1. genetische „Verbesserung“ der Population

Für den Wunschzettel:
B. Sykes: Keine Zukunft für Adam, Lübbe
J. Relethford: Reflections of our Past, Westview Press
(ca. 25 Euro)
S. Wells: The Journey of Man : A Genetic Odyssey
(ca. 25 Euro)
D. Bainbridge: The X in Sex, Harvard University Press
(ca. 20 Euro)
S. Jones: Y - The Descent of Man, Little Brown Book
(ca. 20 Euro)
M.A. Jobling et al.: Human Evolutionary Genetics –
Origins, Peoples & Disease, Garland Science
(61 Euro)
R.J. Epstein: Human Molecular Biology – an
Introduction to the Molecular Basis of Human
Disease (55 Euro)
Strachan Read: Human Molecular Genetics 3
(66/70 Euro)
Rekombination als genetisches Ereignis:
Rekombination = Neukombination von
Allelen
Bateson 1902: „Allelomorph“
von jedem Vererbungselement in der (diploiden)
Zelle gibt es zwei Exemplare, die entweder
identisch sind (homozygot) oder unterschiedlich
(heterozygot)
Erweiterung des Begriffs: in der Population gibt es u.U.
noch mehr verschiedene Ausprägungen
= Allele
Erweiterung: es gibt auch Unterschiede, die keine
Auswirkung auf Phänotyp haben, und
es gibt Unterschiede in Nicht-Gen-Sequenzen
Polymorphismen:
• SNPs (single nucleotide polymorphisms),
indels (Insertionen und Deletionen),
VNTRs (variable number of tandem repeats)
• Allelhäufigkeit in Population über 1%
• ca. alle 600 bis 1000 bp
Mendels Gesetz der unabhängigen Aufspaltung
Mendels Gesetz der unabhängigen Aufspaltung
Unabhängige Aufspaltung bei Lokalisierung
auf unterschiedlichen Chromosomen
Gameten:
R
y
r
Y
diploider
Organismus:
R
y
0.25
Meioseprodukte:
R
y
0.25
r
Y
parentale
Kombination
r
Y
0.25
0.25
R
Y
r
y
rekombinante
Kombination
von Mendel untersuchte Eigenschaften der Erbsen
Mendel hatte Glück:
Die Gene der von
ihm untersuchten
Eigenschaften liegen
auf unterschiedlichen
Chromosomen
Aufspaltung bei Syntänie, falls kein meiotischer
Rekombinationsmechanismus
Gameten:
A
B
diploider
Organismus:
a
A
A
a
b
0.5
0.5
Meioseprodukte:
B
b
a
B
b
rekombinante
Kombination
parentale
Kombination
Aufspaltung bei Syntänie mit meiotischem
Rekombinationsmechanismus
Gameten:
A
B
diploider
Organismus:
a
A
A
B
a
b
>0.25
>0.25
Meioseprodukte:
B
b
a
parentale
Kombination
b
<0.25
<0.25
A
b
a
B
rekombinante
Kombination
Die bevorzugte Bildung von parentalen
Gameten weist auf die Kopplung zweier Loci
hin
Gekoppelte Loci liegen nahe beieinander.
Die Wahrscheinlichkeit für ein Cross-over-Ereignis
zwischen ihnen ist gering.
Die bevorzugte Bildung von parentalen
Gameten weist auf die Kopplung zweier Loci
hin
Gekoppelte Loci liegen nahe beieinander.
Die Wahrscheinlichkeit für ein Cross-over-Ereignis
zwischen ihnen ist gering.
„Kopplung“ (linkage) beschreibt die relative
Positionierung von zwei (oder mehr) Loci zueinander
(unabhängig von den Allelen der betreffenden Loci)
„Kopplungsgleichgewicht“ (Linkage Equilibrium, LE)
bedeutet, dass bestimmte Kombinationen von Allelen
(an unterschiedlichen Loci) in der Population
entsprechend der Allelhäufigkeiten vorkommen.
„Kopplungsungleichgewicht“ (Linkage Disequilibrium,
LD) bedeutet, dass bestimmte Kombinationen von
Allelen häufiger oder weniger häufig vorkommen,
als aufgrund der Allelhäufigkeiten zu erwarten wäre.
Allelhäufigkeiten in der Population:
am Locus A findet man Allel A1 mit einer Häufigkeit von
p1
und Allel A2 mit einer Häufigkeit von p2
am Locus B findet man Allel B1 mit einer Häufigkeit von
q1
und Allel B2 mit einer Häufigkeit von q2
erwartete Allelkombinationen in den Gameten bei LE:
Kombination A1 B1 mit einer Häufigkeit von P11= p1! q1
A1 B2
P12= p1! q2
A2 B1
P21= p2! q1
A2 B2
P22= p2! q2
Allelkombinationen in den Gameten bei LD:
Kombination A1 B1 mit einer Häufigkeit von P11=
A 1 B2
P12=
A 2 B1
P21=
A 2 B2
P22=
p1!
p 1!
p 2!
p 2!
q1 + D
q2 - D
q1 - D
q2 + D
Ursachen für LD:
•Selektion für oder gegen bestimmte Kombination
•genetische Drift
•Gründereffekte, die noch nicht durch Rekombination
aufgebrochen wurden
Haplotypen:
•Kombinationen von polymorphen Varianten
von mehreren Loci auf einem
chromosomalen Abschnitt
polymorphe
Loci
A
B
C
D
E
vorhandene Allele in
Bevölkerung:
A*1, A*2
B*1, B*2
C*1, C*2
D*1, D*2
E*1, E*2
25 Kombinationen
möglich
Haplotypen:
•Kombinationen von polymorphen Varianten
von mehreren Loci auf einem
chromosomalen Abschnitt
•Meist kommen weniger Kombinationen vor
als theoretisch möglich
Die Allele im Intervall sind im LD
•Man kann im Genom Haplotyp-Blöcke finden,
wo einige wenige Haupt-Haplotypen vorkommen; zwischen den Blöcken finden
sich Regionen wo offenbar viel
Rekombination stattfand
•Die Blöcke (meist 5-20 kb) sind vermutlich
Resultat von Rekombinations-Hotspots
(und Coldspots)
Haplotyp-Blöcke
Mosaik-Chromosomen in Bevölkerung
Cardon, Trends Genet. 19:135-140, 2003
Warum gibt es Sex und Rekombination?
•Definition sexuelle Fortpflanzung: Zusammentreffen von
genetischem Material zweier Eltern, so dass
Nachkommen gebildet werden, die eine Kombination
elterlichen Materials erhalten
•Entstand vor ca. 2x109 Jahren; tritt bei fast allen
Eukaryonten zumindest phasenweise auf
•ABER: Sexuelle Fortpflanzung kostet viel Energie und
liefert
geringere Anzahl an Nachkommen als asexuelle F.
Paradox of Sex
The two-fold cost of sex
Lit. zu den Kosten von sexueller Fortpflanzung:
Spiegel 41/2005 (10.10.2005)
Bdelloidea:
40 Mio Jahre ohne Sex - ein evolutionärer Skandal
Nur Weibchen; diploide
Eier, die sich durch mitot.
Teilungen wieder zu Weibchen
entwickeln (Apomixis);
ca. 360 Arten; besetzen
fast jedes Süßwasserhabitat;
SEHR ERFOLGREICH
Ansonsten: asexuelle Arten verstreut im Tree-of-Life,
meist rasch aussterbend (aber kurzfristig oft erfolgreich),
"Sackgassen"
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
•+/- gleichzeitig auftretende vorteilhafte
Neumutationen können in einem Individuum
zusammenkommen
Kombination vorteilhafter Mutationen bei
sexueller Fortpflanzung
v. Sengbusch, Botanik, Uni Hamburg
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
•+/- gleichzeitig auftretende vorteilhafte
Neumutationen können in einem Individuum
zusammenkommen
•LDs, die zur Unterrepräsentation günstiger
Allelpaare führen, werden aufgebrochen
(aber: "Bürde der Rekombination", d.h
vorteilhafte LDs werden zerstört)
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
•+/- gleichzeitig auftretende vorteilhafte
Neumutationen können in einem Individuum
zusammenkommen
•LDs, die zur Unterrepräsentation günstiger
Allelpaare führen, werden aufgebrochen
(aber: "Bürde der Rekombination", d.h
vorteilhafte LDs werden zerstört)
•vorteilhafte Allele können aus einem ungünstigen
genetischen Hintergrund herausgelöst werden
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
•+/- gleichzeitig auftretende vorteilhafte
Neumutationen können in einem Individuum
zusammenkommen
•LDs, die zur Unterrepräsentation günstiger
Allelpaare führen, werden aufgebrochen
(aber: "Bürde der Rekombination", d.h
vorteilhafte LDs werden zerstört)
•vorteilhafte Allele können aus einem ungünstigen
genetischen Hintergrund herausgelöst werden
•nachteilige Mutationen können bündelweise aus
der Population entfernt werden
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
•+/- gleichzeitig auftretende vorteilhafte
Neumutationen können in einem Individuum
zusammenkommen
•LDs, die zur Unterrepräsentation günstiger
Allelpaare führen, werden aufgebrochen
(aber: "Bürde der Rekombination", d.h
vorteilhafte LDs werden zerstört)
•vorteilhafte Allele können aus einem ungünstigen
genetischen Hintergrund herausgelöst werden
•nachteilige Mutationen können bündelweise aus
der Population entfernt werden
•Niedrighalten der durchschnittlichen Anzahl
ungünstiger Mutationen (Mullers Ratsche)
Mullers Ratsche (Muller's Ratchet)
3
0
3
5
1
0
1
2 4
2 1
Mullers Ratsche (Muller's Ratchet)
3
0
X
3
5
0
X
1
1
2 4
2 1
Mullers Ratsche (Muller's Ratchet)
0
X
3
0
X
3
2
5
1
1
2 4
2 1
3
5
1
3
5
2
2 4
2 1
Mullers Ratsche (Muller's Ratchet)
3
0
X
3
2
5
0
X
1
1
2 4
2 1
3
1
X
3
5
5
2
2 4
1
2 X
Mullers Ratsche (Muller's Ratchet)
0
X
3
0
X
3
2
5
1
1
2 4
2 1
3
1
X
3
5
2
5
2 4
1
2 X
2
4
5
4
3
3
5
2
2
3 4
Mögliche Vorteile sexueller Fortpflanzung:
1. genetische „Verbesserung“ der Population:
PROBLEM:Die Theorien implizieren Selektion
auf Ebene der Population
2. erleichterte Anpassung an sich ändernde
Umweltbedingungen durch erhöhte Variabilität
(Lotteriemodell, Ko-Evolution)
z.B. Red Queen-Hypothese (Variabilität
schützt vor Parasiten)
UNTER VERÄNDERLICHEN BEDINGUNGEN
ERHÖHTE CHANCE, SEINE GENE WEITER ZU
GEBEN
Genkonversion bei der HR
DSBR-Modell
•Beidseitige Invasion
•Heteroduplex und
neu-synthetisierte DNA
auf beiden Doppelsträngen
SDSA-Modell
•Einseitige Invasion
•Donor bleibt unverändert
Der Homogenisierungseffekt von
Genkonversion:
•Wenn Nicht-Zufälligkeiten in meiotischer
Rekombination/Heteroduplex-Reparatur auftreten,
könnten bestimmte Allele sich öfter durchsetzen oder
eher eliminiert werden
Der Homogenisierungseffekt von
Genkonversion:
•Wenn Nicht-Zufälligkeiten in meiotischer
Rekombination/Heteroduplex-Reparatur auftreten,
könnten bestimmte Allele sich öfter durchsetzen oder
eher eliminiert werden
•Es gibt Hinweise auf „biased gene conversion“ in
Richtung GC (deshalb Variationen im GC-Gehalt
im Genom)
Der Homogenisierungseffekt von
Genkonversion:
•Wenn Nicht-Zufälligkeiten in meiotischer
Rekombination/Heteroduplex-Reparatur auftreten,
könnten bestimmte Allele sich öfter durchsetzen oder
eher eliminiert werden
•Es gibt Hinweise auf „biased gene conversion“ in
Richtung GC (deshalb Variationen im GC-Gehalt
im Genom)
•Evolutionäre Auseinander-Entwicklung, wenn
Rekombination inhibiert (Bsp. Meselson-Effekt bei
asexuellen Arten; heteromorphe Geschlechtschromosomen; Speziation)
Meselson-Effekt am Bsp. Bdelloidea:
Allel 1
Allel 2
A
B C
12 12 1 2
"Allelic sequence divergence"
die beiden Allele in einem
diploiden asex. Individuum
unterscheiden sich stark
D
12
A
1
Größere Verwandtschaft
zwischen Spezies als
innerhalb Individuum
B
1
C
1
D A
1 2
B
2
C
2
D
2
CW. Birky
PNAS 101:2651-2652
2004
Spiegel 38/2003; 9.9.2003
Chromosomen-spezifische Geschlechtsdeterminierung
männlich heterogametisch: Bsp. Säuger
SRY
Y
Trennung vor
ca. 300 Mio
Jahren
X
weiblich heterogametisch: Bsp. Vögel
??
Z
Z-Dosis
+
W
ODER
(Mechanismus noch unklar)
Z
Z
NB: bei heterogametischen Sex-Chromosomen
ist immer dasjenige das kleinere, das nur alleine vorkommt
(und daher nie meiotisch rekombiniert)
Entwicklung von X und Y aus einem Autosomenpaar
Lahn und Page, Science 286:964-967 (1999)
Aufbau des Y-Chromosoms
MSY
male-specific region
(früher: nonrecombining region)
Heterochromatinblock
Jobling und Tyler-Smith Nature Rev Genet 4:598-612 (2003)
Zusammensetzung der MSY-Region
Skaletsky, Nature 423 pp825 (2003)
Palindrome in der MSY-Region (Skaletsky, Nature 423pp825 (2003))
Spiegel 38/2003; 9.9.2003
Geographische Verteilung der Hauptgruppen
von Y-Haplotypen
Jobling und Tyler-Smith Nature Rev Genet 4:598-612 (2003)
Chromosomale Speziation
in Primaten:
altes Modell: Rearrangierungen
führen zu Gametenprobleme,
daher Reproduktionsbarriere
neues Modell: Genfluss noch
möglich, außer in rearrangierten
Bereichen; Anhäufung von
Veränderungen in rearrangierten
Bereichen; schließlich Isolation
Rieseberg, Science 300:267-268 (2003)