzten. Vor seiner Emigration in die USA, findet eine Vermählung mit Herta Kruzer statt. 13 Er ist durch seine Entdeckung von Methaminodiazepoxid bekannt geworden, dessen Name später zu „Chlordiazepoxid“ geändert wurde. Chlordiazepoxid (Librium®) wurde 1958 patentiert. Nach einer Studie, welche gesamt 16000 Patient/en/innen umfasste, wurde Chlordiazepoxid im Jahre 1960 von der amerikanischen Verwaltung für Lebens- und Arzneimittel FDA in der klinischen Behandlung gestattet. Etwa drei Jahre drauffolgend wurde ebenso Diazepam (Valium®), auch von Sternbach entdeckt, in der klinischen Therapie angewandt. Diazepam war zu jener Zeit an erster Stelle der meist verschriebenen Medikamente. Dr. Sternbach war ein großer Erfinder und Forscher, der, vor Antritt seiner Pension, über 4000 Patente innehatte. Hinter den meisten Errungenschaften stand das Unternehmen Hoffmann-La Roche [10,11]. Er wurde sogar 2005 in die Hall Of Fame in New Jersey aufgenommen und erlang dadurch große Anerkennung und Ruhm. Kurz darauf verstarb er am 28. September desselben Jahres im engen Kreis der Familie in South Carolina [12]. Hanns Möhler Die Regulierung der Gehirnfunktionen mittels einer großen Gruppe von psychoaktiven Arzneimitteln, den Benzodiazepinen, ist das zentrale Thema der wissenschaftlichen Arbeit von Hanns Möhler, Professor an der Universität Zürich. Seine Studien sind stark interdisziplinär, umfassen alle Ebenen der biologischen Organisation von der genetischen auf die Verhaltensebene und zeichnen sich durch grundlegende Entdeckungen aus. Benzodiazepine zählen zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten weltweit. Das Entwirren ihres Wirkmechanismus ist ein Meilenstein in der Geschichte der Psychopharmakologie; Hanns Möhler hat zu einem wesentlichen Teil dazu beigetragen. Er hat nicht nur an der Original-GABA-Hypothese für die Wirkung von Benzodiazepinen teilgehabt, sondern identifizierte zudem auch ihre molekularen Ziele im Gehirn. Der sogenannte Benzodiazepin-Rezeptor wurde von ihm nicht nur als RadioligandBindungsstelle identifiziert, sondern auch als Protein. Es gelang ihm dieses RezeptorProtein in identifizierten GABA-Synapsen zu lokalisieren. Das Protein war die erste identifizierte Komponente des GABAA-Rezeptors [13]. 14 3.2 Einführung in die Benzodiazepine 3.2.1 Definition Benzodiazepine Die Benzodiazepine sind bicyclische chemische Verbindungen, d.h., sie bestehen aus zwei ringförmigen Grundkörpern. Sie gehören zur Gruppe der Tranquillantien, die bei Unruhe, Anspannungen, Schlafstörungen, Angstzuständen und psychosomatischen Beschwerden eingesetzt werden [2]. 3.2.2 Überblick über Benzodiazepine Es gibt viele Substanzen in dieser Gruppe mit unterschiedlicher Biotransformation, unterschiedlich langer Wirkdauer, Halbwertszeit, auch teilweise unterschiedlichem Wirkspektrum in Bezug auf hypnotische, anxiolytische, zentral muskelrelaxierende Effekte. Die kürzeste Wirkdauer hat Midazolam im Gegensatz zu Diazepam, das 24 bis 48 Stunden anhält (Tab.3) [1]. Tabelle 3: Wichtigste Wirkstoffe Wirkstoff Handelsname (A) Wirkungsdauer Midazolam Dormicum Ultra kurz Triazolam Brotizolam Halcion Lendorm Sehr kurz (<6 Stunden) Lorazepam Oxazepam Lormetazepam Nitrazepam Flunitrazepam Temesta Adumbran Noctamid Mogadon Rohypnol Kurz (12-18 Stunden) Bromazepam Alprozalom Lexotanil Xanor Mittel (24 Stunden) Clobazepam Diazepam Prazepam Frisium Valium Demetrin Lang (24-48 Stunden) 15 3.2.3 Wirkung der Benzodiazepine am ionentropen GABAA –Rezeptor Benzodiazepine binden sich an den GABA (γ-Aminobuttersäure) Rezeptor. GammaAminobuttersäure ist einer der wichtigsten Neurotransmitter im Gehirn, welcher sich in der grauen Substanz des Cortex befindet. Benzodiazepine verstärken die Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure. Deren Wirkung kommt durch Chlorideinstrom in die Nervenzellen zustande. Dadurch kommt es zur Hyperpolarisation der betroffenen Nervenzellen, wodurch das Übertragen von Informationen von einem Neuron zu einem anderen gehemmt wird. Dies führt zu einer Verlangsamung der Gehirnzellen und damit gibt es eine beruhigende Wirkung auf den Körper. Größte Dichte GABAA –Rezeptor sind im Gehirn und im Rückenmark ,vor allem im Hippocampus und im Cortex cerebri. An den GABA-Chlorid. Ionenkanal binden sich, abgesehen der Benzodiazepine, auch Barbiturate und Alkohol (Abb.6) [14]. Abbildung 6 : Schematische Darstellung/Struktur des GABAA–Rezeptors [15] Der γ-Aminobuttersäure GABAA Rezeptor ist das Ziel für die am häufigsten verschriebenen Schlaf-Medikamente. Es handelt sich um einen liganden-gesteuerten Ionenkanal, der durch den Aminosäuren-Neurotransmitter GABA aktiviert wird. Dies führt 16 normalerweise zur Hyperpolarisation der Neuronen, wodurch eine Abnahme der neuronalen Aktivität erfolgt. Bisher am besten erforscht ist die Benzodiazepin-Bindungsstelle. Unter Einfluss der Benzodiazepine auf den GABAA Rezeptor kommt es zu sedativen, hypnotischen, anxiolytischen und krampflösenden Aktivitäten. Die Benzodiazepine mit einer kurzen Halbwertszeit (z.B. Triazolam) haben sich als besonders wirksam bei der Behandlung von Schlaflosigkeit erwiesen. Es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit geäußert, da es unter Umständen zur Abhängigkeit kommen kann, was zu einer verminderten Verschreibung dieser Mittel geführt hat. In den letzten Jahren hat sich eine Tendenz zur Benutzung der NichtBenzodiazepin Hypnotika bei der Behandlung von Schlafstörungen entwickelt. Diese Mittel wirken an der gleichen Stelle des GABAA -Rezeptors, verursachen aber weitaus weniger Probleme als die klassischen Mitstreiter. Die jüngsten Fortschritte, was das Verständnis der Vielfalt und Pharmakologie von GABAA Rezeptor-Subtypen angeht, lieferten eine rationale Erklärung für die Wirksamkeit dieser Verbindungen. Ergebnisse aus präklinischen Studien weisen auf vielversprechende Möglichkeiten für die Entwicklung besserer Therapeutika in naher Zukunft [8]. 3.3 Pharmakologische Wirkungen und Indikationen Benzodiazepine wirken anxiolytisch (angstlösend); antikonvulsiv (krampflösend); muskelrelaxierend; sedativ (beruhigend) und hypnotisch (schlaffördernd). Einige Substanzen wirken schon bei mittlerer Dosis hypnotisch und werden deshalb vorzugsweise als Schlafmittel eingesetzt, andere Substanzen wirken hauptsächlich anxiolytisch (Abb. 7). Indikationen: Schlafstörungen; Neurotische Störungen (Angststörungen, Phobien), akute Behandlung epileptischer Anfälle; Muskelspasmen; Alkoholentzugssyndrom. Benzodiazepine werden am häufigsten oral eingenommen, aber es gibt andere Möglichkeiten, auch intramuskuläre und intravenöse Verabreichung. Es gibt verschiedene Darreichungsformen: Tablette, Ampulle, Injektion-Infusionslösung und Zäpfchen (Suppositorium). 17 Abbildung 7 : Dosis-Wirkungskurve für Anxiolytika und Hypnotika [16] Ein typisches Hypnotikum ist Triazolam, welches Patient/en/innen, die unter Schlafstörungen leiden, oral verabreicht wird. Oxazepam (Adumbran) ist ein Anxiolytikum, HWZ 6-25 h, welches Patient/en/innen verabreicht wird, die unter Angstzuständen leiden [17]. Abbildung 8 : Wirkungen von Oxazepam [18] 18 3.3.1 Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen Zum Zeitpunkt der maximalen Konzentration im Plasma kann ein Benzodiazepin in hypnotischer Dosis zu Benommenheit, Müdigkeit, erhöhter Reaktionszeit, und Motorkoordinationsstörungen führen. Beeinträchtigung der psychischen und motorischen Funktionen sowie Verwirrung und anterograde Amnesie sind weitere mögliche Nebenwirkungen [2]. Nebenwirkungen Müdigkeit Schläfrigkeit Koordinationsstörungen Schwindelzustände Amnesie Sturzneigung durch Muskelrelaxation Erregungs-, und Verwirrtheitszustände Die Einnahme von Benzodiazepinen, über einen längeren Zeitraum, wirkt sich aus in: Appetitsteigerung Gewichtszunahme Ovulations-, und Zyklusstörungen Als längerer Zeitraum gilt hierbei das Maß von über sechs Wochen. Das gefährlichste aber auch am häufigsten auftretende Risiko ist die Abhängigkeit von Tabletten. Kontraindikationen [19] Schwere Leber- und Nierenerkrankung Myasthenia gravis Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft Benzodiazepine sind nicht mit Alkohol einzunehmen Es ist verpflichtend, die Patienten vor der Einnahme von Benzodiazepinen darüber in Kenntnis zu setzen, dass die verordneten Medikamente in der aktuellen Dosierung die 19 Fahrtauglichkeit beeinträchtigen können und jene daher vorerst vom Lenken eines Kfz Abstand zu nehmen sollten. 3.3.2 Metabolismus von Benzodiazepinen Trotz ihres gemeinsamen chemischen Gerüsts, unterscheiden sich diese Arzneimittel in ihrem pharmakokinetischen und metabolischen Eigenschaften. Insbesondere sind sie durch verschiedene Cytochrom-P450-Isoformen biotransformiert als auch durch verschiedene UDP-Glucuronosyltransferase Subtypen [20]. Das Testen wird durch die vielen Klassen von Benzodiazepinen und ihre unterschiedlichen pharmakokinetischen Parameter sehr kompliziert. Benzodiazepine sind in Gruppen aufgeteilt, basierend auf ihren Metabolismus und die Halbwertszeit (Abb.9 Tab.4). Der letzte metabolische Schritt von Benzodiazepinen ist die Glucuronidierung; bevor die Metabolite über die Leber und Nieren ausgeschieden werden. Abbildung 9: Benzodiazepin-Kategorien auf ihren Metabolismus bezogen [21] 20 A) Die Mehrheit der Benzodiazepine wird zu Oxazepam metabolisiert. B) Nitrobenzodiazepine und C) Triazolobenzodiazepine werden zu ihren entsprechenden Amino- oder Hydroxyverbindungen metabolisiert, ohne dass sie zu Oxazepam umgewandelt werden. D) Andere Benzodiazepine haben einzigartige Stoffwechselwege. Point-of-Care Immunproben sind entwickelt worden, um einen bestimmten Metabolit zu identifizieren und können falsch-negative Ergebnisse liefern, wenn ein nichtkreuzreagierendes Benzodiazepin vorliegt. Point-of-Care Tests für Benzodiazepine sind in der Regel optimiert, um Oxazepam zu erkennen und liefern oft falsch-negative Ergebnisse für Benzodiazepine anderer Klassen, insbesondere bei Lorazepam und Clonazepam [22]. Tabelle 4: Erkennung von Alkohol, Benzodiazepinen und Opioiden im Urin [21] 21 3.3.3 Benzodiazepin-Überdosis Eine orale Benzodiazepin-Überdosis resultiert selten in einer erheblichen Morbidität (z.B. Aspirationspneumonie, Rhabdomyolyse) oder Mortalität. Bei einer gemischten Überdosierung können sie die Wirkung von Alkohol oder anderen sedativen Hypnotika verstärken. Eine akute intravenöse Verabreichung der Benzodiazepine wird mit einem schweren Grad von Atmungs-Depressionen in Zusammenhang gebracht. Patient/en/innen, die Benzodiazepine über einen längeren Zeitraum infundiert bekommen, sind aufgrund des Lösungsmittels dem Risiko einer Propylenglykol-Vergiftung ausgesetzt. Doch selten kann dies zu Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen, Laktatazidose, Krampfanfällen oder Koma führen. Flumazenil (Romazicon) ist ein spezifisches Antidot für Benzodiazepinen Vergiftung, obwohl seine Anwendung bei akuten Benzodiazepinen -Überdosierung umstritten ist und seine Risiken meist, im Vergleich zu einem möglichen Nutzen, überwiegen. 3.3.4 Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil Im Falle einer Überdosierung wird Flumazenil verabreicht, dessen Eliminationshalbwertszeit ungefähr eine Stunde beträgt. Abbildung 10: Flumazenil [22] Handelt es sich um eine große Dosis von eingenommenem Benzodiazepin, so wird 5 mg Flumazenil gegeben; bei einer geringeren Menge sind es 0,3 bis 0,6 mg Flumazenil, um die Wirkung von Benzodiazepin zu mindern [22]. 22 3.4 Spezifische Eigenschaften einzelner Benzodiazepine; klinische Studien Diazepam Diazepam (Valium) ist eines der erfolgreichsten Medikamente seit dem Beginn der psychopharmakologischen Revolution, die während der 1950er Jahre begann. Wirksam bei der Behandlung eines breiten Spektrums von ZNS-Störungen, einschließlich der Angstzustände und Epilepsie, setzte es den Standard für die Pharmakotherapie in Bezug auf Wirksamkeit, Wirkeintritt als auch Sicherheit. Abbildung 11: Diazepam (Valium®) [23] In diesem Abschnitt wird der Einfluss von Diazepam auf chemische Neurowissenschaften zusammen mit seiner Synthese, der Pharmakologie und dem Arzneimittelstoffwechsel berücksichtigt werden. Weitere wichtige Punkte, die miteinbezogen werden, sind Nebenwirkungen und Abhängigkeit als auch die klinische Anwendung sowie Regulierungsmaßnahmen. Allerdings führten die Wirksamkeit und das schnelle Einsetzen der Wirkung von Diazepam zu einem höheren Risiko der Abhängigkeit und des Missbrauchs. Die Abhängigkeit von Benzodiazepinen und deren Missbrauch entstanden, aufgrund der frühen allzu optimistischen Erwartungen der Unbedenklichkeit bei der Einnahme von Diazepam, in den 1970er Jahren. Dies führte zu einer unangemessenen Verwendung/Verschreibung in Fällen, bei welchen die Pharmakotherapie gänzlich unnötig war. Daraus ergab sich eine Gegenreaktion in Bezug auf die Verschreibung von Benzodiazepin, welche schließlich regulatorische Einschränkung zur Folge hatte. Es wurde festgestellt, dass die chronische therapeutische Verwendung von Diazepam, Patient/en/innen einem höheren Risiko von Abhängigkeit und Entzug aussetzte, obwohl die moderne Therapie darauf abzielt, diese Besorgnis zu überwachen. Aktuelle Themen 23 zum pharmakotherapeutischen Einsatz von Diazepam sowie auch die zukünftige Rolle von Diazepam werden in einem späteren Kapitel behandelt [24]. Lorazepam Das Benzodiazepin Lorazepam wird weithin bei der Behandlung von älteren Patient/en/innen mit Angststörungen und ähnlichen Zuständen angewandt. Negative Auswirkungen einer akuten Verabreichung von Lorazepam auf die kognitive Leistung, vor allem auf das Gedächtnis, wurden bei beiden zuvor unbehandelten älteren Menschen als auch bei Personen, die sich kurzzeitig (bis drei Wochen) einer Behandlung mit therapeutischen Dosen unterzogen hatten, berichtet. Abbildung 12 : Lorazepam [25] Es bleibt jedoch unklar, ob diese nachteiligen kognitiven Wirkungen auch nach langfristigem Einsatz, der häufig in der klinischen Praxis vorzufinden ist, fortbestehen. Es wurden kognitiv intakte ältere Menschen, die langfristig (mindestens drei Monate) mit Lorazepam behandelt wurden, untersucht. In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Cross-Over-Design-Studie von Pomara et al. (2015) wurden 37 Proband/en/innen daraufhin auf Gedächtnis, ihre psychomotorische Geschwindigkeit und subjektive Stimmung getestet [26]. Den Proband/en/innen wurde dabei ihre höchste Tagesdosiseinheit von Lorazepam (0,25 - 3,00 mg) oder eine Placebo-Dosis verabreicht; dies geschah an verschiedenen Tagen in einer zufälligen Reihenfolge, ca. eine Woche auseinander. Probanden hatten, nach einer akuten Lorazepam-Verabreichung, eine signifikant schlechtere Reaktionsfähigkeit sowie verlangsamte psychomotorische Leistungsfähigkeit. 24 Bei der Eigenbewertung waren in der gesamten Gruppe keine signifikanten Auswirkungen auf die Selbstbewertungen der Stimmung, Sedierung oder Angst vorzufinden. Sekundäranalysen hingegen zeigten eine differentielle Reaktion bei Patienten mit generalisierter Angststörung. Abbildung 13: Temesta [27] Die reduzierte Reaktionsfähigkeit und die psychomotorische Verlangsamung, die beobachtet wurden, zusammen mit einer Abwesenheit von signifikantem therapeutischem Nutzen, verstärkt die Bedeutung der kognitiven Toxizität als klinischen Faktor beim Benzodiazepin-Gebrauch; vor allem in dieser Population von älteren Langzeitnutzern [26]. Bromazepam Die Studie von Machado et al. (2009) berichtet über die Auswirkungen der Verwendung von Bromazepam auf die relative Leistung des Gehirns [28]. Die Studienpopulation bestand aus 39 Patient/en/innen, 15 Männer und 24 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 30 +/- 10 Jahren. Die Hypothese war, unter Berücksichtigung der Besonderheiten jeder Gehirnhälfte, dass es möglich sein würde, die Auswirkungen von Bromazepam auf bestimmte Bereiche des Kortex zu untersuchen. Insbesondere wurde erwartet, verschiedene Muster von Leistungen in der sensomotorischen Integration zu beobachten, sowie Aufmerksamkeits- und Aktivierungsprozesse. 25 Die Kontrollgruppe (Placebo) und die Experimentalgruppen (3 mg und 6 mg Bromazepam) wurden, in einem randomisierten Doppelblind-Verfahren, in die SchreibAufgabe eingeschult. Ein Drei-Wege-ANOVA und Scheffé-Test wurden verwendet, um Wechselwirkungen zwischen den Faktoren, zu analysieren. Abbildung 14: Bromazepam [29] Die Kontrollgruppe (Placebo) und die Experimentalgruppen (3 mg und 6 mg Bromazepam) wurden, in einem randomisierten Doppelblind-Verfahren, in die SchreibAufgabe eingeschult. Ein Drei-Wege-ANOVA und Scheffé-Test wurden verwendet, um Wechselwirkungen zwischen den Faktoren, zu analysieren. Die in dieser Untersuchung verwendeten Mengen an Bromazepam erleichterten die Motorleistung bei der SchreibAufgabe. In dieser Studie hat die Verabreichung des Arzneimittels zwar nicht das Erlernen der Aufgabe verhindert, aber es erforderte, sogar bei leichteren Aspekten der SchreibAufgabe, eine größere geistige Anstrengung. Es schien auch den Rhythmus und die Wirksamkeit der Operationen zu beeinflussen, welche während Mechanismen durchgeführt wurden, die im Zusammenhang zu Codieren und Speichern von neuen Informationen stehen. Ebenso wurde ein Überwiegen der Aktivität in der linken (dominanten) Stirnfläche bei der 3 mg Bromazepam-Gruppe vermerkt, was zeigt, dass jene Dosis an Arzneimittel den Subjekten ein größeres Maß an Richtwirkung der kortikalen Aktivität für die Planung und Ausführung der Aufgabe liefert [28]. 26 Estazolam Cheng-Fang Yen et al. untersuchten in ihrer Studie (2014) des Missbrauch und der Überzeugungen bezüglich Hypnotika bei älteren psychiatrischen Patient/en/innen mit langfristigem Einsatz von Zolpidem, Estazolam oder Flunitrazepam [30]. Insgesamt wurden 139 ambulante psychiatrische Patient/en/innen, 65 oder älter, die Zolpidem, Estazolam oder Flunitrazepam für mindestens 3 Monate verwendet haben, untersucht. Abbildung 15: Estazolam [31] Die Ebenen der hypnotischen Abhängigkeit und Überzeugungen hinsichtlich der hypnotischen Verwendung (Notwendigkeit und Bedenklichkeit) wurden beurteilt. Drei Muster des hypnotischen Missbrauchs im letzten Monat wurden ebenfalls untersucht. Die Korrelate der hohen Abhängigkeit, des Missbrauchs, der ungünstigen Haltung sowie Bedenklichkeit gegenüber hypnotischer Verwendung, wurden mittels logistischer Regressionsanalysen untersucht. Insgesamt 28,8%, 7,9%, 12,2% und 22,3% der Teilnehmenden berichteten über eine hohe Abhängigkeit und über Missbrauch der Arzneimittel als auch über eine ungünstige Haltung und Besorgniserregung gegenüber der Einnahme von Hypnotika. Männer waren eher dazu geneigt, eine ungünstige Haltung gegenüber diesen Medikamenten zu melden, als Frauen. Ältere mit erheblichen Depressionen berichteten häufiger über ihre Besorgnis zur Verwendung der Hypnotika, als solche ohne signifikante Depression. Personen mit hoher 27 Besorgnis zur hypnotischen Nutzung gaben eher eine zu hohe Abhängigkeit von Schlafmitteln an, als solche mit niedriger Sorge diesbezüglich. Teilnehmende mit signifikanter Depression, welche Zolpidem einnahmen, missbrauchten eher die Schlafmittel, als jene ohne signifikante Depression, die Estazolam oder Flunitrazepam nutzten. Abbildung 16: Flunitrazepam [32] Ärzte sollten die Möglichkeit der Abhängigkeit und des Missbrauch von Schlafmitteln bei älteren psychiatrischen Patient/en/ überwachen, in Bezug auf die bewiesenen Korrelationen in dieser Studie [30]. Midazolam Prämedikation ist eine medikamentöse Vorbereitung der Patient/en/innen auf die darauffolgende Anästhesie. Den Patent/en/innen werden Sedativa verabreicht, um die Angst vor dem Eingriff zu mindern. Hierbei werden Diazepam und Midazolam angewandt. Die Prämedikation mit Midazolam, welche unmittelbar vor der Operation erfolgt, führt zu Müdigkeit und einer vollständigen Entspannung sowie einer Schwächung des Erinnerungsvermögens. Midazolam kann ebenso in einer Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. In diesem Fall wird die Prämedikation i.v. oder i.m. tief in die große Muskelmasse verabreicht werden, 20 bis 60 Minuten vor der Einleitung der Anästhesie oder bestenfalls rektal bei Kindern. Nach Verabreichung der Prämedikation ist eine kontinuierliche 28 Überwachung nötig, da sich die Patient/en/innen sehr voneinander unterscheiden und es bei empfindlichen Menschen zu einer Überdosierung kommen kann[33]. Midazolam ist ein Benzodiazepin, welches als CYP3A4-Sonde in klinischen und in vitro Untersuchungen verwendet wird. In einer Studie von Hyland et al. (2009) wurde ein Glucuronid-Metabolit von Midazolam in vitro in humanen Leber-Mikrosomen Inkubationen identifiziert [34]. Das primäre Ziel der Studie war es, die in vivo-Relevanz dieses Weges zu verstehen. Ein Standard der Midazolam-N-Glucuronide wurde aus mikrosomalen Inkubationen erzeugt und unter Verwendung von Festphasenextraktion isoliert. Abbildung 17: Midazolam [35] Die Struktur wurde mit Protonen-Kernresonanz bestätigt. Der Metabolit wurde in vivo in menschlichen Urinproben quantifiziert. Enzym-kinetisches Verhalten des Biotransformationsweges wurde mittels humanen Leber-Mikrosomen und rekombinanten UGT Enzymen erforscht. NMR-Daten bestätigten, dass sich die Konjugation vom Midazolam N-Glucuronid Standard auf dem α-Stickstoff des Imidazolrings befindet. In vivo ergab der Midazolam NGlucuronid Wert im Urin einen Anteil von 1-2% der verabreichten Dosis. In-vitroInkubationen bestätigen UGT1A4 als das Enzym, was von Interesse ist. Ein vollständigeres Bild des Midazolam Metabolismus, der Enzyme eingeschlossen, wurde verdeutlicht. Direkte N-Glucuronidierung von Midazolam tritt in vivo auf [34]. 29 Zolpidem Zolpidem ist eine hypnotische Droge mit schnellem Wirkeintritt und kurzer Wirkdauer. Es wird allgemein für die Einleitung und Aufrechterhaltung von Schlaf bei Erwachsenen eingesetzt, welche unter Schlaflosigkeit leiden. Zolpidem, mit einer besseren Verträglichkeit und weniger Nebenwirkungen, ersetzt Benzodiazepine; das Risiko einer wiederkehrenden Insomnie und auch Suchtgefahr ist ebenso geringer. Unerwünschte Reaktionen wie Halluzinationen, Amnesie, Schlafwandeln und nächtliche Essensgelüste sind hingegen mit Zolpidem in Verbindung zu bringen. Weiterhin sind optische Halluzinationen eine der Symptome beim Medikamentenentzug [36]. Abbildung 18: Zolpidem[37] Die Wirkung von 12,5 mg Zolpidem mit retardierter Freisetzung, wurde mit sofortiger Freisetzung von Zolpidem und einem Placebo in einer Studie von Hindmarch et al. (2005) auf die kognitive und psychomotorische Leistungsfähigkeit am darauffolgenden Tag verglichen [38]. Zolpidem in der Dosis von 12.5 mg mit retardierter Freisetzung hatte, im Vergleich zu Placebo als auch Zolpidem, keine wesentlichen Auswirkungen innerhalb 8 und 9 Stunden nach der Verabreichung, wie sich bei den psychomotorischen und kognitiven Tests zeigte [Abb.19]. Durchgeführt wurde der Digit Symbol Substitution Test (DSST) 8 Stunden nach der Einnahme- ein Maß für die Aufmerksamkeit und Sedierung. Die Subjekte werden mit Reihen von leeren Plätzen repräsentiert, gepaart mit zufällig zugeteilten Zahlen. In einem definierten Zeitraum waren sie verpflichtet, Ziffern, nach vorgegebenem Schema, mit einem anderen entsprechenden Nonsens-Symbol zu ersetzen: es gab keinen signifikanten Unterschied in DSST Punkten zwischen den Gruppen [38]. 30 Abbildung 19: Digit Symbol Substitution Test (DSST) [38] Forschungsberichte und Studien der letzten Jahre zeigen, dass Zolpidem die SchlafbeginnLatenz verringert, die Schlafqualität verbessert, die Stufe II des Schlafes als auch den Tiefschlaf erhöht. Weiteres ergab sich mit diesem Medikament keine Toleranz oder Rebound bei einer durchgehenden Therapie von 5 Wochen; ausgehend von empfohlenen Mengenangaben. Negative Effekte treten bei Tagesdosen von 20 mg oder mehr auf. Aufgrund der längeren Halbwertszeit bei Zolpidem, wäre eine kontrollierte FreisetzungsVersion (Ambien CR) in einer Dosierung von 6,25 bis 12,5 mg täglich besser, um Durchschlafstörungen entgegenzuwirken. Dies sollte hingegen nicht bei nächtlichem Aufwachen wieder verabreicht werden und hat sich auch nicht bei der Verringerung der nachteiligen Wirkungen bewährt. Direkte Vergleiche von Zolpidem mit kontrollierter Freisetzung von Zolpidem wurden bisher nicht veröffentlicht [39]. 31 Zaleplon Zaleplon verringert die Schlafbeginn-Latenz. Seine kurze Halbwertszeit (eine Stunde) ermöglicht eine wiederholte Verabreichung infolge eines nächtlichen Aufwachens. Es ist besonders nützlich bei Patient/en/innen, die Schwierigkeiten beim Einschlafen und Durchschlafstörungen haben und kann zudem bis zu vier Stunden vor der voraussichtlichen Wach-Zeit eingenommen werden. Abbildung 20: Zaleplon [40] Zaleplon verursacht weniger Gedächtnisstörungen und psychomotorische Beeinträchtigungen als Benzodiazepine und Zolpidem. Einige Patient/en/innen berichten von Sehstörungen als auch von einer Veränderung der Farbwahrnehmung [39]. Eszopiclone Eszopiclone, ein Isomer von Zopiclon, ist das einzige Hypnotikum mit FDA-Zulassung für die Verwendung von mehr als 35 Tagen. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie von Ramakrishnan (2007) zeigte sich die Wirksamkeit dieses Arzneimittels, im Ausmaß einer sechsmonatigen Therapie [39]. Eszopiclone bewirkt einen signifikanten und anhaltenden Rückgang der Schlafbeginn-Latenz, der Wach-Zeit, der Häufigkeit des 32 Erwachens und der Anzahl des nächtlichen Erwachens pro Woche. Es verbessert auch die Gesamtschlafzeit sowie die Qualität des Schlafes. Abbildung 21: Eszopiclone [41] Eszopiclone wurde nicht direkt im Vergleich zu anderen Hypnotika oder pharmakologischen Therapien untersucht. Größere Mengen (2 bis 3 mg) sind effektiver für das Durchschlafen, während sich niedrigere Dosen (1 bis 2 mg) für die Schwierigkeiten beim Einschlafen eignen. Der Wirkungseintritt kann verzögert werden, wenn Eszopiclone mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Seltene Fälle einer tödlichen Überdosierung wurden berichtet, wenn jenes Arzneimittel mit anderen ZNS-Depressiva verwendet worden ist [39]. 3.5 Abhängigkeit und Entzug Die WHO definiert Abhängigkeit als einen starken Wunsch oder ein Gefühl des Drangs, eine Substanz einzunehmen, sowie als Schwierigkeit der Kontrolle ihrer Verwendung und Toleranz als auch das Vorhandensein eines Entzugs-Zustands. Ein Entzug umfasst eine Reihe von Symptomen, die bei einer Einstellung oder Reduzierung der Dosis einer psychoaktiven Substanz immer wieder auftreten. Von allen Fragen rund um die Benzodiazepine, haben diese Nebenwirkungen die größte anhaltende Besorgnis 33 hervorgerufen. Meinungen diesbezüglich gehen zunehmend auseinander. Einige Fachkundige und Laien verurteilen diese Arzneimittel als Hauptursache einer iatrogenen Sucht, andere wiederum verteidigen sie als wichtiges und sinnvolles Arzneimittel mit einer geringen Inzidenz von Abhängigkeit. Die Debatte basiert aber leider nicht auf einer festen Datengrundlage. Das Absetzen der Medikamente könnte von Problemen begleitet werden. Bezüglich der Benzodiazepine, ist das häufigste Phänomen ein Rebound mit Hypnotika und dies kann mit Polysomnographie quantifiziert werden. Nach dem Einstellen der Schlaftabletten kann die Schlaflosigkeit in übertriebener Form zurückkehren: die Zeit bis zum Einsetzen des Schlafen kann sich enorm verlängern, der Schlaf ist gestört und kann in der Dauer deutlich verkürzt sein. Rebound ist in der Regel von kurzer Dauer, ein oder zwei Nächte, doch dies kann die Patient/en/innen in Panik versetzen und zu einer Wiederaufnahme der Medikamente führen [42]. Deshalb müssen Ärzte und Ärztinnen ihre Patient/en/innen richtig beraten; es ist abzuklären, dass der Rebound völlig normal ist und man diese ein bis zwei Tage ohne Schlafmittel überstehen muss, denn dann wird es ohnehin von selbst wieder besser. Von der statistischen Seite her betrachtet, ist es nennenswert, dass in Österreich ein Drittel der 14.000 Substitutionspatient/en/innen sogenannte „Benzos“ regelmäßig einnimmt; etwa 10 bis 20% nehmen diese gelegentlich. Nicht gerade selten wird seitens der Patient/en/innen Alkohol zusammen mit Benzodiazepinen konsumiert. Dies ist äußerst bedenklich, denn jenes Genussmittel erhöht die Wirkung der Benzodiazepine. Die Anzahl der Todesfälle aufgrund von Überdosierung der Medikamente ist gestiegen und ist weiterhin im Zunehmen. Ein Anteil von etwa zwei Drittel dieser Sterbefälle bezieht sich alleine auf eine zu große eingenommene Menge an Benzodiazepinen. Um eine unkontrollierte Einnahme von Benzodiazepinen zu vermeiden, ist es bei einigen Präparaten, wie beispielsweise Flunitrazepam, erforderlich, mit einer Suchgiftvignette zu rezeptieren [43]. In einer erst kürzlich veröffentlichte Studie von Liebrenz (2015) wurde erwachsenen Schweizer Patienten, welche über einen längeren Zeitraum Benzodiazepin einnahmen, beobachtet. Die Dosis entsprach mehr als 40 mg Diazepam pro Tag [44]. Das Benzodiazepin-Entzugs-Syndrom wurde sogar schon beim Versuch beobachtet, den Patient/en/innen kleinere Mengen an Benzodiazepin zu entziehen. Diese Entzugserscheinungen ähnelten jenen bei Alkoholentzug. Diese Erfahrung hält Patient/en/innen davon ab, weiterhin zu versuchen, die Medikamente künftig abzusetzen. 34 Forschungen an anderen psychotropen Substanzen zeigen, dass die Gründe und die Motivationen, die zu Entzugsversuchen führen, teilweise künftige Erschwernisse bei Absetzung vorhersagen sowie auch Rückfälle. Ein Anliegen war es ebenso, ihre Erfahrungen rund um vorherige und aktuelle Entzugsversuche und Behandlungsmaßnahmen zu dokumentieren, um zukünftiges Hilfesuch-Verhalten sowie auch die Regeleinhaltung positiv zu beeinflussen. Tabelle 5: Symptome und Anzeichen eines Benzodiazepin-Entzugs [45] Angst und Angst -Symptome Angst, Panikattacken, Hyperventilation, Zittern, Schlafstörungen, Muskelkrämpfe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Sehstörungen, Schwitzen, Dysphorie Wahrnehmungsstörungen Überempfindlichkeit auf Reize, zum Beispiel Hyperakusis (Überempfindlichkeit gegenüber Geräuschen); abnormale Körperempfindungen; Depersonalisation/ Derealisation. Wichtige Vorkomnisse Anfälle (Grand-mal-Typ); Wahrnehmung von Psychose (z.B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Delirium) Die Entscheidung der Patient/en/innen, das Konsummuster zu ändern, wurde aufgrund gesundheitlicher Bedenken, des Abhängigkeitsgefühls als auch wegen sozialer Faktoren getroffen. Es sind häufige Absetzversuche zu vermerken, welche nicht sehr erfolgreich verliefen und in einem schnellen Rückfall endeten. Der Entzug erwies sich als schwieriger, komplizierter und unvorhersehbarer Prozess. Der erste Entzugsversuch wurde bei den Patient/en/innen zu Hause durchgeführt, was sich auch als effektiver zeigte; sie haben sich in der Regel besser gefühlt als in der Klinik. Stationäre Behandlung wurde in Zusammenhang mit Langzeitbehandlung als erfolgreicher erachtet. Patient/en/innen zogen eine schrittweise Verringerung der Dosis einer abrupten Absetzung vor. 35 Schlussfolgernd lässt sich ein besseres Verständnis der Faktoren vermerken, die zu einer Absetzung der Medikamente bei Schwerabhängigen führen. Dazu gehört ebenso wie die Teilnehmer/innen Entzugs- und Behandlungsstrategien erleben. Die Forschungen unterstreichen, wie die Wahrnehmung der Behandlungsansätze zu konformen oder nichtkonformen Verhalten der Patient/en/innen beitragen [44]. Behandlung mit niedrig dosiertem Flumazenil (Anexate ®) Trotz der negativen Auswirkungen bei einer langfristigen Verwendung, eskaliert die Verschreibung der Benzodiazepine immer mehr. Dies geschieht vor allem deswegen, da keine überlegene Alternative in der pharmakotherapeutischen Behandlung entwickelt wurde, um Angst und Schlaflosigkeit zu behandeln. Benzodiazepine sind schnell wirkende und, zumindest bei der anfänglichen Verschreibung, sichere Medikamente, welche in ihren Auswirkungen voraussehbar sind. Es ist möglich, dass Flumazenil nicht nur bei der Behandlung eines Benzodiazepin-Entzugs Anwendung finden kann, sondern auch in der Lage sein könnte, einige der iatrogenen Nebenwirkungen und Toleranzentwicklungen entgegenzuwirken, die bei Langzeitgebrauch entstehen. Flumazenil hat bei Menschen positive Auswirkungen auf Stimmung, Gedächtnis, Kognition und Motorleistung. Die langsame Freisetzung von niedrig dosiertem Flumazenil, entweder über ein subkutanes Implantat oder über die transdermale Abgabe mittels Cremes oder Pflaster, könnte die iatrogenen Nebenwirkungen kontrollieren oder "säubern“ [44]. 36 Eine Studie über Entzugserscheinungen von Zopiclon, Zolpidem und Triazolam bei gesunden Probanden Es wird angenommen, dass Rebound-Effekte nach dem Entzug von Hypnotika eine chronische Verwendung auslösen und das Risiko von Toleranz und Abhängigkeit steigern. Ziel dieser Studie von Voderholzer (2001) war es, die akuten polysomnographischen Entzugserscheinungen nach einer 4-wöchigen Behandlung mit Standard-Dosierungen von Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika (Zopiclon und Zolpidem) zu untersuchen und mit Triazolam und Placebo zu vergleichen [46]. Gesunde männliche Probanden, zwischen 22 und 35 Jahren, nahmen an einem Parallel-Studiendesign teil. Sie erhielten entweder Zopiclon 7,5 mg, Zolpidem 10 mg, Triazolam 0,25 mg oder Placebo, über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen, in randomisierter und doppelblinder Ordnung. Schlaf-EEG wurde während 2 Nächten vor der Behandlung unter Placebo an den Tagen 1, 27 und 28 der Behandlung und an den Tagen 29,30,41 und 42 unter Placebo registriert. Abbildung 22: Studiendesign zur Ermittlung eines Entzugssyndroms bei Schlafmittel [46] Die Gesamtschlafzeit und Schlafeffizienz waren in der ersten Nacht nach dem Absetzen von Triazolam (p <0,05, t-Test) niedriger. Nach dem Entzug von Zopiclon oder Zolpidem wurden leichte, aber nicht signifikante Rebound-Effekte, die Schlafkontinuität betreffend, beobachtet. Selbstbeurteilungsskalen zeigten eine minimale Rebound-Schlaflosigkeit nach dem Absetzen von allen dreien Hypnotika. In der Placebo-Gruppe wurden keine Veränderungen der Schlafparameter beobachtet. Unter der Annahme, dass die ReboundSchlaflosigkeit Teil einer Entzugsreaktion sei, zeigt diese Studie, dass die Risiken der 37 Toleranz und Abhängigkeit, bei der Verabreichung von Zopiclon oder Zolpidem in der empfohlenen Dosis, niedrig sind [46]. Häufigkeit der Verordnungen der Benzodiazepine und Z-Substanzen in Deutschland im Zeitraum von 2003 bis 2012 Um Insomnien zu behandeln, werden Präparate, welche in der Abbildung 18 angeführt sind, verwendet. Jene sind in drei Gruppen unterteilt: Benzodiazepine Z-Substanzen Pflanzliche Präparate Abgesehen von diesen Präparaten, werden auch sedative Antidepressiva und niedrigpotentiale Neuroleptika angewandt [47]. Abbildung 23: Verordnungen von Hypnotika und Sedativa nach definierten Tagesdosen [47] 38 Tabelle 6: Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika 2012 DDDPräparat Bestandteile Lormetazepam Lormetazepam DDD Änderung Nettokosten in in Mio. in % Euro 10,6 (-12,5) 0,37 Temazepam Temazepam 4,3 (-12,2) 0,68 Nitrazepam Nitrazepam 3,3 (+1,1) 0,36 Flunitrazepam Flunitrazepam 2,3 (-23,3) 0,56 Flurazepam Flurazepam 1,6 (-9,5) 0,63 Lendormin Brotizolam 3,5 (-10,8) 0,66 Halcion Triazolam 25,6 (-11,6) 0,50 Summe DDD Defined Daily Dose Es ist ein Abfall des Gebrauchs von Benzodiazepinen im Jahre 2012 in Deutschland zu vermerken; nur bei Nitrazepam war dies nicht der Fall [47]. 39 Tabelle 7: Verordnungen kurzwirkender Benzodiazepinrezeptoragonisten 2012 Präparat Bestandteile DDD in Mio. Änderung in % Zolpidem Zolpidem 28,9 (-4,6) 0,64 Zopiclon Zopiclon 45,7 (-1,5) 0,67 74,6 (-2,7) 0,66 Summe DDDNettokosten in Euro DDD Defined Daily Dose Zaleplon (Sonata®), Zolpidem (Ivadal®) und Zopiclon (Ximovan®) sind BenzodiazepineAnaloga. Jene wirken, gleich wie Benzodiazepine, über den GABAA-Rezeptor. Sie wirken hypnotisch und sedierend. Eingenommen werden diese nach oraler Gabe vor dem zu Bett gehen. Die Dosierung ist altersabhängig. Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen sind selbige, wie sie bei Benzodiazepinen vorzufinden sind [3].Die längerfristige Einnahme dieser Substanzen, in größeren Mengen, führt zu einer Abhängigkeit [47]. Nutzen der Benzodiazepine und Gefahr einer Alzheimer-Krankheit Die Untersuchung der Verbindung zwischen dem Risiko der Alzheimer-Krankheit und der Exposition gegenüber Benzodiazepinen zeigte dass sowohl die Dosis-Wirkungs-Beziehung als auch Prodrome (Angst, Depression, Schlaflosigkeit) möglicherweise mit der Behandlung verbunden sind. Der Gebrauch von Benzodiazepinen ist mit einem erhöhten Risiko der Alzheimer –Krankheit verbunden. Über einen längeren Zeitraum beobachtet, verstärkt den Verdacht auf einen möglichen direkten Zusammenhang, auch wenn der Benzodiazepin-Gebrauch ein frühes Anzeichen eines Befindens verbunden mit einem erhöhten Risiko von Demenz sein könnte. Ein ungerechtfertigter langfristiger Einsatz dieser Medikamente sollte als ein Problem der öffentlichen Gesundheit berücksichtigt werden [48]. 40 Anwendung von Benzodiazepinen gegen Tinnitus Diese Studie von Jufas (2015) berichtet über die Wirksamkeit des BenzodiazepinGebrauch gegen subjektiven Tinnitus und Zusammenhang mit den damit einhergehenden Nebenwirkungen [49]. Eine systematische Suche von mehreren Datenbanken, die mit den Begriffen "Tinnitus" und "Benzodiazepine" durchgeführt wurde, um klinische Studien über Benzodiazepine und Komparatoren in Tinnitus-Patient(inn)en zu finden. Diese Studien wurden dann bewertet. Sechs klinische Studien wurden eingeschlossen. Clonazepam wurde in drei Studien für wirksam befunden, aber diese Studien hatten Einschränkungen hinsichtlich ausreichender Verblindung. Die Wirksamkeit von Alprazolam war eindeutig. Abbildung 24: Aprazolam [50] Diazepam war laut zweier Studien nicht wirksam und Oxazepam wurde in einer Studie als wirksam eingestuft. Die Verwendung von Benzodiazepinen bei subjektivem Tinnitus hat keine robuste Evidenzbasis. Clonazepam hat die meisten Belege, um seine Verwendung zu unterstützen und besitzt, durch seine längere Halbwertszeit, eine geringere Wahrscheinlichkeit des Missbrauchs; doch Vorsicht ist immer noch nötig, aufgrund der anderen schweren Nebenwirkungen [49]. 41 Wirkung von Clobazam als Antiepileptikum bei Patient/en/innen mit Epilepsie Die Verwendung von Clobazam bei Epilepsie ist seit seiner Einführung im Jahre 1975 gestiegen. Es war jedoch nicht auf seine gesamte Nützlichkeit und Wirkung geprüft worden. Die vorliegende Studie von Joshi et al. (2014) zielte darauf ab, Nutzungsmuster, Beibehalteraten, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clobazam, während der routinemäßigen Praxis in einer ambulanten Klinik eines Epilepsie-Krankenhauses in Neu Delhi (Indien) zu bewerten [51]. Abbildung 25: Clobazam [52] Die vorliegende Studie zeigte Clobazam als wirksames und gut verträgliches Add-on Antiepileptikum. Die Verwendung eines einzigen Antiepileptikums bei einer minimalwirksamen Dosis bis zur maximal tolerierten Dosis, ist die Standardtherapie zur Behandlung der Epilepsie. Allerdings brauchen viele Patient/en/innen mehr als ein Antiepileptikum um die Anfallskontrolle zu verbessern. Clobazepam wird allgemein als Add-on-Therapie angewandt, aber es hat seine Wirksamkeit ebenso als Monotherapie bewährt. Clobazam ist als First-Line-Antiepileptikum bei pädiatrischer Epilepsie in vielen Ländern, trotz der Verfügbarkeit von anderen Optionen, als Zusatztherapie für Patient/en/innen mit Epilepsie verwendet worden. Retrospektive Studien über die Wirksamkeit von Clobazam als Add-on-Therapie bei pädiatrischen Patienten berichten über eine signifikante Reduktion der Anfall-Häufigkeit. In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass Clobazepam häufiger bei Kindern, als bei Patient/en/innen über 40 Jahren, verschrieben wurde [51]. 42 4. Diskussion Benzodiazepine gehören derzeit zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten weltweit. Sie fungieren als Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika, Antiepileptika und Muskelrelaxantien. Im Falle, dass eine weitere medikamentöse Behandlung von Nöten ist, muss auf eine Alternative zurückgegriffen werden. Hierbei eignen sich beispielsweise Antidepressiva, wobei den Patient/en/innen zu erklären ist, dass diese erst nach einigen Wochen ihre Wirkung zeigen und, im Gegensatz zu Benzodiazepinen, zu keiner Abhängigkeit führen [35]. Benzodiazepine mit einer kurzen Halbwertszeit (z.B. Triazolam) haben sich bei der Behandlung von Schlaflosigkeit als sehr nützlich erwiesen. In den letzten Jahren werden zunehmend Benzodiazepinrezeptoragonisten, wie Zaleplon (Sonata®), Zolpidem (Ivadal®) und Zopiclon (Ximovan®) angewandt [53]. Schlafstörungen werden durch Einschlafschwierigkeiten und Durchschlafstörungen definiert. Folgen sind Müdigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen und Stimmungsinstabilität. Familien- und Zwillingsstudien bestätigen, dass chronische Schlaflosigkeit eine genetische Komponente (Erblichkeit Koeffizienten zwischen 42% und 57%) aufweist [7]. Benzodiazepine sind Medikamente, welche in einer geringen Dosis einzunehmen sind und auch über einen kurzen Zeitraum. Sollte die Einnahme von Benzodiazepinen sechs Wochen übersteigen, so ist es verpflichtend, den Patienten und Patientinnen nahe zu legen, dass sie sich für eine weiterführende Behandlung an einen Spezialisten bzw. eine Spezialistin in der Psychiatrie wenden müssen, denn jene/r kann eine länger andauernde Einnahme entweder befürworten oder ablehnen. Die kontinuierliche Einnahme von Benzodiazepinen, über einen Zeitraum von länger als sechs Monaten, ist aufgrund der potentiellen Abhängigkeit nicht zu empfehlen. Sollte sich die Verabreichung dieser Arzneimittel dennoch über diesen angegebenen Zeitraum erstrecken, so muss eine stetige Reduktion des Medikaments erfolgen; keinesfalls darf die Dosis erhöht werden [3]. Generell ist bei Schlafstörungen eine Dauertherapie mit Benzodiazepinen zu vermeiden, weil sie unweigerlich in die ‚Tablettenabhängigkeit‘ führt. Allein für Deutschland wird mit 1.2 Millionen Benzodiazepinabhängigen gerechnet. Diese Form der Abhängigkeit ist zwar meist eine „low dose dependency“, das heißt kein Anstieg des Tablettenverbrauchs, aber trotzdem ein großes Problem. Nochmals möchte ich erwähnen, dass oft auch allein die 43 Verhaltenstherapie bei Schlafstörungen erfolgreich sein kann, ohne den Einsatz vieler Medikamente[53]. Eigene Erfahrung Da ich nach meinem Studium die Fachausbildung in der Psychiatrie machen möchte, habe ich mich schon längere Zeit mit dieser Richtung der Medizin befasst. Einen Teil meines Praktikums habe ich am LKH gemacht und einen anderen Teil am LSF Graz. Dadurch war ich im täglichen Kontakt mit Patient/en/innen, welche diese Art von Arzneimittel nutzen. So ist auch mein Thema für die vorliegende Diplomarbeit entstanden. Die Mehrheit der Patient/en/innen hat Schlafprobleme; einige von ihnen können ihre innere Ruhe nicht finden und kommen somit in eine Situation, wo sie Benzodiazepine brauchen. Obgleich die Ärzte und Ärztinnen immer wieder darauf aufmerksam machen, dass man mit der Einnahme dieser Medikamente vorsichtig sein muss, nehmen Patient/en/innen Benzodiazepine zu Hause nach eigenem Belieben ein. Bei der Aufnahme auf der allgemeinen Abteilung der Psychiatrie hatte ich die Möglichkeit, die Verschreibung von Benzodiazepinen, welche in akuten Phasen gegeben werden, in der Praxis mitzuverfolgen. Ein Fallbeispiel aus der Praxis: Eine Frau mittleren Alters kommt zur Aufnahme mit einer bereits gepackten Tasche dabei, um auf der Station zu bleiben. Sie hat selbst beschlossen, dass sie nicht mehr alleine vorankommt und ärztliche Hilfe benötigt. Auf die Frage hin, seitens des Arztes, was denn die Gründe für ihre Entscheidung wären, fängt sie an zu weinen und kann keine Antwort geben. Um sie wieder zu beruhigen, damit sie reden kann, wurden 1mg Temesta (oral) verabreicht, wo sie selbst auch einwilligte, da sie die Tabletten bereits kenne und auch gelegentlich zu Hause einnehme. Nach etwa 20 Minuten war ein weiterführendes Gespräch mit ihr möglich. Dieses Beispiel habe ich gewählt, um zu verdeutlichen wie Benzodiazepine in akuten Phasen einen positiven Effekt haben, da sie schnell und beruhigend wirken. Im Rahmen meines Praktikums im 6. Studienjahr der Allgemeinmedizin in Graz bin ich oft mit Patient/en/innen in Kontakt getreten, die unter Flugangst litten. Neben einer Psychotherapie, müssen jene zudem auch oft Tabletten einnehmen, um die Angst zu 44 mindern; darunter auch Benzodiazepine. In diesem Fall ist es sehr dringlich anzuführen, dass jene Medikamente nur im äußersten Notfall einzunehmen sind und folglich, wenn die Flugangst allzu viel wird. Keinesfalls ist eine Einnahme kombiniert mit Alkohol ratsam, da dies zu Nebenwirkungen wie Amnesie führen kann. Benzodiazepine können in akuten Situationen sehr nützlich sein, da sie schnell einsetzen und die Symptome der Angststörungen minimieren, wodurch sich die Patient/en/innen sicherer fühlen. Die häufigsten Auslöser, die Patient/en/innen dazu bewegen professionelle Hilfe anzufordern, sind: Schlafprobleme, innere Unruhen, Todesfall innerhalb der Familie, Depression, Krankheit und Nervosität. Schwangeren und stillenden Frauen wird von einer Behandlung mit Benzodiazepinen abgeraten, da dies negative Folgen auf das Kind haben könnte. Ärzte und Ärztinnen empfehlen auch keine Benzodiazepin-Einnahme vor einer geplanten Schwangerschaft, da es Wochen dauern kann bis das Arzneimittel vollständig vom Organismus ausgeschieden wurde. Ein weiteres Beispiel, welches ich anführen möchte, ist ebenso aus meiner eigenen Erfahrung. Obwohl schon einige Zeit seit dem Krieg in meinem Land (Bosnien und Herzegowina) vergangen ist, sind die Spuren der Auswirkung dennoch geblieben. Die Menschen haben einiges durchgemacht und haben heutzutage noch mit Problemen, wie Schlafstörungen, zu kämpfen. Medikamente zur Beruhigung und Schlaftabletten sind zu ihrem Alltag geworden; etwas, ohne die sie gar nicht mehr können. 45 5. Literaturverzeichnis 1. Wehling M, Diener H-C, Manns MP, Hadem J, Potthoff A, Wedemeyer H, et al., editors. Klinische Pharmakologie: 256 Tabellen. 2., überarb. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2011. 720 p. 2. Mutschler E, Schaible H-G, Vaupel P, Thews G, Thews-Mutschler-Vaupel. Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen: 140 Tabellen. 6., völlig überarb. und erw. Aufl. Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges; 2007. 981 p. 3. Jakovljević M, Lacković Z. Benzodiazepini u suvremenoj medicini. Zagreb: Medicinska naklada; 2001.s.7 4. Brown RE, Basheer R, McKenna JT, Strecker RE, McCarley RW. Control of Sleep and Wakefulness. Physiological Reviews. 1. Juli 2012;92(3):1087–187. 5. Mutschler E, editor. 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