X-chromosomale hypohidrotische ektodermale

 X‐chromosomale hypohidrotische ektodermale Dysplasie: Informationen für Genetiker und genetische Berater Hypohidrotische ektodermale Dysplasie (HED) Die hypohidrotische ektodermale Dysplasie (HED) ist eine von 150 Formen von ektodermalen Dysplasien. HED ist eine seltene Erbkrankheit, deren Kennsymptome Hypohidrose (reduzierte oder fehlende Schweißsekretion), Hypodontie (fehlende Zähne) bzw. Missbildungen der vorhandenen Zähne und Hypotrichose (feines, spärliches Haar) sind. Die von HED betroffenen Patienten weisen ähnliche Gesichtszüge auf: periorbitale Fältchen und Hyperpigmentierung, eingefallene Nasenwurzel und ‐rücken, Stirnhöcker und hypoplastischer Oberkiefer. Weitere Merkmale der HED sind eine reduzierte Anzahl von Schleimdrüsen in Pharynx, Larynx, Trachea und Bronchien, Symptome trockener Augen, Ekzem, Asthma und trockene Schleimhäute in Mund und Nase. Vererbung HED kann autosomal‐dominant, autosomal‐rezessiv oder X‐chromosomal vererbt werden. Die häufigste HED‐Form ist die X‐chromosomale hypohidrotische ektodermale Dysplasie (XLHED), die auch als Christ‐
Siemens‐Touraine‐Syndrom bezeichnet wird. XLHED wird mit Mutationen beim Ektodysplasin‐A‐Gen (EDA; OMIM 305100) assoziiert. Zusätzlich zu EDA sind eventuell auch Mutationen bei EDAR, EDARADD und WNT10A mit autosomal‐dominanter oder autosomal‐rezessiver HED assoziiert. Ungeachtet der Mutation sind alle Formen von HED klinisch nicht voneinander zu unterscheiden. Aktuell läuft die Aufnahmephase einer klinischen Studie für Patienten mit XLHED.
Diagnose und Tests Ein klinischer Verdacht auf XLHED bei einem Neugeborenen kann durch eine positive Familienanamnese oder durch körperliche Befunde wie spärliches Haar, fehlende Wimpern und Augenbrauen, Stirnhöcker, Sattelnase, periorbitale Verdickung und Pigmentierung, vorstehende Lippen und fehlende Zahnknospen bei Palpation der Alveolarfortsätze aufkommen. Im Allgemeinen erfolgt eine Überweisung zur möglichen Diagnose auf XLHED vor dem Alter von 2 Jahren aufgrund einer Anamnese mit rezidivierendem Fieber, fehlender Schweißsekretion, rezidivierendem/chronischem nasalem Ausfluss und Atemwegsinfektionen. Im Alter von 2 Jahren und danach kann das abnorme, ausbleibende oder verzögerte Durchbrechen der Zähne zum hauptsächlichen Erscheinungsbild werden. Analysetests auf EDA‐Mutationen für die pränatale Diagnose, das Screening von Trägerinnen und bestätigende Gentests auf XLHED sind problemlos verfügbar. Für die betroffene Familie kann eine genetische Diagnose im Sinne einer Beratung zum Wiederholungsrisiko und zur individuellen Anpassung zukünftiger Therapien nützlich sein. Management und Überwachung XLHED ist kein harmloses Leiden; die in der Literatur genannte Sterblichkeit im Kindesalter liegt bei 2 bis 28 %. Diese große Spanne erklärt sich wahrscheinlich aus mehreren Faktoren, wie dem Mutationstyp und dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Potenziell lebensbedrohliche Komplikationen bei XLHED sind z. B. Hyperthermie und klinisch signifikante Atemwegsinfektionen. Die reduzierte Schweißsekretion ist im Säuglingsalter eventuell schwer erkennbar, fällt aber oft in den ersten Lebensjahren auf. Zusätzlich zu den ernsteren und potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen bei XLHED im Kindesalter haben die Patienten oft mit einer Vielzahl von medizinischen Komplikationen zu kämpfen, die sich im frühen Kindesalter manifestieren und bis in das Jugendlichen‐ und Erwachsenenalter andauern. Zu diesen klinisch signifikanten Leiden, die chronisch interventionsbedürftig sind, gehören z. B. Ernährungsschwierigkeiten einschließlich Dysphagie und Wachstumsstörungen, atopische Dermatitis, Asthma, Syndrom des trockenen Auges sowie besonders häufig moderate bis schwere Oligodontie sowohl der Milch‐ als auch der bleibenden Zähne. Eventuell ist die Nährstoffaufnahme durch Speichel‐ und Zahnmangel eingeschränkt, sodass Wachstum und Entwicklung potenziell gestört sind. Aufgrund der eingeschränkten Thermoregulation können XLHED‐Betroffene stark wechselnde Temperaturen oft nur schwer verkraften und sollten sich daher bei gleichbleibend kühler Temperatur aufhalten. Außerdem sollten für Kinder im Schulalter in warmen Klimazonen klimatisierte Klassenzimmer zur Verfügung stehen. Aufgrund der Prädisposition für Asthma und Infektionen der oberen Atemwege muss die zirkulierende Luft eventuell gefiltert werden. Die zahnärztliche Behandlung sollte frühzeitig beurteilt und geplant werden, da bereits im Alter von 2 bis 3 Jahren Zahnprothesen erforderlich werden. Bei der Langzeitplanung für die betroffenen Personen werden häufig Zahnimplantate vorgesehen. Die Familien benötigen oft eine psychosoziale Unterstützung wegen der medizinische Aspekte und der Belastung des Selbstwertgefühls durch auffällige Gesichtszüge, Notwendigkeit von Zahnprothesen im Kindesalter, Haarausfall im Jugendalter und Mobbing in der Schule. Klinisches Erscheinungsbild Das klinische Muster der XLHED ist bei männlichen Betroffenen voll ausgeprägt, während es bei heterozygoten weiblichen Betroffenen variabel ausgeprägt ist. Die Erkennung von XLHED bei weiblichen Trägerinnen einzig anhand der klinischen Symptome kann sich aufgrund der X‐Chromosom‐Inaktivierung schwierig gestalten. Bei lückenhafter Schweißverteilung oder zahlreichen fehlenden Zähnen ist die Feststellung des Trägerstatus relativ einfach. Andernfalls überlappen sich milde Ausprägungen jedoch mit Merkmalen, die auch in der allgemeinen Population anzutreffen sind. Zum Beispiel ist die Hypodontie in der allgemeinen Population relativ häufig, sodass das Fehlen eines oder zweier Zähne bei der Mutter eines betroffenen Jungen zufällig sein kann. Zudem gibt es derzeit keine praktikablen Standards zur Beurteilung der Haardichte, während Berichte zur Schweißdysfunktion notorisch unzuverlässig sind. Differenzialdiagnose Während Mutationen beim EDA‐Gen im Allgemeinen wie oben beschrieben eine XLHED verursachen, können manche Mutationen beim EDA‐Gen zu einer X‐chromosomalen selektiven Zahn‐Agenese‐1 (EDA; OMIM 313500) führen. Allgemein gesprochen kann XLHED beim Vorliegen von Entwicklungsstörungen, wie Fehlbildungen der Gliedmaßen und Onychodysplasie (erbliche Anomalien der Nagelentwicklung), ausgeschlossen werden. Die Differenzialdiagnose umfasst:  Schöpf‐Schulz‐Passarge‐Syndrom und odonto‐onycho‐dermales Dysplasiesyndrom, die mit WNT10A‐
Mutationen assoziiert sind  Witkop‐Syndrom (Zahn‐Nagel‐Syndrom)  Tricho‐dento‐ossäres Syndrom  HED mit Immunschwäche durch Mutationen des NEMO‐Gens, d. h. dem Gen, das für den essenziellen Modulator von Protein‐Nukleusfaktor Kappa‐B (NF‐Kappa‐B) kodiert  Ektodermale Dysplasie, anhidrotische, mit T‐Zell‐Immunschwäche durch Mutationen bei NFKBIA Klinische Studie zu einer möglichen Behandlung Unter den Bedingungen der normalen Entwicklung bindet sich das Ektoderm‐Signalmolekül Ektodysplasin‐A (EDA‐
A1) spezifisch an den Ektodysplasin‐A‐Rezeptor (EDAR) und baut einen intrazellulären Signalweg auf, der kritisch für das Wachstum der exktodermalen Abkömmlinge ist. Diese Signale regulieren die Transkription der Zielgene, die diverse exktodermale Abkömmlinge einschließlich der Zähne formen. EDA‐A1 fehlt bei von XLHED betroffenen Patienten. EDI200 ist ein rekombinantes EDA‐A1‐Molekül, das derzeit in klinischen Studien als potenzielle Behandlung bei XLHED geprüft wird. EDI200 wurde als Fusionsprotein zwischen der Fc‐Domäne des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) und der TNF‐Domäne des humanen EDA‐A1 konzipiert und weist die gleiche, für die EDA‐A1‐Signalwirkung erforderliche Multimerstruktur auf. Der Einsatz von EDI200 soll XLHED‐Patienten dieses Ersatzmolekül für das bei ihnen fehlende EDA‐A1 während der entscheidenden Entwicklungsphasen im frühen Lebensalter bereitstellen, um die Bildung der ektodermalen Strukturen zu beeinflussen. Ein physiologischer Vorgang Das medizinische Problem Prozessiertes,
lösliches
EDA-A1
EDA-A1Mangel
Schweißdrüsen, Zähne und Haare
nicht vorhanden oder abnorm
Schweißdrüsen, Zähne und Haare
Eine mögliche Lösung Schweißdrüsen, Zähne und Haare
In zwei Tierstudien, in denen das fehlende EDA‐A1 durch EDI200 ersetzt wurde, ergab sich eine Korrektur des XLHED‐Phänotyps, einschließlich der Wiederherstellung einer nahezu normalen bleibenden Bezahnung, nach der Verabreichung an neugeborene Hundewelpen mit fehlendem EDA‐A1. Der Behandlungszeitraum, bei dem sich im Tierversuch die wirksamste Wiederherstellung der Bezahnung ergab, sind die ersten Wochen nach der Geburt. Klinische Studien XLHED bei Hunden Wenn Sie von XLHED betroffene Patienten betreuen, die sich eventuell Wildtyp – Unbehandeltes Kontrolltier für eine Teilnahme ihres neugeborenen Sohnes an der klinischen Studie interessieren, besprechen Sie diese Informationen bitte mit ihnen. Neugeborene müssen innerhalb der ersten beiden Wochen nach der Geburt in die klinische Studie aufgenommen werden. Daher ist es entscheidend, dass sich die Familien so frühzeitig wie möglich mit diesen Informationen befassen. Weitere Informationen zur klinischen Studie finden Sie unter www.clinicaltrials.gov (suchen Sie nach der klinischen Studie NCT01775462). Sie können sich auch an eine der folgenden Von XLHED betroffen – Unbehandeltes Kontrolltier Personen wenden: Ramsey Johnson Edimer Pharmaceuticals Cambridge, MA 02142 USA +1‐617‐758‐4305 [email protected] Kenneth Huttner, MD Edimer Pharmaceuticals Cambridge, MA 02142 USA +1‐617‐758‐4300 [email protected] XLHED betroffen – Mit EDI200 behandelt
Ressourcen für Ihre Patienten Erfahren Sie mehr über XLHED, klinische Studien und andere zur Verfügung, um Sie und Ihre Patienten Ressourcen. www.XLHEDnetwork.com Bleibende Zähne Drüsen der Speiseröhre