Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Linezolid Accord 600 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 600 mg Linezolid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 0,82 mg entölte
Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße bis beigefarbene, ovale, 18,5 mm lange und 9,5 mm breite bikonvexe Filmtabletten mit
Prägung „EQ1“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Nosokomiale Pneumonie
Ambulant erworbene Pneumonie
Linezolid ist bei Erwachsenen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie und
nosokomialer Pneumonie angezeigt, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch
empfindliche grampositive Erreger verursacht sind. Um zu entscheiden, ob Linezolid eine
angemessene Therapie darstellt, sollten die Ergebnisse von mikrobiologischen Tests oder
Informationen zur Prävalenz antibiotikaresistenter grampositiver Mikroorganismen berücksichtigt
werden (siehe Abschnitt 5.1 für empfindliche Erreger).
Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen durch gramnegative Erreger. Bei Nachweis von oder
Verdacht auf einen gramnegativen Erreger muss gleichzeitig eine spezifische Therapie gegen
gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Schwere Haut- und Weichteilinfektionen (siehe Abschnitt 4.4)
Linezolid ist bei Erwachsenen zur Behandlung von schweren Haut- und Weichteilinfektionen nur
dann angezeigt, wenn ein mikrobiologischer Test ergeben hat, dass die Infektion durch
empfindliche grampositive Erreger verursacht ist.
Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen durch gramnegative Erreger. Bei Patienten mit
schweren Haut- und Weichteilinfektionen und gleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht auf
eine begleitende Infektion durch gramnegative Erreger darf Linezolid nur beim Fehlen alternativer
Therapieoptionen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Unter diesen Umständen muss
gleichzeitig eine Therapie gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Die Behandlung mit Linezolid sollte nur im Klinikumfeld und unter Berücksichtigung der
Empfehlungen eines entsprechenden Experten, wie z. B. eines Mikrobiologen oder eines
Spezialisten für Infektionskrankheiten, begonnen werden.
Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen sind zu
berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Therapie kann mit Linezolid-Infusionslösung, Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen
begonnen werden. Initial mit der parenteralen Darreichungsform behandelte Patienten können auf
eine der oralen Darreichungsformen umgestellt werden, wenn klinisch angezeigt. In solchen Fällen
ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da die orale Bioverfügbarkeit von Linezolid ca. 100 %
beträgt.
Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen
Die Dauer der Behandlung ist abhängig vom Krankheitserreger, vom Ort und dem Schweregrad der
Infektion und dem klinischen Ansprechen des Patienten.
Die im Folgenden aufgeführten Empfehlungen zur Behandlungsdauer entsprechen der
Behandlungsdauer, die in klinischen Studien angewendet wurde. Bei bestimmten Infektionsarten
können auch kürzere Behandlungszyklen ausreichen. Dies wurde in klinischen Studien jedoch nicht
untersucht.
Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Für eine Therapiedauer über 28 Tage wurden die
Verträglichkeit und Wirksamkeit von Linezolid nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Infektionen mit gleichzeitiger Septikämie ist keine Dosiserhöhung oder Verlängerung der
Therapiedauer erforderlich.
Die Dosisempfehlungen für die Infusionslösung und die Filmtabletten/das Granulat zur Herstellung
einer Lösung zum Einnehmen sind gleich und werden nachfolgend aufgeführt:
Infektionen
Nosokomiale
Pneumonie
Ambulant erworbene
Pneumonie
Schwere Haut- und
Weichteilinfektionen
Dosierung
600 mg zweimal täglich
600 mg zweimal täglich
Behandlungsdauer
10-14 aufeinander folgende
Tage
Kinder und Jugendliche
Die Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen
(<18 Jahre) sind nicht ausreichend, um Dosierungsempfehlungen festzulegen (siehe Abschnitte 5.1
und 5.2). Solange keine weiteren Daten vorliegen, wird deshalb die Anwendung von Linezolid in
dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCR < 30 ml/min):
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Aufgrund der unbekannten klinischen Bedeutung der
bis zu 10-fach höheren Konzentration der beiden Hauptmetaboliten von Linezolid bei Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz sollte eine Behandlung mit Linezolid mit besonderer Vorsicht erfolgen
und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.
Da bei Hämodialyse ca. 30 % einer Linezolid-Dosis in 3 Stunden entfernt werden, sollte Linezolid
bei Hämodialysepatienten nach der Dialyse angewendet werden. Die Hauptmetaboliten von
Linezolid werden zu einem gewissen Teil durch Hämodialyse entfernt; die Konzentration dieser
Metaboliten ist jedoch nach Dialyse noch deutlich höher als bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion oder mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz.
Deshalb sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen,
Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der zu erwartende Nutzen
das theoretische Risiko überwiegt.
Bislang gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Linezolid bei Patienten unter
kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) oder anderen Behandlungen bei
Nierenversagen (außer Hämodialyse).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Erfahrungen
vor. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Linezolid nur angewendet werden, wenn der zu
erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Die empfohlene Dosis Linezolid sollte oral zweimal täglich angewendet werden.
Verabreichung: zum Einnehmen.
Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden
mit etwas Wasser im Ganzen geschluckt.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.
Linezolid darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminooxidase A oder B
hemmende Arzneimittel (z. B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid) einnehmen oder
innerhalb der letzten 2 Wochen eingenommen haben.
Linezolid darf bei Patienten mit folgender zugrunde liegender klinischer Symptomatik oder unter
folgenden Begleitmedikationen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur
genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:
– Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose,
bipolarer Depression, schizoaffektiver Psychose, akuten Verwirrtheitszuständen,
– Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(siehe Abschnitt 4.4), trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5HT1-Rezeptor-Agonisten (Triptane),
direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren,
Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin), vasopressorische Mittel (z. B. Adrenalin,
Noradrenalin), dopaminerge Mittel (z. B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.
Tierversuche deuten darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten in die Muttermilch
übergehen können. Deshalb sollte während der Therapie nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Unter der Anwendung von Linezolid wurde bei einigen Patienten eine Myelosuppression
(einschließlich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) berichtet. Bei den
Fällen, in denen der Ausgang bekannt ist, stiegen die betreffenden hämatologischen Parameter nach
Absetzen von Linezolid wieder auf die Höhe der Ausgangswerte an. Das Risiko dieser
Nebenwirkung hängt möglicherweise von der Behandlungsdauer ab. Ältere Patienten, die mit
Linezolid behandelt werden, haben möglicherweise ein höheres Risiko, Blutdyskrasien zu
entwickeln, als jüngere Patienten. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz – dialysepflichtig
oder nicht – kann eine Thrombozytopenie häufiger auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender
Anämie, Granulozytopenie oder Thrombozytopenie, Patienten unter Begleitmedikationen, die den
Hämoglobinspiegel, die Blutzellzahl, Thrombozytenzahl oder -funktion mindern können, Patienten
mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit einer Linezolid-Therapie von mehr als 10 bis 14 Tagen
sollte deshalb das Blutbild genau kontrolliert werden. Die Gabe von Linezolid an diese Patienten
ist nur empfohlen, wenn Hämoglobinwerte, Blutbild und Thrombozytenzahl genau kontrolliert
werden können.
Bei Auftreten einer signifikanten Myelosuppression unter der Therapie mit Linezolid sollte die
Therapie abgebrochen werden, falls nicht eine unbedingte Notwendigkeit besteht, sie fortzuführen.
In diesen Fällen sollten eine intensive Kontrolle des Blutbilds erfolgen und geeignete
Maßnahmenkataloge festgelegt werden.
Zusätzlich sollte ein großes Blutbild (einschließlich Bestimmung der Hämoglobinwerte,
Thrombozyten, der Gesamt-Leukozytenzahl und des Leukozyten-Differenzialblutbilds)
wöchentlich bei Patienten unter der Therapie mit Linezolid unabhängig von den Ausgangswerten
des Blutbilds bestimmt werden.
In Compassionate-Use-Studien wurde bei den Patienten, die Linezolid länger als die maximal
empfohlene Anwendungsdauer von 28 Tagen erhielten, ein erhöhtes Auftreten von schweren
Anämien beobachtet. Diese Patienten benötigten häufiger Bluttransfusionen. Auch nach der
Markteinführung wurde über transfusionspflichtige Anämien berichtet. Dies war ebenfalls häufiger
bei Patienten, die Linezolid länger als 28 Tage erhielten.
Nach der Markteinführung wurden Fälle von sideroblastischer Anämie berichtet. In den Fällen, bei
denen der Zeitpunkt des Auftretens bekannt war, hatten die meisten Patienten die Therapie mit
Linezolid über mehr als 28 Tage erhalten. Die meisten Patienten erholten sich mit oder ohne
Behandlung der Anämie nach Beendigung der Anwendung von Linezolid.
Veränderte Mortalität in einer klinischen Studie bei Patienten mit Katheter-assoziierter
grampositiver Bakteriämie
In einer offenen Studie bei schwer kranken Patienten mit intravasalen, Katheter-assoziierten
Infektionen wurde im Vergleich zur Therapie mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin eine erhöhte
Letalität bei den Patienten festgestellt, die mit Linezolid behandelt wurden (78/363 [21,5 %] vs.
58/363 [16,0 %]). Haupteinflussfaktor der Letalität war der Status der Infektion mit grampositiven
Erregern zu Studienbeginn. Bei denjenigen Patienten mit ausschließlich grampositiven Erregern
waren die Letalitätsraten vergleichbar (Odds-Ratio 0,96; 95 %-KI: 0,58 bis 1,59). Im LinezolidArm waren sie jedoch signifikant höher (p = 0,0162) bei den Patienten, bei denen zu Studienbeginn
andere oder keine Krankheitserreger identifiziert worden waren (Odds-Ratio 2,48; 95 %-KI: 1,384,46). Die größten Unterschiede traten während der Behandlung und innerhalb von 7 Tagen nach
Absetzen der Studienmedikation auf. Im Verlauf der Studie wurden bei mehr Patienten im
Linezolid-Arm gramnegative Erreger nachgewiesen und mehr Patienten verstarben an Infektionen
durch gramnegative Erreger oder an Mischinfektionen. Deshalb darf Linezolid bei Patienten mit
schweren Haut- und Weichteilinfektionen und gleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht auf
eine Infektion durch gramnegative Erreger nur beim Fehlen alternativer Therapieoptionen
angewendet werden (siehe Abschnitt 4.1). Unter diesen Umständen muss gleichzeitig eine Therapie
gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden.
Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Kolitis
Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Antibiotika-assoziierte Kolitis, einschließlich
pseudomembranöser Kolitis und Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, wurden unter der
Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Linezolid, berichtet. Ihre Ausprägung
reichte von einer leichten Diarrhö bis hin zu einer Kolitis mit tödlichem Ausgang. Es ist daher
wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit einer schweren Diarrhö während oder nach der
Anwendung von Linezolid zu berücksichtigen. Wenn eine Antibiotika-assoziierte Diarrhö oder
eine Antibiotika-assoziierte Kolitis vermutet oder bestätigt wird, sollten die laufende
Antibiotikatherapie, einschließlich Linezolid, abgebrochen und umgehend entsprechende
therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. In dieser Situation sind Arzneimittel, die die
Peristaltik hemmen, kontraindiziert.
Laktatazidose
Bei Anwendung von Linezolid wurde das Auftreten einer Laktatazidose beobachtet. Patienten, bei
denen sich unter Linezolid Symptome einer metabolischen Azidose (einschließlich rezidivierender
Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, einem erniedrigten Bicarbonat-Spiegel oder
Hyperventilation) entwickeln, müssen sofort ärztlich überwacht werden. Bei Auftreten einer
Laktatazidose sollte der Nutzen einer fortgeführten Therapie mit Linezolid gegen die möglichen
Risiken abgewogen werden.
Eingeschränkte Funktionsfähigkeit der Mitochondrien
Linezolid hemmt die mitochondriale Proteinsynthese. Als Folge dieser Hemmung können
Nebenwirkungen wie z. B. Laktatazidose, Anämie und optische und periphere Neuropathie
auftreten. Derartige Erscheinungen sind häufiger, wenn das Arzneimittel länger als 28 Tage
angewendet wird.
Serotonin-Syndrom
Bei gleichzeitiger Gabe von Linezolid und serotonergen Wirkstoffen, einschließlich Antidepressiva
wie selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), wurden Spontanfälle eines SerotoninSyndroms berichtet. Außer in den Fällen, in denen die Anwendung von Linezolid und die
gleichzeitige Gabe eines serotonergen Wirkstoffs lebensnotwendig ist, ist die Koadministration von
Linezolid und einem serotonergen Wirkstoff daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In diesen
Fällen sollten die Patienten engmaschig in Hinblick auf Symptome eines Serotonin-Syndroms
(z. B. kognitive Dysfunktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und mangelhafte Koordination)
überwacht werden. Beim Auftreten derartiger Symptome sollte der Arzt den Abbruch eines oder
beider Wirkstoffe in Betracht ziehen. Beim Abbruch der Begleittherapie mit einem serotonergen
Wirkstoff sind dabei Entzugssymptome möglich.
Periphere und optische Neuropathie
Periphere Neuropathie und/oder optische Neuropathie, manchmal progredient bis zum Verlust des
Sehvermögens, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Linezolid berichtet. Diese Berichte
betrafen überwiegend Patienten, die über einen längeren Zeitraum als die maximal empfohlene
Dauer von 28 Tagen behandelt wurden.
Alle Patienten sollten angehalten werden, Symptome einer gestörten Sehkraft, wie z. B.
Veränderungen der Sehschärfe oder des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder
Gesichtsfeldausfälle, zu berichten. In diesen Fällen wird eine sofortige Untersuchung empfohlen,
gegebenenfalls sollte eine Überweisung an einen Augenarzt erfolgen. Bei allen Patienten, die
Linezolid Accord über einen längeren Zeitraum als die empfohlenen 28 Tage anwenden, sollte die
Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden.
Beim Auftreten von peripherer oder optischer Neuropathie sollte die weitere Anwendung von
Linezolid Accord sorgfältig gegen das mögliche Risiko abgewogen werden.
Bei Patienten, die momentan oder vor Kurzem antimykobakterielle Arzneimittel zur Therapie einer
Tuberkulose angewendet haben, kann es unter Linezolid zu einem erhöhten Neuropathierisiko
kommen.
Krampfanfälle
Es wurde berichtet, dass bei Patienten unter der Behandlung mit Linezolid Krampfanfälle
aufgetreten sind. In den meisten dieser Fälle lagen in der Anamnese epileptische Anfälle oder
Risikofaktoren für epileptische Anfälle vor. Die Patienten müssen angehalten werden, ihren Arzt
über epileptische Anfälle in der Vorgeschichte zu informieren.
Monoaminoxidase-Hemmer
Bei Linezolid handelt es sich um einen reversiblen, nichtselektiven Monoaminooxidase (MAO)Hemmer; bei Dosierungen, die zur antibakteriellen Therapie angewendet werden, besitzt es jedoch
keine antidepressive Wirkung. Es liegen sehr begrenzte Daten aus Studien zu
Arzneimittelwechselwirkungen und Daten zur Unbedenklichkeit von Linezolid für Patienten vor,
die aufgrund einer Grunderkrankung oder Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung einem
Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalb ist in diesen Fällen die Anwendung von Linezolid nicht
empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten ist möglich (siehe
Abschnitte 4.3 und 4.5).
Anwendung zusammen mit tyraminreichen Nahrungsmitteln
Den Patienten ist davon abzuraten, große Mengen tyraminreicher Nahrungsmittel zu sich zu
nehmen (siehe Abschnitt 4.5).
Superinfektionen
Die Auswirkung einer Linezolid-Therapie auf die normale Darmflora wurde in klinischen Studien
nicht untersucht.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum nicht
empfindlicher Organismen führen. So entwickelten z. B. ca. 3 % der Patienten, die die
empfohlenen Dosierungen von Linezolid erhielten, während der klinischen Prüfungen eine
arzneimittelbedingte Candidiasis. Bei Auftreten einer Superinfektion während der Behandlung
müssen entsprechende Maßnahmen eingeleitet werden.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet
werden und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe
Abschnitte 4.2 und 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von Linezolid nur empfohlen,
wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Einschränkung der Fertilität
Bei männlichen Ratten führte Linezolid zu unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität. Die
Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.6).
Klinische Studien
Für eine Therapiedauer über 28 Tage wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Linezolid
nicht untersucht.
Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes, Dekubitus oder ischämischen Läsionen,
schweren Verbrennungen oder Gangrän wurden nicht in kontrollierte klinische Studien einbezogen.
Die Erfahrung mit Linezolid bei diesen Patienten ist deshalb begrenzt.
Allergische Reaktionen auf Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin):
Linezolid Accord Filmtabletten enthalten Sojalecithin. Bei Patienten, die auf Soja allergisch sind,
kann Sojalecithin zu allergischen Reaktionen führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Monoaminoxidase-Hemmer
Linezolid ist ein reversibler, nichtselektiver Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer). Es
liegen sehr begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen und zur
Unbedenklichkeit von Linezolid bei Begleitmedikationen vor, bei denen eine MonoaminooxidaseHemmung ein Risiko für den Patienten darstellen könnte. Deshalb ist in diesen Fällen die
Anwendung von Linezolid nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle
des Patienten ist möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Mögliche Wechselwirkungen, die eine Blutdruckerhöhung bewirken können
Linezolid verstärkte den durch Pseudoephedrin oder Phenylpropanolaminhydrochlorid induzierten
Blutdruckanstieg bei normotensiven gesunden Probanden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Linezolid und Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin
führte zu durchschnittlichen Erhöhungen des systolischen Blutdrucks um 30 bis 40 mmHg im
Vergleich zu 11 bis 15 mmHg mit Linezolid alleine, 14 bis 18 mmHg mit Pseudoephedrin oder
Phenylpropanolamin alleine und 8 bis 11 mmHg mit Placebo. Bei Probanden mit Hypertonie
wurden ähnliche Studien nicht durchgeführt. Es wird bei gleichzeitiger Gabe von Linezolid
empfohlen, vasopressive Arzneimittel, einschließlich Dopaminergika, vorsichtig zu titrieren, bis
das gewünschte Ansprechen erreicht ist.
Mögliche serotonerge Wechselwirkungen
Die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung mit Dextromethorphan wurde an gesunden Probanden
untersucht. Die Probanden erhielten Dextromethorphan (zweimal 20 mg im Abstand von
4 Stunden) mit oder ohne Linezolid. Bei gesunden Probanden, die Linezolid und
Dextromethorphan erhielten, wurden keine Anzeichen eines Serotonin- Syndroms (Verwirrtheit,
Delirium, Unruhe, Tremor, Erröten, Diaphorese, Hyperpyrexie) beobachtet.
Erfahrungen nach Markteinführung: Bei einem Patienten kam es unter Linezolid und
Dextromethorphan zu Serotonin-Syndrom-ähnlichen Erscheinungen, die sich nach Absetzen beider
Arzneimittel wieder zurückbildeten.
Im klinischen Einsatz von Linezolid zusammen mit serotonergen Wirkstoffen einschließlich
Antidepressiva, wie z. B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), wurde das
Auftreten eines Serotonin-Syndroms beobachtet. Während diese Komedikation eigentlich
kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3), wird die Überwachung von Patienten, bei denen eine
Komedikation mit Linezolid und serotonergen Wirkstoffen lebensnotwendig ist, im Abschnitt 4.4
beschrieben.
Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln, die einen hohen Tyramingehalt aufweisen
Bei Personen, die Linezolid zusammen mit weniger als 100 mg Tyramin erhielten, wurde keine
signifikante Pressorreaktion beobachtet. Dies legt nahe, dass es nur nötig ist, übermäßige Mengen
von Nahrungsmitteln und Getränken zu vermeiden, die einen hohen Tyramingehalt aufweisen (z.
B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke oder fermentierte
Sojabohnenprodukte wie z. B. Sojasoße).
Arzneimittel, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden
Linezolid wird vom Cytochrom-P-450(CYP)-Enzymsystem nicht nachweisbar metabolisiert und
hemmt keine der klinisch signifikanten menschlichen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Ebenso werden P-450-Isoenzyme von Ratten durch Linezolid nicht induziert. Daher sind mit
Linezolid keine Wechselwirkungen zu erwarten, die auf Interaktionen mit dem Cytochrom-P-450Enzymsystem beruhen.
Rifampicin
Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurden an 16
erwachsenen, gesunden männlichen Probanden untersucht. Diese erhielten über 2,5 Tage zweimal
täglich 600 mg Linezolid mit oder ohne 600 mg Rifampicin einmal täglich über 8 Tage. Rifampicin
verringerte dabei die Cmax und AUC von Linezolid um durchschnittlich 21 % (90 %-KI: 15 bis 27)
und 32 % (90%-KI: 27 bis 37). Der Mechanismus sowie die klinische Signifikanz dieser
Wechselwirkung sind unbekannt.
Warfarin
Die Zugabe von Warfarin zur Linezolid-Therapie im Steady State ergab bei gleichzeitiger
Anwendung eine Senkung der mittleren maximalen INR um 10 % mit einer 5%igen Senkung der
INR-AUC. Die Daten von Patienten, die Warfarin und Linezolid erhielten, reichen nicht aus, um
die klinische Bedeutung dieser Befunde zu beurteilen, falls diesem Befund überhaupt eine
Bedeutung zukommen sollte.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten über den Einsatz von Linezolid während der Schwangerschaft
vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Für Menschen liegt möglicherweise ein Risiko vor.
Linezolid sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig
notwendig ist, d. h., wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.
Stillzeit
Daten aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten
möglicherweise in die Muttermilch übergehen; dementsprechend sollte während der Behandlung
nicht gestillt werden.
Fertilität
Bei männlichen Ratten führte Linezolid zu einer reversiblen Verminderung der Fertilität und
induzierte eine abnorme Spermienmorphologie bei ungefähr therapeutischen Expositionen. . Es ist
nicht bekannt, ob diese Befunde Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen haben (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Die Patienten sollten gewarnt werden, dass unter der Linezolid-Behandlung möglicherweise
Schwindel oder Sehstörungen (wie in Abschnitt 4.4 und 4.8 beschrieben) auftreten können, und
darauf hingewiesen werden, in solchen Fällen nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die nachfolgende Tabelle enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen jeglicher Ursache und ihre
Häufigkeit basierend auf den Daten aus klinischen Studien, in denen mehr als 2.000 erwachsene
Patienten die empfohlenen Linezolid-Dosierungen über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen
erhalten haben.
Am häufigsten wurden Diarrhö (8,4 %), Kopfschmerzen (6,5 %), Übelkeit (6,3 %) und Erbrechen
(4,0 %) berichtet.
Die am häufigsten berichteten Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der
Behandlung führten, waren Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Ca. 3 % der
Patienten beendeten wegen einer Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkung die Behandlung.
Weitere Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Aufstellung
mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgelistet, da die tatsächliche Häufigkeit aus den vorliegenden
Daten nicht abgeleitet werden kann.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden unter der Behandlung mit Linezolid
beobachtet und mit den folgenden Häufigkeiten berichtet: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis
<1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten
(<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Organsystem
Häufig
(≥1/100 bis
<1/10)
Infektionen und Candidiasis,
orale
parasitäre
Erkrankungen Candidiasis,
vaginale
Candidiasis,
Mykosen
Erkrankungen
des Blutes und
des Lymphsystems
Anämie*
Gelegentlich
(≥1/1.000 bis
<1/100)
Selten
(≥1/10.000 bis
<1/1.000)
Vaginitis
Antibiotika-assoziierte Kolitis,
einschließlich
pseudomembranöse
Kolitis*
Leukopenie*,
Panzytopenie*
Neutropenie,
Thrombozytopenie*,
Eosinophilie
Sehr selten
(<1/10.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Myelosuppression*,
sideroblastische
Anämie*
Anaphylaxie
Erkrankungen
des Immunsystems
Hyponatriämie
Stoffwechselund Ernährungsstörungen
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlafstörungen
Erkrankungen
des Nervensystems
Kopfschmer- Krampfanfälle*,
zen, GeHypästhesie,
schmacksstö- Parästhesie
rungen
(metallischer
Geschmack),
Schwindel
Augenerkrankungen
verschwommenes
Sehen*
Erkrankungen
des Ohrs und
des Labyrinths
Tinnitus
Herzerkrankungen
Arrhythmie
(Tachykardie)
Laktatazidose*
Serotonin-Syndrom**, periphere
Neuropathie*
Gesichtsfeldausfälle*
optische Neuropathie*, optische
Neuritis*, Verlust
der Sehfähigkeit*,
Veränderungen der
Sehschärfe* oder
des Farbsehens*
Organsystem
Häufig
(≥1/100 bis
<1/10)
Gelegentlich
(≥1/1.000 bis
<1/100)
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
transiente ischämische Attacken,
Phlebitis, Thrombophlebitis
Erkrankungen
des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö,
Übelkeit,
Erbrechen,
lokalisierte
oder allgemeine
Abdominalschmerzen,
Obstipation,
Dyspepsie
Pankreatitis,
Gastritis,
Völlegefühl,
Mundtrockenheit,
Glossitis, weicher
Stuhl, Stomatitis,
Zungenverfärbung
oder -veränderung
Leber- und
Gallenerkrankungen
veränderte
erhöhtes GesamtLeberfunkbilirubin
tionstests;
erhöhte AST,
ALT oder
alkalische
Phosphatase
Erkrankungen
der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Pruritus,
Hautausschlag
Urtikaria, Dermatitis, Diaphorese
Erkrankungen
der Nieren und
Harnwege:
erhöhte
Blutharnstoffwerte
Nierenversagen,
erhöhte Kreatininwerte, Polyurie
vulvovaginale
Störungen
Erkrankungen
der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine
Erkrankungen
und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber, lokalisierte
Schmerzen
Untersuchungen Chemie:
Schüttelfrost,
Müdigkeit,
Schmerzen an der
Injektionsstelle,
vermehrter Durst
Chemie:
erhöhte LDH, erhöhtes Natrium
Kreatinoder Kalzium;
Selten
(≥1/10.000 bis
<1/1.000)
Sehr selten
(<1/10.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
superfizielle
Zahnverfärbungen
bullöse Hauterkrankungen, wie
z. B. StevensJohnson-Syndrom
und toxisch
epidermale
Nekrolyse,
Angioödem,
Alopezie
Organsystem
Häufig
(≥1/100 bis
<1/10)
Gelegentlich
(≥1/1.000 bis
<1/100)
kinase,
Lipase,
Amylase oder
Glucose
(nicht
nüchtern);
vermindertes
Gesamteiweiß,
Albumin,
Natrium oder
Kalzium;
erhöhtes oder
reduziertes
Kalium oder
Bicarbonat
reduzierter Glucosespiegel (nicht
nüchtern); erhöhtes
oder reduziertes
Chlorid
Hämatologie
Selten
(≥1/10.000 bis
<1/1.000)
Sehr selten
(<1/10.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Hämatologie
erhöhte Retierhöhte
kulozytenzahl;
Neutrophireduzierte Neutrolenzahl oder
philenzahl
Eosinophilenzahl;
reduziertes
Hämoglobin,
Hämatokrit
oder
reduzierte
Erythrozytenzahl;
erhöhte oder
reduzierte
Thrombozyten- oder
Leukozytenzahlen
* Siehe Abschnitt 4.4.
* Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5
† Siehe unten
Folgende Nebenwirkungen unter Linezolid wurden in seltenen Fällen als schwerwiegend
betrachtet: lokalisierte Abdominalschmerzen, transiente ischämische Attacken und Hypertonie.
†In kontrollierten klinischen Studien, bei denen Linezolid über bis zu 28 Tage gegeben wurde, kam
es bei 2,0 % der Patienten zu einer Anämie. In einem Compassionate-Use-Programm mit Patienten
mit lebensbedrohlichen Infektionen und Begleiterkrankungen betrug der Anteil der Patienten,
denen Linezolid über einen Zeitraum von ≤28 Tagen gegeben wurde und die eine Anämie
entwickelten, 2,5 % (33/1.326) im Vergleich zu 12,3 % (53/430) bei einer Behandlungsdauer von
>28 Tagen. Bei den Patienten, die über einen Zeitraum von ≤28 Tagen behandelt wurden, betrug
der Anteil arzneimittelbedingter schwerer transfusionspflichtiger Anämien 9 % (3/33), und bei
Patienten, die länger als 28 Tage behandelt wurden, 15 % (8/53).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien bei mehr als 500 Kindern und Jugendlichen (Alter bis
zu 17 Jahre) haben keine Hinweise darauf erbracht, dass sich bei Linezolid das
Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen von dem bei Erwachsenen unterscheidet.
Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin) kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.
Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Die folgenden Informationen könnten jedoch
nützlich sein:
Eine unterstützende Behandlung in Verbindung mit der Aufrechterhaltung der glomerulären
Filtration ist empfehlenswert. Ca. 30 % einer Dosis Linezolid werden in 3 Stunden durch
Hämodialyse entfernt; es liegen jedoch keine Daten zur Entfernung von Linezolid durch
Peritonealdialyse oder Hämoperfusion vor. Die zwei Hauptmetaboliten des Linezolids werden
ebenfalls teilweise durch Hämodialyse entfernt.
Bei Ratten zeigten sich nach Dosen von 3000 mg/kg/Tag Linezolid Toxizitätserscheinungen in
Form von verminderter Aktivität und Ataxie, während bei Hunden, die mit 2000 mg/kg/Tag
behandelt wurden, Erbrechen und Tremor auftraten.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Andere Antibiotika
ATC-Code: J01XX08
Allgemeine Eigenschaften
Bei Linezolid handelt es sich um eine synthetische antibakterielle Substanz, die zu einer neuen
Klasse von Antibiotika, den Oxazolidinonen, gehört. Die Substanz zeigt In-vitro-Aktivität gegen
aerobe grampositive Bakterien und anaerobe Mikroorganismen. Linezolid wirkt über die selektive
Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese mittels eines einzigartigen Wirkmechanismus. Es
bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Untereinheit) und verhindert
so die Bildung eines funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der einen wesentlichen Teil des
Translationsprozesses darstellt.
In vitro betrug der postantibiotische Effekt (PAE) von Linezolid für Staphylococcus aureus ca.
2 Stunden. Beim Tiermodell zeigte sich in vivo für Staphylococcus aureus und Streptococcus
pneumoniae ein PAE von 3,6 bzw. 3,9 Stunden. Bei den tierexperimentellen Untersuchungen
zeigte sich, dass der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische Parameter die
Zeitdauer ist, in der der Linezolid-Plasmaspiegel die minimale Hemmkonzentration (MHK) des
entsprechenden Keimes überschreitet.
Breakpoints
Die vom „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“ für
Staphylokokken und Enterokokken festgelegten MHK-Breakpoints betragen ≤4 mg/l für
empfindlich und >4 mg/l für resistent. Für Streptokokken (einschließlich S. pneumoniae) liegen die
Breakpoints für empfindlich bei ≤2 mg/l und für resistent bei >4 mg/l.
Unabhängig von den Spezies liegen die allgemeinen MHK-Breakpoints für empfindlich bei
≤2 mg/l und für resistent bei >4 mg/l. Die von den Erregern unabhängigen Breakpoints wurden
hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Parametern bestimmt
und sind unabhängig von der MHK einzelner Spezies. Sie sollten nur für die Erreger herangezogen
werden, für die kein spezifischer Breakpoint festgelegt wurde, und nicht für die Spezies, für die ein
Empfindlichkeitstest nicht empfohlen wird.
Empfindlichkeit
Das Auftreten von erworbenen Resistenzen kann sowohl geographisch als auch zeitlich für
ausgewählte Spezies variieren, sodass die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation wünschenswert
ist, besonders dann, wenn schwere Infektionen behandelt werden. Falls nötig, sollte der Rat eines
Experten herangezogen werden, wenn die lokale Resistenzsituation den Nutzen des Arzneimittels
zumindest bei einigen Infektionstypen fraglich erscheinen lässt.
Kategorie
*Empfindliche Organismen
Grampositive Aerobier:
DEnterococcus faecalis
i Enterococcus faecium*
e Staphylococcus aureus*
Koagulasenegative Staphylokokken
*Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
DStreptococcus pyogenes*
i Streptokokken der Gruppe C
e Streptokokken der Gruppe G
Grampositive Anaerobier:
kClostridium perfringens
l Peptostreptococcus anaerobius
i Peptostreptococcus-Spezies
n
i Resistente Organismen
s Haemophilus influenzae
c Moraxella catarrhalis
hNeisseria-Spezies
e Enterobacteriaceae
Pseudomonas-Spezies
*Wirksamkeit für empfindliche Isolate wurde in zugelassenen klinischen Anwendungsgebieten
nachgewiesen.
Während Linezolid in vitro einige Aktivität gegen Legionella, Chlamydia pneumoniae und
Mycoplasma pneumoniae aufweist, liegen zu wenig Daten vor, die die klinische Wirksamkeit
belegen.
Resistenz
Kreuzresistenz
Die Wirkungsweise von Linezolid unterscheidet sich von der aller anderen Antibiotikaklassen. Invitro-Untersuchungen mit klinischen Isolaten, einschließlich Methicillin-resistenter
Staphylokokken, Vancomycin-resistenter Enterokokken und Penicillin- und Erythromycinresistenter Streptokokken zeigen, dass Linezolid im Allgemeinen gegen Organismen wirkt, die
gegenüber einer oder mehreren anderen Antibiotikaklassen resistent sind.
Eine Resistenz gegenüber Linezolid ist mit Punktmutationen in der 23S-rRNA verbunden.
Wie auch für andere Antibiotika beschrieben, wurde auch unter Linezolid bei Anwendung an
Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen und/oder über einen längeren Zeitraum eine
Abnahme der Empfindlichkeit festgestellt. Eine Resistenz gegenüber Linezolid wurde von
Enterokokken, Staphylococcus aureus und koagulase-negativen Staphylokokken berichtet. Dies trat
überwiegend nach langen Therapiezyklen und bei Prothesen, die nicht entfernt wurden, oder bei
nicht drainierten Abszessen auf. Beim Vorliegen von antibiotikaresistenten Erregern im
Krankenhaus ist die Einhaltung einer strikten Vorgehensweise zur Infektionskontrolle unabdingbar.
Informationen aus klinischen Studien
Studien bei Kindern
In einer offenen Studie wurde bei Kindern bis zu einem Alter von 11 Jahren die Wirksamkeit von
Linezolid (10 mg/kg alle 8 Stunden) mit der von Vancomycin (10 bis 15 mg/kg alle 6 bis 24
Stunden) verglichen. Behandelt wurden Infektionen durch vermutete oder nachgewiesene resistente
grampositive Pathogene (einschließlich nosokomiale Pneumonie, komplizierte Infektionen der
Haut und der Hautstruktur, auf Katheter zurückzuführende Bakteriämie, Bakteriämie unbekannter
Ursache und andere Infekte). Die klinischen Heilungsraten in der auswertbaren Population waren
89,3 % (134/150) für Linezolid und 84,5 % (60/71) für Vancomycin (95%-KI: -4,9, 14,6).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Linezolid Accord enthalten im Wesentlichen (S)-Linezolid als biologisch wirksame Substanz und
wird zu inaktiven Derivaten metabolisiert.
Resorption
Linezolid wird nach oraler Gabe schnell und in großem Maße resorbiert. Die maximalen
Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden nach Dosierung erreicht. Die absolute
orale Bioverfügbarkeit von Linezolid (orale und intravenöse Dosierung in einer Cross-over-Studie)
ist vollständig (ca. 100 %). Die Resorption wird von Nahrungsmitteln nicht signifikant beeinflusst,
und die Resorption der Suspension zum Einnehmen entspricht der, die mit einer Filmtablette
erreicht wird.
Cmax und Cmin von Linezolid (Mittelwert [Standardabweichung]) im Steady State nach zweimal
täglicher Applikation von 600 mg intravenös wurden mit 15,1 [2,5] mg/l und 3,68 [2,68] mg/l
bestimmt.
In einer anderen Studie mit oraler Gabe von 600 mg Linezolid zweimal täglich bis zum Steady
State wurde Cmax und Cmin mit 21,2 [5,8] mg/l und 6,15 [2,94] mg/l bestimmt. Steady-StateBedingungen wurden am 2. Tag der Applikation erreicht.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Erwachsenen ca. 40 bis 50 Liter und
entspricht damit ungefähr dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 31 %
und ist nicht konzentrationsabhängig.
Die Linezolid-Konzentration in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten ist an einer begrenzten
Anzahl von Probanden nach Mehrfachgabe untersucht worden. Das Verhältnis von Linezolid im
Speichel und im Schweiß zum Plasma lag bei 1,2 zu 1,0 bzw. 0,55 zu 1,0. Das Verhältnis für die
Epithelien auskleidende Flüssigkeit und Alveolarzellen der Lunge betrug bei Cmax unter SteadyState-Bedingungen 4,5 zu 1,0 bzw. 0,15 zu 1,0. Bei einer kleinen Probandenstudie mit
ventrikuloperitonealen Shunts und nicht entzündlich veränderten Meningen betrug das Verhältnis
nach Mehrfachgabe von Linezolid in der Zerebrospinalflüssigkeit zum Plasma beim Cmax 0,7 zu
1,0.
Biotransformation
Linezolid wird primär durch Oxidation des Morpholinringes metabolisiert, wobei hauptsächlich
zwei inaktive Derivate der Carboxylsäure mit offenen Ringstrukturen entstehen; ein
Aminoethoxyacetylsäure-Metabolit (PNU-142300) und ein Hydroxyethylglycin-Metabolit (PNU142586). Der Hydroxyethylglycin-Metabolit (PNU-142586) stellt beim Menschen den
Hauptmetabolit dar und man geht davon aus, dass er durch einen nicht enzymatischen Prozess
gebildet wird. Der Aminoethoxyacetylsäure-Metabolit (PNU-142300) kommt seltener vor.
Weitere, in geringem Umfang gebildete inaktive Metaboliten wurden beschrieben.
Elimination
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz wird
Linezolid unter Steady-State-Bedingungen hauptsächlich im Urin als PNU-142586 (40 %), als
unveränderte Substanz (30 %) und als PNU-142300 (10 %) ausgeschieden. Praktisch keine
unveränderte Substanz erscheint in den Fäzes, wohingegen etwa 6 % jeder Dosis als PNU-142586
und 3 % als PNU-142300 in den Fäzes gefunden werden. Die Eliminationshalbwertszeit von
Linezolid beträgt durchschnittlich etwa 5 bis 7 Stunden.
Die nicht renale Clearance entspricht ungefähr 65 % der totalen Linezolid-Clearance. In geringem
Umfang zeigt sich mit steigenden Dosierungen von Linezolid eine geringgradige Nicht-Linearität
der Clearance. Dies wird auf eine niedrigere renale und nicht renale Clearance bei höheren
Linezolid-Konzentrationen zurückgeführt. Der Unterschied in der Clearance ist allerdings so
gering, dass er sich nicht in der Eliminationshalbwertszeit widerspiegelt.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
(Kreatininclearance <30 ml/min) zeigte sich nach Einmalapplikation von 600 mg Linezolid ein 7bis 8-facher Anstieg der zwei Hauptmetaboliten im Plasma. Die AUC für Linezolid blieb
unbeeinflusst. Obwohl die Hauptmetaboliten von Linezolid in geringem Ausmaß durch
Hämodialyse entfernt werden, waren die Plasmaspiegel der Metaboliten nach einmaliger Gabe von
600 mg nach der Dialyse noch erheblich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder
leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz.
Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, von denen sich 21 regelmäßig einer
Hämodialyse unterzogen, lagen die Peak-Plasmakonzentrationen der zwei Hauptmetaboliten nach
einigen Tagen Linezolid-Gabe etwa 10-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Peak-Plasmakonzentration von Linezolid blieb unbeeinflusst.
Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung steht nicht fest, da zurzeit nur begrenzte
Sicherheitsdaten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Patienten mit Leberinsuffizienz: Limitierte Daten weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen
Parameter von Linezolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patienten mit leichter bis mäßiger
Leberinsuffizienz (z. B. Child-Pugh A oder B) unverändert bleiben. Die Kinetik bei Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz (z. B. Child-Pugh C) wurde bisher nicht untersucht. Da Linezolid durch
einen nicht enzymatischen Prozess metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine
Einschränkung der Leberfunktion den Stoffwechsel signifikant beeinflusst (siehe Abschnitte 4.2
und 4.4).
Kinder (<18 Jahre): Die Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Linezolid bei Kindern
und Jugendlichen (<18 Jahre) sind nicht ausreichend, um die Anwendung von Linezolid in dieser
Altersgruppe zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Studien werden benötigt, um sichere
und wirksame Dosierungsempfehlungen geben zu können.
Studien zur Pharmakokinetik zeigten, dass die Clearance von Linezolid (pro kg Körpergewicht)
nach einer Einzeldosis sowie nach Mehrfachgabe bei Kindern (1 Woche bis 12 Jahre) höher war als
bei Erwachsenen, jedoch mit zunehmendem Alter abnahm.
Bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren führte die Verabreichung von 10 mg/kg Linezolid
alle 8 Stunden täglich zu einer Exposition, die in etwa der nach 600 mg zweimal täglich bei
Erwachsenen entspricht.
Bei bis zu 1 Woche alten Neugeborenen erhöhte sich die systemische Clearance von Linezolid (pro
kg Körpergewicht) in der 1. Lebenswoche rasch. Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg alle
8 Stunden täglich verabreicht werden, die größte systemische Exposition am 1. Tag nach der
Geburt. Eine übermäßige Akkumulation ist jedoch bei dieser Dosierung in der 1. Lebenswoche
nicht zu erwarten, da sich die Clearance in dieser Zeit schnell erhöht.
Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) war die Pharmakokinetik von Linezolid ähnlich wie bei
Erwachsenen nach einer Dosis von 600 mg. Daher haben Jugendliche, die 600 mg alle 12 Stunden
täglich erhalten, eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, denen die gleiche Dosis verabreicht
wird.
Nach Einmal-oder Mehrfachgabe von Linezolid kam es bei Kindern und Jugendlichen mit
ventrikulo-peritonealen Shunts, die 10 mg/kg Linezolid entweder alle 12 oder alle 8 Stunden
erhielten, zu unterschiedlichen Linezolid-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit.
Therapeutische Konzentrationen wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit weder dauerhaft erreicht
noch konstant aufrechterhalten. Daher wird die Anwendung von Linezolid zur empirischen
Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Infektionen des ZNS nicht empfohlen.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Linezolid ist bei älteren Menschen von 65 Jahren und
älter nicht signifikant verändert.
Frauen: Frauen haben ein geringgradig niedrigeres Verteilungsvolumen als Männer und die
mittlere Clearance ist, korrigiert auf das Körpergewicht, ungefähr 20 % geringer als bei Männern.
Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen höher, was zum Teil auf Unterschiede beim
Körpergewicht zurückzuführen ist. Da sich allerdings die mittlere Halbwertszeit von Linezolid bei
Männern und Frauen nicht wesentlich unterscheidet, ist davon auszugehen, dass die
Plasmakonzentrationen bei Frauen nicht wesentlich über den als gut verträglich geltenden liegen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei männlichen Ratten kam es zu einer Abnahme der Fertilität und Reproduktionsleistung bei
annähernd erwarteten humantherapeutischen Expositionen. Bei geschlechtsreifen Tieren waren
diese Wirkungen reversibel. Bei Jungtieren, die während fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen
Reifung mit Linezolid behandelt wurden, waren die Effekte nicht reversibel. Bei erwachsenen
männlichen Ratten wurde in den Hoden eine veränderte Spermienmorphologie gefunden, im
Nebenhoden lag eine Hypertrophie und Hyperplasie der Epithelialzellen vor. Linezolid schien die
Reifung der Spermatozoen der Ratten zu beeinflussen. Die Gabe von Testosteron hatte keinen
Einfluss auf die unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Eine Hypertrophie des Nebenhodens
wurde bei Hunden nach einer Behandlungsdauer von einem Monat nicht beobachtet. Allerdings
zeigten sich Gewichtsveränderungen von Prostata, Hoden und Nebenhoden.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Mäusen und Ratten zeigten sich keine Anhaltspunkte für
einen teratogenen Effekt bei Expositionen bis zum 4-Fachen der erwarteten humantherapeutischen
Exposition.
Bei Mäusen waren diese Linezolid-Konzentrationen maternaltoxisch und wurden mit einem
Anstieg der Todesrate bei Embryonen einschließlich Verlust des gesamten Wurfes, einer
Verringerung des fetalen Körpergewichtes sowie einer Exazerbation der normalen genetischen
Prädisposition und Veränderungen des Brustbeines im verwendeten Mäusestamm in
Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde eine geringfügige maternale Toxizität beobachtet, bei
Expositionen, die niedriger waren als die erwarteten humantherapeutischen Expositionen. Eine
leichte fetale Toxizität, die sich in einer Abnahme des Körpergewichts der Feten und einer
verringerten Verknöcherung der Brustbeine zeigte, wurde beobachtet. Außerdem zeigte sich eine
höhere Sterblichkeit und eine leichte Reifungsverzögerung der Jungtiere. Nach der Paarung zeigten
diese Jungtiere Hinweise auf eine reversible, dosisabhängige Verminderung der Einnistung mit
einer daraus folgenden Verringerung der Fertilität. Bei Kaninchen kam es nur im
maternaltoxischen Bereich (mit klinischen Zeichen, verringerter Gewichtszunahme und
verminderter Nahrungsaufnahme) zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichtes; dies trat bei
einer niedrigen Konzentration auf, die auf Basis der AUC dem 0,06-Fachen der beim Menschen
erwarteten Konzentration entsprach. Bei dieser Tierspezies ist bekannt, dass sie sehr empfindlich
auf die Auswirkungen von Antibiotika reagiert.
Linezolid und seine Metaboliten sind in die Muttermilch von säugenden Ratten übergegangen; die
dabei erreichten Konzentrationen lagen höher als die im Plasma der Muttertiere.
Linezolid verursachte bei Ratten und Hunden eine reversible Myelosuppression.
Bei Ratten, denen man Linezolid über 6 Monate oral verabreicht hatte, wurde unter
80 mg/kg KG/Tag eine leichte bis mäßige axonale Degeneration des Ischiasnervs beobachtet. Bei
einer zwischenzeitlichen Nekropsie nach 3 Monaten wurde auch bei einer männlichen Ratte eine
leichte Degeneration des Ischiasnervs bei dieser Dosierung beobachtet. Um Hinweise auf eine
Degeneration des Sehnervs zu finden, wurden empfindliche morphologische Untersuchungen an
perfundiertem Gewebe vorgenommen. Nach 6 Monaten lag bei 2 von 3 männlichen Ratten eine
leichte bis mäßige Degeneration des Sehnervs vor; aufgrund der akuten Natur dieser Befunde und
ihrer asymmetrischen Verteilung war ein direkter Zusammenhang mit dem Arzneimittel jedoch
fragwürdig. Die beobachtete Degeneration des Sehnervs war mikroskopisch mit einer bei älteren
Ratten spontan auftretenden, unilateralen Degeneration des Sehnervs vergleichbar und stellt
möglicherweise eine Verschlimmerung einer generellen Veränderung des Augenhintergrunds dar.
Die präklinischen Befunde, die auf Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe und Genotoxizität
basieren, ergaben kein spezifisches Risiko für die Anwendung beim Menschen, die über die in
anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Informationen hinausgehen. Aufgrund
der kurzen Anwendungsdauer und dem Fehlen einer Toxizität bei genetischen Studien wurden
Untersuchungen zur Karzinogenität und Tumorbildung nicht durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Hyprolose-L
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Talkum
Entölte Phospholipide aus Sojabohnen
Xanthangummi
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Für die HDPE-Flasche:
Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen: 90 Tage.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Linezolid Accord 600 mg Filmtabletten sind in Umkartons mit Al-Al-Blisterpackungen oder einer
HDPE-Flasche erhältlich. Die HDPE-Flaschen sind mit einem weiß-opaken, kindersicheren,
induktionsversiegelten Polypropylenverschluss und einem zylindrischen Trockenmittelbehältnis
versehen.
Jeder Umkarton mit Al-Al-Blisterpackungen enthält 1, 10, 20, 30, 50, 60 oder 100 Filmtabletten.
Jede HDPE-Flasche enthält 10, 30 oder 100 Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road
HA1 4HF North Harrow, Middlesex
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
92264.00.00
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
17.11.2015
10. STAND DER INFORMATION
11/2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig