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Zellzyklus
Einleitung
Bei der Kanzerogenese verändert sich eine Reihe intrazellulärer Signal- und Stoffwechselwege. Onkogene werden aktiviert, Tumor-Suppressorgene inaktiviert. Hierdurch entsteht
unkontrolliertes Wachstum und die Fähigkeit zur Metastasierung.
Das Folgende ist ein kurzer Überblick über die für das Verständnis der Abläufe in
malignen Zellen wichtigen Schritte im Zellzyklus und der Apoptose. Es werden nur einige
Aspekte aus den hochkomplexen Regelmechanismen herausgegriffen, deren Relevanz für
die wissenschaftliche Beurteilung der Substanzen in der komplementären Onkologie belegt ist.
Zellzyklus
Grundlage der Zellteilung (Proliferation) ist der Zellzyklus, in dem die genetische Information verdoppelt und für die Verteilung auf die beiden Tochterzellen vorbereitet wird.
Der Zellzyklus besteht aus verschiedenen Phasen (s. Abb. 1). In der S-Phase wird die DNA
Abb. 1 Schematische Darstellung des Zellzyklus: Die ruhende Zelle befindet sich in der G0-Phase. Unter dem Einfluss
von Cyclinen tritt sie in die G1-Phase (Vorbereitung der DNA-Synthese), anschließend in die S-Phase (Synthesephase)
ein. Der Wechsel in die G2-Phase (Vorbereitung der Mitosephase) wird über Cyclin A und CDK1 (cyclin dependent
kinase) gesteuert, welches wiederum über Protein p21 reguliert wird. Nach dem Durchlaufen der G2-Phase tritt die
Zelle unter dem Einfluss von Cyclin B und CDK1 in die Mitosephase ein.
CDKs beeinflussen während des gesamten Zellzyklus die Aktivität von Proteinen durch deren Phosphorylierung. Sie
werden ihrerseits durch die Bindung an die Cycline aktiviert. Kommt es zu einer Zellschädigung, so wird p53 aktiviert,
das wiederum zur Aktivierung von p21 führt, welches nun den Zellzyklus inhibiert.
Einleitung
verdoppelt (Replikation), in der M-Phase werden die Chromosomen auf die beiden Tochterzellen verteilt. Die zwischengeschalteten Phasen G1 und G2 dienen der Regulation des
Zellzyklus. Diese Regulation erfolgt über Cycline und cyclinabhängige Kinasen (CDKs)
sowie deren Inhibitoren (CDKIs).
Tritt eine Zellschädigung auf, so führt der Transkriptionsfaktor p53 zum Zyklusstillstand. Nach erfolgter Reparatur der geschädigten Zellstruktur läuft der Zellzyklus weiter.
Falls eine Reparatur nicht möglich ist, wird die Apoptose über Bax, ein proapoptotisches
Signalprotein (s.u.), ausgelöst.
Signalkaskaden
Die Proliferation wird vor allem durch extrazelluläre Signale gesteuert, hauptsächlich in
der G1-Phase. An Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebundene Wachstumsfaktoren können zu einer Induktion der DNA-Replikation führen. Die Weitergabe der Signale vom
Rezeptor in den Zellkern erfolgt enzymatisch über rezeptorgebundene Tyrosinkinasen
durch die Phosphorylierung einer Reihe von Proteinen im Zytoplasma und deren Bindung an zytoplasmatische Effektorproteine. Hierdurch werden Proteinkinasen und Proteinphosphatasen aktiviert. Durch Hintereinanderschaltung verschiedener Kinasen entsteht
eine Kette der Signalübertragung, die letztendlich das Signal in den Zellkern übermittelt.
Ein weiterer Weg der Signaltransduktion verläuft über rezeptorgekoppelte so genannte G-Proteine, die GTP binden und hydrolysieren. Zu ihnen gehört Ras (s. Abb. 2), das in
der aktiven Form an GTP gebunden ist. Bei einer onkogenen Mutation ist Ras immer an
GTP gebunden, also ständig aktiviert. Aktives Ras aktiviert Raf und damit einen Stoffwechselweg, der auch Einfluss auf die Apoptose hat.
In diesem Stoffwechselweg sind verschiedenste „Stoffwechselkinasen“ hintereinander
geschaltet, die sich jeweils nachfolgend aktivieren: Raf, MEK und ERK (extracellularsignal-regulated kinase; diese gehört zu den MAP(mitogen-activated proteine)-Kinasen
[MAPK]). Die genannten „Stoffwechselkinasen“ zählen zu den cAMP-abhängigen Proteinkinasen, zu denen auch die Proteinkinase C mit dem entsprechenden Signalweg gehört.
Der Schritt vom Zytoplasma in den Zellkern erfolgt dann über die Translokation eines
aktivierten Transkriptionsfaktors (z.B. NF-κB, STAT oder β-Catenin) oder einer aktivierten Proteinkinase (z.B. MAPK).
Apoptose
Die Apoptose, der so genannte „programmierte Zelltod“, führt zu einem kontrollierten
Untergang geschädigter Zellen. Bei der Apoptose wird die Zelle im letzten Schritt in einzelne Fragmente zerlegt, die durch umliegende Zellen phagozytiert werden können. Der
letzte Schritt der Apoptose wird durch Caspasen reguliert, die auf zwei Wegen aktiviert
werden können (s. Abb. 3).
Beim intrinsischen Weg wird Cytochrom C (s. Abb. 3) aus den Mitochondrien freigesetzt. Die Regulation dieses Weges erfolgt u.a. über proapoptotische Proteine (Bax und
Bak) sowie über antiapoptotische Proteine (Bcl-2, Bcl-xl).
Die Bindung des TNF („tumor necrosis factor“) oder des Fas-Liganden (Fas-L) an
deren membranständige Rezeptoren führt zur Aktivierung dieser Rezeptoren und als Folge dessen zur Aktivierung der Caspasen auf dem extrinsischen, direkten Weg.
Apoptose
Abb. 2 Schematischer Ablauf von Signalkaskaden: Zu den Rezeptoren der Zellmembran gehören WachstumsfaktorRezeptoren wie EGFR („epidermal growth factor receptor“), VEGFR („vascular endothel growth factor receptor“) und
PDGFR („platelet derived growth factor receptor“). Es handelt sich bei ihnen um transmembranöse Proteine, die intrazelluläre Tyrosinkinaseaktivität besitzen. Über sie werden 2 Signalwege aktiviert: der Ras-Signalweg und der PI3KSignalweg. Beide führen über die Phosphorylierung einer Reihe von zytoplasmatischen Molekülen (Signalkaskade)
zur Aktivierung des Zellzyklus und der Gentranskription. Gleichzeitig wird die Apoptose gehemmt. Beide Signalwege
sind sowohl untereinander als auch mit weiteren Signalkaskaden verbunden.
AKT (= PKB): Proteinkinase B; ERK: „extracellular regulated kinase“; MEK: MAPK/ERK-Kinase; NF-κB: „nuclear factor
κB“; PI3K: Phosphatidylinositol-3-Kinase; Ras: „rat sarcoma proteine“; Raf: „ras-activated factor“; STAT: „signal transducer and activator of transcription“.
Beide Wege werden von T-Zellen und natürlichen Killerzellen zur Eliminierung vireninfizierter oder neoplastischer Zellen genutzt.
Auch die Apoptose wird durch Signalkaskaden innerhalb des Zytoplasmas gesteuert.
Zu den Schaltstellen in den Signalwegen gehören die Proteine p53, NF-κB und PI3K.
p53 unterstützt die Auslösung der Apoptose, ist jedoch bei Tumorzellen zum Teil mutiert und verliert damit seine Wirkung. Die Proteine PI3K und NF-κB werden über
Wachstumsfaktor-Rezeptoren aktiviert und inhibieren die Apoptose (vgl. Abb. 2).