ANNEX I LIST OF THE INVENTED NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES 1 FORAIR CHIESI 12 mcg UND DAMIT VERBUNDENE BEZEICHNUNGEN MIT ZULASSUNG IN DER EUROPÄISCHEN UNION Mitgliedsland (EU/EAA) Österreich Belgien Tschechische Republik Dänemark Frankreich Deutschland Griechenland Ungarn Portugal Zulassungsinhaber Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Chiesi Hellas S.A. Anapafseos 30 15235 Vrilissia, - Athens Greece Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy ProduktBezeichnung FORAIR Stärke Darreichungsform Applikation 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORMOAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORADIL HFA 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORMOAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR CHIESI 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation 2 Mitgliedsland (EU/EAA) Spanien Slowakei Niederlande Vereinigtes Königreich Zulassungsinhaber Novartis Faramceutica S.A. Apartado 708 E-08080 Barcelona Spain Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy Novartis Pharma B.V. Postbus 241 NL-6800 LZ Arnhem Netherlands Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma Italy ProduktBezeichnung FORADIL NEO Stärke Darreichungsform Applikation 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORADIL 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation FORAIR MODULITE 12 mcg/Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung zur Inhalation 3 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS UND DER PACKUNGSBEILAGE 4 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR FORAIR CHIESI 12 MCG UND DAMIT VERBUNDENEN BEZEICHNUNGEN (siehe Anhang I) 1. Einleitung Formoterol ist ein potentes selektives Beta2-Sympathomimetikum. Es hat bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine bronchodilatorische Wirkung. Formoterol ist als Zusatztherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma angezeigt, die eine regelmäßige bronchienerweiternde Therapie in Kombination mit einer langfristigen Kortikosteroidtherapie benötigen. Die zugelassene Dosierung für das Referenzarzneimittel Formoterol DPI (dry powder inhaler – Pulverinhalator) bei Kindern ab fünf Jahren ist zweimal täglich 12 Mikrogramm. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen reichten einen Änderungsantrag ein, um die Anwendung bei Kindern ab 5 Jahren auf dem Weg des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung mit aufzunehmen. Nach Abschluss des Änderungsantrags waren Großbritannien und die Niederlande der Ansicht, dass die Begründung der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen für die therapeutische Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel, das für Kinder ab 5 Jahren verwendet wird, nicht zufriedenstellend sei und leiteten Befassungsverfahren ein. 2. Wirksamkeitsaspekte Die Studien, die die Erweiterung der Anwendung von Forair Chiesi (Formoterol 12 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung) und damit verbundenen Bezeichnungen auf die zweimal tägliche Anwendung bei Kindern ab 5 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma zur Kontrolle von Asthmasymptomen im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit inhalativen Kortikosteroiden stützen sollen, wurden 2004 begonnen. Im Änderungsantrag haben die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Ergebnisse von zwei Hauptstudien vorgelegt. Die Studien sind nachfolgend beschrieben. • Studie CT01/Paed Bei der Studie CT01/Paed handelte es sich um eine 12-wöchige doppelblinde, verumkontrollierte, zweiarmige, multizentrische, randomisierte Double-dummy-Parallelgruppenstudie zur Nichtunterlegenheit der Phase IIIa. Randomisiert wurden 398 Patienten mit fortdauerndem mittelschweren bis schweren Asthma unter regelmäßiger Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden. Die primäre klinische Endpunktvariable war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im morgendlichen Peakflow (PEF) vor der Gabe, wobei eine Spanne -15 l/min vorgegeben war. Das Studiendesign der Studie CT01/Paed wurde so gewählt, dass eine klinische Nichtunterlegenheit von Chiesi Formoterol Hydrofluoralkan (HFA) gegenüber Formoterol DPI nachgewiesen werden konnte. Es handelt sich um zwei verschiedene Darreichungsformen mit den lang wirksamen β2Sympathomimetika (long-acting β2-agonists – LABA) Formoterol zur Behandlung von Patienten mit Asthma. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die aktuell eine Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden in einer stabilen Tagesdosis über mindestens einen Monat vor dem Screeningbesuch erhielten und die mindestes einen Monat vor dem Screeningbesuch keine inhalierten lang wirksamen Beta2-Sympathomimetika verwendet haben durften . Vergleichsarzneimittel – Verum: Wie für die Genehmigung von Studien an erwachsenen Asthmatikern wurde als Vergleichsarzneimittel Formoterol DPI verwendet. Dieser Pulverinhalator bietet, wie auch andere Pulverinhalatoren, eine äquivalente Wirkungsstärke und Wirksamkeit wie der mit Fluorchlorkohlenwasserstoff arbeitende Druckgasinhalator (pressurised metered dose inhaler – pMDI). 5 Dosis der Studie: Es wurde eine einzige Dosis von 12 µg verwendet. • Studie CT02/Paed Die zweite Studie, CT02/Paed, wurde so ausgelegt, dass damit der Wert eines Mundstücks gezeigt werden konnte. Bei der Studie CT02/Paed handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dreiphasen-Crossover-Äquivalenzstudie mit Einzelgabe im Double-DummyDesign der Phase II (5-tägiges Washout). Es wurden 40 Patienten mit andauerndem mittelschwerem bis schwerem Asthma aufgenommen und pMDI mit AeroChamber PlusR und pMDI ohne verglichen. Der primäre Wirksamkeitsindikator war der Anstieg der Ein-Sekunden-Kapazität (FEV1) von vor der Gabe auf den Zeitpunkt 3 Stunden nach der Gabe. Diese Studie wurde ebenfalls bei Kindern unter regelmäßiger Therapie mit inhalierten Kortikosteroiden über einen Zeitraum von zwei Wochen durchgeführt. Ergänzende Studie: PK und Lungendeposition von Formoterol DPI verglichen mit Formoterol HFA pMDI mit und ohne Mundstück. In dieser zusätzlichen Studie wurde die Wirkung des AeroChamberPlus-Mundstücks auf die Lungendeposition untersucht. Der Einfluss des AeroChamber PlusR-Mundstücks auf die Formoterol-HFA-Leistung wurde in vivo szintigraphisch untersucht. In dieser Studie wurde die Lungendeposition und Pharmakokinetik von Formoterol HFA MDI im Vergleich mit der Formoterol-DPI-Darreichungsform bei Patienten mit COPD untersucht, die eine Einzelgabe von 24 µg Formoterol erhielten. Außerdem wurde der Einfluss eines Mundstücks auf die Formoterol HFA pMDI-Leistung untersucht. 3. Diskussion Der CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel) wandte sich zu Beginn dieses Verfahrens nach Artikel 36 mit zwei wissenschaftlichen Fragen (LoQ) an die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen. In der ersten Frage bat der CHMP die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die therapeutische Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel bei Kindern ab 5 Jahren zu begründen. Der CHMP stellte fest, dass in der Studie CT01/Paed die Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt im morgendlichen Peakflow (PEF) für Formoterol-HFA unter 15 l/min lag. In Anbetracht der Tatsache, dass nur eine Formoterol-Dosis untersucht wurde und keine große Verbesserung festgestellt wurde, bot diese Studie keine ausreichende Sensitivität. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führten aus, dass die Erhöhung des morgendlichen Peakflow bei Verumbehandlungen von 11,8 l/min bzw. 14,9 l/min (Mittelwert der kleinsten Quadrate) und das große Konfidenzintervall für das Testen der Nichtunterlegenheit erreicht wurden. Diese rechtfertigten ihren Standpunkt gegenüber dem CHMP-Einwand des geringen Ansprechens bei den Lungenfunktionsergebnissen unter den Behandlungen. Außerdem argumentierten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dass die -15 l/min als Nichtunterlegenheitsgrenze für Peakflow bereits für eine andere Anwendung von HFA-pMDI akzeptiert wurde und dies durch die Daten in der wissenschaftlichen Literatur gestützt würde. Laut den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen war die Grenze durch die Studie CT01/Paed erreicht. Somit sei der Wert in der Studie CT01/Paed mit 10,36 l/min viel enger als die ursprünglich gewählten -15 l/min, für die die Studie ausgelegt war. Außerdem wiesen sowohl die Testbehandlung als auch die Verumkontrolle eine Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert auf, die über der beobachteten unteren Grenze für das 95%-KI der bereinigten Mittelwerte der kleinsten Quadrate lagen (11,8 für Formoterol-HFA und 14,9 l/min für das Referenzarzneimittel). Die Stimmigkeit dieser Ergebnisse veranlasste die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu der Schlussfolgerung, dass Formoterol-HFA Formoterol-DPI nicht unterlegen sei. Des Weiteren argumentierten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dass sie für den sekundären Endpunkt der FEV1 vor der Behandlung eine Nichtunterlegenheit erzielten. 6 Im Hinblick auf die Stützung der Frage, warum nur eine einzige Dosis gewählt wurde, legten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen folgende weiteren Argumente vor. Dosen von 6 µg, 12 µg und 24 µg Formoterol führen mit einer breiten Palette an Inhalatoren zu einem äquivalenten Wirkungseintritt und äquivalenter Wirkungsdauer der Bronchodilatation ohne systemische Nebenwirkungen. Laut den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen hätte die Verwendung mehrerer Dosen von HFA-Formoterol die Assay-Sensitivität nicht verbessert. Daher waren die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Ansicht, dass eine eventuelle geringfügige Variabilität in der Wirksamkeit von zweimal täglich 12 µg HFA pMDI kein Risiko darstellen sollte, da das Referenzarzneimittel derzeit in dieser Dosis zugelassen ist, was wiederum die Verwendung nur dieser Dosis rechtfertige. Schlussfolgernd war die Begründung der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf die erste Frage des CHMP, dass die Grenzen für die Nichtunterlegenheit für PEF und FEV1 ein Präzedenzfall in einer früheren behördlichen Genehmigung für HFA pMDI waren und auch in der Studie des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen erreicht wurden. Außerdem war das Ausmaß der Erhöhungen der Lungenfunktion unter klinischem Blickwinkel signifikant, da sie mit einer deutlichen Besserung der Symptome einhergingen. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hoben hervor, dass LABA im Wesentlichen zur Verbesserung der Symptomkontrolle bei Patienten verwendet werden, die bereits eine Erhaltungstherapie mit inhalativen Kortikosteroiden benutzen, und dass dies in dieser Studie gezeigt wurde. Der CHMP vertrat nach seinen Beurteilungen der Antworten auf die erste Frage die Auffassung, dass die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen keine neuen Informationen oder Argumente geliefert haben. Die Änderung vom Ausgangswert zum Endpunkt beim morgendlichen Peakflow vor der Gabe betrug für Formoterol-HFA weniger als 15 l/min. Außerdem wurde in dieser Studie nur eine Dosis des Test- und Referenzarzneimittels beurteilt, und aufgrund der flachen Dosis-Wirkungs-Kurve von Formoterol wird die Assay-Sensitivität dieser Studie weiterhin in Frage gestellt. Es blieb die Möglichkeit bestehen, dass das Testpräparat leistungsfähiger oder weniger leistungsfähig als das Referenzarzneimittel ist. Damit wurde die therapeutische Äquivalenz nicht nachgewiesen. Der CHMP stellte fest, dass es mögliche wissenschaftliche Methoden gibt, zusätzliche Informationen zur Sensitivität zu liefern, was aber zusätzliche Studien auf Seiten der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfordern wird. In der zweiten Frage bat der CHMP die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu dem Argument Stellung zu nehmen, dass für die CT02/Paed-Studie die Veränderung bei FEV1 vom Zeitpunkt vor der Gabe bis zum Zeitpunkt 3 Stunden nach der Gabe als primärer Endpunkt verwendet wurde, was nicht als zweckdienlich angesehen wurde. Es wurden keine Unterschiede zwischen der Gruppe, die das Mundstück verwendete, und der Gruppe, die kein Mundstück verwendete, festgestellt, und es blieb weiterhin möglich, dass Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt worden wären, wenn die FEV1 nach 12 statt nach 3 Stunden gemessen worden wäre. Der CHMP äußerte Bedenken, dass die Patienten nicht ausreichend lange beobachtet wurden, um eine äquivalente Dauer nachzuweisen; der Ausschuss unterstrich die Notwendigkeit, eine mindestens 8-stündige Beobachtung durchzuführen und die Nichtunterschiedlichkeit der AUC festzustellen. Die Antwort der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf die zweite Frage des CHMP basierte auf den umfassenden Literaturberichten über den nachgewiesenen Zusammenhang zwischen frühem bronchodilatorischem Ansprechen auf Formoterol bei Verabreichung über verschiedene Inhalatoren und dem 12-Stunden-Wert der FEV1. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen fügten hinzu, dass es unwahrscheinlich sei, dass, wenn für das Arzneimittel eine äquivalente Erhöhung der FEV1 nach 3 Stunden erreicht wurde, es sich anders als in früheren in der Literatur berichteten Studien verhalten würde, bei denen ein breites Spektrum an Inhalatoren verwendet wurde. Zusammenfassend war laut Einschätzung der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu den FEV1-Werten nach 3 und 12 Stunden das Verhältnis zwischen den 3- und 12Stunden-Werten unabhängig von den Inhalationshilfen und dem Alter bemerkenswert konstant. Dies deute darauf hin, dass Inhalator, Alter und Krankheit keinen Einfluss auf das Verhältnis zwischen der pharmakodynamischen Wirkung von Formoterol nach 3 und 12 Stunden hatten. Daher vertraten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in Bezug auf die zweite Frage des CHMP die 7 Auffassung, dass der Einwand gegen die primäre Endpunktbestimmung in Studie CT02/Paed unberechtigt sei, da dies implizieren würde, dass Formoterol HFA pMDI sich anders verhalten würde als die anderen vielfältigen DPIs und CFC HFA pMDIs. Der CHMP war mit den in diesen Antworten der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf die ursprünglichen Fragen (LoQ) vorgelegten Begründungen nicht einverstanden und verabschiedete in seiner Sitzung vom Oktober 2008 eine Liste mit ausstehenden Punkten (LoOI), um den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine weitere Möglichkeit zu geben, ihren Antrag zu stützen. Der CHMP forderte die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf, schriftlich und in einem mündlichen Vortrag vor dem Ausschuss in seiner Sitzung vom November 2008 auf die LoOI zu antworten. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen antworteten am 18. November 2008 in einer Anhörung auf die LoOI-Fragen. Die Antworten der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ergaben keine zusätzliche Klärung oder Begründung der Aspekte. Im November 2008 verwies der CHMP die Angelegenheit an eine Ad-hocSachverständigengruppensitzung und bat diese, ihre Ansicht über die Akzeptanz der für dieses Verfahren eingereichten klinischen Studien darzulegen. In ihrer abschließenden Beurteilung stützte die Sachverständigengruppe nicht das Design und das Ergebnis beider von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgelegten Studien. Die Gruppe war der Auffassung, dass eine weitere Studie erforderlich ist, um die therapeutische Äquivalenz zwischen Formoterol-HFA Modulite 12 µg und dem Referenzarzneimittel nachzuweisen. Aufgrund der Ansichten der Ad-hoc-Sachverständigengruppensitzung gelangte der CHMP zu der Schlussfolgerung, dass die Anwendung von Forair Chiesi 12 µg bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen wird. 4. Nutzen/Risiko Unter Berücksichtigung all dieser Punkte gelangte der CHMP zu der Schlussfolgerung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Forair Chiesi 12 µg (Formoterol-HFA 12µg) in Bezug auf die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren ungünstig ist, und empfahl die Änderung der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen gemäß den Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage (siehe Anhang III) für das/die in Anhang I aufgeführte/n Arzneimittel. 8 BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS UND DER PACKUNGSBEILAGE In Erwägung folgender Gründe: Der CHMP prüfte das von Großbritannien und den Niederlanden eingeleitete Verfahren in Bezug auf die Anwendung von Formoterol-HFA 12 µg bei Kindern unter 12 Jahren. Der CHMP vertrat die Auffassung, dass die therapeutische Äquivalenz von Formoterol– HFA 12 µg Modulite mit dem Referenzarzneimittel zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht bewiesen wurde. Der CHMP stellte fest, dass a. in der 12-wöchigen Studie keine Assay-Sensitivität nachgewiesen und nur eine Dosis geprüft wurde. Es besteht die Auffassung, dass zwei Dosisstufen untersucht werden sollten, um die AssaySensitivität einer therapeutischen Äquivalenzstudie bei LABAs zu zeigen. b. der in der Studie CT02/Paed verwendete 3-Stunden-FEV1-Endpunkt nicht als optimal angesehen wird und stattdessen 12 Stunden hätten gewählt werden sollen. Die Verabreichung eines Arzneimittels für Asthma über einen Druckgasinhalator ohne Mundstück ist bei Kindern unter 12 Jahren ungeeignet. Daher ist es unangemessen, die pharmakologische Wirkung einer inhalativen Asthmabehandlung zu betrachten, ohne das Arzneimittel im Zusammenhang mit der verwendeten Verabreichungsmethode zu beurteilen. In beiden vorgelegten Studien wurden für Formoterol-HFA und das Referenzarzneimittel verschiedene Verabreichungsmethoden verwendet. Angesichts der vorstehenden Aufführungen gelangte der CHMP zu der Schlussfolgerung, dass in Anbetracht der fehlenden Robustheit der 12-wöchigen Studie, der Problematiken der Einzelgabenstudie und des Fehlens von pharmakokinetischen Daten im Studienkollektiv die Äquivalenz der Sicherheit und Wirksamkeit von Forair Chiesi 12 µg mit dem Referenzarzneimittel nicht gegeben ist. Daher sollten die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die Etikettierung und die Packungsbeilage von Forair Chiesi 12 µg und damit verbundenen Bezeichnungen die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht einschließen – empfahl der CHMP die Änderung der Genehmigung(en) für das Inverkehrbringen gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage, die in Anhang III für Forair Chiesi 12 µg und damit verbundene Bezeichnungen (siehe Anhang I) dargelegt sind. 9 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 10 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 11 FACHINFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS {(Formoterol HFA)} 12 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: Jeder Sprühstoß enthält 12 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat. Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Menge von 10,1 Mikrogramm. Sonstige Bestandteile: Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Druckgasinhalation, Lösung. 4. 4.1 KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete Zur symptomatischen Langzeitbehandlung des persistierenden, mittelschweren bis schweren Asthma bronchiale bei Patienten, die eine regelmäßige bronchialerweiternde Therapie benötigen in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie (inhalative und/oder orale Glukokortikoide). Die Behandlung mit Glukokortikoiden ist regelmäßig weiterzuführen. {(Formoterol HFA)} ist ebenfalls angezeigt zur Erleichterung der bronchialobstruktiven Symptome bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Für Erwachsene, einschließlich älterer Patienten, sowie Jugendliche ab 12 Jahren gelten folgende Empfehlungen: Asthma bronchiale Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: In der Regel morgens und abends je 1 Sprühstoß (entspricht 24 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat pro Tag). In schweren Fällen maximal bis zu 2 Sprühstöße morgens und abends (entspricht 48 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat pro Tag). Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Sprühstöße (entspricht 48 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat). Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) Erwachsene ab 18 Jahren: In der Regel 1 Sprühstoß zweimal täglich (ein Sprühstoß morgens und einer abends, 24 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat pro Tag). Für den regelmäßigen Gebrauch sollte die Tagesdosis zwei Sprühstöße nicht überschreiten. Zur Erleichterung der Symptome können, falls erforderlich, zusätzliche Inhalationen, die über die reguläre Therapie hinausgehen, bis zu einer maximalen Tagesdosis von 4 Sprühstößen (reguläre plus erforderliche Dosis) angewendet werden. Als Einzeldosis sollten nicht mehr als 2 Sprühstöße inhaliert werden. 12 Patienten sollten das Druckbehältnis nicht länger als 3 Monate nach dem Datum der Abgabe durch den Apotheker verwenden (siehe Abschnitt 6.4). Trotz des raschen Wirkungseintritts von {(Formoterol HFA)} ist dieser langwirksame inhalative Bronchodilatator für die bronchodilatatorische Erhaltungstherapie vorgesehen. {(Formoterol HFA)} ist nicht für die Linderung akuter Asthmaanfälle gedacht. Im Falle eines akuten Anfalls ist ein schnellwirkender ß2-Agonist einzusetzen. Patienten sollte empfohlen werden, nicht ihre Steroidtherapie abzusetzen oder zu ändern, wenn die Behandlung mit {(Formoterol HFA)} begonnen wird. Wenn die Symptome persistieren oder schlimmer werden oder wenn mit der empfohlenen {(Formoterol HFA)} keine Symptomkontrolle (Aufrechterhaltung einer wirksamen Linderung) erreicht werden kann, dann ist dies in der Regel ein Hinweis auf eine Verschlimmerung der Grunderkrankung. Nieren- und Leberfunktionsstörungen Prinzipiell besteht kein Grund für eine Anpassung der {(Formoterol HFA)} bei Patienten mit Nierenoder Leberfunktionsstörungen. Es liegen jedoch keine klinischen Daten vor, die eine Anwendung bei diesen Patientengruppen stützen. Anleitung zur Anwendung Um die ordnungsgemäße Anwendung des Medikaments sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 3 oder mehr Tage sollte ein Sprühstoß in die Luft abgegeben werden, um eine einwandfreie Funktion zu gewährleisten. Die Inhalation sollte nach Möglichkeit aufrecht im Stehen oder Sitzen erfolgen. 1. Die Schutzkappe vom Mundstück entfernen. 2. So tief wie möglich ausatmen. 3. Das Druckbehältnis senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten und das Mundstück mit den Lippen umschließen. 4. Tief durch den Mund einatmen und gleichzeitig auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Sprühstoß freizusetzen. 5. Den Atem so lange wie ohne Anstrengung möglich anhalten und anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen. Falls ein weiterer Sprühstoß inhaliert werden soll, den Inhalator etwa eine halbe Minute in aufrechter Position halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen. Nach Anwendung die Schutzkappe aufsetzen. WICHTIG: die Schritte 2 bis 4 nicht überhastet vornehmen. Sollte ein Teil des Gases vom oberen Teil des Inhalators oder seitlich aus dem Mund entweichen, sollte erneut mit Schritt 2 begonnen werden. Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten fixiert. Die Anwendung eines Inhalationshilfsmittels (Spacer) wird normalerweise für Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten dabei haben, Atmung und Drücken des Inhalators zu koordinieren; es liegen jedoch keine klinischen Daten für {(Formoterol HFA)} mit Spacern vor. 13 4.3 Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung {(Formoterol HFA)} sollte genau entsprechend den Dosierungsrichtlinien (siehe Abschnitt 4.2) angewendet werden. Kommt es trotz der verordneten Therapie zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, ist ärztliche Beratung erforderlich, um die Therapie gegebenenfalls unter Hinzuziehung anderer Arzneimittel neu festzulegen. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmabeschwerden kann lebensbedrohlich sein und verlangt unverzüglich ärztliche Hilfe. Eine erhebliche Überschreitung der verordneten Einzeldosen, aber auch der Tagesdosis, kann gefährlich sein aufgrund der Wirkungen auf das Herz (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg) in Verbindung mit Veränderungen der Salzkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Elektrolytverschiebungen) und muss deshalb vermieden werden. Bis zum Vorliegen umfangreicher Erfahrungen soll {(Formoterol HFA)} bei Kindern nicht angewendet werden. Begleiterkrankungen {(Formoterol HFA)} sollte nur mit Vorsicht und bei strenger Indikationsstellung angewendet werden bei • AV-Block III. Grades, • idiopathisch-subvalvulärer Aortenstenose, • hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie, • verlängertem QTc-Intervall (angeboren oder arzneimittelinduziert mit QTc > 0,44 Sekunden), • Thyreotoxikose, • schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, • okklusiven Gefäßerkrankungen, insbesondere Arteriosklerose, Hypertonie und bei Aneurysmen, • Hyperthyreose, • schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus, • Phäochromozytom. Bei Patienten mit tachykarden Rhythmusstörungen (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag) darf die Anwendung von {(Formoterol HFA)} nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Überwachung) erfolgen. Bei der Inhalation von Formoterol in hohen Dosen kann der Blutzuckerspiegel ansteigen. Bei Diabetikern sollten daher engmaschige Blutzuckerkontrollen durchgeführt werden. Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass {(Formoterol HFA)} innerhalb von mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird. Paradoxer Bronchospasmus Wie bei jeder Inhalationstherapie kann in seltenen Fällen ein paradoxer Bronchospasmus auftreten. In diesem Fall sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt und der Behandlungsplan vom Arzt verändert werden. Hypokaliämie Es gibt Hinweise darauf, dass unter einer Therapie mit Formoterol eine Senkung des Blutkaliumspiegels in größerem Ausmaß als unter einer Therapie mit kurzwirksamen ß2Sympathomimetika (z. B. Salbutamol) auftreten kann. Daher ist insbesondere bei Patienten mit niedrigen Ausgangs-Kaliumwerten oder besonderen Risiken hinsichtlich einer Senkung des Blutkaliumspiegels dieser Wert regelmäßig zu kontrollieren, auch wenn unter einer bisherigen Therapie mit kurzwirksamen ß2-Sympathomimetika keine Senkung dieses Spiegels zu beobachten war. Gegebenenfalls ist Kalium zu substituieren. Die Hypokaliämie kann besonders ausgeprägt sein bei Patienten mit schwerem Asthma, die gleichzeitig mit Theophyllin, Glukokortikoiden und/oder Diuretika behandelt werden. Durch eine 14 Senkung des Serum-Kalium-Spiegels kommt es zu einer Wirkungsverstärkung von Digitalis-haltigen Arzneimitteln. Das mit einer Hypokaliämie verbundene Risiko wird durch eine Hypoxie erhöht, daher ist bei akutem schwerem Asthma besondere Vorsicht erforderlich. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wirksubstanzen wie Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazine, Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva können sowohl mit QT-Intervall-Verlängerungen vergesellschaftet sein als auch mit einem erhöhten Risiko an ventrikulären Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Sympathomimetika kann die möglichen Nebenwirkungen von {(Formoterol HFA)} verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Formoterol und Theophyllin kann zu einer wechselseitigen Wirkungsverstärkung führen. Es besteht auch die Wahrscheinlichkeit einer Zunahme unerwünschter Wirkungen, wie z. B. Herzrhythmusstörungen. Auch Substanzen, die ihrerseits sympathomimetische Effekte verstärken, wie L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin oder Alkohol, können die Herz-KreislaufRegulation im Zusammenwirken mit {(Formoterol HFA)} beeinflussen. Wegen einer möglichen Potenzierung der Effekte von ß2-Sympathomimetika ist die gleichzeitige Anwendung von {(Formoterol HFA)} und Monoaminoxidase-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva nicht angezeigt. Die gleichzeitige Verabreichung von Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von ß2-Sympathomimetika verstärken. Die Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, die Neigung zum Auftreten von kardialen Arrhythmien erhöhen (s. Abschnitt 4.4). ß-Rezeptoren-Blocker können die Wirkung von {(Formoterol HFA)} abschwächen bis vollständig hemmen. {(Formoterol HFA)} sollte daher – außer bei zwingender Indikation – nicht zusammen mit ß-Rezeptoren-Blockern (einschließlich Augentropfen) verabreicht werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Ausreichende Erfahrungen über die Anwendung von Formoterol während der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor. Obwohl im Tierversuch keine embryotoxische oder teratogene Wirkung festgestellt werden konnte, ist die Anwendung von Formoterol während der Schwangerschaft, vor allem in den ersten drei Monaten, nur bei zwingenden Gründen angezeigt. Wegen der bekannten wehenhemmenden Wirkung von ß2-Sympathomimetika, wie in {(Formoterol HFA)} enthalten, ist für die Anwendung kurz vor der Entbindung ebenfalls eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich. Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von säugenden Tieren festgestellt. Mütter, die Formoterol anwenden, sollten daher abstillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Eine Wirkung von {(Formoterol HFA)} auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist unwahrscheinlich. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Katgorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 - 1/100) Selten (≥ 1/10.000 - 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) 15 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: Thrombopenie Herzerkrankungen Häufig: Palpitationen Gelegentlich: Tachykardie, Tachyarrhythmie Selten: ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: Vorhofflimmern Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfindens Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: periphere Ödeme Erkrankungen des Immunsystems Selten: Angioödem Untersuchungen Gelegentlich: Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren und Ketonkörpern Selten: Blutdruckanstieg, Blutdrucksenkung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyperglykämie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Tremor, Kopfschmerzen Gelegentlich: Unruhe, Schwindel Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: In Einzelfällen ist über zentralnervös stimulierende Wirkungen nach Inhalation von ß2Sympathomimetika berichtet worden, die sich in Übererregbarkeit äußerten. Diese Beobachtungen wurden überwiegend bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren gemacht. Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen, Halluzinationen 16 Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Nephritis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten Gelegentlich: Missempfindungen im Rachenbereich Selten: Paradoxer Bronchospasmus Sehr selten, einschließlich Einzelmeldungen: Dyspnoe, Asthma-Exazerbation Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Pruritus, Exanthem, Schwitzen Selten: Urtikaria Tremor, Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfindens, Missempfindungen im Mund- und Rachenbereich, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel sowie Muskelkrämpfe können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlauf von ein bis zwei Wochen spontan zurückbilden. 4.9 Überdosierung Bis jetzt liegen keine klinischen Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung vor, jedoch würde eine Überdosierung mit {(Formoterol HFA)} in der Regel Wirkungen hervorrufen, wie sie typisch für ß2-Adrenorezeptoragonisten sind: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie. Behandlung einer Überdosierung Die Behandlung sollte unterstützend und symptomatisch erfolgen. Schwere Fälle sind in eine Klinik einzuweisen. Die Anwendung von ß-Adrenorezeptorenblockern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall extreme Vorsicht geboten, da die Anwendung von ßAdrenorezeptorenblockern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenergika, Inhalanzien; selektive ß2-Adrenorezeptoragonisten ATC-Code: R03 AC13 Formoterol ist ein überwiegend selektiver ß2-Stimulator. Formoterol wirkt bronchodilatatorisch bei Patienten mit reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankungen. Der Wirkungseintritt erfolgt innerhalb von 1-3 Minuten. Auch 12 Stunden nach Inhalation ist immer noch eine signifikante Bronchodilatation vorhanden. Beim Menschen ist Formoterol zur Prophylaxe von Bronchospasmen wirksam, die durch Methacholin-Provokation hervorgerufen werden. 17 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Ebenso wie bei anderen inhalativ applizierten Substanzen, werden 90 % der inhalierten FormoterolDosis verschluckt und im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Deshalb können die pharmakokinetischen Charakteristika der oralen Formulierung auf die Inhalation mit einem Dosieraerosol übertragen werden. Die Absorption verläuft rasch und in einem hohen Ausmaß. Nach Inhalation einer therapeutischen Dosis (12 Mikrogramm) {(Formoterol HFA)}, Druckgasinhalation, Lösung bei asthmatischen Patienten wird die maximale Plasmakonzentration früher als mit einem Formoterol-Pulverinhalator etwa 15 Minuten nach der Inhalation - beobachtet. Im Allgemeinen sollte die Resorptionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden, wenn Patienten von einer FormoterolFormulierung auf eine andere umgestellt werden. Die Formoterol-Resorption nach der Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat verläuft linear. Orale Dosen bis zu 300 Mikrogramm Formoterol werden im Gastrointestinaltrakt rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration der unveränderten Substanz wird nach 0,5-1 Stunde erreicht. Über 65 % einer oralen Dosis von 80 Mikrogramm werden resorbiert. Innerhalb eines Dosierungsbereichs (orale Applikation) von 20-300 Mikrogramm liegt Dosislinearität vor. Wiederholte tägliche Verabreichung von 40-160 Mikrogramm/Tag führt aufgrund der kurzen Halbwertszeit nicht zu einer Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Formoterol zeigt bei Frauen und Männern keine signifikanten Unterschiede. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 61 bis 64 % (34 % an Albumin), wobei es bei therapeutischen Dosen nicht zu einer Absättigung der Bindungsstellen kommt. Formoterol wird primär über eine direkte Glukuronidierung metabolisiert und vollständig ausgeschieden. Eine weitere Metabolisierung ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Glukuronidierung und konsekutiver vollständiger Ausscheidung. Multiple CYP450-Isozyme katalysieren die Biotransformation (2D6, 2C19, 2C9 und 2A6), deshalb ist auch das Potenzial für metabolische Arzneimittelwechselwirkungen gering. Die Kinetik von Formoterol nach Einfachgabe und nach Mehrfachgabe ist vergleichbar, was auf die Abwesenheit einer Autoinduktion oder Stoffwechselhemmung hinweist. Die Elimination von Formoterol scheint polyphasisch zu verlaufen, deshalb ist die beschriebene Halbwertszeit abhängig von den jeweils betrachteten Zeitintervallen. Auf der Basis von Plasma- oder Blutkonzentrationen 6, 8 oder 12 Stunden nach der oralen Applikation wurde eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 Stunden bestimmt. Aus der renalen Ausscheidungsrate zwischen 3 und 16 Stunden nach der Inhalation wurde eine Halbwertszeit von 5 Stunden berechnet. Der Wirkstoff und die Metaboliten werden vollständig ausgeschieden, 2/3 einer oral applizierten Dosis mit dem Urin, 1/3 mit den Fäzes. Nach der Inhalation von Formoterol werden durchschnittlich 6-9 % der Substanz unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die Wirkungen von Formoterol bei Ratten und Hunden beschränkten sich vorwiegend auf das Herzkreislaufsystem; es handelte sich um die bekannten pharmakologischen Erscheinungen nach hohen Dosen von ß2-Adrenozeptoragonisten. Nach sehr hoher systemischer Exposition von Formoterol wurde bei männlichen Ratten eine leichte reduzierte Fertilität beobachtet. Studien mit Formoterol zeigten in vivo und in vitro keine genotoxischen Effekte. Bei Ratten und Mäusen wurde ein leicht erhöhtes Auftreten von benignen Uterusleiomyomen beobachtet. Diese Wirkung gilt als ein Klasseneffekt bei Nagetieren nach hohen Dosen über einen längeren Zeitraum von ß2-Adrenozeptoragonisten. 18 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Norfluran Ethanol Salzsäure 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate (siehe auch Abschnitt 6.4). 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Bis zur Abgabe an den Patienten: Im Kühlschrank lagern (2-8 °C) (nicht länger als 15 Monate) Nach Abgabe: Nicht über 30 °C aufbewahren (nicht länger als 3 Monate) 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 1 Druckbehältnis aus Aluminium mit Dosierventil, Auslöser und Schutzkappe mit Lösung zur Druckgasinhalation. Pro Druckbehältnis: 50, 100 bzw. 120 Sprühstöße Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Sonstige Hinweise für die Handhabung Für Apotheken: Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung. Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfallsdatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt. 7. INHABER DER ZULASSUNG 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 19 ETIKETTIERUNG 20 Wortlaut für die äußere Umhüllung (Faltschachtel) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS {Formoterol HFA} 12 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung Formoterolfumaratdihydrat 2. WIRKSTOFF(E) Jeder Aerosolstoß enthält: 12 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat 3 SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Ethanol, Salzsäure, Norfluran (HFA 134a) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Druckgasinhalation, Lösung 50 Aerosolstöße 100 Aerosolstöße 120 Aerosolstöße 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur Inhalation.Pckungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS,DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren, 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Regelmäßig und nur nach Anweisung Ihres Arztes anwenden. Stoppen Sie nicht die Anwendung ohne ärztliche Anweisung. Überschreiten Sie nicht die empfohlene Dosis. 8. VERFALLDATUM Verw. bis:……./……/…… 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Für Apotheken: Bis zur Abgabe an den Patienten: Im Kühlschrank lagern (2° C – 8° C).Bitte tragen Sie das Abgabedatum an den Patienten auf dem Klebeetikett ein. Bitte beachten Sie, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfallsdatum mindestens 3 Monate liegen. 21 Raum für das Klebeetikett Abgabedatum ........../.................../......... Für Patienten:Nach dem von Ihrem Apotheker auf dem Klebeetikett vermerkten Datum ist das Druckbehältnis nur noch 3 Monate haltbar. Nicht über 30° C lagern. Das Druckbehältnis enthält eine Flüssigkeit unter Druck. Setzten Sie das Druckbehältnis keinen Temperaturen über 50° C aus. Vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung schützen. Das Druckbehältnis nicht durchbohren. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS ………………… 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) Zul.-Nr. 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 22 Wortlaut für das Behältnis: (Etikett) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS {Formoterol HFA} 12 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung Formoterolfumaratdihydrat Jeder Sprühstoß enthält:12 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat Sonstige Bestandteile: Ethanol, Salzsäure, Norfluran (HFA 134 a) Druckgasinhalation, Lösung 50 Aerosolstöße 100 Aerosolstöße 120 Aerosolstöße Zur Inhalation 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS ………………………. 3. ZULASSUNGSNUMMER(N) Zul.-Nr.: 4. VERFALLDATUM Verw. bis::……./……/…… 5. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 6. WEITERE ANGABEN Verschreibungspflichtig. Nach dem von Ihrem Apotheker auf dem Klebeetikett vermerkten Abgabedatum ist das Druckbehältnis nur noch 3 Monate haltbar. Nicht über 30° C lagern. Das Druckbehältnis enthält eine Flüssigkeit unter Druck. Setzten Sie das Druckbehältnis keinen Temperaturen über 50° C aus. Vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung schützen. Das Druckbehältnis nicht durchbohren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 23 PACKUNGSBEILAGE 24 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER {(Formoterol HFA)} 12 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung Zur Anwendung bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen Wirkstoff: Formoterolfumaratdihydrat Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. - Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist {(Formoterol HFA)} und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von {(Formoterol HFA)} beachten? 3. Wie ist {(Formoterol HFA)} anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist {(Formoterol HFA)} aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST {(FORMOTEROL HFA)} UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? {(Formoterol HFA)} ist ein Arzneimittel zur Inhalation, das seinen Wirkstoff direkt in die Lunge abgibt, wo er benötigt wird. {(Formoterol HFA)} wird angewendet zur Behandlung der Symptome von mittelschwerem bis schwerem Asthma, wie Pfeifen und Kurzatmigkeit. Sein Wirkstoff Formoterolfumarat gehört zur Arzneimittelgruppe der Bronchodilatatoren. Sie erleichtern die Atmung, indem sie die Muskelkrämpfe in den Luftwegen der Lunge entspannen. Die regelmäßige Anwendung von {(Formoterol HFA)} zusammen mit Steroiden (entweder inhalativ oder oral) wird langfristig dabei helfen, die Atemschwierigkeiten zu verhindern. {(Formoterol HFA)} ist ebenfalls angezeigt zur Erleichterung von Symptomen wie Husten, Pfeifen oder Kurzatmigkeit bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD), die eine regelmäßige Langzeittherapie mit einem Bronchodilatator benötigen. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON {(FORMOTEROL HFA)} BEACHTEN? {(Formoterol HFA)} darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Formoterol oder einen der sonstigen Bestandteile von {(Formoterol HFA)} sind, zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen. Das Arzneimittel hilft Ihnen in diesen Fällen nicht. Sie sollten für diesen Zweck einen schnellwirksamen Bedarfs-Inhalator verwenden, den Sie immer griffbereit haben sollten. - 25 Besondere Vorsicht bei der Anwendung von {(Formoterol HFA)} ist erforderlich und informieren Sie immer Ihren Arzt, wenn Sie an schwerer Herzkrankheit leiden, vor allem, wenn Sie einen akuten Herzinfarkt erlitten haben, an einer Durchblutungsstörung der Herzkranzgefäße oder an einer ausgeprägten Herzschwäche (dekompensierte Herzinsuffizienz) leiden, an Herzrhythmusstörungen, wie z. B. einem beschleunigten Herzschlag oder einem Herzklappenfehler leiden, in Ihrem Elektrokardiogramm (EKG) bestimmte Abnormalitäten auftreten oder Sie eine andere Herzkrankheit haben, an einer Verengung der Blutgefäße, insbesondere der Arterien, oder an einer abnormen Erweiterung der Blutgefäßwände leiden, an Bluthochdruck leiden, einen hohen Blutzuckerspiegel haben (Diabetes mellitus), niedrige Kaliumspiegel im Blut haben, eine Schilddrüsenüberfunktion haben, unter Adrenalin- und Noradrenalin-produzierenden Tumoren im Nebennierenmark leiden, halogenierte Narkosemittel erhalten sollen oder wenn eine Narkose geplant ist. Bei Anwendung von {(Formoterol HFA)} mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Einige Arzneimittel können die Wirkung von {(Formoterol HFA)} beeinflussen, dazu zählen Wirksubstanzen - zur Behandlung auffälliger Herzrhythmen, z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid zur Behandlung von Herzerkrankungen (z. B. Digitalis) zur Behandlung einer verstopften Nase (z. B. Ephedrin) aus der Gruppe der sog. Betarezeptorenblocker zur Behandlung von Herzleiden oder des Glaukoms (einer Erhöhung des Augeninnendrucks) als Tablette oder Augentropfen zur Behandlung von Symptomen einer Depression: Monoaminoxidase-Hemmer (z. B. Phenelzin, Isocarboxazid) oder trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitryptilin, Imipramin) zur Behandlung schwerer psychiatrischer Störungen (z. B. Chloropromazin, Trifluperazin) zur Behandlung von allergischen Reaktionen (wie z. B. Antihistaminika) zur Behandlung von Bronchialasthma (z. B. Theophyllin, Aminophyllin oder Kortikosteroide) zur Steigerung der Harnbildung (wie z. B. Diuretika) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (z. B. Levodopa) die Oxytocin enthalten, welche Gebärmutterkontraktionen auslösen zur Behandlung einer Schilddrüsenunterfunktion (z. B. Thyroxin) Andere wichtige Warnhinweise Wenn Ihr Arzt Ihnen auch Kortikosteroide für Ihre Atemschwierigkeiten verordnet hat, ist es sehr wichtig, dass Sie diese weiterhin regelmäßig anwenden. Setzen Sie diese nicht ab bzw. ändern Sie nicht die Dosis, wenn Sie mit der Anwendung von {(Formoterol HFA)} beginnen. Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind, wenn Sie stillen oder schwanger werden könnten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der Anwendung von {(Formoterol HFA)} beginnen. Die Anwendung von {(Formoterol HFA)} während der Schwangerschaft, vor allem in den ersten drei Monaten, ist nur bei zwingenden Gründen angezeigt. Das Stillen wird für Mütter, die {(Formoterol HFA)} anwenden, nicht empfohlen. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Eine Wirkung von {(Formoterol HFA)} auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist unwahrscheinlich. 26 Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von {(Formoterol HFA)}: {(Formoterol HFA)} enthält einen geringen Alkoholanteil: Jeder Sprühstoß enthält 9 Milligramm Ethanol. 3. WIE IST {(FORMOTEROL HFA)} ANZUWENDEN? Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis: Asthma bronchiale: Die Dosierung von {(Formoterol HFA)} richtet sich nach Art und Schwere des Asthmas. Ihr Arzt entscheidet über die anzuwendende Dosis, und es ist wichtig, dass Sie regelmäßig und genau die vorgeschriebene Dosis anwenden. Die übliche Dosis für Erwachsene, einschließlich älterer Patienten und Jugendliche ab 12 Jahren, ist 1 Sprühstoß am Morgen und 1 Sprühstoß am Abend. Das bedeutet, dass Sie insgesamt 2 Sprühstöße (24 Mikrogramm) pro Tag anwenden müssen. Wenn sie an schwerem Asthma leiden, kann Ihr Arzt Ihnen eine Dosis von 4 Sprühstößen (48 Mikrogramm) pro Tag verordnen. Dies bedeutet, dass Sie 2 Sprühstöße am Morgen und 2 Sprühstöße am Abend anwenden müssen. 4 Sprühstöße {(Formoterol HFA)} (48 Mikrogramm) ist die empfohlene Tageshöchstdosis, und es ist wichtig, dass Sie nicht mehr als die Gesamttagesdosis anwenden, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat. Bei an Asthma bronchiale erkrankten Kindern unter 12 Jahren ist dieses Arzneimittel nicht angezeigt. Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD): Die übliche Dosis für Erwachsene, einschließlich älterer Patienten, ist 1 Sprühstoß am Morgen und 1 Sprühstoß am Abend. Das bedeutet, dass Sie insgesamt 2 Sprühstöße (24 Mikrogramm) pro Tag anwenden müssen. Wenn sie an schwerer COPD leiden, kann Ihr Arzt Ihnen eine Dosis von 4 Sprühstößen (48 Mikrogramm) pro Tag verordnen. Dies bedeutet, dass Sie 2 Sprühstöße am Morgen und 2 Sprühstöße am Abend anwenden müssen. 4 Sprühstöße {(Formoterol HFA)} (48 Mikrogramm) ist die empfohlene Tageshöchstdosis, und es ist wichtig, dass Sie nicht mehr als die Gesamttagesdosis anwenden, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat. Keinesfalls mehr als 2 Sprühstöße pro Anwendung einnehmen. Bei an COPD erkrankten Patienten unter 18 Jahren ist dieses Arzneimittel nicht angezeigt. Sie sollten {(Formoterol HFA)} nicht zur Linderung akuter Asthmaanfälle anwenden. Im Falle eines akuten Anfalls ist ein Bedarfs-Inhalationsmittel einzusetzen, das Ihr Arzt Ihnen für diesen Zweck verordnet hat. Dieses Arzneimittel sollten Sie immer bei sich haben. Wenn Sie eine größere Menge von {(Formoterol HFA)} angewendet haben als Sie sollten, stellen Sie möglicherweise fest, dass Ihr Herz schneller als sonst schlägt und Sie sich matt fühlen. Es können auch Kopfschmerzen, Zittern, Unwohlsein (Übelkeit, Erbrechen) oder Schläfrigkeit auftreten. Wenden Sie sich dann so schnell wie möglich an Ihren behandelnden Arzt. 27 Wenn Sie die Anwendung von {(Formoterol HFA)} vergessen haben: Holen Sie baldmöglichst eine Dosis nach, bzw. wenn es schon fast Zeit für die nächste Dosis ist, wenden Sie nicht die vergessene Dosis an, sondern fahren Sie - zur üblichen Zeit - mit der nächsten Anwendung fort. Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an. Verringern oder stoppen Sie nicht die Anwendung von {(Formoterol HFA)}. Auch wenn Sie sich besser fühlen, setzen Sie ebenfalls keine andere Therapie zur Behandlung Ihrer Atemschwierigkeiten ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Es ist sehr wichtig, dass Sie diese Medikamente regelmäßig anwenden. Erhöhen Sie nicht die Dosis von {(Formoterol HFA)}, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen. Wenn die Symptome sich verschlimmern, Sie schlechter Luft bekommen oder keine Besserung eintritt, müssen Sie sofort zum Arzt. Der Arzt entscheidet dann eventuell, die Dosis Ihrer Medikamente zu ändern oder die Behandlung durch Verordnung anderer Medikamente anzupassen. Anleitung zur Anwendung Es ist wichtig, dass Sie wissen, wie Sie Ihren Inhalator richtig benutzen. Ihr Arzt oder Ihr Apotheker wird Ihnen zeigen, wie Ihr Inhalator korrekt benutzt wird. Befolgen Sie ihre Anweisungen sorgfältig, damit Sie wissen, wie, wann und wie viele Sprühstöße Sie inhalieren sollen. Die korrekte Anwendung wird Ihnen in dieser Gebrauchsinformation beschrieben. Wenn Sie unsicher sind oder Probleme beim Inhalieren haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Ihren Apotheker um Rat. Prüfen des Inhalators. Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 3 oder mehr Tage sollte ein Sprühstoß in die Luft abgegeben werden, um eine einwandfreie Funktion zu gewährleisten. Die Inhalation sollte nach Möglichkeit aufrecht im Stehen oder Sitzen erfolgen. 1. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Mundrohr und halten Sie ihn wie abgebildet zwischen Daumen und Zeigefinger. 2. Atmen Sie so tief wie ohne Anstrengung möglich aus. 3. Halten Sie das Druckbehältnis unabhängig von der eigenen Körperposition senkrecht mit dem Behälterboden nach oben und umschließen Sie das Mundstück mit den Lippen. 4. Atmen Sie tief durch den Mund ein und drücken Sie gleichzeitig auf den oberen Teil des Inhalators, um einen Sprühstoß freizusetzen. 1 5. 24 3 Halten Sie den Atem so lange wie ohne Anstrengung möglich an und nehmen Sie dann den Inhalator aus dem Mund. 28 6. Falls Sie einen weiteren Sprühstoß inhalieren möchten, halten Sie den Inhalator etwa eine halbe Minute in aufrechter Position und wiederholen Sie anschließend die Schritte 2 bis 5. 7. Setzen Sie nach der Anwendung immer die Schutzkappe auf, um Staub und Fusseln fernzuhalten. Setzen Sie sie mit festem Druck wieder auf und lassen Sie sie einrasten. WICHTIG: Nehmen Sie die Schritte 2, 3, 4 und 5 nicht überhastet vor! Es ist wichtig, dass Sie unmittelbar vor Auslösen des Inhalators beginnen, so langsam wie möglich einzuatmen. Sollten Sie bemerken, dass ein Teil des nebelartigen Gases vom oberen Teil des Inhalators oder seitlich aus dem Mund entweicht, wird {(Formoterol HFA)} nicht in Ihre Lunge gelangen, und Sie sollten erneut mit Schritt 2 beginnen. Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Schwierigkeiten haben. Reinigung Um eine störungsfreie Funktion des Inhalators zu gewährleisten, sollten Sie ihn regelmäßig (1-2mal pro Woche) reinigen. Nehmen Sie das Druckbehältnis aus dem Kunststoffgehäuse des Inhalators und ziehen Sie die Schutzkappe ab. Spülen Sie das Kunststoffgehäuse und die Schutzkappe mit warmem Wasser. Legen Sie das Druckbehältnis nicht ins Wasser. Lassen Sie die Teile an einem warmen Ort gut trocknen. Vermeiden Sie übermäßige Hitze. Setzen Sie das Druckbehältnis wieder ein und stecken Sie die Schutzkappe wieder auf. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann {(Formoterol HFA)} Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Die Nebenwirkungen sind unten Wenn Sie sich nicht sicher sind, was die unten genannten Nebenwirkungen sind, bitten Sie Ihren Arzt, sie Ihnen zu erläutern. Wenn bei Ihnen Kurzatmigkeit oder pfeifender Atem auftritt, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt. Die Symptome werden durch eine Verengung der Atemwege (Bronchospasmus) in Ihrer Lunge ausgelöst, treten aber nur selten auf. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten: Unbekannt Mehr als 1 Behandelter von 10 1 bis 10 Behandelte von 100 1 bis 10 Behandelte von1.000 1 bis 10 Behandelte von 10.000 Weniger als 1 Behandelter von 10.000 Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar 29 Häufig: Ungewöhnlich schneller Herzschlag und Herzklopfen (Palpitationen), Husten, Zittern (feiner Tremor), Kopfschmerzen. Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Muskelschmerz, Übelkeit, Unruhe, Schwindel, Störungen des Geschmacksempfindens, Missempfindungen im Rachenbereich, erhöhte Herzfrequenz, Herzrhythmusstörungen mit erhöhter Herzfrequenz, Erniedrigung des Blutkaliumspiegels, Erhöhung des Blutzuckerspiegels, Anstieg von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol, Ketonkörpern im Blut, Juckreiz, Exanthem, exzessives Schwitzen. Selten: Von den Herzkammern ausgehende Rhythmusstörungen, Herzenge, Blutdruckanstieg, Blutdrucksenkung, nach Anwendung von bronchialerweiternden Arzneimitteln auftretender Krampf der Bronchialmuskeln (paroxismaler Bronchospasmus), starker Blutdruckabfall, über mehrere Tage anhaltende Schwellung im Unterhautgewebe von Haut oder Schleimhaut, Quaddelbildung, Entzündung der Niere. Sehr selten: Akute Verschlimmerung der Asthmaerkrankung, Atemnot, Wasseransammlungen an Händen und/oder Füßen, unregelmäßiger Herzschlag, Verminderung der Blutplättchen, Übererregbarkeit (überwiegend bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren), Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen, Halluzinationen. Einige Nebenwirkungen, wie Zittern (feinschlägiger Tremor), Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfindens, Missempfindungen im Mund- und Rachenbereich, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel sowie Muskelkrämpfe, können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlauf von 1-2 Wochen spontan zurückbilden. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, schwerwiegend oder langanhaltend ist. Ebenso, wenn Sie sich schlecht fühlen oder wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST {(FORMOTEROL HFA)} AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht länger als 3 Monate, nachdem Sie es von Ihrem Apotheker erhalten haben. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Nicht über 30 °C lagern. Wenn der Inhalator starker Kälte ausgesetzt war, nehmen Sie das Druckbehältnis aus dem Kunststoffgehäuse und wärmen Sie es ein paar Minuten vor der Anwendung mit den Händen. Benutzen Sie niemals ein Hilfsmittel, um es aufzuwärmen. Warnung: das Druckbehältnis enthält eine Flüssigkeit unter Druck. Setzen Sie das Druckbehältnis keinen Temperaturen über 50 °C aus. Versuchen Sie nicht, das Druckbehältnis zu durchbohren. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen 30 6. WEITERE INFORMATIONEN Was {(Formoterol HFA)} enthält: Der Wirkstoff in {(Formoterol HFA)} ist Formoterolfumaratdihydrat. Jeder Sprühstoß enthält 12 Mikrogramm Formoterolfumaratdihydrat. Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Menge von 10,1 Mikrogramm. Die sonstigen Bestandteile sind: Norfluran (HFA-134a), Ethanol, Salzsäure. Wie {(Formoterol HFA)} aussieht und Inhalt der Packung: {(Formoterol HFA)} ist eine Lösung zur Druckgasinhalation in einem Druckbehältnis aus Aluminium mit Kunststoffgehäuse inclusive Mundstück und Schutzkappe. Jede Packung enthält ein Druckbehältnis mit 50, 100 oder 120 Sprühstößen. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A, 43100 Parma, Italien Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen: Österreich Frankreich Griechenland Dänemark Spanien Belgien Niederlande Vereinigtes Königreich Tschechien Slowakei Ungarn Portugal FORAIR FORMOAIR FORAIR FORADIL HFA FORADIL NEO FORMOAIR FORADIL FORAIR MODULITE FORAIR FORAIR FORAIR FORAIR Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im: 31