ESMO 2014 Madrid - Aerzteverlag medinfo AG
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ESMO 2014 Madrid Kongressausgabe der info@onkologie Mehr als 70% leiden daran Burn-out bei jungen Onkologen Die Zahl ist erschreckend hoch: Nach einer aktuellen Erhebung leiden mehr als 70% der unter 40-jährigen Onkologen an einem Burn-out-Syndrom. Das dürfte weitgehende Folgen für die Patientenversorgung haben. Die Onkologie ist eine faszinierende Herausforderung, aber sie geht auch mit starken psychologischen Belastungen einher. „Der damit verbundene Stress kann krank machen“, sagte Dr. med. Susanne Banerjeee, London. Ständig schwerwiegende diagnostische und therapeutische Entscheidungen treffen, einschneidende Therapien mit poten­ ziell starken Nebenwirkungen verordnen und Rückschläge bzw. Verschlechterun- gen bis hin zum Tod erleben zu müssen, das sind alltägliche Stresssituationen, die krank machen können. Dazu kommen administrative Belastungen. Dass das Burn-out-Syndrom gerade bei jungen Onkologen ein grosses Prob­ lem darstellt, ergab eine aktuelle europäische Umfrage bei 595 Onkologen unter 40 Jahren. „71% der Befragten leiden unter einem Burn-out“, so Banerjee. Folgen seien Angst, Depression, Deper- sonalisierung mit Verlust der Empathie, Alkohol- und Tablettenmissbrauch und sogar Suizid. Man müsse darüberhinaus befürchten, dass viele junge Onkologen aus diesem Fachbereich aussteigen, was weitreichende Folgen für die Patientenversorgung habe, so Banerjee. Regionale Unterschiede Die Umfrage ergab regionale Unterschiede: Am häufigsten betroffen sind Onkologen in Zentraleuropa mit 84%, am seltensten mit 52% in Nord-Europa einschliesslich Grossbritannien. Männer und Frauen sind jedoch gleich häufig betroffen. Ungünstige Faktoren sind Editorial Onkologie – Quo vadis? U nbestritten hat die Onkologie in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht. Dabei haben Therapien geradezu einen Paradigmenwechsel erfahren – weg von der herkömmlichen Chemotherapie hin zu Immuntherapien und zu personalisierten „targeted“ Therapien. Auch beim diesjährigen ESMO-Kongress wurden die Teilnehmer wieder mit einer kaum überschaubaren Anzahl neuer Substanzen (-mabs und -nibs) konfrontiert, die sich zur Zeit in der klinischen Entwicklung befinden. Da stellt sich dem interessierten Betrachter der Szene natürlich die Frage: Wohin geht die Reise? Die vorliegende Kongress-Zeitung über den ESMO will Sie auf dieser Reise begleiten und auf die besonderen „Sehenswürdigkeiten“ hinweisen. Ein sehr spannendes Thema sind sicherlich die neuen Möglich- keiten der Immuntherapie, also die Frage, ob wir Krebs an den sog. immunologischen „Checkpoints“ stoppen können, in dem wir die hemmende Wirkung vieler Tumoren auf die T-Zellen ausschalten können. Aber auch das Thema primäre und sekundäre Therapieresistenz ist von besonderer Aktualität, also die Frage, ob der frühe Einsatz von Kombinationen das Therapieversagen vielleicht verhindern könnte. Auf diese Fragen wurden im Rahmen des Kongresses neue Antworten gegeben, gleichzeitig aber auch neue Fragen aufgeworfen. Alle diese hot topics vom ESMO haben wir in der vorliegenden Kongress-Zeitung für Sie zusammengetragen. Wir wünschen Ihnen Spass und viel Erkenntnisgewinn aus Madrid ! Ihre Eleonore E. Droux, Verlegerin eine schlechte life-work-balance und das Fehlen einer festen Beziehung bzw. einer Familie. „Wir müssen das Problem ernst nehmen, bevor die Patientenversorgung darunter leidet“, so Banerjee. Wichtig seien vorbeugende Massnahmen. Man müsse gerade jungen Kollegen dabei helfen, die richtige life-work-balance zu finden. Darüberhinaus sei es sinnvoll, sie mit anderen Aufgabenbereichen ausserhalb der direkten Patientenversorgung, z.B. in der Forschung und Lehre zu betrauen und dafür zu sorgen, dass sie genug Freizeit hätten für die Familie bzw. Freunde und auch für Hobbys. Quelle: Vortrag am ESMO 2014, 28.9.2014 in Madrid. ESMO 2014 Fortgeschrittenes malignes Melanom Nivolumab wirksamer als Chemotherapie Nivolumab ist nach den Ergebnissen einer neuen Studie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom effektiver und verträglicher als eine Chemotherapie. Auch Patienten mit einer Ipilimumab-Vortherapie profitieren von dieser Substanz. Nivolumab ist ein humanisierter Antikörper, der den programmierten Zelltod-Rezeptor PD-1 an den T-Zellen, also an einem Kontrollpunkt („checkpoint“) des Immunsystems blockiert. Dadurch wird die durch den Tumor supprimierte immunologische Abwehr entfesselt und die antitumoröse Immunantwort verstärkt. Die immuntherapeutische Wirkung des monoklonalen Antikörpers Ipilimumab basiert dagegen auf der Blockade des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens (CTLA-4), was ebenfalls einen Checkpoint des Immunsystems darstellt und somit ebenso zu einer Aktivierung der T-Zellen führt. In früheren Studien konnten mit einer Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom Überlebensraten nach 1 Jahr von 63%, nach 2 Jahren von 48% und nach 3-Jahren von 41% erreicht werden. Im Rahmen einer Phase-3-Studie wurde jetzt bei 405 Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom eine Immunotherapie mit Nivolumab (3 mg/kg alle 2 Wochen) mit einer Chemotherapie (Dacarbazine 1000 mg/m2 oder Carboplatin AUC 6 i.v. plus Paclitaxel 175 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Die Patienten waren alle entweder mit einem BRAF-Inhibitor bei BRAF V600- Mutation oder mit Ipilimumab bei BRAF-Wildtyp vorbehandelt, d.h. unter dieser Therapie war es zu einer Nivolumbab und Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom Progression gekommen. Die Gesamtansprechrate innerhalb von 6 Monaten betrug unter Nivolumab 32% im Vergleich zu 11% unter der Chemotherapie. Unter Nivolumab dauerte es im Durchschnitt 2.1 Monate, unter der Chemotherapie dagegen 3.5 Monate, bis die Wirkung einsetzte. Die Überlegenheit von Nivolumab war unabhängig vom BRAF-Status und einer Ipilimumab-Vortherapie. Doch Patienten mit einem PD-L1- positiven Status profitierten etwas stärker als solche mit einem negativen PD-L1-Status. Ein maximales Tumoransprechen zeigten 61% der Patienten in der NivolumabGruppe, aber nur 36% in der Chemotherapie-Gruppe. Auch bzgl. Verträglichkeit war Nivolumab der Chemotherapie deutlich überlegen. Nebenwirkungen Grad 3–4 traten unter Nivolumab nur bei 9% der Patienten, unter der Chemotherapie dagegen bei 31% der Patienten auf. Während die Nivolumab-Therapie in 52% der Fälle meist wegen einer Progression der Erkrankung abgesetzt wurde, war dies in der Chemotherapie-Gruppe bei 82% der Fall. „Diese Daten der Immuntherapie sprechen dafür, dass zukünftig die Chemotherapie keinen Stellenwert bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms mehr haben wird“, sagte Prof. Dr. med. Jeffrey Weber, Tampa. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO 2014, 29.9.2014 in Madrid. Phase III Studie nach vollständiger Resektion (EORTC 18021) Überleben und Ansprechen Wirksamkeit, Sicherheit von BRAF unabhängig und Lebensqualität In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 40% und Evidenz für klinische Aktivität bei weiteren 25% der Patienten. Die Tumorrückbildung war in der Regel schnell, mit einer 80% Reduktion der Tumor Messungen bei 31% der Patienten. Die nun vorliegende Studie berichtet über aktualisiertes Überleben, Wirksamkeit und klinische Aktivität entsprechend BRAF Mutations-Status über alle Patienten-Kohorten. Melanom-Patienten (mit ≤ 3 vorherigen Therapien) erhielten gleichzeitig Nivolumab + Ipilimumab IV Q3W × 4 Dosen (n = 53) gefolgt von Nivolumab Q3W × 4 Dosen. In Woche 24 konnten Patienten ohne Progression entsprechend immunbezogener Kriterien (IRC) und ohne Dosis begrenzende Toxizitäten die Therapie mit Nivolumab + Ipilimumab Q12W × 8 Dosen fortsetzen. Eine zusätzliche Kohorte von 41 Patienten (Kohorte 8, letzte im November 2013 eingeschriebene Patienten) wurde mit Nivolumab + Ipilimumab 1 + 3 mg/kg Q3W × 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg Q2W (aus- 2 gewähltes Regime für Phase 2/3 Studien) behandelt. Tumor-Ansprechen wurde gemäss WHO und iRC ausgewertet. Von den insgesamt 94 Patienten waren 53% im Stadium M1c; 45% hatten eine vorherige systemische Therapie. In den ursprünglich eingeschriebenen Kohorten, war die ORR 42% (22/53); die mittlere Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht; 9/53 (17%) zeigten ein bestätigtes vollständiges Ansprechen. Vierzehn der 22 Patienten (64%) mit einem objektiven Ansprechen hatten eine mittlere Ansprechdauer von ≥ 24 Wochen (+ 24.7 bis + 105.7). Die klinische Aktivität war unabhängig vom BRAF Mutationsstatus. Bei 22/53 Patienten (42%) wurde eine Tumorreduktion von ≥ 80% bei Woche 36 beobachtet. Die 1- und 2-Jahres OS Raten betrugen 85% und 79%. In der Kohorte 8, war die ORR 43% (17/40). Grad 3–4 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 58/94 Patienten (62%) auf; am häufigsten waren dies erhöhte Lipase (15%), ALT (12%) und AST (11). Quelle: Kluger H et al. Vortrag im Rahmen des ESMO 2014, 29.9.2014 in Madrid 951 ≥ 18 Jahre alte Patienten nach vollständiger Resektion eines kutanen Melanoms im Stadium III wurden 1:1 randomisiert mit Ipilimumab 10 mg/kg (n=475) oder Placebo (n=476) q3w mit 4 Dosen, dann alle 3 Monate bis zum Abschluss nach 3 Jahren, Wiederauftreten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS), sekundäre Endpunkte waren Sicherheit und Gesundheit im Zusammenhang mit der Lebensqualität. Insgesamt waren 20%/44%/36% der Patienten im Stadium IIIA/IIIB/IIIC, 42% wiesen ein Primärulkus und 58% makroskopischen Lymphknotenbefall auf. Bei einem medianen Follow-up von 2,7 Jahren, verbesserte Ipilimumab das RFS gegenüber Placebo deutlich (234/475 vs 294/476 Ereignisse): das mediane RFS betrug 26,1 Monate für lpi vs 17,1 Monate für Placebo (HR 0,75, 0,64-0,90; Log-Rank-P = 0,0013). Die 3-Jahres RFS Raten betrugen 46,5% und 34,8%. Die häufigsten Grad 3/4 immunbedingten Nebenwirkungen (irAEs) im Ipilimumab und Placebo Arm waren gastrointestinal (15,9% vs 0,8%), Leber (10,6% vs 0,2%) und endokrin (8,5% vs 0%). Die meisten irAEs liessen sich beherrschen. Von 471 Patienten unter Ipilimumab brachen 245 (52%) die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, 5 (1,1%) starben an medikamentenbezogenen AES. In dieser Phase-III-Studie zeigte lpilimumab als adjuvante Therapie eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung des RFS gegenüber Placebo für Patienten mit Stadium III Melanom bei hohem Rezidivrisiko. Das AE-Profil entsprach in der Regel dem bei fortgeschrittenem Melanom beobachteten, wenn auch mit einer höheren Inzidenz von Endokrinopathien. Quelle: Eggermont AM. et al. Vortrag im Rahmen des ESMO 2014, 29.9.2014 in Madrid. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Prof. Dummer Prof. Eggermont Prof. Michielin Malignes Melanom Vemurafenib plus Cobimetinib ist Vemurafenib überlegen In einer Placebo kontrollierten Studie erwies sich die kombinierte Gabe von Vemurafenib plus Cobimetinib bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom wirksamer als eine Monotherapie mit Vemurafenib. Aufgenommen in diese Studie wurden 495 Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Mutation. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten Vemurafenib (960 mg zweimal täglich über 28 Tage) plus Placebo oder die Kombination Vemurafenib (960 mg zweimal täglich über 28 Tage) plus Cobimetinib (60 mg zweimal täglich über 21 Tage). Die beiden Substanzen hemmen an unterschiedlichen Stellen die intrazelluläre Signalkaskade, nämlich Vemura- fenib über BRAF und Cobimetinib über MEK. „Die Rationale für das duale Vorgehen ist die Beobachtung, dass unter einer Monotherapie mit Vemurafenib häufig eine Resistenz auftritt, d.h. unter Umgehung von BRAF wieder MEK aktiviert wird“, sagte Prof. Dr. med. Grant McArthur, Melbourne. Durch die kombinierte Therapie konnte das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bzw. Tod um 49% reduziert werden (HR = 0.51; 95% CI: 0.39–0.68; p < 0.0001). Die Gesamtansprechrate unter der Kombination betrug 68% im Vergleich zu 45% unter der Monotherapie (p < 0.0001). Die Rate kompletter Remissionen lag bei 10% unter der Kombination bzw. 4% unter der Monotherapie. Eine Interimsanalyse zeigte auch eine Verbesserung der Sterberate, d.h. diese lag unter der Kombination um 35% niedriger als unter der Monotherapie (HR = 0.65; 95% CI: 0.42– 1.0). Die Nebenwirkungsrate war vergleichbar mit den Daten aus früheren Studien. Nebenwirkungen mit einem Schweregrad 3 oder mehr traten bei 65% der kombiniert Behandelten und bei 59% der nur mit Vemurafenib Behandelten auf. Bzgl. Beendigung der Therapie gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO, 29.9.2014 in Madrid. Dabrafenib plus Trametinib Kombination effektiver als Monotherapie Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib ist bei therapienaiven Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom der Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib überlegen. 704 therapienaive Patienten mit einem malignen Melanom Stadium IIIC oder IV mit einer BRAF-Mutation erhielten in dieser Studie entweder die Kombination Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg täglich) oder nur Vemurafenib (960 mg zweimal täglich). Durch die Kombination konnte im Vergleich zu der Monotherapie die Mortalität um 31% reduziert werden. Die durchschnittliche Überlebensrate lag unter Vemurafenib bei 17.2 Monaten, für die Kombination war sie noch nicht zu ermitteln. „Das progressionsfreie info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Überleben stieg unter der Kombination von 7.3 Monate auf 11.4 Monate und somit um 44%. Die Gesamtansprechrate unter der Kombination betrug 64% im Vergleich zu 51% unter Vemurafenib (p < 0.001)“, sagte Prof. Dr. med. Caroline Robert, Villejuif. Bzgl. Nebenwirkungen traten unter der Kombination etwas häufiger Fieber und eine Verschlechterung der linksventrikulären Auswurffraktion, aber seltener kutane Malignome und eine erhöhte Photosensitivität auf. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO; 29.9.2014 in Madrid 3 ESMO 2014 Melanom PD-L1 Expression und Gesamtüberleben Jüngste klinische Ergebnisse legen nahe, dass die Expression des programmierten Zelltod Liganden-1 (PD-L1) das Ansprechen auf eine AntiPD-1-Therapie vorhersagen kann. Es gibt aber widersprüchliche Daten über die PD-L1-Expression als prognostischen Faktor bei Patienten mit Melanom, die mit Standardtherapien (SOC) behandelt werden. In der der Studie von Dr. med. T. Steiniche (1) und Mitarbeitern wurde die Beziehung zwischen PD-L1-Expression und Gesamtüberleben (OS) bei 223 Melanom-Patienten in Dänemark zwischen 2001 und 2010 untersucht. Die Tumor PD-L1-Expression wurde mit einem Prototyp Immunhistochemie-Assay unter Verwendung des 22C3-Antikörpers gemessen, wobei PDL1-Positivität als Färbung von grösser/ gleich 1% der Krebszellen definiert wurde. Analysen der PD-L1-Expression und der Überlebensergebnisse erfolgten mit CoxProportional-Hazards-Modellen, KaplanMeier-Verfahren, und dem Log-Rank-Test, unter Anpassung für Alter, Geschlecht, Stadium und Performance-Status. Ergebnisse Das mittlere Alter betrug 59 Jahre (19– 90), und 36% der Patienten waren weiblich. Zum Zeitpunkt der Diagnose, hatten 48% Erkrankungen im Stadium I-IIIA und 45% im Stadium IIIB-IV (bei 6% fehlten die Informationen über das Stadium). 88% der Tumorproben wurden innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose gesammelt. 212 Patienten erhielten Chirurgie als erste Therapie. Unter den 167 Patienten, die eine Chemotherapie oder eine Immuntherapie bekamen, erhielten 17% ein Regime, 43% erhielten 2 Regimes, und 40% erhielten 3 + mehr Regimes. Die FirstLine-Therapie, ohne adjuvante Therapie war Interleukin-2 oder Interferon (49%), Temozolomid (24%), Ipilumumab (19%), Vemurafenib (3%) oder andere 4 (5%). 49% der Patienten waren PD-L1 positiv. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und OS vom Zeitpunkt der Diagnose, mit einer adjustierten Hazard Ratio (AHR) von 0,71 für die PD-L1-positive Gruppe gegenüber der PD-L1-negativen Gruppe (95% Konfidenzintervall [CI ], 0,42 bis 1,21, n = 108) bei Stadium I-IIIA-Patienten, und 1,12 (95% CI, 0,66-1,88, n = 101) bei Stadium IIIB-IVPatienten. Es gab auch keinen Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und OS unter mit Ipilimumab behandelten Patienten (n = 136), mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 45% (95% CI, 32%–57%) in der PD-L1-positiven Gruppe und 47% (33%–60%) in der PDL1-negativen Gruppe (AHR, 0,93, 95% CI, 0,60 bis 145). Schlussfolgerungen Die Ergebnisse legen nahe, dass PD-L1 kein starker prognostischer Faktor ist bei Patienten mit Melanom die mit SOCTherapien, einschliesslich der Immuntherapie behandelt werden. Ein vielversprechender monoklonaler Antikörper, der die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert Ergebnisse aus den Studien mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Melanom, Magenkrebs, Urothelkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom, die während des Kongresses präsentiert wurden zeigen vielversprechende Aktivität und Verträglichkeit dieses neuen monoklonalen Antikörpers. PD-1 ist ein negativer kostimulatorischer Rezeptor, welcher hauptsächlich auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Die Bindung von PD-1 an seinen Liganden hemmt die Effektor-T-Zellfunktion. Die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen und Makrophagen kann die Immunüberwachung unterdrücken und das Tumorwachstum ermöglichen. Pembrolizumab ist in der Lage, eine duale Blockade (PD-L1 und PD-L2) zu erzielen. Es zeigt keine zytotoxische (ADCC/CDC)-Aktivität. Pharmakokinetische Studien unterstützen eine Dosierung alle 2 Wochen (Q2W) oder alle 3 Wochen (Q3W). Pembrolizumab zeigte eine klinische Aktivität bei verschiedenen Tumorarten. Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom: Randomisierter Vergleich von zwei Dosierungsschemata Pembrolizumab weist starke Antitumor-Aktivität auf bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in den Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W), 10 mg/kg Q3W und 2 mg/kg Q3W. Frühere randomisierte Daten von KEYNOTE-001 zeigten keinen Unterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen 10 mg/kg Q3W und 2 mg/kg Q3W. Zum formellen Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der PembrolizumabDosierungsschemata von 10 mg/kg Q3W und 10 mg / kg Q2W wurden zusätzlich 244 Patienten in Keynote-001 aufgenommen und 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (121 Patienten) oder 10 mg/kg Q2W (123 Patienten) zugeführt. Ipilimumab naive Patienten erhielten ≤ 2 vorherige systemische Therapien; Ipilimumab behandelte Patienten wurden durch die vorgängige Therapie nicht eingeschränkt. Das Ansprechen wurde alle 12 Wochen bewertet. Primärer Endpunkt war die ORR gemäss RECIST v1.1 durch eine unabhängige zentrale Bewertung. Die Ergebnisse wurden in der Poster Discussion Session über Melanom und andere Hauttumoren von Dr. med. Caroline Robert, Villejuif, Frankreich vorgestellt. Im Februar 2014 betrug der mediane Follow-up ca. 35 Wochen und alle Patienten hatten einen Follow-up von ≥ 26 Wochen. Die Behandlungsarme wurden entsprechend bekannten prognostischen Faktoren ausgeglichen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 21 Wochen für den Q3W Arm und 22 Wochen für den Q2W Arm. Unter den 224 auswertbaren Patienten für ORR (108 bei Q3W, 116 an Q2W), wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungsschemata beobachtet (28% bei Q3W, 33% bei Q2W). Die bestätigte ORR betrug 33% bei Ipilimumab-naiven und 28% bei Ipilimumab behandelten Patienten. Die Krankheitskontrollrate betrug 44% bei Q3W und 50% bei Q2W. Die 24-Wochen-PFS-Raten waren 43% bei Q3W und 47% bei Q2W. Es gab keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen den Dosierungsschemata. Das Sicherheitsprofil war bei beiden Dosierungsschemata, mit Behandlungsassoziierten Grad 3–4 unerwünschten Wirkungen bei 12% der Patienten unter Q3W und 15% unter Q2W. Abbrüche infolge behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse wurden bei 1% bei Q3W und 3% bei Q2W registriert. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Insgesamt zeigte Pembrolizumab eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit bei 10 mg/kg Q2W und 10 mg/kg Q3W bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Im Vergleich mit früheren randomisierten Daten zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen der Pembrolizumab Dosierung von 10 mg/ kg Q3W und 2 mg/kg Q3W. Empfohlene Dosis und Zeitschema für Pembrolizumab ist 2 mg/kg Q3W. Pembrolizumab wurde vor kurzem in den USA für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach Ipilimumab genehmigt, und bei positiver BRAF-V600-Mutation, ein BRAF-Inhibitor. Phase 2.1 Studie von MK-3475 in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2b (PEG-IFN) oder Ipilimumab (IPI) bei Patienten (PTS) mit fortgeschrittenem Melanom oder Nierenzellkarzinom (Trial Design) Choueri TK et al Annalas of Oncol 2014;25 (suppl 4) iv361-iv372. 10.1093/ annonc/mdu342. Die Wechselwirkung zwischen dem programmierten Zelltodprotein 1 (PD-1) und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 ermöglicht die Umgehung der Antitumor-Immunantworten. Die Inhibition von PD-L-Hemmung hat eine signifikante Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen MEL und RCC gezeigt. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass das Hinzufügen von PEG-IFN oder IPI die Antitumor-Aktivität von PD-1-Inhibitoren erhöhen kann. Klinisch scheint IPI + PD-1-Antikörper Nivolumab eine grössere Ansprechrate zu haben als Nivolumab allein bei Patienten mit MEL. MK-3475 ist ein potenter, hoch selektiver, humanisierter IgG4/kappa, Anti- info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 ESMO 2014 Fortgeschrittenes Magenkarzinom Pembrolizumab ist ein sicheres Wirkprinzip In einer ersten Phase-1b-Studie zeigte der humanisierte Antikörper Pembrolizumab, für den bereits beim malignen Melanom eine vielversprechende Wirkung dokumentiert werden konnte, auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom eine Wirkung bei guter Verträglichkeit. PD-1 monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden blockiert. Es handelt sich um eine offene, multizentrische, Phase 1/2 Studie mit MK-3475 in Kombination mit PEG-IFN oder Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom oder Melanom. Phase 1 ist als Dosis-Eskalations-Studie konzipiert, um die maximal verträgliche/verabreichte Dosis und/ oder die empfohlene Phase-2-Dosis von MK-3475 + PEG-IFN und MK-3475 + IPI zu bestimmen. Mit einem modifizierten 3+3 Design, gefolgt von einem Wahrscheinlichkeitsintervall für Toxizität. Zur Dosisbestätigung wurden 3–14 Patienten pro Dosis nacheinander bei eskalierenden/de-eskalierenden MK-3475 Dosen (2 mg/kg intravenös [IV] 3 mal / Woche [Q3W] oder 10 mg/kg Q2W) in Kombination mit PEG-IFN (subkutan 1, 2 oder 3 µg/kg/Woche) oder IPI (4 IV Dosen von 1 mg/kg Q3W). Sobald die Dosisstufen sowohl für PEG-IFN und IPI offen sind, werden die Patienten zwischen den Kombinationen randomisiert. Je nach den Phase-1-Ergebnissen wird eine randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie initiiert werden. Bis zu 150 Patienten mit Melanom werden randomisiert 1: 1: 1 für MK-3475 + PEGIFN, MK-3475 + IPI, oder MK-3475 alleine. Die Behandlung wird bis zur Progression, unerträglicher Toxizität oder 24 Mo unter MK-3475 fortgesetzt. Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte sind die objektive Ansprechrate, Gesamtüberleben und Sicherheit. Das Ansprechen wird durch den Untersucher mit RECIST v1.1 in Woche 12 und danach alle 6 Wochen bis Woche 30, und dann alle 12 Wochen ausgewertet werden. Nebenwirkungen werden nach NCI CTCAE v4.0 überwacht und bewertet. Phase 1 Patientenrekrutierung ist im Gange. Pembrolizumab ist ein humanisierter Antikörper, der gegen das Rezeptor-Protein PD-1, welches sich an der Oberfläche der T-Zellen befindet, gerichtet ist. Genauer gesagt, der Antikörper blockiert die Interaktion von PD-1 (Programmed cell death protein) auf den T-Zellen mit seinen Liganden PD-L1 und PDL-L2, mit denen Tumorzellen, aber auch Makrophagen die T-Zellen inaktivieren. Mit Pembrolizumab kann somit das körpereigene Abwehrsystem gegen Tumore reaktiviert werden, man spricht von einer Immuno-Therapie. Für dieses Wirkprinzip konnte bei 411 Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom im Rahmen der Phase-1 KEYNOTE001-Studie eine überzeugende Wirkung mit einer Ansprechrate von 37% und einem progressionsfreien Überleben von 5.5 Monaten bei einer guten Verträglichkeit dokumentiert werden, auch bei Patienten mit vorangegangener Ipilimumab-Therapie. Jetzt wird Pembrolizumab auch bei anderen Tumoren, bei denen immunogene Mechanismen eine Rolle spielen dürften, wie beispielsweise dem Magen- und Lungenkarzinom im Rahmen klinischer Studien untersucht. Im Rahmen einer solchen Phase 1b-Studie (KEYNOTE-012) wurde Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen bei 39 Patienten (19 Asiaten und 20 Nicht-Asiaten) mit einem rezidivierten oder metastasierten Magenkarzinom mit Expression von PD-L1 eingesetzt. Die Gesamtansprechrate betrug 43.6%, bei weiteren 12.8% der Patienten wurde eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Abnahme der Tumorlast. Dabei fand sich kein relevanter Unterschied zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (12.8%), Fatigue (12.8%) und Appetitverlust (10.3%). „Die Daten rechtfertigen eine Weiterführung des Studienprogramms“, sagte Prof. Dr. med. Kai Moro, Nagoya. Fortgeschrittenes Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Pembrolizumab zeigt eine antitumoröse Wirkung Für den humanisierten Antikörper Pembrolizumab konnte bei Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Expression von PD-L1 eine Ansprechrate von 20% dokumentiert werden, wobei die Wirkung mit der Stärke der PD-L1-Expression korrelierte. In einer früheren ersten Studie mit 38 vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC konnte für den humanisierten Antikörper Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/ kg alle 3 Wochen eine Ansprechrate von 21% nachgewiesen werden. Im Rahmen der KEYNOTE-001-Studie wurden jetzt 307 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit Expression von PDL-L1 info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 randomisiert mit Pembrolizumab in zwei Dosierungen (2 und 10 mg/kg) und zwei Dosierungsintervallen (alle 2 oder alle 3 Wochen) untersucht. Eingeschlossen in die Studie wurden Patienten mit und ohne Vorbehandlung. 58% der Patienten zeigten eine Abnahme der Tumorgrösse. Die Gesamtansprechrate lag bei 21%, wobei zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten kein signifikanter Unterschied bestand. Die Wirksamkeit war bei beiden Dosierungen und beiden Dosierungsintervallen gleich, also auch bei einer Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen lag die Ansprechrate bei 20%. „Stärker, nämlich mit einer Ansprechrate von 37% profitierten Patienten mit einer starken PD-L1-Expression“, sagte Prof. Dr. med. Edward B. Garon, Los Angeles. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Fatigue (20%), Pruritus (9%), Arthralgien (8%), Appetitverlust (8%) und Diarrhoe (7%). 5 ESMO 2014 Antikörper gegen PD-1 Interview mit Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zürich Erste FDAZulassung Vom ESMO aufgeworfene Fragen ? Prof. Dummer, Pembrolizumab ist ein Keytruda® (Pembrolizumab) von MSD: US-Zulassung im beschleunigten Verfahren erteilt – Erster von der FDA zugelassener Antikörper gegen PD-1 Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die Zulassung für das Präparat Keytruda® (Pembrolizumab) in einer Dosierung von 2 mg/kg alle drei Wochen erteilt. Das Anwendungsgebiet ist die Behandlung des nicht resektablen oder metastasierten malignen Melanoms bei Patienten, bei denen es nach der Anwendung von Ipilimumab und – bei positivem Test auf die BRAF-V600-Mutation – nach der Anwendung eines BRAF-Inhibitors zu einer Tumorprogression kam. Die Zulassung von Keytruda® für diese Indikation erfolgte im beschleunigten Verfahren und basiert auf Erkenntnissen zur Tumor­ remissionsrate und zur Dauerhaftigkeit des Ansprechens. Verbesserungen beim Gesamtüberleben oder bei den tumorassoziierten Symptomen sind bislang noch nicht belegt. Der dauerhafte Bestand der Zulassung für diese Indikation ist möglicherweise abhängig davon, inwiefern konfirmatorische Studien die Daten verifizieren und den Nutzen genauer charakterisieren können. Keytruda® ist der erste Antikörper gegen PD-1 (programmed death receptor-1), der in den USA zur Behandlung beim Menschen zugelassen wurde. Das Präparat wurde von der FDA aufgrund der hohen Signifikanz der ersten Studien­ ergebnisse und aufgrund der Tatsache, dass in diesem Therapiebereich ein grosser ungedeckter Bedarf besteht, als Break­ through Therapy klassifiziert. Keytruda® ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der das Immunsystem des Organismus bei der Bekämpfung des fortgeschrittenen malignen Melanoms unterstützt. Keytruda® blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und kann sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen beeinträchtigen. Unter der Anwendung von Keytruda® traten immunologisch bedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf, darunter Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose. Derzeit führt MSD bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom klinische Studien der Phase II und III durch, in denen weitere Belege für den Nutzen von Keytruda® bei dieser Indikation gesammelt werden sollen. 6 Anti-PD-1-Antikörper, der im Immunsystem angreift. Wie lässt sich der Wirkmechanismus erklären? Unser Immunsystem hat wirksame Waffen, um Krebszellen abzutöten. Insbesondere die CD8+, zytotoxischen T-Zellen sind in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und über Perforin-abhängige Mechanismen abzutöten. Tumorzellen vieler Krebsarten haben nun Mechanismen entwickelt, mit denen sie den Angriffen zytotoxischer T-Zellen entgehen können. Dazu gehört die Expression von PD-L1 und PD-L2 auf der Oberfläche von Tumorzellen. Über diese Oberflächenmoleküle aktivieren sie das PD1 Molekül auf der Oberfläche der zytotoxischen T-Zellen, die damit bezüglich ihrer zytotoxischen Aktivität abgeschaltet werden. Wir gehen heute davon aus, dass Pembrolizumab genau an dieser Stelle eingreift. Es blockiert den Zugang zum PD1 Oberflächenmolekül auf den Lymphozyten und ermöglicht es somit den Killerzellen, auch in Gegenwart von PD1-Ligand auf Tumorzellen wirksam zu arbeiten. ? Bisher gibt es beim fortgeschrittenen malignen Melanom überzeugende Studiendaten mit dieser Substanz. Wie sehen diese aus? Pembrolizumab wurde im Rahmen einer komplexen Phase I-Studie an mehr als 400 Patienten sorgfältig untersucht. Im Rahmen der ESMO 2014 im September in Madrid hat Frau Prof. Caroline Robert zusammen mit den an der Studie beteiligten Kollegen einen Update bezüglich zwei Dosierungsschemata vorgestellt. Im Rahmen der oben genannten Phase I-Studie wurde in einem Teil der Studie eine Randomisierung für Pembrolizumab in einer Dosierung von 10mg/kg alle drei Wochen versus 10mg/kg alle zwei Wochen durchgeführt. Beide Dosierungen zeigten eine vergleichbare Responserate von 31 bis 35% insgesamt. Patienten, die nicht mit Ipilimumab vorbehandelt waren, sprachen etwas besser an, 35% für alle drei Wochen versus 38% alle zwei Wochen im Vergleich zu Ipilimumab-vorbehandelten Patienten, die in Behandlungschema 3-wöchentlich eine Responserate von 26% versus 33% bei Behandlung 2-wöchentlich zeigten. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Beide Behandlungsarme weisen eine ungewöhnlich lange Responsedauer auf. Die mediane Responsedauer ist noch nicht erreicht bei einer durchschnittlichen Nachbe­ obachtungszeit von 42 Wochen. Damit ergänzen die während der ESMO vorgestellten Daten die bereits publizierten Ergebnisse vom letzten Jahr und die auf der ASCO vorgestellten Nachfolgeuntersuchungen. ? Gibt es schon Erfahrungen, dass diese Immuntherapie auch bei anderen Tumoren wirkt und wenn ja, bei welchen? Anti-PD1-Antikörper werden auch bei zahlreichen anderen Neoplasien erfolgreich eingesetzt. Insbesondere beim Nierenzellkarzinom, beim Blasenkarzinom, aber auch bei einzelnen anderen soliden Tumoren und bei Lymphomen. In meiner persönlichen Einschätzung sind diese Antikörper äusserst vielversprechend bei verschiedensten Tumorentitäten. An den akademischen Zentren und in klinischen Studien muss jetzt daran gearbeitet werden, Biomarker zu identifizieren, die einen hohen Voraussagewert für einen Therapieerfolg aufweisen. Diese Biomarker könnten dann unabhängig von der Art des Karzinoms eingesetzt werden. ? Sind Kombinationen mit anderen immuntherapeutisch wirksamen Therapiestrategien sinnvoll – gibt es bereits Erkenntnisse? Aufgrund des oben beschriebenen Wirkmechanismus ist Pembrolizumab und der vergleichbare Antikörper Nivolumab ein vielversprechender Partner für Kombinationsbehandlung. Aktuell sind bereits die ersten klinischen Studien gestartet worden. Umfangreichere Erfahrungen liegen vor für die Kombinationstherapie von Ipilimumab und Nivolumab. Vorläufige Ergebnisse versprechen hohe Ansprechraten und positive Auswirkungen auf das Langzeitüberleben. Allerdings ist diese Kombination mit einer signifikanten Toxizität verbunden. In der frühen Phase der Entwicklungen finden sich Kombinationen mit replizierenden Herpesviren (T-VEC). Eine weitere vielversprechende Kombination ist eine kombinierte Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (Dabrafenib) und einem MEK-Inhibitor (Trametinib) zusammen mit Pembrolizumab. Die ersten Ergebnisse weisen auf eine gute Verträglichkeit hin. Wir empfehlen unseren niedergelassenen Kollegen, Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen unbedingt an Referenzzentren zuzuweisen, damit sie von diesen vielversprechenden Studienprotokollen profitieren können. ? Welche Nebenwirkungen wurden unter Pembrolizumab beobachtet? Der Antikörper wird in der Regel hervorragend vertragen. Nebenwirkungen sind selten und meistens nur gering ausgeprägt. Typischerweise werden Müdigkeit, Juckreiz und Hautveränderungen, die einer Vitiligo ähneln, beobachtet. Sehr selten kommt es jedoch zu ausgeprägten Nebenwirkungen, die mit der Aktivierung des Immunsystems verbunden sind, wie Kolitis oder Pneumonitis. ? Gibt es auch Daten für die adjuvante Situation? Aufgrund der hervorragenden Verträglichkeit von Pembrolizumab und der eindrucksvollen Wirksamkeit, ist ein frühzeitiger Einsatz in der adjuvanten Situation verlockend. Wir müssen jedoch bedenken, dass wir in der adjuvanten Situation nur sehr wenige Tumorzellen im Körper erwarten. Ob die positiven Effekte von Pembrolizumab sich auch in dieser Situation in einem klinischen Nutzen übertragen, bleibt abzuwarten und muss in grossen sorgfältig vorbereiteten klinischen Studien untersucht werden, die in den nächsten Monaten auch an Schweizer Zentren, wie in Lausanne oder Zürich eröffnet werden. Falls Sie regelmässig über unseren Newsletter zu den neu startenden Studienprojekten informiert werden möchten, bitte ich um Zusendung Ihrer E-Mail Adresse an [email protected]. w Eleonore E. Droux info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 ESMO 2014 Grosse Fortschritte in supportive care Phase-III-Studien berichten von grossen Fortschritten in der unterstützenden Versorgung von Krebspatienten. Vorgestellt wurden Therapien, die durch Chemotherapie bedingte Übelkeit und Erbrechen, Blutungen bei Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE) und das Krebs-Anorexie-Kachexie-Syndrom (CACS) vermindern. Rolapitant konnte in einer Phase-III-Studie Übelkeit und Erbrechen bei mit Cisplatin behandelten Patienten reduzieren. Solche Symptome Patienten unter Placebo (p <0,001). ESMO-Sprecher Prof. Dr. med. Roberto Labianca, Direktor des Krebszentrums, Ospedale Giovanni XXIII, Bergamo, Italien, sagte: „In dieser gut durchgeführten, gross angelegten klinischen Studie gab es einen klaren Vorteil bei den mit Rolapitant behandelten Patienten, wenn sie mit hoch emetogener Chemotherapie behandelt wurden. Bemerkenswert ist, dass dieser Effekt weltweit in verschiedenen geografischen Regionen beobachtet treten bei derart behandelten Patienten häufig auf und können Dosisreduktionen und Therapieabbrüche bedingen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: 72,7% der mit Rolapitant therapierten Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen (definiert als Patienten, die keine Emesis zeigen und keine Notfallmedikation benötigen) in der verzögerten Phase (> 24-120 Stunden nach der Chemotherapie) im Vergleich zu 58,4% der Fachzeitschriften vom Aerzteverlag medinfo Fortbildung aus erster Hand der in form ierte @rzt info @ h er der informierte rz @ itn @ z+gefäss fo on kolog @ ie info herz+gefäss info @ gynä kolog info@onkologie ie l rzt e @ t r e i form der in efäss @ herz+g rzt info mierte @ la gazette médicale r fo in info gériatrie r e d gie @onkolo @ +gefäss info fo herz in logie @gynäko @ ologie info onk info info@gynäkologie @ .ch o-verlag Vol. 3 _ h rlag.c fo-ve medin www. e 06 / 07 Ausgab .medinf 3 _ www _ Juni 201 Vol. 3 _ N° 2 _ avril 2014 _ www.medinfo-verlag.ch ng Dr. med. Thomas Dieterle PD 13 _ ehanr dlu gräber, nie-Bmed. er 20 Volke Teich eln FORMATION CONTINUE 5 zemb Dr. HypeUrsrto _ De N. Dürst 5 behand e 06 Dr. med. , ten und , PhD sgab tter, LDUNG C. Fritz d.M.Ve illessen _ Au PhD, pylori tes FORTBI ed.S.G iner, icki,Dr.me Vol. 3 bactea r Rechsteed.A.W pt,Prof.Dr.m yndroms apiemann, M.i•D lico r.m eisshau er He 5 Halam n Fusss Th mer Marcel FORUM MédICAl estalozz r.med.C.W cheng, Prof. Dr..meD. Zim betische RUM lin,D Dr. med. d.B.C.P fis Dia FO .Om s zi d.A Zho f.Dr pe, Dr. sc. Qing.Moch•Prolius•Dr.me pie de MEDIZIN et.-s d.H A.Zippe 5 Thera Felix P.J. Wild Ta.rg f.Dr.meDr.med. ten Barbara Dr. med eva,Pro Dr. med. Prof er,Prof. i Betag .Valtch F.Stenn zinom Is beVolke G 5 Dr.N um ed. ar PP N si r Stenz K Dr.m U von d PD po D z Kressigs Dr. med. un Sessa -Sym TBIL W. 5 Einsat ktionmed. Cristiana med. Reto nom FOR RUM Prof. Dr. V-Infeeli, Prof. Dr. H+SSH akarzi RIE FO e HDr.Pmed. Vittoria Esp s, Basel &SG rostat GERIAT GMO -Kongres UM äresP 5 SGIM FOR HO,S sziplin CONgRès IZIN O,OeG nterdi MED DGH e 5.I NGRESS ng KO gu hresta S S Ja E e GR KON 13 1:36:05 Ergebnisse Leserumfrage Vol. 3 _ Ausgabe FORTBILDUNG 5 Sarcopénie MEDIZIN FORUM Dr méd. André Laszlo Dr méd. Christoph Blank Mme Nathalie Bartolucci, BSc, Mme Emilie Dumoulin M. Christophe Fertig, Hôpital fribourgeois 5 Syndrome du côlon irritable 5 Arthrose et ostéoporose KONGRESS Dr méd. Isabelle Fabreguet, Prof. René Rizzoli, Genève 5 Hypothyroidie infraclinique Dr méd. Vanessa Virgini, Dr méd. Christine Baumgartner, Dr méd. Tinh-Hai Collet, Dr méd. Gerasimos Sykiotis, Prof. Nelly Pitteloud, Prof. Nicolas Rodondi, Berne et Lausanne Revaskularisation Insulintherapie bei Saner, Prof. Dr. med. e Diabetes Primus-E. Mullis Sarkopenie: Wie füttern Prof. Dr. med. Paolo _ www.medinfo-ver lag.ch nicht-koronarer Gefäss Dr. med. Gilles Sauvant, Dr. med. Ernst Schneider Prof. Dr méd. Marco Dr. med. Edin Mujagic, Roffi Dr. med. Thomas Wolff, Prof. Dr. med. Peter Stierli, Prof. Dr. med. Lorenz Dr. med. Christoph NOTFALL-SERIE Dr méd. Martin Geyer, Wettingen coeur + vaisseau 06 _ November 2013 M. Suter Gürke FOR TBIL 13. Zürcher Herzk urs EASD-Jahrestagung , Barcelona 5 Quadrimed.ch KON Prof. IZIN FOR SS PM 6/28/20 /2013 09 PM 6:36: 12/13 .indd .indd 1 _Cover _6-7-13 xx_arzt @ äkologie info gyn cover_gazette_2-14.indd 1 00_Cover_herz_6- 13.indd 1 11/13/2013 10:01:32 AM 28.03.2014 18:32:24 gyn_ 4-13 _CO UM 3 _ Au _ Au Übe Dr. me d. Gab Dr. me nale d. Mo nya er B riel Sch tät un d. Mic Vagi gust raktiv Dr. me Fertili GRE 5 26e Journée genevoise de diétothérapie G 5 Prof. MED gynéc ologie + obst étriq sgab ue e 04 Vol. DUN Sie Ihren Muskel? hael au d Kre von Geb Todesc lase är, Aar Wolff, bs – ther 2013 _ ww w.m edinf apeu tisch o Ber i Stat nascon Der ne i, Aar us na au ue Pi Dr. me ch Se llens d. Joh annes ctio kand Bitzer, al Basel SGG G-Jah resk ongr ess in Luga no Prof. 1 1 _6-13 cover 8/23 /201 3 2:08: 05 PM www.medinfo-verlag.ch info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 rlag.c ione VER .indd o-ve e Opt Bern urt be n h werden konnte. Da das neue Medikament sehr selektiv und lang wirksam ist und zudem gut verträglich, könnte es leicht in der klinischen Praxis Anwendung finden, um sowohl akut als auch verzögert auftretende, durch Chemotherapie induzierte Episoden von Übelkeit und Erbrechen zu verhindern.“ Rivaroxaban verringerte das Blutungsrisiko von Krebspatienten mit akuter VTE, die an den EINSTEIN-DVT- und E I N ST E I N - PE - Phas e - I I I - Stu d i e n teilge­ nommen hatten. Beide Studien verglichen Rivaroxaban mit der Standardbehandlung, bestehend aus Enoxaparin/Vitamin-K-Antagonist (VKA), für die Therapie der symptomatischen VTE bei Krebspatienten. Die Therapie mit Antikoagulanzien ist indiziert, um weitere VTE zu verhindern, ist aber mit einem hohen Risiko für schwere Blutungen verbunden. Die Studie zeigte keinen Unterschied bezüglich der Inzidenz von rezidivierenden VTE und der Sterblichkeit zwischen Rivaroxaban und Enoxaparin/VKA für Patienten mit aktiver Krebserkrankung und einer Krebsvorgeschichte. Das Risiko schwerer Blutungen war unter Rivaroxaban bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung signifikant vermindert (Hazard Ratio von 0,42). Für Patienten mit einer Krebsvorgeschichte war es jedoch für beide Behandlungs­methoden ähnlich. Dr. Labianca sagte: „Rivaroxaban ist ein orales Medikament mit der gleichen antithrombotischen Wirkung wie herkömmliche Medikamente, aber mit einem verminderten Blutungsrisiko. Diese Eigenschaft kann in der klinischen Praxis sehr wichtig sein, indem es eine einfachere und bequemere Behandlung einer solch schweren Komplikation wie Krebs erlaubt.“ Die Phase-III-ROMANA-1-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Anamorelin HCI, einem neuartigen selektiven Ghrelin-Rezeptor­agonisten zur Behandlung von CACS-Patienten mit nicht operablem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. „Das ist ein äusserst wichtiger Fortschritt, denn die Studie unterstreicht die absolute Notwendigkeit, bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (wie NSCLC) und Antitumor-Medikation sowie schweren Symptomen wie CACS gleichzeitig auch Palliativmedizin anzuwenden“, so Dr. Labianca. Seine Schlussfolgerung: „Diese Studien zeigen die Anstrengungen, die die Forschung unternimmt, um die Lebensqualität der Krebspatienten zu verbessern, und die bedeutenden Fortschritte, die gemacht wurden, um einige der schwersten Folgen der Behandlung zu kontrollieren.“ 7 ESMO 2014 Metastasiertes kolorektales Karzinom Neue radiologische Auswertung unterstützt den Überlebensvorteil durch Cetuximab Im Rahmen der FIRE-3-Studie bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom mit einem KRAS-Wild­typGen wurde die Wirksamkeit von FOLFIRI plus Cetuximab (Erbitux®) mit der von FOLFIRI plus Bevacizumab verglichen. Bei der jetzt vorgestellten finalen Auswertung der erweiterten RAS Mutationsanalyse schnitt Cetuximab besser ab. Für die Behandlung von metastasierten Kolorektalkarzinomen mit RAS wildtyp sind zwei Antikörper zugelassen. Bevacizumab (Avastin®) und Cetuximab (Erbitux®). Cetuximab blockiert den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und Bevacizumab den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Die FIRE-3-Studie war die erste Head-toHead-Vergleichsstudie zwischen diesen beiden zielgerichteten Therapien. Im Rahmen der Studie wurden die beiden Antikörper mit der Chemotherapie FOLFIRI kombiniert. Eingeschlossen in diese Studie wurden ursprünglich 592 Patienten mit KRAS (Exon 2) Wildtyp mCRC. Unter Cetuximab war das Gesamtüberleben um 3.7 Monate (28.7 vs. 25.0, p = 0.017) länger als unter Bevacizumab. In der Zwischenzeit erfolgte eine Erweiterung der Wildtyp Definition. Neu qualifizieren nur Patienten für eine Cetuximab Therapie, wenn das KRAS Gen auch 8 in den Exonen 3 und 4 nicht mutiert ist und zusätzlich auch das NRAS Gen in den Exonen 2, 3 und 4 unverändert ist. Nach dieser finalen Zuordnung, die bei > 80% der Studienpatienten durchgeführt werden konnte, ist der Vorteil von Cetuximab im Vergleich mit Bevacizumab noch ausgeprägter als in der primären ITT-Analyse. Die Gesamtüberlebenszeit beträgt neu median 25.0 Monate unter Bevacizumab Therapie und 33.1 Monate unter Cetuximab Therapie (p = 0.0059). „Diese Daten sprechen dafür, dass eine umfassende molekulare Selektion der Patienten mit mCRC zwingend erforderlich ist, um beim einzelnen Patienten die optimale Therapiestrategie einsetzen zu können“, sagte Prof. Dr. med. Dirk Arnold, Freiburg i.Br. Radiologische Daten Die vorgestellte unabhängige und verblindete Auswertung der radiologischen Daten der Patienten der FIRE-3-Stu- die unterstreicht die Überlegenheit von Cetuximab. Ausgewertet wurden dabei die Gesamtansprechrate, der zeitliche Verlauf und das Ausmass der Tumorrückbildung und zwar sowohl hinsichtlich der primären molekularen Zuordnung (KRAS wildtyp Population) als auch der finalen RAS wildtyp Population. Die Gesamtansprechrate betrug bei KRAS wt Patienten unter Cetuximab 66.5%, und unter Bevacizumab 55.6% (p = 0.016). Bei der finalen RAS Population standen 72% in der Cetuximab-Gruppe nur 56.1% in der Bevacizumab-Gruppe (p = 0.003) gegenüber. Verglichen wurde auch die Abnahme der Tumorgrösse um mehr als 20% bei der ersten Kontrolle nach 6 Wochen, was als frühes Tumorschrumpfen (ETS) bezeichnet wird. Entsprechend der finalen molekularen Zuordnung war das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Cetuximab, die diesen Endpunkt erreichten, 9.7 Monate im Vergleich zu 5.8 Monaten bei Patienten, wenn dies nicht erreicht werden konnte. Die Vergleichsdaten in der Bevacizumab-Gruppe waren 11.7 Monate vs. 8.3 Monate. Insgesamt erreichten signifikant mehr Patienten in der Cetuximab- eine Tumorschrumpfung von mehr als 20% als in der Bevacizumab Gruppe (68.2 vs. 49.1%; p = 0.0005). Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkung war in beiden Studienarmen vergleichbar. Im medianen Gesamtausmass der Tumorrückbildung, als „depth of response“ bezeichnet, war Cetuximab überlegen (48.9 vs. 32.2%; p < 0.0001). „Auch diese radiologischen Daten sprechen dafür, dass die Kombination FOLFIRI plus Cetuximab für mCRC bei RAS-Wildtyp die bessere und auch die schneller wirksame Therapiestrategie darstellt“, so Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing, München. Auch hätten die Daten gezeigt, dass die Analyse des KRAS-Status in Exon 2 nicht ausreiche, um den Wildtypus zuverlässig charakterisieren zu können. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO, 29.9.2014 in Madrid. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 ESMO 2014 Metastasiertes NSCLC – langsame aber sichere Fortschritte Bedeutung der Biomarker Das metastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist eine besondere Herausforderung. Denn oft liegen Metastasen bereits bei Diagnosestellung vor und diese Patienten mit NSCLC überleben in der Regel weniger als ein Jahr. Die neuesten Präsentationen zu diesem Thema fasste PD Dr. med. Dr. phil. nat. Markus Jörger folgendermassen zusammen. Wir haben alle den Aufstieg und Fall von vielversprechenden neuen Behandlungsstrategien und neuen Medikamenten zur Behandlung von Lungenkrebs gesehen, da oft im Vorfeld bereits Resistenzen gegen Medikamente bestehen oder sich schnell entwickeln. Wir aber brauchen nicht nur wirksame neue Therapien oder Kombinationen bereits existierender Therapien für unsere Patienten, sondern daneben auch zuverlässige Biomarker, um die Behandlung von Lungenkrebs besser personalisieren zu können. Folgende hochaktuelle Studien beschäftigten sich mit diesen Fragen: In einer kleinen Phase-III Nichtunterlegenheitsstudie mit Stadium IV nichtPlattenepithel NSCLC Patienten stellte Dr. med. Young-Chul Kim, Universitätskrankenhaus Chonnam, Hwasun Gun, Korea, die vergleichbare Wirksamkeit von Pemetrexed/Cisplatin und Docetaxel/Cisplatin in einer ErstlinienBehandlung dar. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von 149 Patienten betrug 4,7 Monate für Pemetrexed/Cisplatin und 4,6 Monate für Docetaxel/Cisplatin. Allerdings war das Sicherheitsprofil von Pemetrexed/ Cisplatin besser und mit weniger schweren (febrilen) Neutropenien behaftet als das von Docetaxel/Cisplatin. Ein Hinweis, welche Patienten am meisten von einer Cisplatin/PemetrexedChemotherapie profitieren, wurde von Dr. med. Myung-Ju Ahn, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea, präsentiert. Dr. Ahn zeigte einige Belege dafür, dass die Expression von Thymidylatsynthase (TS) ein nützlicher Biomarker zur Vorhersage des Therapie- PD Dr. Dr. Markus Jörger erfolges in der Zweitlinien-Behandlung von metastasiertem NSCLC sein kann. Von den 315 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-Plattenepithel NSCLC zeigten die TS-negativen Patienten deutlich höhere Ansprechraten (38% vs. 21%; p = 0,007) und ein verbessertes PFS (6,4 vs. 5,5 Monate; p = 0,013), wenn sie mit Pemetrexed/Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin/Cisplatin therapiert wurden. Obwohl das Gesamtüberleben (OS) bezüglich der TS-Expression keinen Unterschied für die Behandlungen ergab, war TS-Negativität ein unabhängiger, günstiger prognostischer Faktor für das OS (Hazard Ratio [HR] 0,64; 95% CI 0,45-0,90). Ein weiterer Biomarker, Folatrezeptor (FR) Überexpression, kann bei der Therapieauswahl bestimmter NSCLC Patientengruppen nützlich sein. Wie Dr. med. Nasser Hanna, Indiana University, Indianapolis, USA, in einer Phase II-Studie mit 199 FR-exprimierenden NSCLC Patienten zeigte, verbesserte die Kombination des FR-gerichteten Arzneimittels Vintafolid mit Docetaxel im Vergleich zu Docetaxel alleine in der Fachzeitschriften vom Aerzteverlag medinfo Fortbildung aus erster Hand www.medinfo-verlag.ch Zweitlinien Behandlung bei einer Patientenuntergruppe mit Adenokarzinom das OS deutlich (HR 0,51; p = 0,0147). Es konnte jedoch kein Vorteil für Vintafolid für die gesamte Patientenpopulation festgestellt werden. Inhibitoren der Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptortyrosinkinase (EGFR TKls) sind fester Bestandteil der Behandlung von EGFR-mutierten NSCLC Patienten und zwei Studien gaben detaillierteren Einblick in die Rolle dieser Arzneimittel: Eine einarmige open-label Phase II Studie legt die Vermutung nahe, dass eine Therapiefortsetzung mit Erlotinib nach Fortschreiten der Krankheit (PD) möglich und wirksam ist, so Prof. Dr. med. Keunchil Park, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea. Von den 207 behandelten Patienten hatten im Beobachtungszeitraum 150 ein PD (RECIST v1.1) und 81 Patienten setzten Erlotinib nach der PD nach Ermessen des Prüfarztes fort. Das mediane PFS bei PD betrug 10,8 Monate für die Gesamtstudienpopulation und 11 Monate für die Patienten mit Exon 19 Deletion/L858 Mutationen. Patienten, die die Erlotinib Behandlung fortgesetzt hatten, wiesen ein Post-PD PFS von 3,7 Monaten auf. Wichtig ist es nun, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von diesem Ansatz profitieren. Daten aus der grössten prospektiven, randomisierten Phase III-Studie, die den reversiblen EGFR TKI Erlotinib mit dem irreversiblen EGFR TKI Afatinib bei rezidiviertem/refraktärem Plattenepithel NSCLC (LUX LUNG 8) verglich, zeigten nur marginale Wirksamkeitsvorteile von Afatinib gegenüber Erlotinib. Dr. med. Glenwood Goss, University of Ottawa, Kanada, zeigte bei 669 refraktären Patienten (Erstlinien-Behandlung mit Platin-basierter Chemotherapie) mit anschliessender Afatinib oder Erloti- nib Behandlung wesentliche Vorteile für die Afatinib Gruppe bezüglich des medianen PFS (2,4 Monate vs. 1,9 Monate; p = 0,043) und der Krankheitskontrollraten (45,7% vs. 36,8%, p = 0,02). Behandlungsbedingte Grad 2–3 Diarrhoe und Stomatitiden wurden häufiger für Afatinib als für Erlotinib registriert. Insgesamt ist der kleine Vorteil von Afatinib gegenüber Erlotinib klinisch nicht relevant und mit einer Zunahme an Diarrhoe und Stomatitis verbunden. Quelle: Congress daily 28.9.2014; ESMO 2014 Congress, Madrid Fazit • Immunhistochemische Expression von TS und FR sind vielversprechende neue Biomarker für die individualisierte Zweitlinientherapie des metastasierten NSCLC. • Angesichts der Überlegenheit gegenüber Cisplatin/Gemcitabin in der grossen Scagliotti Studie und des günstigen Sicherheitsprofils von Pemetrexed wird Pemetrexed/ Cisplatin die Standard-ErstlinienBehandlung für grosse Teile Europas bleiben. • Auch bei fortgeschrittenem NSCLC wird Pemetrexed/Cisplatin die Standard Erstlinien-Behandlung für grosse Teile Europas bleiben. • Afatinib und Erlotinib erwiesen sich in der Behandlung von EGFRmutierten NSCLC für alle Behandlungszwecke gleich wirksam. • Fortschritte bei Lungenkrebs lassen sich nicht nur durch verbesserte Patientenauswahl bezüglich gezielter molekularer Behandlungen erreichen, sondern zusätzlich auch durch gezielte Chemotherapie vorausgesetzt der richtige Biomarker kann identifiziert werden. der informierte @rzt info@herz+gefäss info@onkologie Vol. 3 _ Ausgabe 05 _ Oktober 2013 _ www.medinfo-verlag.ch FORTBILDUNG 5 @ Kopf-Hals-Tumoren Prof. Dr. med. Gabriela Studer, Prof. Dr. med. Christoph Glanzmann, Dr. Dr. med. Marius Bredell, info gynäkologie MEDIZIN FORUM Dr.med.TamaraRordorf•Dr.med.MartinaA.BroglieDäppen,Prof.Dr.med.SandroJ.Stöckli e Malignes Mesotheliom PD Dr. phil. Emanuela Felley-Bosco, Prof. Dr. med. Rolf A. Stahel e Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Dr. med. Spasenija Savic, Prof. Dr. med. Lukas Bubendorf KONGRESS info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 9 cover_5-13.indd 1 European Cancer Congress, Amsterdam 10/29/2013 6:01:22 PM 9 G O I – Grant für Onkologie-Innovationen Merck Serono verlieh am ESMO 2014 den ersten Förderpreis in Höhe von einer Million Euro. Gewinner sind international renommierte Forscher, die durch ihre herausragenden Projekte die Forschung auf dem Gebiet der personalisierten Therapie bei soliden Tumoren vorantreiben. Die Jury setzt sich aus international renommierten Onkologen und Forschern zusammen. Merck Serono hat anlässlich der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Madrid, die Preisträger des erstmalig vergebenen „Grant for Oncology Innovation (GOI)“ bekannt gegeben. Diese Auszeichnung ist mit Fördergeldern in Gesamthöhe von einer Million Euro ausgestattet und wurde im September 2013 auf dem European Cancer Congress (ECCO-ESMO-ESTRO) in Amsterdam ins Leben gerufen. Ziel dieses Preises ist die Förderung wegweisender innovativer Forschungprojekte mit dem Potenzial personalisierte Behandlungsmöglichkeiten solider Tumoren voranzutreiben. Die international besetzte renommierte Jury aus Onko- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom MAGRIT-Studie enttäuscht Im Rahmen der MAGRIT-Studie wurde bei Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) die Wirkung einer Vakzinierung mit dem spezifischen Tumorantigen MAGE-A3-CI als adjuvantes Therapieprinzip untersucht. Doch das Ergebnis ist enttäuschend. MAGE sind Proteine, die auf der Oberfläche der Tumorzellen präsentiert werden. Bevorzugt bei Patienten mit einem malignen Melanom finden sich solche Tumorantigene, worauf sich die Bezeich- 10 nung Melanom-Antigene (MAGE) gründet. Eines dieser Antigene ist MAGE-A3, welches auch bei 30–50% der Patienten mit einem NSCLC vorkommt. „Diese spezifischen Tumorantigene werden logen und Forschern haben folgende Gewinner ausgewählt: llProf. Dr. med. Ulrich Güller und PD Dr. med. et phil. Markus Jörger, Kantonsspital St. Gallen, für das Projekt: „Randomisierte prospektive plazebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III zur adjuvanten Aspirin-Behandlung von Darmkrebspatienten mit PIK3CA-Mutation“ llDr. med. Clara Montagut, Hospital del Mar, Barcelona, für ihren Projektvorschlag „Hochsensitive Selektion und molekulare Begleitdiagnostik von CRC-Patienten unter Anti-EGFR-Therapie mittels NGS-Plattformen und Serien von Flüssigbiopsien“ llDr. med. Stefan Sleijfer, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, für sein For- zur Vakzinierung eingesetzt, wobei ein Adjuvans die Immunreaktion verstärken soll“, sagte Prof. Dr. med. Martin Reck, Grosshansdorf. Durch eine solche Vakzination werden Antikörper und T-Zellen mobilisiert mit dem Ziel, dass diese die mit dem MAGE-A3-Protein besetzten Tumorzellen erkennen und zerstören können. Ein solches gentechnisch hergestelltes MAGE-A3 wurde im Rahmen einer Phase-3-Studie, nämlich der MAGRIT (Mage-A3 as adjuvant non-small cell lung cancer immunotherapy) –Studie bei 2272 Patienten mit einem NSCLC nach einer kurativen Resektion des schungsprojekt „Nicht-invasive Überwachung der Brustkrebstherapie anhand von zellfreier Tumor-DNA im Blut“ Merck Serono möchte, so Belén Garijo, Präsident und CEO von Merck Serono, „mit dem erstmalig vergebenen GOI weitere Pionierarbeit auf dem Forschungsgebiet der personalisierten Krebstherapie fördern, um damit langfristig bessere Behandlungsergebnisse für Patienten zu ermöglichen“. Der Förderpreis GOI schliesst an den Erfolg seiner Pendants aus anderen Therapiegebieten – Grant for FertilityInnovation (GFI), Grant for Multiple Sclerosis Innovation (GMSI), Grant for Growth Innovation (GGI) – an. Seit 2010 wurden durch das Stipendienprogramm Forschungsprojekte in Gesamthöhe von über 10 Millionen Euro gefördert. Weitere Informationen zum GOI und Bewerbungsverfahren für die Stipendienvergabe 2015 finden sich unter: www. grantforoncologyinnovation.org wwEleonore E. Droux Tumors als adjuvantes Therapieprinzip eingesetzt. Die Patienten erhielten die Substanz alle 2 Monate i.m. über 27 Monate und zwar Placebo kontrolliert. Doch damit konnte das krankheitsfreie Überleben dieser Patienten nicht verlängert werden. „Man muss annehmen, dass eine solche monovalente Vakzine für einen Effekt zu schwach ist“, sagte Professor George Coukos, Lausanne. Auch Immun-Escape-Varianten könnten das enttäuschende Ergebnis erklären. Polyvalente Impfstoffe seien deshalb vielleicht erfolgversprechender. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO, 28.9.2014 in Madrid. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Mesotheliom Neue Erkenntnisse für Therapieoptionen Eine Hochdosis-Strahlentherapie ergibt keinen zusätzlichen Überlebensvorteil nach Chemotherapie und radikaler Operation. Dafür ist das PD-L1-Protein ein mögliches Immuntherapieziel. Bei der Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom mit Hilfe von Hochdosis-Strahlentherapie nach Chemotherapie und Chirurgie wurden keine Verbesserungen im rückfallfreien Überleben und Gesamtüberleben erreicht, so die Daten einer prospektiven, randomisierten Phase-II-Studie. „Das Auffinden besserer Behandlungsmöglichkeiten bleibt eine Herausforderung. Deshalb fragten wir uns, ob eine hochdosierte Hemithorax-Bestrahlung die Rate an Lokalrezidiven verringern oder die Zeit bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs nach Chemotherapie und radikaler Operation verzögern könnte“, sagte der Hauptautor Prof. Dr. med. Rolf A. Stahel von der Klinik und Poliklinik für Onkologie am Universitätsspital Zürich, Schweiz, und Präsident der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie. Die multizentrische Studie umfasste 153 Patienten mit chirurgisch behandelbarem malignem Pleuramesotheliom, welches zuerst mit drei Zyklen Chemotherapie, bestehend aus Cisplatin und Pemetrexed, behandelt wurde, gefolgt von der chirurgischen Entfernung der betroffenen Lungengewebe, mit dem Ziel der vollständigen Entfernung der von Krebs befallenen Lungenbereiche. In einem zweiten Teil der Studie randomisierten die Wissenschaftler 54 Patienten entweder zur Behandlung durch Strahlentherapie oder keiner weiteren Behandlung, mit dem primären End- info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 punkt der Dauer des rezidivfreien Überlebens. Während es vorläufige Hinweise darauf gab, dass eine zusätzliche Radiotherapie die Ergebnisse verbessern könnte, zeigte die Studie keine Unterschiede im rezidivfreien Überleben zwischen Patienten, die mit der zusätzlichen Strahlentherapie behandelt wurden, und denjenigen, die nicht behandelt wurden. Die Ergebnisse kommentierte Dr. med. Paul Baas von der Abteilung für Thoraxonkologie, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam. Er wies darauf hin, dass die kombinierte Modalität einer Chemotherapie, gefolgt von einer grösseren Operation und Bestrahlung von hohen Brustvolumina, eine der anerkannten Behandlungen bei sehr fitten Patienten sei, die jedoch mit einer hohen Morbidität verbunden ist. Doch er betonte, dass die Ergebnisse ihn nicht darauf schliessen liessen, dass es keine Rolle für die adjuvante Strahlentherapie in diesem Setting gibt, und wies darauf hin, dass dies eine PhaseII-Studie wäre. Daher sei die Schlussfolgerung nicht unbedingt endgültig, und die Auswahl von Patienten mit Unterschieden in Pathologie, Stadium und Performance könnte das Ergebnis beeinflussen. Ist PD-L1 ein mögliches Immun­ therapieziel bei Mesotheliom? In einer zweiten Studie berichten die Forscher, dass etwa 20% der Patienten mit malignem Pleuramesotheliom Krebs­­ zellen aufweisen, die ein Protein namens „Programmierter-ZelltodLigand 1“ (PD-L1) exprimieren, das mit schlechteren Ergebnissen einhergeht. Die Resultate deuten darauf hin, dass diese Patientenpopulation mit gezielten Therapien gegen PD-L1 behandelt werden könnte, sagen die Forscher. Das PD-L1-Protein, welches Teil des PD-1-/PD-L1-Immun-Signalwegs ist, kommt bei vielen verschiedenen humanen Krebsarten vor, bei denen es an der Unterdrückung der Anti-TumorImmun­antwort beteiligt ist und damit die Fähigkeit des Immunsystems, den Krebs anzugreifen, beeinträchtigt. Forscher analysierten Gewebeproben von 119 Patienten mit malignem Pleuramesotheliom unter Verwendung einer Anti-PD-L1-Färbung. Die Intensität der PD-L1-Expression wurde auf einer Skala von 0 bis 3 erzielt (0 keine Expression, 1 schwache Expression, 2 moderate und 3 starke Expression). Sie verglichen den Score mit Überlebens­daten und Outcomes bei diesen Patienten. Sie fanden heraus, dass insgesamt 20,7% der Patienten für PD-L1-Expression positiv waren: 18,7% von ihnen zeigten eine starke Expression von PD-L1, 25% zeigten eine moderate Expression, während 56,2% eine schwache Expression zeigten. Wichtigstes Ergebnis ist, dass Patienten, die negativ für eine PD-L1-Expression waren, rund 11 Monate länger lebten als Patienten mit einer positiven PDL1-Expression (mediane Überlebenszeit 4,79 vs. 16,3 Monate). Faktoren wie Geschlecht, Rauchen, Asbestexposition und Krankheitsstadium hatten keinen Effekt darauf, ob die Krankheit positiv für eine PD-L1-Expression war. Aber die Forscher fanden, dass die Expression des Proteins in nichtepithelialen Tumoren häufiger im Vergleich zu epithelialen Tumoren vorhanden ist. 11 sonderreport HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom Bevacizumab ist auch in der Second-Line wirksam* Der anti-angiogene VEGF-Inhibitor Bevacizumab wurde in randomisierten Phase-3-Studien bei HER2-negativem lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs eingehend untersucht. In randomisierten Phase 3 Studien verlängerte Bevacizumab das progressionsfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben, in Kombination mit einer Chemotherapie in der ersten (1–3) oder zweiten Linie (4). Da jedoch mit Bevacizumab vorbehandelte Patientinnen für eine Second-Line-Therapie-Studie nicht eingeschlossen werden konnten (4), blieb die Wirkung einer weiteren Bevacizumab-haltigen Therapie nach der First-Line-Therapie mit Bevacizumab bei lokal rezidiviertem oder metastatischem Brustkrebs unbekannt. Die Schlüsselrolle von VEGF im gesamten angiogenen Signalweg (5, 6) deutet auf die Wichtigkeit einer nachhaltigen VEGF-Hemmung für die langfristige Krankheitskontrolle hin. Verschiedene präklinische Modelle zeigen, dass eine kontinuierliche VEGF Suppression zur Maximierung der Aktivität von Bevacizumab als Monotherapie, in Kombination mit Chemotherapie oder als Erhaltungs- therapie nach Chemotherapie erforderlich ist (6). So wurde der Frage der kontinuierlichen Behandlung mit Bevacizumab (Treatment in multiple lines (TML)) bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Rahmen einer Studie nachgegangen. In der randomisier­ten Phase-3Studie (ML18147), welche Bevacizumab in der Zweitlinien-Chemotherapie gegenüber Second-Line-Chemotherapie allein nach Progression unter Erstlinien-Bevacizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit kolorektalem Karzinom untersuchte, konnte gezeigt werden, dass mit Bevacizumab und Chemotherapie behandelte Patienten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben hatten als diejenigen, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden (7). In der TANIA-Studie (9) wurde deshalb die Wirkung einer Second-Line und Third-Line Bevacizumab-Therapie nach Krankheitsprogression unter First-Line Bevacizumab plus Chemotherapie bei lokal rezidiviertem oder metastatischem Brustkrebs untersucht. Aufgenommen in diese Studie wurden 494 Patientinnen mit einem metastasier- Chemotherapie allein (n = 247) Chemotherapie plus Bevacizumab (n = 247) Patienten mit messbarer Krankheit bei Baseline 185 (75%) 182 (74%) Responder 31 (17%) 38 (21%) Komplettes Ansprechen 2 (1%) 1 (<1%) Partielles Ansprechen 29 (16%) 37 (20%) Stabile Krankheit 62 (34%) 89 (49%) Progressive Krankheit 76 (41%) 44 (24%) Nicht evaluierbar 16 (9%) 11 (6%) Mediane Dauer des Ansprechens (nur auf Responders basierend), Mte 10.6 (4.4-16.7) 8.3 (6.1-10.3) Anzahl Ereignisse / Anzahl Responders 20/31 (65%) 28/38 (74%) Tab. 1: Übersicht über das Ansprechen (Intention to treat Population, n = 494) 100 Progression-free survival (%) Im Rahmen der TANIA-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit einem HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom auch in der Second-Line-Therapie der Antikörper Bevacizumab in der Kombina­ tion mit einem Chemotherapeutikum eine günstigere Wirkung entfaltet als die Mono-Chemotherapie (Abb. 1). Chemotherapy alone Chemotherapy plus bevacizumab 75 50 25 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time from randomisation (months) Number at risk Chemotherapy alone 247 141 88 51 28 17 22 4 2 1 1 0 Chemotherapy plus 247 bevacizumab 178 122 89 43 25 14 7 4 2 0 0 Abb. 1: Progressionsfreies Überleben in der Second-Line-Therapie ten HER2-negativen Mammakarzinom, die unter der initialen kombinierten Behandlung mit Bevacizumab und einem Chemotherapeutikum eine Progression der Erkrankung zeigten. Sie erhielten randomisiert entweder nur ein anderes Chemotherapeutikum oder die Kombination eines solchen mit Bevacizumab (10 mg/ kg alle 2 Wochen oder 15 mg/kg alle 3 Wochen). Kam es erneut zur Progression, so wurde wiederum ein anderes Chemotherapeutikum eingesetzt entweder mit oder ohne den Antikörper. In der Second-Line-Therapie konnte durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab das mediane progressionsfrei Überleben um 2.1 Monate nämlich von 4.2 auf 6.3 Monate verlängert werden (HR = 0.75; 95% CI: 0.62–0.93; p = 0.0068). Der Benefit der Kombination zeigte sich in allen Untergruppen unabhängig von der Art der Vorbehandlung und dem Hormonrezeptor-Status. Unter der Kombination erreichten 49% eine stabile Krankheitsphase, unter der Monotherapie nur 34%. Die Gesamtansprechrate lag unter der Kombination bei 21%, unter der Monotherapie nur bei 17%. Bei den Nebenwirkungen wurden erwartungsgemäss unter der Kombination mit dem Antikörper Hypertonie, Neutropenie und Proteinurie häufiger beobachtet. Diese neuen Daten weisen darauf hin, dass bei der Notwendigkeit zum Therapiewechsel infolge Progression der Erkrankung die Kombination mit Bevacizumab beibehalten werden sollte. Literatur: 1. Miller K et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666–76 2. Miles DW et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the fi rstline treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3239–47 3. Robert NJ et al. RIBBON-1: randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1252–60. 4. Brufsky AM et al. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4286–93 5. Crawford Y, Ferrara N. VEGF inhibition: insights from preclinical and clinical studies. Cell Tissue Res 2009; 335: 261–69. 6. Bagri A et al. Effects of anti-VEGF treatment duration on tumor growth, tumor regrowth, and treatment effi cacy. Clin Cancer Res 2010; 16: 3887–900 7. Bennouna J et al; ML18147 Study Investigators. Continuation of bevacizumab after fi rst progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 29–37. 8. Von Minckwitz G et al. Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as secondline treatment for patients with HER2-negativelocally recurrent or metastatic breast cancer after fi rst-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy (TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014 Published Online September 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S14702045(14)70439-5 Xeloda® (Capecitabine). I: Kolon- und Kolorektalkarzinom: Adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Dukes C als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin. Firstline-Therapie als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab, Secondline-Therapie in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom. Mammakarzinom: In Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie mit Anthracyclinen. In Kombination mit Vinorelbin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, wenn Paclitaxel und eine Chemotherapie mit Anthracyclinen versagt haben. Magenkarzinom, Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs: Firstline-Therapie in Kombination mit Epirubicin und Oxaliplatin (EOX). Her2 positives metastasierendes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs: In Kombination mit Herceptin und Cisplatin bei Patienten ohne bisherige Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung. KI: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fluoropyrimidinen oder einem der Hilfsstoffe. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel. S/S. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min). Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C). Gleichzeitige Behandlung mit Brivudin oder mit chemisch verwandten Substanzenwie z.B. Sorivudin. IA: Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ: Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen. Phenytoin: Erhöhte Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Capecitabine. Andere CYP2C9-Substrate: Vorsicht ist geboten. Allopurinol: Gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden. Leucovorin (Folinsäure): beeinflusst die Pharmakodynamik von Capecitabine und dessen Toxizität kann durch Leukovorin verstärkt werden. Brivudin und chemisch verwandte Substanzen wie z.B. Sorivudin: potentiell letale Verstärkung der Toxizität von Capecitabine. Vorsichtsmassnahmen: Bei Leberfunktionsstörung, Lebermetastasen und erhöhtem Bilirubin oder Leberenzymwerten, eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Patienten, Herzerkrankungen, Herzrhythmusstörungen und Angina pectoris. Bei Laktose-Intoleranz wie z.B. Galaktoseintoleranz, LappLaktasemangel, Glukose-Galaktose- Malabsorption. UAW: (sehr häufig): Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Hand-Fuss-Syndrom, Rhinopharyngitis, Lympho/Thrombo/Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie, Anorexie, Elektrolytstörungen, verminderter Appetit, Geschmacksstörungen, Parästhesien, Neuropathien, Dysgeusie, Dysästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, erhöhte Tränensekretion, arterielle Hypertonie, Ödeme der unteren Extremitäten, Thromboembolie, pharyngeale Dysästhesie, Halsschmerzen, Singultus, Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Stomatitis, Erhöhung der Leberwerte (ASAT, ALAT, Bilirubin, alk. Phosphatase), Dermatitis, Nagelveränderungen, Alopezie, Schmerzen in Extremitäten, Myalgie, Arthralgie, Serum-Kreatininerhöhung, Abgeschlagenheit, Fieber, Asthenie, Müdigkeit, Temperaturintoleranz, Gewichtsverlust, Pyrexie, Ödeme. Dosierung: Tabletten morgens und abends innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser einnehmen. Als Monotherapie und in Kombination mit Docetaxel: D: 1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. In Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) mit oder ohne Bevacizumab, in Kombination mit Vinorelbin und in Kombination mit Herceptin/Cisplatin: D: 1000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. In Kombination mit Oxaliplatin und Epirubicin (EOX): Dosierung 625 mg/m2 zweimal täglich ohne Einnahmepause über 24 Wochen. Bei Auftreten von unerwünschten Wirkungen wird die Gesamttagesdosis schrittweise reduziert. Stand Dezember 2013. P: Filmtabletten 150 mg x 60 oder 500 mg x 120. Verkaufskategorie A. Weitere Informationen, entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter (www.swissmedicinfo.ch). Kassenzulässig. 12 info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 sonderreport HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom Capecitabine plus Bevacizumab verbessert die Prognose* Die IMELDA-Studie untersuchte, ob Patientinnen von einem Chemo­ therapie-Switch von Docetaxel zu Capecitabine (+/– Bevacizumab) innerhalb der ersten Linie profitierten. Bei Patienten mit HER2-negativem metastatischem Brustkrebs verbessert die Kombination von Bevacizumab mit einer First-Line-Chemotherapie das pro-­ gressionsfreie Überleben und den Anteil der Patientinnen, die ein objektives Ansprechen erreichen, signifikant, im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (1–3). In der AVADO-Studie (2) wurde objektives Ansprechen bei 64% der Patientinnen, die mit First-Line-Bevacizumab und Docetaxel behandelt wurden, erreicht, was zu den höchsten Raten in diesem Setting zählt. Allerdings scheint der Nutzen von Bevacizumab am grössten, wenn es mit Paclitaxel kombiniert wird, wogegen er mit Doxetacel bescheidener ist. In der AVADO Studie wurde Docetaxel für maximal neun Zyklen gegeben, wonach Bevacizumab allein fortgesetzt wurde. Die mediane Dauer der Behandlung mit Docetaxel war 5.5 Monate. Derzeit gibt es keine Evidenz für die optimale Dauer der Erstlinien- Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs. Internationale Leitlinien empfehlen die Anzahl und Dauer eines jeden Regimes individuell anzupassen (4, 5). In der klinischen Praxis ist die Dauer der Chemotherapie normalerweise durch das Ansprechen des Patienten, die individuelle Toleranz und die Vorlieben des behandelnden Arztes bestimmt. Allerdings hat eine Meta-Analyse von 11 randomisierten Studien gezeigt, dass eine längere First-Line-Chemotherapie mit längerem Gesamtüberleben und wesentlich längerer progressionsfreier Überlebenszeit einhergeht, was darauf hindeutet, dass diese Behandlung bis zur Krankheitsprogres- A 100 Progression-free survival (%) Bevacizumab and Capecitabine 80 Bevacizumab only 60 Stratified hazard ratio 0.38 95% CI 0.27-0.55; p< 0.0001 40 20 0 Number at risk Bevacizumab and Capecitabine Bevacizumab only 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 91 80 62 50 40 34 26 22 16 12 8 33 2 1 0 94 60 40 20 17 11 9 6 2 2 1 1 1 1 0 B 100 Stratified hazard ratio 0.43 95% CI 0.26-0.69; p< 0.0003 Overall survival (%) 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 Number at risk Bevacizumab and Capecitabine Bevacizumab only 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from randomisation (months) 91 87 84 78 72 70 64 60 54 47 36 21 10 4 0 0 94 89 84 70 64 59 52 48 41 34 21 12 5 3 1 0 Abb. 1: Kaplan-Meier Analyse des progressionsfreien Überlebens (A) und des Gesamtüberlebens (B) info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 sion oder inakzeptablen toxischen Wirkungen gegeben werden sollte (6). Eine Verlängerung der Docetaxel Exposition bis zur Krankheitsprogression ist wegen der kumulativen toxischen Wirkungen meistens unrealistisch. Doch die Umstellung auf eine verträglichere Chemotherapie, wie Capecitabine, mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus, bei gleichbleibender VEGF Hemmung könnte einen effektivere Behandlungsstrategie sein und die gleichzeitige Chemotherapie und Bevacizumab-Behandlung bis zur Krankheitsprogression möglich machen. IMELDA-Studie Dieser Frage wurde im Rahmen der IMELDA-Studie nachgegangen (7). Dabei handelt es sich um eine offene Phase 3-Studie bei 185 Patientinnen mit einem HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom. Sie alle hatten 6 Zyklen einer kombinierten Therapie mit Bevacizumab (15 mg/kg) und Docetaxel (75–100 mg/m2) alle 3 Wochen erhalten. Die progressionsfreien Patientinnen wurden anschliessend randomisiert entweder mit Bevacizumab (15 mg/kg) oder der Kombination Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) plus Capecitabine (1000 mg/m2 zweimal täglich Tag 1–14 alle 3 Wochen) behandelt. Längeres Überleben Durch die Kombination konnte das progressionsfreie Überleben von 4.3 Monate auf 11.9 Monate verlängert werden (HR = 0.38, 95% CI: 0.27–0.55; p < 0.0001). Das Gesamtüberleben stieg von 23.7 auf 39.0 Monate (HR = 0.43, 95% CI: 0.26–0.69; p = 0.0003). Die Ansprechrate betrug 86% in der kombiniert behandelten Gruppe und 77% in der Monotherapie-Gruppe. Die Überlegenheit der Kombination zeigte sich in allen Untergruppen, d.h. sie war unabhängig vom Alter, HormonrezeptorStatus, Ausmass und Lokalisation der Metastasierung. Relevante Nebenwirkungen (Grad 3) traten unter der Kombination bei 49% im Vergleich zu 27% bei der Monotherapie auf. Das Hand-FussSyndrom trat nur unter der Kombination nämlich bei 31% der Behandelten auf. Eine Hypertonie entwickelte sich bei 9% der kombiniert behandelten und nur bei 3% der monotherapierten Patientinnen. Diese Daten sprechen dafür, dass auch Fazit Die IMELDA-Studie fügt neue Hinweise zu den bereits bestehenden hinzu und gibt Einblick in die mögliche Rolle einer früheren Umstellung in der Erhaltungstherapie. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Wirksamkeit einer fortgesetzten VEGF-Blockade vor der Krankheitsprogression durch die Zugabe einer gut verträglichen oralen Chemotherapie verbessert werden kann. Diese Ergebnisse könnten zu einer Neu­beurteilung der FirstLine-Strategien bei der Behandlung von HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs führen (7). nach Beendigung der Docetaxel-Therapie und Umstellung auf Capecitabine die Kombination mit Bevacizumab weitergeführt werden sollte. Literatur: 1. Miller K et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666–76. 2. Miles D et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the fi rst-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3239–47. 3. Robert NJ et al. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for firstline treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 1252–60. 4. Cardoso F et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast 2012; 21: 242–52. 5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer Version 3.2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_ guidelines.asp#site (accessed June 22, 2014). 6. Gennari A et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol 2011; 29: 2144–49 7. Gligorov J et al Maintenance capecitabine and bevacizumab versus bevacizumab alone after initial first-line bevacizumab and docetaxel for patients with HER2-negative metastatic breast cancer (IMELDA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014. Published Online September 28, 2014 http://dx.doi. org/10.1016/S1470-2045(14)70444-9 * Bevacizumab ist in der Schweiz nur in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom zugelassen. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation auf: www.swissmedicinfo.ch Mit freundlicher Unterstützung durch die Firma Roche Pharma (Schweiz) AG IMPRESSUM Berichterstattung: Dr. med. Peter Stiefelhagen, Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Quelle: Vorträge im Rahmen des ESMO, 28.9.2014 in Madrid Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von Roche Pharma (Schweiz) AG © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach 13 ESMO 2014 Hirnmetastasen To treat or not to treat? Hirnmetastasen sind eine häufige Komplikation einer Tumorerkrankung, vorrangig bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen. Sie signalisieren eine sehr schlechte Prognose. Im Vordergrund steht immer die systemische Tumortherapie. Doch wann ist eine gezielte Therapie der Hirnmetastasen sinnvoll? Hirnmetastasen sind keine seltene Komplikation eines Tumorleidens. „10–30% aller Tumoren bei Erwachsenen siedeln ins Gehirn ab“, sagte Prof. Dr. med. Roger Stupp, Leiter des Cancer Center am Universitätsspital in Zürich. Das längere Überleben dank moderner Therapien und auch der zunehmende Einsatz moderner bildgebender Verfahren führe dazu, dass immer häufiger, auch asymptomatische Hirnmetastasen diag­ nostiziert würden. In ca. 50% sei ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom der Primärtumor, aber auch beim Mammakarzinom, dem Melanom und dem Nierenzellkarzinom seien Hirnmetastasen relativ häufig. In den meisten Fällen seien sie multipel. Viele Hirnmetastasen blieben asymptomatisch und würden deshalb auch erst bei der Autopsie erfasst. Therapie orientiert sich am Primärtumor Jede Metastasierung, auch die ins Gehirn, ist Ausdruck einer Disseminierung des Tumorleidens und somit keine Diagnose per se. Deshalb ist immer eine systemische Therapie erforderlich. „Wenn die eingesetzte Substanz das Gehirn erreicht, sprechen Hirnmetastasen genau so gut auf die systemische Therapie an wie Metastasen anderer Lokalisation“, so Stupp. Die Empfehlungen bezüglich des therapeutischen Vorgehens müssten sich daher an der spezifischen Tumorerkrankung orientieren. Doch Hirnmetastasen sind durch einige Besonderheiten charakterisiert. „Wir wissen wenig über die prädisponie- 14 renden Faktoren und die Rolle der BlutHirn-Schranke bei der Manifestation der Metastasen“, so Stupp. Auch seien Patienten mit Hirnmetastasen meist in den grossen klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu komme, dass das molekulare Profil der Metastase nicht immer identisch sei mit dem des Primärtumors. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass gerade auch bei Hirnmetastasen angiogenetische Faktoren wie VEGF eine wichtige Rolle spielen. Schlechte Prognose Das Auftreten symptomatischer Hirnmetastasen signalisiert immer ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium und somit auch eine schlechte Prognose. „Bei schlechtem Allgemeinbefinden und bei unkontrolliertem Primärtumor liegt die Überlebenszeit bei maximal 4 Monaten“, so Stupp. Bei jüngeren Patienten < 65 Jahren mit einem Karnofski-Index von über 70 und ohne weitere Metastasen liegt das mediane Überleben bei ca. 7 Monaten. Mit anderen Worten, fast jeder zweite Betroffene ist innerhalb von 3 Monaten verstorben. Diese Zahlen muss man sich vor Augen halten, wenn man über besondere therapeutische Massnahmen nachdenkt“, so Stupp. Bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom sei die Prognose aber besser als bei Patienten mit einem Bronchialkarzinom. Eine entsprechende Untersuchung habe jedoch gezeigt, dass sogar Experten sowohl die Prognose als auch den möglichen Benefit einer spezifischen Therapie im Allgemeinen zu günstig einschätzten. Wann und wie therapieren? Vorrangiges Ziel der Behandlung bei Hirnmetastasen ist die Verbesserung der Lebensqualität, d.h. die Symptomenkontrolle und die Verhinderung neurologischer Ausfälle. Im Allgemeinen wird bei entsprechender Symptomatik eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt. „Eine Strahlentherapie dürfte nach vorliegenden Studienergebnissen die Lebensqualität aber nicht verbessern, auch wenn sie nur zur Symptomenkontrolle eingesetzt wird“, so Stupp. Auch die zusätzliche Therapie mit Gefitinib oder Temozolomid konnte bei Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom die Lebensqualität und die kognitiven Funktionen nicht günstig beeinflussen. Auch die stereotaktische Radio-Chirurgie z.B. mit einem Gamma-Knife kann die Prognose nicht verbessern. Dies gelingt nur bei singulären Metastasen in Kombination mit einer Bestrahlung des Gehirns, wobei die Überlebenszeit aber nur um 1.5 Monate verlängert wird. „Asymptomatische Patienten mit multiplen Hirnmetastasen sollten besser nicht behandelt werden“, so die Empfehlung von Stupp. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO, 28.9.2014 in Madrid. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 sonderreport Trastuzumab plus Pertuzumab Die duale Therapie ist der neue Standard Nach den Ergebnissen der CLEOPATRA-Studie wird bei Patientinnen mit einem HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom durch die zusätzliche Gabe des monoklonalen Antikörpers Pertuzumab (Perjeta®) zur bisherigen Standardtherapie mit Trastuzumab (Herceptin®) und Docetaxel in der Erstlinien-Therapie das Gesamtüberleben um fast 16 Monate verlängert. Die Einführung des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab (Herceptin®) zusätzlich zur Chemotherapie hat die Prognose von Patientinnen mit einem HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom wesentlich verbessert. So galt diese Kombination bisher als unverzichtbarer Standard in der ErstlinienTherapie. Doch trotz dieses Fortschritts ist die Lebenszeit dieser Patientinnen begrenzt, d.h. bei jeder zweiten betroffenen Frau kommt es innerhalb von 12 Monaten zu einer Progression (1, 2). Somit besteht durchaus Bedarf an noch wirksameren Therapiestrategien. Dies ist die Rationale für die zusätzliche Gabe eines zweiten monoklonalen Antikörpers, nämlich Pertuzumab (Perjeta®), der einen anderen komplementären Wirkmechanismus entfaltet. Er bindet sich an die extrazelluläre Domäne II von HER2. Dadurch hemmt er die ligandenabhängige Dimerisierung von HER2-HER3 und somit intrazelluläre Signalwege wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase (3). Diese neue duale Therapie wurde im Rahmen der CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab)-Studie untersucht (4). Tab. 1: Gesamtüberleben in präspezifizierten Subgruppen Design der CLEOPATRA-Studie Aufgenommen in diese Studie wurden insgesamt 808 Patientinnen mit einem lokal rezidivierten oder metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom, die vor der Randomisierung max. eine 100 90 Ptz + T + D 80 Pla + T + D 70 OS (%) 60 50 40 30 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p < 0.0002 20 10 40.8 months 15.7 Tab. 2: Unerwünschte Ereignisse (alle Grade) mit ≥ 25% Inzidenz oder ≥ 5% Differenz zwischen den Gruppen insgesamt 56.5 months months 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 371 318 268 226 104 28 1 Pla + T + D 406 350 289 230 179 91 23 0 ITT population. Stratified by geographic region and neoladjuvant chemotherapy. CI, confidence interval: Pla, placebo: Ptz, pertuzumab. Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (OS), finale Auswertung 100 90 Ptz + T + D: median 18.7 months 80 Pla + T + D: median 12.4 months PFS (%) 70 } 6.3 months 60 50 HR 0.68 95% CI = 0.58, 0.80 p < 0.0001 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 284 179 121 87 37 6 0 0 Pla + T + D 408 223 110 75 51 21 6 0 0 Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven des aufdatierten pogressionsfreien Überlebens (PFS) info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Hormontherapie erhalten hatten und nach einer vorausgegangenen neo- bzw. adjuvanten Therapie mindestens 1 Jahr tumorfrei sein mussten. Bzgl. kardialer Funktion musste die Auswurffraktion mindestens 50% betragen. Randomisiert erhielten die Patientinnen neben der Standardtherapie mit Trastuzumab (8 mg/kg als Loading Dosis, gefolgt von 6 mg/kg als Erhaltungsdosis) und Docetaxel (75 mg/m2 bis 100 mg/m2) entweder Pertuzumab (840 mg Loading Dosis, gefolgt von 420 mg Erhaltungsdosis) oder ein Placebo, wobei die Chemotherapie nach Möglichkeit über 6 Zyklen gegeben werden sollte, im Durchschnitt erhielten die Patientinnen 8 Zyklen. Primärer Endpunkt der Studie war das von einem unabhängigen Prüfgremium untersuchte progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Sicherheit und das Gesamtüberleben. Die Ausgangsdaten für beide Behandlungsgruppen waren vergleichbar im Hin- blick auf das Alter der Patientinnen, den Hormonrezeptor-Status, die Lokalisation der Metastasen und die Vorbehandlung (4). Die Beobachtungsdauer betrug im Durchschnitt 50 (0–70) Monate. Gesamtüberlebensdauer steigt um fast 16 Monate Die endgültige Auswertung der Daten ergab eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens um 15.7 Monate (Abb. 1). Sie betrug in der Placebo-Gruppe 40.8 Monate im Vergleich zu 56.5 Monate bei den mit Trastuzumab und Pertuzumab behandelten Patientinnen (HR = 0.68, 95% CI 0.56-0.84; p = 0.0002). Die Subgruppenanalyse ergab, dass praktisch alle Subgruppen von der dualen Antikörper-Therapie uneingeschränkt profitierten. Beim Endpunkt progressionsfreies Überleben betrug der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen 6.3 Monate zu Gunsten der zusätzlich mit Pertuzumab behandelten Patientinnen. (18.7 vs. 12.4 Monate) (HR = 0.68, 95% CI 0.58–0.80; p < 0.0001, Abb. 2). 15 ESMO 2014 Fazit • In der finalen Analyse der interna­ tionalen Phase-III-Studie CLEO­ PATRA wurde das mediane Gesamtüberleben durch die Zugabe von Pertuzumab zu Trastuzumab und Docetaxel um fast 16 Monate verlängert. • Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 56.5 Monate mit Pertuzumab vs. 40.8 Monate unter Placebo. Ein so hohes Gesamtüberleben wurde in dieser Indikation nie zuvor erreicht. •D ie duale Antikörper-Therapie hat das Risiko für kardiale Ereignisse nicht erhöht. Sicherheitsprofil Mit dem längeren Follow-up wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Bzgl. einer Verschlechterung der linksventrikulären Funktion fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (EF < 50% oder Abnahme um mindestens 10% des Ausgangswertes: 7.4% unter Placebo vs. 6.1% unter Pertuzumab). Bei 88% der mit Per- tuzumab behandelten Patientinnen war die linksventrikuläre Verschlechterung reversibel. Bei Tod als Folge einer febrilen Neutropenie bzw. Infektion gab es auch keinen Unterschied (1.5% unter Placebo vs. 1.7% unter Pertuzumab) (4). Die Ergebnisse der CLEOPATRAStudie deuten darauf hin, dass die kombinierte synergistisch wirkende Antikörper­therapie mit Trastuzumab plus Pertuzumab bei Patientinnen mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom als Erstlinien-Standard eingesetzt werden sollte. Literatur: 1. Marty M et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265–74 2. Andersson M et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as fi rst-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol 2011; 29: 264–71 3. Lee-Hoeflich ST et al. A central role of HER3 in HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res 2008;68:5878-87 4. Swain S et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2014; 25: 1-43866. (Suppl 4, Abstract 350 and oral presentation) ASCO-Guideline Leitlinie über die systemische Therapie bei fort­geschrittenem, HER2-positivem Brustkrebs (1) Derzeit gibt es vier Medikamente zur zielgerichteten Therapie, die von der Swissmedic für die Behandlung von fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen sind: Lapatinib, Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1). Da damit seit der Zulassung von Trastuzumab heute eine ganze Reihe neuer Therapieoptionen in dieser Indikation verfügbar sind, hat die American Society of Clinical Oncology nun neue Therapierichtlinien herausgegeben. Die wichtigsten Empfehlungen der Guideline sind: •A ls Erstlinien-Therapie wird die Kombination eines Taxans mit Trastuzumab und Pertuzumab empfohlen. Für eine ausgewählte Patientinnengruppe kann die Therapie mit alleiniger Hormontherapie in Erwägung gezogen werden. • Für die Zweitlinien-Therapie wird der Einsatz von T-DM1 empfohlen. • Drittlinientherapie und darüber hinaus: Die Behandlung hängt davon ab, was die Patientinnen in den Erst- und Zweitlinien-Therapien erhalten haben. Hat die Patientin bisher noch kein T-DM1 erhalten, wird der Einsatz dieser Substanz empfohlen, sollte eine Patientin noch kein Pertuzumab erhalten haben kann der Arzt eine Pertuzumabhaltige Therapie empfehlen. Falls die Patienten beide Therapieoptionen bereits erhalten haben, wird der Einsatz einer anderen HER2-gerichteten Therapie empfohlen. Literatur: 1. G iordano SH et al. Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2014; 32(19): 2078-99 Ausblick in die Zukunft – die Marianne-Studie* Die Studien mit T-DM1 als Monotherapie oder in Kombination haben sehr gute Resultate sowohl im Hinblick auf die Aktivität als auch die Sicherheit ergeben. Roche betreibt weiterhin mit Pertuzumab plus T-DM1 im HER2+Setting intensive Forschung. Ein Beispiel dafür ist die MARIANNE-Studie (1). MARIANNE ist eine randomisierte Phase III Studie an weltweit 1100 Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs, deren metastasierende Erkrankung zuvor noch nicht behandelt wurde. Es handelt sich um eine drei­ armige Studie (Abb. 1). Abb. 1: Marianne-Studiendesign (1) 16 Primäre Studienoutcomes Primäre Studienoutcomes sind progres­ sionsfreies Überleben bis 48 Monate nach Studienstart, untersucht durch unabhängige Überprüfung, Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen bis zu 78 Monaten nach Studienstart. Sekundäre Studienoutcomes Als sekundäre Outcomes wurden definiert: Einjahr-Überlebensrate (Baseline bis 1 Jahr), das Gesamtüberleben (Zeitrahmen bis ungefähr 78 Monate nach Studienbeginn), Zeit bis zum Therapieversagen (Zeitrahmen bis 48 Monate nach Stu­ dienbeginn), objektive Gesamtansprechrate seit Studienbeginn bis zu ungefähr 48 Monaten, klinischer Nutzen (bis 48 Monate nach Studienbeginn), Dauer des Ansprechens bis ungefähr 48 Monate nach Studienbeginn, Gesamtüberleben nach 2 Jahren. Die Einschlusskriterien sind Alter ≥18 Jahre, HER2-positiver Brustkrebs, histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Brust mit lokal wiederkehrender metastatischer Krankheit, Kandidat für Chemotherapie. ­Patientinnen mit lokal fortgeschrittener Krankheit müssen eine wiederkehrende oder progressive Krankheit haben, die nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht zugänglich sein muss. Die Patientinnen müssen eine messbare und/oder nicht messbare Krankheit, die nach RECIST 1.1 auswertbar ist aufweisen. Der ECOG Performance-Status soll 0 oder 1 sein und eine adäquate Organfunktion aufgrund von Laborresultaten ist Voraussetzung. Ausschlusskriterien sind vorgängige (oder jede) Chemotherapie wegen metastatischem Brustkrebs oder wiederkehrender Krankheit, ein Intervall von weniger als 6 Monaten seit der letzten Dosis eines Vinca-Alkaloids oder einer zytotoxischen Taxanchemotherapie bis zum Zeitpunkt der Metastase-Diagnose, Hormontherapie weniger als 7 Tage vor Randomisierung, Trastuzumab- und/oder Lapatinib-Therapie (Neo- oder adjuvantes Setting) weniger als 21 Tage vor der Randomisierung, vorherige Therapie mit Trastuzumab-Emtasine oder Pertuzumab. Erste Resultate werden im 2015 erwartet. Literatur: 1. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01120184 * Diese Indikationen sind in der Schweiz noch nicht zugelassen. IMPRESSUM Berichterstattung: Dr. med. Peter Stiefelhagen, Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von Roche Pharma (Schweiz) AG © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Kongresssplitter Kurz und knapp Merkelzell-Karzinom Ein aggressiver Hauttumor mit schlechter Prognose Das Merkelzell-Karzinom ist sicherlich ein seltener, aber sehr aggressiv wachsender Tumor. Die ungünstige Prognose ergibt sich daraus, dass der Tumor früh metastasiert. Im lokalisierten Stadium ist die Operation, im metastasierten Stadium die Chemotherapie heute die Behandlung der Wahl. Da pathogenetisch immunogene Mechanismen beteiligt sein dürften, werden jetzt auch immuntherapeutische Strategien im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Typische Charakteristika des MerkelzellKarzinoms sind: schnelles Wachstum, asymptomatisch, solitär knotig, feste Konsistenz, leuchtend rot bis violett, glatte und glänzende Oberfläche. „Typischerweise manifestiert sich der Tumor vor allem bei über 50-Jährigen und zwar vorrangig an Licht exponierten Stellen“, sagte Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker vom Deutschen Krebszentrum in Essen. Die Inzidenz des Tumors habe in den letzten 25 Jahren deutlich zugenommen und in zunehmendem Masse seien auch jüngere Menschen betroffen. Der Tumor wachse sehr schnell und könne innerhalb weniger Wochen deutlich an Grösse zunehmen. Die Prognose ist schlecht und die Todesrate deutlich höher als beim malignen Melanom. Störungen des Immunsystems Häufig sind immunsupprimierte Patienten, also solche nach einer Organ­ transplantation, mit HIV oder CLL betroffen. Dies spricht dafür, dass bei der Pathogenese immunogene Faktoren i.S. einer geschwächten T-Zell-Aktivität eine wichtige Rolle spielen dürften. Auch konnte man in den Karzinom-Zellen Genom von Polyoma-Viren nachweisen, was für eine viral induzierte Erkrankung spricht. Es gibt verschiedene histologische Formen. Mit immunhistochemischen Verfahren lässt sich die Diagnose heute meist zuverlässig stellen, wobei der Nachweis der Expression von Cyto- info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 keratin 20 diagnoseweisend ist. Aber im Einzelfall kann die Abgrenzung von einem malignen Lymphom oder einem kleinzelligen Bronchialkarzinom durchaus schwierig sein. „Die Inzidenz dieses Tumors hat in den letzten 25 Jahren deutlich zugenommen“, so Becker. Staging mit Lymphknotenbiopsie Zur Primärdiagnostik gehört immer neben der Oberbauchsonographie und der Röntgen-Thoraxaufnahme die Biopsie des Sentinel-Lymphknotens. In ca. 30% der Fälle findet sich hier eine Metastase. Die Therapie der Wahl ist die komplette chirurgische Exzision mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm im Gesunden. Darüberhinaus wird eine Bestrahlung des Tumorbetts und der regionalen Lymphknoten empfohlen. Bei klinischem bzw. sonographischem Verdacht auf einen Lymphknotenbefall bzw. bei histologisch nachgewiesener Beteiligung ist die Lymphknotendissektion unumgänglich. Wird die Operation z.B. bei einem Gesichtsbefall abgelehnt, so kann eine primäre Bestrahlung durchaus eine gut wirksame Alternative sein, die ein kosmetisch zufriedenstellendes Ergebnis verspricht. Chemotherapie in fortgeschrittenen Fällen In fortgeschrittenen Fällen kommt bisher nur eine Chemotherapie in Frage, wobei unzählige Kombinationen zum Einsatz kommen. Eine solche zeigt eine relativ hohe Ansprechrate (57% in der First-Line-Therapie, 45% in der SecondLine-Therapie). Doch Ergebnisse von kontrollierten Studien gibt es nicht und die Therapie assoziierte Morbidität und Mortalität ist relativ hoch. Da bei der Pathogenese dieses Tumors immunogene Faktoren beteiligt sind, werden jetzt auch neue immunologische Therapieansätze als adjuvantes Therapiekonzept wie beispielsweise Ipilimumab, welches schon beim malignen Melanom eine dramatische Verbesserung der Prognose gezeigt hat, und NeukoplastTM im Rahmen klinischer Studien bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Merkellzell-Karzinom untersucht. Quelle: Vortrag im Rahmen von ESMO, 27.9.2014 in Madrid. Molekulare Heterogenität führt zur Therapieresistenz Keine Zelle eines bestimmten Tumors zeigt ein genetisches Profil, welches identisch ist mit dem einer anderen Tumorzelle. Deshalb können Metastasen ein anderes molekulares Profil haben als der Primärtumor. Dazu kommt, dass im weiteren Krankheitsverlauf die molekulare Struktur eines Malignoms sich häufig verändert und zwar sowohl früh als auch spät. Das erklärt, warum bei vielen Patienten auch bei einer „targeted therapy“ ein primäres oder sekundäres Therapieversagen auftritt. Chemotherapie in der Schwangerschaft schadet dem kindlichen Herzen nicht Erkrankt eine Frau in der Schwangerschaft an einem Mammakarzinom, so kommen in der Regel Anthracycline zum Einsatz, die eine kardiotoxische Begleitwirkung entfalten können. Eine echokardiographische Nachuntersuchung bei den Neugeborenen nach 6 Monaten ergab jedoch keinen Hinwies für eine myokardiale Schädigung. Gleiches gilt für eine Strahlentherapie bei der Mutter während der Schwangerschaft. Entsprechende regelmässige Kontrolluntersuchungen der Kinder bis zum 9. Lebensjahr ergaben keine kardialen oder neuropsychologischen Schäden. Rivaroxaban auch bei Tumor­ patienten vorteilhaft Bei der Antikoagulation der tiefen Beinvenenthrombose und auch der Lungenembolie erwies sich in entsprechenden Studien der orale Faktor Xa – Inhibitor Rivaroxaban dem Vitamin K-Antagonisten bzgl. Blutungskomplikationen als überlegen. Wie die Ergebnisse einer Studie mit 8282 Tumorpatienten zeigen, gilt dies auch dann, wenn eine aktive Tumorerkrankung vorliegt. So lag das Blutungsrisiko um 58% niedriger als unter dem Vitamin K-Antagonisten. 17 Trastuzumab-Biosimilars Similar heisst nicht identisch! Der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) hat in einem umfangreichen Studienprogramm seine überzeugende Wirkung bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom sowohl in der adjuvanten als auch in der palliativen Situation unter Beweis stellen können. Doch wie sieht es bei den TrastuzumabBiosimilars aus? Sind sie wirklich gleichwertig im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit? Biosimilars sind keine Generika, sondern eine den Qualitätskriterien entsprechende Nachahmung eines mithilfe von Biotechnologie hergestellten und bereits zugelassenen Originalmedikaments, dessen Patentschutz abgelaufen ist. Neben rekombinanten Humaninsulinen, Erythropoetin und Wachstumshormonen drängen jetzt auch Biosimilars von monoklonalen Antikörpern wie Trastuzumab auf den Markt. „Mit ihnen glaubt man, Kosten sparen zu können“ sagte Prof. Dr. med. Marc Thill, Frankfurt a.M.. Aber sei das auch ein Vorteil für den Patienten oder seien Biosimilars vielmehr für ihn ein unkalkulierbares Risiko? Komplexer Herstellungsprozess bedingt intrinsische Heterogenität Schon bei den Produkt-Charakteristika gibt es wesentliche Unterschiede zwischen Generika und Biosimilars. Bei ersteren handelt es sich um kleine, meist sehr stabile Moleküle, bei Biosimilars insbesondere Antikörpern um grosse komplexe Moleküle. „Während Generika mittels chemischer Prozesse hergestellt werden, erfordern Biosimilars eine Produktion in lebenden Organismen, was sehr sensibel um nicht zu sagen störanfällig ist auf Grund produktionstechnischer Veränderungen“, so Prof. Dr. med. 18 Bruno Flavion, Namur. Biologicals seinen charakterisiert durch ihre intrinsische Heterogenität. Darüberhinaus müsse bei Biosimilars auch die Immunogenität, d.h. die Antikörperbildung berücksichtigt werden. So gilt für Generika der Ersetzbarkeitsstatus, für Biosimilars wird nur der Vergleichbarkeitsstaus gefordert. Die Zulassung erfordert deshalb zwar auch eigene umfangreiche Studien, wobei aber das Studiendossier verkürzt sein darf. So werden auch Phase-1-Studien, aber nur eine Phase-2 und keine Phase-3-Studie gefordert. „Reicht das aber wirklich aus, um die individuelle Qualität bzw. die therapeutische Äquivalenz des Produkts ausreichend beurteilen zu können?“, so Flavion. Doch das reduzierte Studienprogramm erlaube erst den geringeren Preis. Je umfangreicher Biosimilars untersucht würden, um so teurer seien sie. Ist eine Extrapolation vertretbar? Nicht jede Kopie eines Biologicals ist angesichts der Komplexität des Herstellungsprozesses und auch der Erkrankung wirklich „biosimilar“. Doch die Zulassungsbehörden in Europa vertreten die Meinung, dass es ausreichend sei, wenn ein Biosimilar seine vergleichbare Wirkung bei einer Indikation gezeigt habe. Dann dürfe man davon ausgehen, dass es auch bei den anderen Indikationen eine sichere Wirkung verspricht. „Eine solche Extrapolation ist sehr bedenklich“, so Thill. Dies gelte vor allem für maligne Erkrankungen, da eine unsichere Wirkung für solche Patienten fatale Folgen haben könne; denn das Behandlungsfenster sei schmal. Hier gehe es nicht um die Beeinflussung von Surrogatparametern oder nur um Ansprechraten sondern vielmehr um die Prognose quo ad vitam, also das Überleben. Und den Beweis einer Lebensverlängerung müssten auch Biosimilars erbringen. Auch muss man befürchten, dass Biosimilars ein erhöhtes immunogenes Risiko in sich tragen, da dieses wesentlich durch den Herstellungsprozess beeinflusst wird. Um dies beurteilen zu können, sollte der Einsatz eines solchen neuen Präparates zumindest über ein Jahr überwacht werden. „Dies ist eine unverzichtbare Voraussetzung für die Beurteilung der Sicherheit“, so Thill. Man müsse sich bei der Diskussion über Biosimilars immer die Frage stellen, auf wie viel Sicherheit man für welchen Preis verzichten möchte? Quelle: Satellitensymposium der Fa. Roche im Rahmen des ESMO: HOT TOPICS IN ONCOLOGY: Biosimilar Monoclonal Antibodies, 26.9.2014 in Madrid. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 Kongresssplitter Kurz und knapp Metastasiertes oder rezidivierendes Zervixkarzinom Chemotherapie plus Cediranib Bei Zervixkarzinom-Patientinnen mit Rezidiven oder Metastasen konnte die Gabe des experimentellen Medikaments Cediranib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie das Tumorschrumpfen verbesseren und die progressionsfreie Überlebenszeit leicht verlängern. In der Phase-II-Studie CIRCCa verglichen Forscher zwei Gruppen solcher Patientinnen. Beide Gruppen erhielten Carboplatin und Paclitaxel – und entweder Cediranib (34 Patienten) oder ein Placebo (35 Patienten). Ergebnis: Patientinnen, die zusätzlich Cedira- nib erhalten hatten, wiesen ein stärkeres Tumorschrumpfen auf als Patientinnen des Placebo-Kontrollarms (66% vs. 42%). Zudem wurde ein geringer, aber statistisch signifikanter Anstieg des medianen progressionsfreien Überlebens nachgewiesen (35 vs. 30 Wochen), jedoch keiner des medianen Gesamtüberlebens. Nach einem Monat Behandlung waren die Blutspiegel des VEGF-Rezeptors-2 der Cediranib-Gruppe vermehrt erniedrigt. Nebenwirkungen traten vermehrt bei mit Cediranib behandelten Patientinnen auf. Glioblastome Keine Empfehlungen beim Rezidiv Tritt bei einem Patienten mit einem Glio­blastom nach erfolgreicher Primärtherapie ein Rezidiv auf, so gibt es für solche Patienten bisher keine offiziellen Therapieempfehlungen. Bisher konnte nämlich für keine Substanz eine überzeugende Wirkung in dieser Situation belegt werden. Nur für Bevacizumab gibt es Daten aus Subgruppen-Analysen, die dazu geführt haben, dass die Sub­ stanz in den USA – aber nicht in Europa – für das Glioblastomrezidiv zugelassen wurde. info@onkologie _ ESMO Kongress 2014 „Zunehmend wichtig für die prognostische Einschätzung und die Wahl der optimalen Therapie bei Gliomen sind molekulare Marker“, sagte Prof. Dr. med. Michael Weller vom Universitätsspital Zürich. Der Chromosom 1p/19q Codeletion-Status habe eine prognostische Bedeutung beim anaplastischen Gliom. Der Status der MGMT-Methylierung sei ein prädiktiver Marker für eine Therapie mit Temozolomid, und IDH-Mutationen signalisierten bei allen Gliomen eine günstige Prognose. Anamorelin steigert das Körpergewicht Die Kachexie, also der Verlust von Muskel- und Fettgewebe, ist ein häufiges Begleitphänomen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorleiden. Sie erhöht auch die Mortalität. Mit Anamorelin steht jetzt eine Substanz zur Verfügung, die den Appetit verstärkt und das Körpergewicht steigert, also eine anabole Wirkung entfaltet. Dabei handelt es sich um einen selektiven Ghrelin-Rezeptor-Agonisten. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom kam es innerhalb von 12 Wochen zu einer Gewichtszunahme, wobei die Differenz zu Placebo > 1.5 kg betrug. Mammakarzinom-Screening senkt die Mortalität In einer englischen Studie konnte gezeigt werden, dass ein routinemässiges Mammakarzinom-Screening die Mortalität dieses Tumors um 60% reduziert. Verglichen wurden die Daten von Patientinnen, die 2008–2009 an einem Mammakarzinom verstorben waren (HR = 0.41; 95% CI: 0.30–0.55; p < 0.001). Reovirus kann die Wirksamkeit der Chemotherapie nicht steigern Der Einsatz von Reoviren bei der Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zusätzlich zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel plus Carboplatin bringt keinen Benefit. Eine synergistische Wirkung der onkolytisch wirkenden Viren konnte somit nicht nachgewiesen werden. Das progressionsfreie Überleben lag mit und ohne Viren überraschenderweise aber bei ca. 5 Monaten. Eine neue Substanz gegen Brechreiz Eine der gefürchtetsten Nebenwirkungen der Chemotherapie ist das Erbrechen. Es tritt vor allem beim Einsatz von Platin haltigen Substanzen auf. Rolapitant ist ein neuer kompetitiv und lang wirksamer NK-1-Rezeptor-Antagonist, der sowohl das früh als auch verzögert einsetzende Erbrechen wirksam bekämpft. 19 ESMO 2014 Pankreatische NET BRAWO-Studie Mit Everolimus können Patienten mehr als 3.5 Jahre überleben Klinischer Alltag bestätigt Studienergebnisse Für Patienten mit einem neuroendokrinen Tumor im Pankreas (pNET) ist der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) eine sehr effektive Therapieoption. Nach den Ergebnissen einer neuen Studie können sie damit länger als 3.5 Jahre leben. Dies ist das Ergebnis der RADIANT3-Studie, in der 410 Patienten mit einem fortgeschrittenen pNET randomisiert entweder neben der best supportive care Everolimus ( 10 mg einmal täglich) oder Placebo erhielten. Unter dem mTORInhibitor lebten die Patienten im Durchschnitt 44.2 Monate, unter Placebo dagegen nur 37.7 Monate. Der Unter- Bei der BRAWO-Studie handelt es sich um eine grosse nicht-interventionelle Beobachtungsstudie, in die 3000 Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Hormonrezeptor-positiven und HER2-negativen Mammakarzinom mit Exemestan plus Everolimus behandelt werden. schied war zwar nicht statistisch signifikant (p = 0.3), was aber mit der relativ hohen cross over-Rate zusammenhängen könnte; denn 85% der Patienten wechselten im Verlauf der Studie vom Placebo- in den Everolimus-Arm. Die häufigsten Nebenwirkungen der Therapie waren Stomatitis (53.9% vs. 13.3%), Hautausschlag (52.5% vs. 15.8%9, Diarrhoe (48.0% vs. 23.6%) und Fatigue (44.6% vs. 26.6%). „Mit zunehmender Dauer der Therapie verbesserte sich die Nutzen-Risiko-Relation“, sagte Prof. Dr. med. James Yao, Houston. Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO 2014, 27.9.2014 in Madrid. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Ceritinib verlängert das progressionsfreie Überleben um 18 Monate impressum ALK-positive Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom profitieren von einer Therapie mit dem ALK-Inhibitor Ceritinib (ZykadiaTM), d.h. das progressionsfreie Überleben wird durchschnittlich um 1.5 Jahre verlängert. Im Rahmen einer Studie erhielten 246 Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, die ALK+ (anaplastic lymphoma kinase-positiv) waren, Plazebo kontrolliert den ALK-Inhibitor Ceritinib in einer Dosierung von 750 mg täglich. Mit dem ALK-Inhibitor konnte das Leben um 18 Monate verlängert 20 Verlag Aerzteverlag medinfo AG Seestrasse 141 · 8703 Erlenbach Tel. 044 915 70 80 · Fax: 044 915 70 89 www.medinfo-verlag.ch VerlegerIN & Publizistische Leitung Eleonore E. Droux (ED) Wissenschaftliche Leitung Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR) CHEFredaktion Thomas H. Becker (tb) Redaktion: Dr. Heidrun Ding (hd) Berichterstattung: Eleonore E. Droux, Dr. med. Peter Stiefelhagen werden. Das progressionsfreie Überleben nahm um 9 Monate zu bei einer Gesamtansprechrate von 61.8%. Der positive Effekt war unabhängig davon, ob der Patient bereits vorher mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurde. Auch Patienten mit Hirnmetastasen profitierten von der Therapie, d.h. bei ihnen lag die Gesamtansprechrate bei 55.6%. „Gerade für Patienten mit Hirnmetastasen dürfte diese Therapie sehr vorteilhaft sein“, sagte Prof. Dr. med. Enriqueta Felip, Hebron. Quelle: Vortrag beim ESMO 2014, 27.9.2014 in Madrid Copyright Aerzteverlag medinfo AG Erlenbach. Alle Rechte beim Verlag. Nachdruck, Kopien von Beiträgen und Abbildungen, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlags. Gerichtsstand&erfüllungsort Zürich druck: Werner Druck & Medien AG Kanonengasse 32 · 4001 Basel Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (erste 500 Patientinnen) Die Rationale für die BRAWO (Breast Cancer Treatment with Everolimus and Exemestane for ER+HER2-Women) Studie ist die Überprüfung der Kombinationsbehandlung im klinischen Alltag, nachdem im Rahmen der BOLERO2-Studie die zusätzliche Gabe des mTORInhibitors Everolimus (Afinitor®) zu dem Aromatasehemmer Exemestan bei mehrfach vorbehandelten Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und einer Resistenz gegenüber einer Hormontherapie das mediane progressionsfreie Überleben um mehr als 6 Monate verlängern konnte. Diese Studie wurde nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet. Das mediane progressionsfreie Überleben lag unter der kombinierten Therapie bei 7.8 Monaten im Vergleich zu 3.2 Monaten unter der alleinigen Exemestanbehandlung. Die Vergleichswerte bei einer zentralen Auswertung betrugen 11.0 Monate vs. 4.1 Monate. Ziel der BRAWO-Studie ist es, Erkenntnisse aus der Routineversorgung mit dieser Kombination im Hinblick auf Effizienz, Lebensqualität und Prophylaxe und Therapie der Stomatitis zu gewinnen und mit den BOLERO-Daten zu vergleichen. Jetzt wurden die Ergebnisse der ersten 500 Patientinnen ausgewer- tet. Insgesamt waren die Patientinnen in der BRAWO-Studie etwas älter (66 vs. 62 Jahre) und auch in einem etwas schlechteren Allgemeinzustand. Der Anteil der Patientinnen mit einer viszeralen Metastasierung war in beiden Studien etwa gleich gross (53.7% vs. 58%). „Das mediane progressionsfreie Überleben lag in der BRAWO-Studie bei 8 Monaten und entsprach somit genau dem Ergebnis der BOLERO-Studie“, sagte Prof. Dr. med. Peter Fasching, Erlangen. Gleiches gilt für die Patientinnen, die die Kombination als First-Line-Therapie erhielten. Bei ihnen betrug das progressionsfreie Überleben in der BRAWO-Studie 10.1 Monate, in der BOLERO-Studie 11.5 Monate. Auch die Gesamtkomplikationsrate war nicht unterschiedlich. Doch der Anteil der Patientinnen mit einer Stomatitis lag in der BRAWO-Studie mit 39.8% deutlich niedriger als in der BOLERO-Studie mit 59%. Die Erklärung dafür ist: 86.8% der Patientinnen in der BRAWO-Studie erhielten eine Stomatitisprophylaxe in Form von Empfehlungen (Mundhygiene, Vermeiden kalter, süsser, salziger Speisen, Kühlung, Verzicht auf Mundwasser). Quelle: Vortrag im Rahmen des ESMO, 28.9.2014 in Madrid. ISSN: 1664-8390 Beilage: ESMO-Kongressausgabe der info@onkologie info@onkologie _ ESMO Kongress 2014
