anhang i zusammenfassung der merkmale des

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 25 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 25 mg Sitagliptin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette)
Runde, rosafarbene Filmtablette mit der Aufschrift „221“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Januvia ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in
Kombination mit Metformin indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht
ausreichend senken.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, für die eine Anwendung eines PPARγ-Agonisten (d. h. ein
Thiazolidin) geeignet ist, ist Januvia in Kombination mit einem PPARγ-Agonisten indiziert, wenn Diät
und Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis von Januvia beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosierung von Metformin oder des PPARγAgonisten sollte beibehalten und Sitagliptin gleichzeitig gegeben werden.
Wird eine Dosis vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald er sich daran erinnert.
Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
Januvia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 50 ml/min) benötigen keine
Dosierungsanpassung von Januvia.
Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Januvia bei Patienten mit mäßiger oder schwerer
Niereninsuffizienz ist begrenzt. Deshalb wird die Anwendung von Januvia bei dieser
Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz benötigen keine Dosierungsanpassung. Januvia
wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht.
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich. Für Patienten ab 75 Jahren stehen
begrenzte Sicherheitsdaten zur Verfügung und Vorsicht ist geboten.
2
Pädiatrische Patienten
Januvia wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht für Patienten unter
18 Jahren empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Januvia sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose
angewendet werden.
Hypoglykämien
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie oder Teil einer Kombinationstherapie mit
Metformin oder Pioglitazon war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Plazebo. Zur Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Arzneimitteln, die
bekanntermaßen zu Hypoglykämien führen, wie Sulfonylharnstoffe oder Insulin, liegen keine
ausreichenden Daten vor.
Niereninsuffizienz
Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollten aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht
mit Januvia behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinisch
relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist:
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen der
Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken
P-Glykoprotein-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflußt. Daher sollten mit anderen PGlykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die
begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für
die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder dialysepflichtiger
terminaler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen.
Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir,
Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oder
dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren
bei Niereninsuffizienz wurde noch nicht in einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-Glykoprotein und OAT-3
ist. Der OAT-3 vermittelte Transport von Sitagliptin wurde in vitro durch Probenecid gehemmt; das
Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen wird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige
Anwendung mit OAT-3 Inhibitoren wurde noch nicht in vivo untersucht.
3
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450 Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in vivo
zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter OCT) hat.
Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin und könnte PGlykoprotein in vivo leicht hemmen.
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der
Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Januvia pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC
von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 %. Für Digoxin
wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Risiko-Patienten für eine Digoxin-Toxizität sollten
jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend überwacht
werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Januvia bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf reproduktionstoxische Effekte bei hohen Dosen
(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Januvia in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde
gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Januvia während der Stillzeit nicht
eingenommen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von
Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
In 9 großen, bis zu 2 Jahre dauernden klinischen Studien erhielten mehr als 2.700 Patienten Januvia
100 mg pro Tag in Monotherapie oder kombiniert mit Metformin oder mit einem Sulfonylharnstoff
(mit oder ohne Metformin) oder einem PPARγ-Agonisten. In diesen Studien betrug die Abbruchrate
aufgrund von arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen 0,8 % unter 100 mg Sitagliptin pro
Tag und 1,5 % unter anderen Therapien. Es wurden keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen
unter Sitagliptin berichtet, deren Häufigkeit die der Kontrollgruppe überstieg (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient).
KOMBINATION MIT METFORMIN
In einer 24-wöchigen Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,3 % unter Sitagliptin/Metformin im
Vergleich zu 10,1 % unter Plazebo/Metformin. Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen
wurden häufiger unter Sitagliptin als unter Plazebo (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr
häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000)
und sehr selten (<1/10.000)
4
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schläfrigkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Diarrhö
Untersuchungen:
Gelegentlich: erniedrigte Blutglukosewerte
In einer einjährigen Studie wurde die Kombination von 100 mg Sitagliptin und Metformin mit der
Kombination eines Sulfonylharnstoffes und Metformin verglichen. Dabei kam es bei 14,5 % der
Patienten unter Sitagliptin/Metformin und bei 30,3 % der Patienten unter dem
Sulfonylharnstoff/Meformin zu arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
In gepoolten, bis zu einjährigen Studien zum Vergleich der Kombination von Sitagliptin/Metformin
mit der Kombination eines Sulfonylharnstoffes/Metformin wurden folgende arzneimittelbedingte
Nebenwirkungen häufiger unter 100 mg Sitagliptin als unter dem Sulfonylharnstoff (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Appetitlosigkeit
Untersuchungen:
Gelegentlich: Gewichtsabnahme
KOMBINATION MIT EINEM PPARγ-AGONISTEN (Pioglitazon)
In einer 24-wöchigen Studie zur Kombination von 100 mg Sitagliptin mit Pioglitazon betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,1 % bei Patienten unter
Sitagliptin/Pioglitazon im Vergleich zu 9,0 % bei Patienten unter Plazebo/Pioglitazon. Folgende
arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden häufiger unter Januvia als unter Plazebo (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypoglykämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Flatulenz
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig: Periphere Ödeme
Weiterhin traten in bis zu 24-wöchigen Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin im Vergleich zu
Plazebo folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen häufiger unter Sitagliptin auf als unter
Plazebo auf (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient): Kopfschmerzen, Hypoglykämien, Obstipation und
Schwindel.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen traten als
unerwünschte Ereignisse ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation bei mindenstens
5 % der mit Januvia behandelten Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis
auf. Zu den zusätzlichen unerwünschten Ereignissen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der
Medikation, die häufiger unter Januvia berichtet wurden (die 5-%-Schwelle wurde nicht erreicht, die
Häufigkeit unter Januvia lag jedoch mehr als 0,5 % über der der Kontrollgruppe), zählten
Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten.
In den meisten, aber nicht allen klinischen Studien wurde ein geringer Anstieg der Leukozyten
aufgrund einer Zunahme der neutrophilen Granulozyten beobachtet (ca. 200 Zellen/µl Unterschied zu
5
Plazebo; mittlere Ausgangsleukozytenzahl ca. 6.600 Zellen/µl). Diese Veränderung der
Laborparameter wird nicht als klinisch relevant erachtet.
Unter der Therapie mit Januvia wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Vitalparameter
oder des EKGs (einschließlich QTc-Intervall) beobachtet.
4.9
Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu
800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als
klinisch relevant erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin
beobachtet. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg bei Menschen.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen
(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungen
einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis
während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht
gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch
Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor, ATC-Code:A10BH01.
Januvia gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4)Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich dadurch
verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das
Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Peptid (GIP), werden vom
Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine
Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation
der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht
sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und –freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas
über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes
zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der
Beta-Zellen gegenüber Glukose und regen die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren
Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die
Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen
zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies
führt zur Senkung der Blutglukosespiegel. Bei niedrigen Blutglukosespiegeln wurden weder eine
Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1
beobachtet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die
Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu
inaktiven Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine
und erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduzierung des Hämoglobin A1c (HbA1c)
und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Sitagliptin ist ein potenter und hoch
selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms, jedoch hemmt es nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8
oder DPP-9. Die Hemmung von DPP-8 oder DPP-9, nicht aber von DPP-4, ist in präklinischen
Tiermodellen mit Toxizität und In-vitro-Veränderungen der Immunfunktion assoziiert.
6
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia wurden zwei Studien
durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg führte zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c (in der 18-wöchigen Studie -0,60 % und in der 24-wöchigen Studie –0,79
% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 % in beiden
Studien), der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) und postprandialen
Blutzuckerwerte (2 Stunden nach dem Essen) (post-prandial glucose PPG) im Vergleich zu Plazebo.
Bei Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so lange zurück lag (< 3 Jahre) oder mit höheren
HbA1c–Ausgangswerten wurde der HbA1c stärker gesenkt. Die Verbesserung des HbA1c war
unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI-Ausgangswert, dem Vorliegen
eines metabolischen Syndroms, oder einem Standardindex für Insulinresistenz (HOMA-IR:
homeostatic model assessment insulin resistance index). In beiden Studien reduzierte Sitagliptin nach
3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte
von FPG (-1,07 mmol/l in der 18-wöchigen Studie und -0,88 mmol/l in der 24-wöchigen Studie). Die
Behandlung mit 100 mg Januvia täglich verbesserte bei Typ-2-Diabetikern signifikant Surrogatmarker
der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic model assessment-β), Proinsulin/InsulinVerhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen auf Basis des häufig erhobenen GlukoseToleranztests. Bei den Patienten unter Januvia wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie
unter Plazebo beobachtet. In keiner der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im
Vergleich zu Studienbeginn, und im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Plazebo.
In einer Studie mit Typ-2-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <
50 ml/min) wurden Sicherheit und Verträglichkeit unter reduzierten Dosen von Sitagliptin untersucht
und waren im Allgemeinen ähnlich wie unter Plazebo. Weiterhin kam es unter Sitagliptin zu ähnlichen
Reduktionen von HbA1c und FPG wie in den anderen plazebo-kontrollierten Monotherapie-Studien
bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Die Anzahl der Patienten mit
mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz war zu gering, um eine sichere Anwendung von Sitagliptin
bei dieser Patientengruppe zu bestätigen.
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Januvia in Kombination mit Metformin wurden
entsprechende klinische Studien durchgeführt. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit
100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte
(-0,65% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8
%), FPG und PPG. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit Sitagliptin in Kombination
mit Pioglitazon (175 Patienten erhielten Sitagliptin, 178 Patienten erhielten Plazebo) verbesserte
Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte (-0,7 % Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem
mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 %) und FPG.
In Studien mit einer Dauer von bis zu 24 Wochen wurde 100 mg Sitagliptin, entweder in
Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten, mit Plazebo
verglichen. Hypoglykämien wurden bei 1,2 % der Patienten unter Sitagliptin und bei 0,9 % der
Patienten unter Plazebo berichtet.
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia
oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle
unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des
HbA1c-Wertes (-0,67 % mittlere Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen bei einem HbA1cAusgangswert von ca. 7,5 % in beiden Gruppen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der
Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag
während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu
Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung
mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe
(32,0 %). Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten
Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer
signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg).
7
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM • hr, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einer
fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Januvia hatte, kann Januvia
unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h wurde
keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportional
an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 100
mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an Plasmaproteine
gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Metabolismus
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch
nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitroStudien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche
Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche nach
Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca.
12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca.
350 ml/min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist
beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auch
ein Substrat des P-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von
Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, die
renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2, OAT-1 oder PEPT1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten
Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den P-Glykoprotein (bis zu 250
µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die
Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-Glykoprotein leicht
hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
8
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosis
von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen
Niereninsuffizienz mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten
mit Niereninsuffizienz, die auf der Basis der Kreatinin-Clearance klassifiziert wurden: Patienten mit
leichter (50 bis < 80 ml/min), mäßiger (30 bis < 50 ml/min) und schwerer (< 30 ml/ min)
Niereninsuffizienz, sowie dialysepflichtige Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz kam es im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gesunder
Probanden nicht zu klinisch relevanten Anstiegen der Plasmakonzentration von Sitagliptin. Bei
Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu gesunden Probanden ein ca. 2-facher
Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
und dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ein ca. 4-facher Anstieg.
Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige
Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde). Die Anwendung von Januvia wird
nicht für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz einschließlich Patienten mit einer
terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz empfohlen, da die Erfahrungen bei diesen Patienten
zu begrenzt sind (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosierungsanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Januvia bei Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert wird,
geht man davon aus, dass eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht
beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosierungsanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
Pädiatrische Patienten
Es wurden keine Studien mit Januvia bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Es ist keine Dosierungsanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index
(BMI) erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Sitagliptin.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die NoEffect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach.
Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis
beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde
entsprach dem 58-fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den
Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische
Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul,
vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder
gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen
Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis
9
geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde
lag beim 6-fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und
-karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne
(19-faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine
Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-fachen der
humantherapeutischen Exposition eine gerinfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen materner Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen
über dem 29-fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung
nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis
Muttermilch/Plasma: 4:1).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)
Tablettenüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Macrogol (3350)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
10
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium). Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98
Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blistern.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.
11
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 50 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette)
Runde, hellbeige Filmtablette mit der Aufschrift „112“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Januvia ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in
Kombination mit Metformin indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht
ausreichend senken.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, für die eine Anwendung eines PPARγ-Agonisten (d. h. ein
Thiazolidin) geeignet ist, ist Januvia in Kombination mit einem PPARγ-Agonisten indiziert, wenn Diät
und Bewegung plus Monotherapie mit einemPPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis von Januvia beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosierung von Metformin oder des PPARγAgonisten sollte beibehalten und Sitagliptin gleichzeitig gegeben werden.
Wird eine Dosis vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald er sich daran erinnert.
Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
Januvia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 50 ml/min) benötigen keine
Dosierungsanpassung von Januvia.
Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Januvia bei Patienten mit mäßiger oder schwerer
Niereninsuffizienz ist begrenzt. Deshalb wird die Anwendung von Januvia bei dieser
Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz benötigen keine Dosierungsanpassung. Januvia
wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht.
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich. Für Patienten ab 75 Jahren stehen
begrenzte Sicherheitsdaten zur Verfügung und Vorsicht ist geboten.
12
Pädiatrische Patienten
Januvia wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht für Patienten unter
18 Jahren empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Januvia sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose
angewendet werden.
Hypoglykämien
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie oder Teil einer Kombinationstherapie mit
Metformin oder Pioglitazon war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Plazebo. Zur Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Arzneimitteln, die
bekanntermaßen zu Hypoglykämien führen, wie Sulfonylharnstoffe oder Insulin, liegen keine
ausreichenden Daten vor.
Niereninsuffizienz
Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollten aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht
mit Januvia behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinisch
relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist:
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen der
Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken
P-Glykoprotein-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflußt. Daher sollten mit anderen PGlykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die
begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für
die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder dialysepflichtiger
terminaler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen.
Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir,
Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oder
dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren
bei Niereninsuffizienz wurde noch nicht in einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-Glykoprotein und OAT-3
ist. Der OAT-3 vermittelte Transport von Sitagliptin wurde in vitro durch Probenecid gehemmt; das
Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen wird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige
Anwendung mit OAT-3 Inhibitoren wurde noch nicht in vivo untersucht.
13
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450 Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in vivo
zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter OCT) hat.
Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin und könnte PGlykoprotein in vivo leicht hemmen.
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der
Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Januvia pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC
von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 %. Für Digoxin
wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Risiko-Patienten für eine Digoxin-Toxizität sollten
jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend überwacht
werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Januvia bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf reproduktionstoxische Effekte bei hohen Dosen
(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Januvia in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde
gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Januvia während der Stillzeit nicht
eingenommen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von
Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
In 9 großen, bis zu 2 Jahre dauernden klinischen Studien erhielten mehr als 2.700 Patienten Januvia
100 mg pro Tag in Monotherapie oder kombiniert mit Metformin oder mit einem Sulfonylharnstoff
(mit oder ohne Metformin) oder einem PPARγ-Agonisten. In diesen Studien betrug die Abbruchrate
aufgrund von arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen 0,8 % unter 100 mg Sitagliptin pro
Tag und 1,5 % unter anderen Therapien. Es wurden keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen
unter Sitagliptin berichtet, deren Häufigkeit die der Kontrollgruppe überstieg (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient).
KOMBINATION MIT METFORMIN
In einer 24-wöchigen Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,3 % unter Sitagliptin/Metformin im
Vergleich zu 10,1 % unter Plazebo/Metformin. Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen
wurden häufiger unter Sitagliptin als unter Plazebo (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr
häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000)
und sehr selten (<1/10.000)
14
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schläfrigkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Diarrhö
Untersuchungen:
Gelegentlich: erniedrigte Blutglukosewerte
In einer einjährigen Studie wurde die Kombination von 100 mg Sitagliptin und Metformin mit der
Kombination eines Sulfonylharnstoffes und Metformin verglichen. Dabei kam es bei 14,5 % der
Patienten unter Sitagliptin/Metformin und bei 30,3 % der Patienten unter dem
Sulfonylharnstoff/Meformin zu arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
In gepoolten, bis zu einjährigen Studien zum Vergleich der Kombination von Sitagliptin/Metformin
mit der Kombination eines Sulfonylharnstoffes/Metformin wurden folgende arzneimittelbedingte
Nebenwirkungen häufiger unter 100 mg Sitagliptin als unter dem Sulfonylharnstoff (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Appetitlosigkeit
Untersuchungen:
Gelegentlich: Gewichtsabnahme
KOMBINATION MIT EINEM PPARγ-AGONISTEN (Pioglitazon)
In einer 24-wöchigen Studie zur Kombination von 100 mg Sitagliptin mit Pioglitazon betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,1 % bei Patienten unter
Sitagliptin/Pioglitazon im Vergleich zu 9,0 % bei Patienten unter Plazebo/Pioglitazon. Folgende
arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden häufiger unter Januvia als unter Plazebo (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypoglykämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Flatulenz
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig: Periphere Ödeme
Weiterhin traten in bis zu 24-wöchigen Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin im Vergleich zu
Plazebo folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen häufiger unter Sitagliptin auf als unter
Plazebo auf (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient): Kopfschmerzen, Hypoglykämien, Obstipation und
Schwindel.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen traten als
unerwünschte Ereignisse ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation bei mindenstens
5 % der mit Januvia behandelten Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis
auf. Zu den zusätzlichen unerwünschten Ereignissen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der
Medikation, die häufiger unter Januvia berichtet wurden (die 5-%-Schwelle wurde nicht erreicht, die
Häufigkeit unter Januvia lag jedoch mehr als 0,5 % über der der Kontrollgruppe), zählten
Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten.
In den meisten, aber nicht allen klinischen Studien wurde ein geringer Anstieg der Leukozyten
aufgrund einer Zunahme der neutrophilen Granulozyten beobachtet (ca. 200 Zellen/µl Unterschied zu
15
Plazebo; mittlere Ausgangsleukozytenzahl ca. 6.600 Zellen/µl). Diese Veränderung der
Laborparameter wird nicht als klinisch relevant erachtet.
Unter der Therapie mit Januvia wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Vitalparameter
oder des EKGs (einschließlich QTc-Intervall) beobachtet.
4.9
Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu
800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als
klinisch relevant erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin
beobachtet. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg bei Menschen.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen
(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungen
einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis
während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht
gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch
Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor, ATC-Code:A10BH01.
Januvia gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4)Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich dadurch
verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das
Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Peptid (GIP), werden vom
Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine
Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation
der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht
sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und –freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas
über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes
zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der
Beta-Zellen gegenüber Glukose und regen die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren
Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die
Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen
zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies
führt zur Senkung der Blutglukosespiegel. Bei niedrigen Blutglukosespiegeln wurden weder eine
Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1
beobachtet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die
Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu
inaktiven Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine
und erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduzierung des Hämoglobin A1c (HbA1c)
und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Sitagliptin ist ein potenter und hoch
selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms, jedoch hemmt es nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8
oder DPP-9. Die Hemmung von DPP-8 oder DPP-9, nicht aber von DPP-4, ist in präklinischen
Tiermodellen mit Toxizität und In-vitro-Veränderungen der Immunfunktion assoziiert.
16
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia wurden zwei Studien
durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg führte zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c (in der 18-wöchigen Studie -0,60 % und in der 24-wöchigen Studie –0,79
% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 % in beiden
Studien), der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) und postprandialen
Blutzuckerwerte (2 Stunden nach dem Essen) (post-prandial glucose PPG) im Vergleich zu Plazebo.
Bei Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so lange zurück lag (< 3 Jahre) oder mit höheren
HbA1c–Ausgangswerten wurde der HbA1c stärker gesenkt. Die Verbesserung des HbA1c war
unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI-Ausgangswert, dem Vorliegen
eines metabolischen Syndroms, oder einem Standardindex für Insulinresistenz (HOMA-IR:
homeostatic model assessment insulin resistance index). In beiden Studien reduzierte Sitagliptin nach
3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte
von FPG (-1,07 mmol/l in der 18-wöchigen Studie und -0,88 mmol/l in der 24-wöchigen Studie). Die
Behandlung mit 100 mg Januvia täglich verbesserte bei Typ-2-Diabetikern signifikant Surrogatmarker
der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic model assessment-β), Proinsulin/InsulinVerhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen auf Basis des häufig erhobenen GlukoseToleranztests. Bei den Patienten unter Januvia wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie
unter Plazebo beobachtet. In keiner der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im
Vergleich zu Studienbeginn, und im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Plazebo.
In einer Studie mit Typ-2-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <
50 ml/min) wurden Sicherheit und Verträglichkeit unter reduzierten Dosen von Sitagliptin untersucht
und waren im Allgemeinen ähnlich wie unter Plazebo. Weiterhin kam es unter Sitagliptin zu ähnlichen
Reduktionen von HbA1c und FPG wie in den anderen plazebo-kontrollierten Monotherapie-Studien
bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Die Anzahl der Patienten mit
mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz war zu gering, um eine sichere Anwendung von Sitagliptin
bei dieser Patientengruppe zu bestätigen.
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Januvia in Kombination mit Metformin wurden
entsprechende klinische Studien durchgeführt. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit
100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte
(-0,65% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8
%), FPG und PPG. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit Sitagliptin in Kombination
mit Pioglitazon (175 Patienten erhielten Sitagliptin, 178 Patienten erhielten Plazebo) verbesserte
Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte (-0,7 % Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem
mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 %) und FPG.
In Studien mit einer Dauer von bis zu 24 Wochen wurde 100 mg Sitagliptin, entweder in
Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten, mit Plazebo
verglichen. Hypoglykämien wurden bei 1,2 % der Patienten unter Sitagliptin und bei 0,9 % der
Patienten unter Plazebo berichtet.
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia
oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle
unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des
HbA1c-Wertes (-0,67 % mittlere Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen bei einem HbA1cAusgangswert von ca. 7,5 % in beiden Gruppen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der
Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag
während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu
Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung
mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe
(32,0 %). Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten
Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer
signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg).
17
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM • hr, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einer
fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Januvia hatte, kann Januvia
unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h wurde
keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportional
an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 100
mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an Plasmaproteine
gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Metabolismus
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch
nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitroStudien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche
Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche nach
Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca.
12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca.
350 ml/min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist
beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auch
ein Substrat des P-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von
Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, die
renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2, OAT-1 oder PEPT1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten
Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den P-Glykoprotein (bis zu 250
µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die
Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-Glykoprotein leicht
hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
18
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosis
von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen
Niereninsuffizienz mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten
mit Niereninsuffizienz, die auf der Basis der Kreatinin-Clearance klassifiziert wurden: Patienten mit
leichter (50 bis < 80 ml/min), mäßiger (30 bis < 50 ml/min) und schwerer (< 30 ml/ min)
Niereninsuffizienz, sowie dialysepflichtige Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz kam es im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gesunder
Probanden nicht zu klinisch relevanten Anstiegen der Plasmakonzentration von Sitagliptin. Bei
Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu gesunden Probanden ein ca. 2-facher
Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
und dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ein ca. 4-facher Anstieg.
Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige
Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde). Die Anwendung von Januvia wird
nicht für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz einschließlich Patienten mit einer
terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz empfohlen, da die Erfahrungen bei diesen Patienten
zu begrenzt sind (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosierungsanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Januvia bei Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert wird,
geht man davon aus, dass eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht
beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosierungssanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
Pädiatrische Patienten
Es wurden keine Studien mit Januvia bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Es ist keine Dosierungsanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index
(BMI) erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Sitagliptin.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die NoEffect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach.
Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis
beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde
entsprach dem 58-fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den
Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische
Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul,
vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder
gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen
Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis
19
geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde
lag beim 6-fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und
-karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne
(19-faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine
Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-fachen der
humantherapeutischen Exposition eine gerinfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen materner Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen
über dem 29-fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung
nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis
Muttermilch/Plasma: 4:1).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)
Tablettenüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Macrogol (3350)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
20
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium). Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98
Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blistern.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.
21
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 100 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 100 mg Sitagliptin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette)
Runde, beige Filmtablette mit der Aufschrift „277“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Januvia ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in
Kombination mit Metformin indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht
ausreichend senken.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, für die eine Anwendung eines PPARγ-Agonisten (d. h. ein
Thiazolidin) geeignet ist, ist Januvia in Kombination mit einem PPARγ-Agonisten indiziert, wenn Diät
und Bewegung plus Monotherapie mit einem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend
senken.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis von Januvia beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosierung von Metformin oder des PPARγAgonisten sollte beibehalten und Sitagliptin gleichzeitig gegeben werden.
Wird eine Dosis vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald er sich daran erinnert.
Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am selben Tag eingenommen werden.
Januvia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 50 ml/min) benötigen keine
Dosierungsanpassung von Januvia.
Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Januvia bei Patienten mit mäßiger oder schwerer
Niereninsuffizienz ist begrenzt. Deshalb wird die Anwendung von Januvia bei dieser
Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz benötigen keine Dosierungsanpassung. Januvia
wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht.
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich. Für Patienten ab 75 Jahren stehen
begrenzte Sicherheitsdaten zur Verfügung und Vorsicht ist geboten.
22
Pädiatrische Patienten
Januvia wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht für Patienten unter
18 Jahren empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeine Hinweise
Januvia sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose
angewendet werden.
Hypoglykämien
In klinischen Studien zu Sitagliptin als Monotherapie oder Teil einer Kombinationstherapie mit
Metformin oder Pioglitazon war die Häufigkeit der unter Sitagliptin berichteten Hypoglykämien
ähnlich der unter Plazebo. Zur Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Arzneimitteln, die
bekanntermaßen zu Hypoglykämien führen, wie Sulfonylharnstoffe oder Insulin, liegen keine
ausreichenden Daten vor.
Niereninsuffizienz
Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollten aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht
mit Januvia behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sitagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinisch
relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist:
Metformin: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg
Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Veränderungen der
Pharmakokinetik von Sitagliptin.
Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starken
P-Glykoprotein-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporin
vergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen Veränderungen
der Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale
Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflußt. Daher sollten mit anderen PGlykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.
In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die
begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für
die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder dialysepflichtiger
terminaler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen.
Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir,
Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oder
dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren
bei Niereninsuffizienz wurde noch nicht in einer klinischen Studie untersucht.
In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-Glykoprotein und OAT-3
ist. Der OAT-3 vermittelte Transport von Sitagliptin wurde in vitro durch Probenecid gehemmt; das
Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen wird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige
Anwendung mit OAT-3 Inhibitoren wurde noch nicht in vivo untersucht.
23
Die Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel
In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450 Isoenzyme weder hemmt noch induziert.
Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in vivo
zeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter OCT) hat.
Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin und könnte PGlykoprotein in vivo leicht hemmen.
Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der
Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Januvia pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC
von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 %. Für Digoxin
wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Risiko-Patienten für eine Digoxin-Toxizität sollten
jedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend überwacht
werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Januvia bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf reproduktionstoxische Effekte bei hohen Dosen
(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden
Humandaten sollte Januvia in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. In Tierstudien wurde
gezeigt, dass Sitagliptin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Januvia während der Stillzeit nicht
eingenommen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von
Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
4.8
Nebenwirkungen
In 9 großen, bis zu 2 Jahre dauernden klinischen Studien erhielten mehr als 2.700 Patienten Januvia
100 mg pro Tag in Monotherapie oder kombiniert mit Metformin oder mit einem Sulfonylharnstoff
(mit oder ohne Metformin) oder einem PPARγ-Agonisten. In diesen Studien betrug die Abbruchrate
aufgrund von arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen 0,8 % unter 100 mg Sitagliptin pro
Tag und 1,5 % unter anderen Therapien. Es wurden keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen
unter Sitagliptin berichtet, deren Häufigkeit die der Kontrollgruppe überstieg (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient).
KOMBINATION MIT METFORMIN
In einer 24-wöchigen Studie mit 100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,3 % unter Sitagliptin/Metformin im
Vergleich zu 10,1 % unter Plazebo/Metformin. Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen
wurden häufiger unter Sitagliptin als unter Plazebo (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr
häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,
<1/1.000)und sehr selten (<1/10.000)
24
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schläfrigkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Diarrhö
Untersuchungen:
Gelegentlich: erniedrigte Blutglukosewerte
In einer einjährigen Studie wurde die Kombination von 100 mg Sitagliptin und Metformin mit der
Kombination eines Sulfonylharnstoffes und Metformin verglichen. Dabei kam es bei 14,5 % der
Patienten unter Sitagliptin/Metformin und bei 30,3 % der Patienten unter dem
Sulfonylharnstoff/Meformin zu arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
In gepoolten, bis zu einjährigen Studien zum Vergleich der Kombination von Sitagliptin/Metformin
mit der Kombination eines Sulfonylharnstoffes/Metformin wurden folgende arzneimittelbedingte
Nebenwirkungen häufiger unter 100 mg Sitagliptin als unter dem Sulfonylharnstoff (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Appetitlosigkeit
Untersuchungen:
Gelegentlich: Gewichtsabnahme
KOMBINATION MIT EINEM PPARγ-AGONISTEN (Pioglitazon)
In einer 24-wöchigen Studie zur Kombination von 100 mg Sitagliptin mit Pioglitazon betrug die
Häufigkeit von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen 9,1 % bei Patienten unter
Sitagliptin/Pioglitazon im Vergleich zu 9,0 % bei Patienten unter Plazebo/Pioglitazon. Folgende
arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden häufiger unter Januvia als unter Plazebo (> 0,2 % und
Unterschied > 1 Patient) berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypoglykämie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Flatulenz
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig: Periphere Ödeme
Weiterhin traten in bis zu 24-wöchigen Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin im Vergleich zu
Plazebo folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen häufiger unter Sitagliptin auf als unter
Plazebo auf (> 0,2 % und Unterschied > 1 Patient): Kopfschmerzen, Hypoglykämien, Obstipation und
Schwindel.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten unerwünschten Erfahrungen traten als
unerwünschte Ereignisse ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der Medikation bei mindenstens
5 % der mit Januvia behandelten Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis
auf. Zu den zusätzlichen unerwünschten Ereignissen ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit der
Medikation, die häufiger unter Januvia berichtet wurden (die 5-%-Schwelle wurde nicht erreicht, die
Häufigkeit unter Januvia lag jedoch mehr als 0,5 % über der der Kontrollgruppe), zählten
Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten.
In den meisten, aber nicht allen klinischen Studien wurde ein geringer Anstieg der Leukozyten
aufgrund einer Zunahme der neutrophilen Granulozyten beobachtet (ca. 200 Zellen/µl Unterschied zu
25
Plazebo; mittlere Ausgangsleukozytenzahl ca. 6.600 Zellen/µl). Diese Veränderung der
Laborparameter wird nicht als klinisch relevant erachtet.
Unter der Therapie mit Januvia wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Vitalparameter
oder des EKGs (einschließlich QTc-Intervall) beobachtet.
4.9
Überdosierung
Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu
800 mg Sitagliptin im Allgemeinen gut vertragen. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als
klinisch relevant erachtet wurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin
beobachtet. Es gibt keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg bei Menschen.
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen
(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungen
einleiten.
Sitagliptin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis
während einer 3-4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht
gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch
Peritonealdialyse zu entfernen ist.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: DPP-4-Inhibitor, ATC-Code:A10BH01.
Januvia gehört zu einer Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP-4)Inhibitoren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern wahrscheinlich dadurch
verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das
Glucagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und das Glucose-dependent insulinotropic Peptid (GIP), werden vom
Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine
Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation
der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglukosekonzentrationen normal oder erhöht
sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und –freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas
über intrazelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ-2-Diabetes
zeigte die Behandlung mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren eine Verbesserung der Sensibilität der
Beta-Zellen gegenüber Glukose und regen die Insulinsynthese und –freisetzung an. Bei höheren
Insulinspiegeln wird die Glukoseaufnahme in das Gewebe verstärkt. Zusätzlich senkt GLP-1 die
Glucagonfreisetzung aus den Alpha-Zellen des Pankreas. Verringerte Glucagonkonzentrationen führen
zusammen mit erhöhten Insulinspiegeln zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion. Dies
führt zur Senkung der Blutglukosespiegel. Bei niedrigen Blutglukosespiegeln wurden weder eine
Stimulation der Insulinfreisetzung noch die Unterdrückung der Glucagonfreisetzung durch GLP-1
beobachtet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glucagonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die
Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das Enzym DPP-4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu
inaktiven Produkten abbaut. Sitagliptin verhindert den durch DPP-4 bedingten Abbau der Inkretine
und erhöht somit die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP. Indem
Sitagliptin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die Insulinfreisetzung und senkt die
Glucagonspiegel jeweils glukoseabhängig. Bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese
Veränderungen der Insulin- und Glucagonspiegel zur einer Reduzierung des Hämoglobin A1c (HbA1c)
und niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Sitagliptin ist ein potenter und hoch
selektiver Inhibitor des DPP-4-Enzyms, jedoch hemmt es nicht die eng verwandten Enzyme DPP-8
oder DPP-9. Die Hemmung von DPP-8 oder DPP-9, nicht aber von DPP-4, ist in präklinischen
Tiermodellen mit Toxizität und In-vitro-Veränderungen der Immunfunktion assoziiert.
26
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Monotherapie mit Januvia wurden zwei Studien
durchgeführt. Die Behandlung mit Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg führte zu signifikanten
Verbesserungen des HbA1c (in der 18-wöchigen Studie -0,60 % und in der 24-wöchigen Studie –0,79
% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 % in beiden
Studien), der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) und postprandialen
Blutzuckerwerte (2 Stunden nach dem Essen) (post-prandial glucose PPG) im Vergleich zu Plazebo.
Bei Patienten, deren Diabetesdiagnose noch nicht so lange zurück lag (< 3 Jahre) oder mit höheren
HbA1c–Ausgangswerten wurde der HbA1c stärker gesenkt. Die Verbesserung des HbA1c war
unabhängig von Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI-Ausgangswert, dem Vorliegen
eines metabolischen Syndroms, oder einem Standardindex für Insulinresistenz (HOMA-IR:
homeostatic model assessment insulin resistance index). In beiden Studien reduzierte Sitagliptin nach
3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte
von FPG (-1,07 mmol/l in der 18-wöchigen Studie und -0,88 mmol/l in der 24-wöchigen Studie). Die
Behandlung mit 100 mg Januvia täglich verbesserte bei Typ-2-Diabetikern signifikant Surrogatmarker
der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA-β (homeostatic model assessment-β), Proinsulin/InsulinVerhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zellen auf Basis des häufig erhobenen GlukoseToleranztests. Bei den Patienten unter Januvia wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie
unter Plazebo beobachtet. In keiner der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin im
Vergleich zu Studienbeginn, und im Vergleich zu einer geringen Gewichtsabnahme unter Plazebo.
In einer Studie mit Typ-2-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <
50 ml/min) wurden Sicherheit und Verträglichkeit unter reduzierten Dosen von Sitagliptin untersucht
und waren im Allgemeinen ähnlich wie unter Plazebo. Weiterhin kam es unter Sitagliptin zu ähnlichen
Reduktionen von HbA1c und FPG wie in den anderen plazebo-kontrollierten Monotherapie-Studien
bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2). Die Anzahl der Patienten mit
mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz war zu gering, um eine sichere Anwendung von Sitagliptin
bei dieser Patientengruppe zu bestätigen.
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Januvia in Kombination mit Metformin wurden
entsprechende klinische Studien durchgeführt. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit
100 mg Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte
(-0,65% Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8
%), FPG und PPG. In einer plazebo-kontrollierten 24-wöchigen Studie mit Sitagliptin in Kombination
mit Pioglitazon (175 Patienten erhielten Sitagliptin, 178 Patienten erhielten Plazebo) verbesserte
Sitagliptin signifikant die HbA1c-Werte (-0,7 % Veränderung im Vergleich zu Plazebo, bei einem
mittleren HbA1c-Ausgangswert von ca. 8 %) und FPG.
In Studien mit einer Dauer von bis zu 24 Wochen wurde 100 mg Sitagliptin, entweder in
Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten, mit Plazebo
verglichen. Hypoglykämien wurden bei 1,2 % der Patienten unter Sitagliptin und bei 0,9 % der
Patienten unter Plazebo berichtet.
In einer Vergleichsstudie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabe von 100 mg Januvia
oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle
unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des
HbA1c-Wertes (-0,67 % mittlere Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen bei einem HbA1cAusgangswert von ca. 7,5 % in beiden Gruppen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der
Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag
während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder
Wirksamkeit ab als unter Glipizid. In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu
Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung
mit Sitagliptin, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von
Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe
(32,0 %). Bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten
Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer
signifikanten Gewichtszunahme kam (-1,5 kg vs. +1,1 kg).
27
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,
wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1-4 Stunden nach Einnahme der Dosis
auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM • hr, die Cmax 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einer
fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Januvia hatte, kann Januvia
unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h wurde
keine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportional
an).
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 100
mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an Plasmaproteine
gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).
Metabolismus
Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine
untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als
Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedoch
nicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitroStudien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche
Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.
In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.
Elimination
Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %
der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Woche nach
Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptin betrug ca.
12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca.
350 ml/min.
Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin ist
beim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter 3 (human organic anionic
transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Die
klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auch
ein Substrat des P-Glykoprotein, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von
Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein P-Glykoprotein-Inhibitor, die
renale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2, OAT-1 oder PEPT1/2 vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten
Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den P-Glykoprotein (bis zu 250
µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung auf die
Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin P-Glykoprotein leicht
hemmen könnte.
Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im
Allgemeinen ähnlich.
28
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosis
von Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen
Niereninsuffizienz mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten
mit Niereninsuffizienz, die auf der Basis der Kreatinin-Clearance klassifiziert wurden: Patienten mit
leichter (50 bis < 80 ml/min), mäßiger (30 bis < 50 ml/min) und schwerer (< 30 ml/ min)
Niereninsuffizienz, sowie dialysepflichtige Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz kam es im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gesunder
Probanden nicht zu klinisch relevanten Anstiegen der Plasmakonzentration von Sitagliptin. Bei
Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz wurde im Vergleich zu gesunden Probanden ein ca. 2-facher
Anstieg der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
und dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ein ca. 4-facher Anstieg.
Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3-4-stündige
Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde). Die Anwendung von Januvia wird
nicht für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz einschließlich Patienten mit einer
terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz empfohlen, da die Erfahrungen bei diesen Patienten
zu begrenzt sind (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine
Dosierungsanpassung. Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Januvia bei Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiert wird,
geht man davon aus, dass eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin nicht
beeinflussen wird.
Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosierungsanpassung. In einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die
Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.
Pädiatrische Patienten
Es wurden keine Studien mit Januvia bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Weitere Patientengruppen
Es ist keine Dosierungsanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index
(BMI) erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der
pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der
Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Sitagliptin.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen
Expositionsdosis, die dem 58-fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die NoEffect-Dosis (Schwellenwert) dem 19-fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach.
Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosis
beobachtet. Die No-Effect-Dosis für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde
entsprach dem 58-fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den
Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlung zurückzuführende, physische
Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul,
vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Aktivität und/oder
gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei einer Exposition beobachtet, die der 23-fachen klinischen
Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23fachen humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis
29
geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde
lag beim 6-fachen der humantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.
Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei
Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und
-karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten
nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasien
einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt
der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne
(19-faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine
Relevanz beim Menschen zugemessen.
Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei
weiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.
In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zu
unerwünschten Wirkungen.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-fachen der
humantherapeutischen Exposition eine gerinfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz
fetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den
Nachkommen der Ratten. Zeichen materner Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosen
über dem 29-fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen
Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung
nahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis
Muttermilch/Plasma: 4:1).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Calciumhydrogenphosphat (E 341)
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b)
Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)
Tablettenüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Macrogol (3350)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
30
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium). Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98
Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blistern.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.
31
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
32
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Merck Sharp & Dohme SpA
Via Emilia 21
I-27100 Pavia
Italien
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Pharmakovigilanz-System
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicher zu stellen, dass ein
funktionsfähiges Pharmakovigilanz-System bereit steht, bevor das Arzneimittel auf den Markt
gebracht wird, und so lange verfügbar ist, wie das vermarktete Arzneimittel angewendet wird.
Risiko-Management-Plan
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, Studien und weitere
Pharmakovigilanz-Aktivitäten, die im Pharmakovigilanz-Plan detailliert beschrieben sind,
durchzuführen.
Ein aktualisierter Risiko-Management-Plan gemäß der CHMP Guideline zu Risiko-ManagementSystemen für Humanarzneimittel ist vorzulegen.
33
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
34
A. ETIKETTIERUNG
35
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Umkarton für Januvia 25 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 25 mg Filmtabletten
Sitagliptin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 25 mg Sitagliptin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
56 Filmtabletten
84 Filmtabletten
98 Filmtabletten
50 x 1 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
36
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000 14 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 28 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 56 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 84 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 98 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 50 x 1 Filmtabletten
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Januvia 25 mg
37
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blister für Januvia 25 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 25 mg Tabletten
Sitagliptin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
MSD
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
WEITERE ANGABEN
38
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Umkarton für Januvia 50 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 50 mg Filmtabletten
Sitagliptin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
56 Filmtabletten
84 Filmtabletten
98 Filmtabletten
50 x 1 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
39
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000 14 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 28 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 56 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 84 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 98 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 50 x 1 Filmtabletten
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Januvia 50 mg
40
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blister für Januvia 50 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 50 mg Tabletten
Sitagliptin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
MSD
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
WEITERE ANGABEN
41
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Umkarton für Januvia 100 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 100 mg Filmtabletten
Sitagliptin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 100 mg Sitagliptin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
56 Filmtabletten
84 Filmtabletten
98 Filmtabletten
50 x 1 Filmtabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
42
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000 14 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 28 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 56 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 84 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 98 Filmtabletten
EU/0/00/000/000 50 x 1 Filmtabletten
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Januvia 100 mg
43
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blister für Januvia 100 mg Filmtabletten
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Januvia 100 mg Tabletten
Sitagliptin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
MSD
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
5.
WEITERE ANGABEN
44
B. PACKUNGSBEILAGE
45
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Januvia 25 mg Filmtabletten
Sitagliptin
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Januvia und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Januvia beachten?
3.
Wie ist Januvia einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Januvia aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST Januvia UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Januvia gehört zu einer Substanzklasse von Arzneimitteln zum Einnehmen, den sog. DPP-4-Hemmern
(Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren), die bei zuckerkranken Patienten (Typ-2-Diabetikern) den
Blutzuckerspiegel senken. Typ-2-Diabetes wird auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus
Typ 2 bezeichnet.
Januvia trägt zur Verbesserung der Insulinspiegel nach einer Mahlzeit bei und senkt die vom Körper
produzierte Zuckermenge. Es ist unwahrscheinlich, dass es zu einem erniedrigten Blutzuckerspiegel
führt, da es bei niedrigem Blutzuckerspiegel nicht wirkt.
Ihr Arzt hat Ihnen Januvia als zusätzliche Maßnahme zur Blutzuckersenkung verordnet, da aufgrund
Ihres Typ-2-Diabetes Ihr Blutzuckerspiegel zu hoch ist. Januvia wird mit bestimmten anderen
Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung kombiniert, die Sie bereits zur Behandlung Ihrer
Zuckerkrankheit erhalten, zusammen mit einem Ernährungs- und Bewegungsprogramm. Ihr Arzt hat
Ihnen nun Januvia als zusätzliches Arzneimittel verordnet, um Ihren Blutzucker zu kontrollieren.
Was ist Typ-2-Diabetes?
Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der Ihr Körper nicht genug Insulin herstellt und das von
Ihrem Körper hergestellte Insulin nicht ausreichend wirkt. Ihr Körper produziert evtl. auch zuviel
Zucker. In diesen Fällen sammelt sich Zucker (Glukose) im Blut an. Dadurch kann es zu
schwerwiegenden gesundheitlichen Problemen wie Erkrankungen des Herzens und der Nieren,
Erblindung und Amputationen kommen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON Januvia BEACHTEN?
Januvia darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sitagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile
von Januvia sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Januvia ist erforderlich
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben oder hatten:
46
-
Typ-1-Diabetes mellitus
diabetische Ketoazidose (eine Komplikation der Zuckerkrankheit mit hohen Blutzuckerspiegeln,
schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen)
alle Arten von Nierenerkrankungen sowie alle gegenwärtigen und vergangenen
gesundheitlichen Probleme in Ihrer Krankengeschichte. Falls Sie an einer Nierenerkrankung
leiden, ist Januvia möglicherweise nicht das richtige Arzneimittel für Sie.
Bei Einnahme von Januvia mit anderen Arzneimitteln
Januvia kann zusammen mit den meisten anderen Arzneimitteln eingenommen werden. Bitte
informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw.
vor kurzem eingenommen/angewendet haben. Das gilt für verschreibungspflichtige und nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel sowie für pflanzliche Präparate.
Bei Einnahme von Januvia zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Januvia unabhängig von der Nahrungsaufnahme einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Einnahme von Januvia
Ihren Arzt um Rat fragen. Sie sollten Januvia während der Schwangerschaft nicht einnehmen.
Es ist nicht bekannt, ob Januvia in die Muttermilch übergeht. Daher sollten Sie Januvia nicht
einnehmen, wenn Sie stillen bzw. stillen wollen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass Januvia ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen beeinträchtigen könnte. Jedoch sollte bei Fahrtätigkeit und beim Bedienen von Maschinen
beachtet werden, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
3.
WIE IST Januvia EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Januvia immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die übliche Dosis ist:
− eine 100 mg Filmtablette
− einmal täglich
− zum Einnehmen.
Ihr Arzt wird Ihnen Januvia zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung verordnen.
Nehmen Sie Januvia so lange ein, wie vom Arzt verordnet, so dass Sie auch weiterhin zur Regulierung
Ihres Blutzuckers beitragen.
Diät und körperliche Betätigung können Ihren Körper unterstützen, Blutzucker besser zu verwerten.
Daher ist es wichtig, während der Einnahme von Januvia das vom Arzt empfohlene Programm für
Diät, Bewegung und Gewichtsabnahme einzuhalten.
Wenn Sie eine größere Menge von Januvia eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr als die verordnete Dosierung eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren
Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Januvia vergessen haben
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie
Ihr Versäumnis erst beim nächsten Einnahmezeitpunkt bemerken, lassen Sie die vergessene Dosis aus
und setzen Sie dann die Einnahme wie verordnet fort. Nehmen Sie keine doppelte Dosis Januvia ein.
47
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Januvia Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Häufige Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 behandelten Patienten auf)
Gelegentliche Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 behandelten Patienten auf)
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Metformin zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, erniedrigter
Blutzucker, Schläfrigkeit
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Pioglitazon zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker und Blähungen. Zusätzlich berichteten einige Patienten während der
Einnahme von Januvia mit Pioglitazon über Schwellungen an den Füßen. Diese Nebenwirkungen
können bei der Einnahme von Sitagliptin und jedem Glitazon (z. B. Rosiglitazon) auftreten.
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia als einziges blutzuckersenkendes
Arzneimittel zu folgenden Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Verstopfung
Darüber hinaus berichteten einige Patienten während der Einnahme von Januvia über folgende
Nebenwirkungen:
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte oder laufende Nase und Halsschmerzen,
Osteoarthrose (degenerative Gelenkerkrankung), Schmerzen in den Armen oder Beinen
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST Januvia AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Januvia nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Januvia enthält
-
Der Wirkstoff ist Sitagliptin. Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend
25 mg Sitagliptin.
48
-
Die sonstigen Bestandteile sind:
Mikrokristalline Cellulose (E 460), Calciumhydrogenphosphat (E 341), Croscarmellose-Natrium
(E 468), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b) und Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.). Der
Tablettenüberzug enthält Poly(vinylalkohol), Macrogol (3350), Talkum (E 553b), Titandioxid (E
171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172).
Wie Januvia aussieht und Inhalt der Packung
Runde, rosafarbene Filmtablette mit der Aufschrift „221“ auf einer Seite.
Lichtundurchlässige Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium).
Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98 Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten
Einzeldosis-Blisterpackungen.
Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:
Hersteller:
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
Merck, Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 Pavia
Italien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600
[email protected]
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV.
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
49
[email protected]
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998771
[email protected]
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf.
Sími: +354 520 8600
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/verfügbar.
50
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Januvia 50 mg Filmtabletten
Sitagliptin
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Januvia und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Januvia beachten?
3.
Wie ist Januvia einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Januvia aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST Januvia UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Januvia gehört zu einer Substanzklasse von Arzneimitteln zum Einnehmen, den sog. DPP-4-Hemmern
(Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren), die bei zuckerkranken Patienten (Typ-2-Diabetikern) den
Blutzuckerspiegel senken. Typ-2-Diabetes wird auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus
Typ 2 bezeichnet.
Januvia trägt zur Verbesserung der Insulinspiegel nach einer Mahlzeit bei und senkt die vom Körper
produzierte Zuckermenge. Es ist unwahrscheinlich, dass es zu einem erniedrigten Blutzuckerspiegel
führt, da es bei niedrigem Blutzuckerspiegel nicht wirkt.
Ihr Arzt hat Ihnen Januvia als zusätzliche Maßnahme zur Blutzuckersenkung verordnet, da aufgrund
Ihres Typ-2-Diabetes Ihr Blutzuckerspiegel zu hoch ist. Januvia wird mit bestimmten anderen
Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung kombiniert, die Sie bereits zur Behandlung Ihrer
Zuckerkrankheit erhalten, zusammen mit einem Ernährungs- und Bewegungsprogramm. Ihr Arzt hat
Ihnen nun Januvia als zusätzliches Arzneimittel verordnet, um Ihren Blutzucker zu kontrollieren.
Was ist Typ-2-Diabetes?
Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der Ihr Körper nicht genug Insulin herstellt und das von
Ihrem Körper hergestellte Insulin nicht ausreichend wirkt. Ihr Körper produziert evtl. auch zuviel
Zucker. In diesen Fällen sammelt sich Zucker (Glukose) im Blut an. Dadurch kann es zu
schwerwiegenden gesundheitlichen Problemen wie Erkrankungen des Herzens und der Nieren,
Erblindung und Amputationen kommen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON Januvia BEACHTEN?
Januvia darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sitagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile
von Januvia sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Januvia ist erforderlich
51
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben oder hatten:
Typ-1-Diabetes mellitus
diabetische Ketoazidose (eine Komplikation der Zuckerkrankheit mit hohen Blutzuckerspiegeln,
schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen)
alle Arten von Nierenerkrankungen sowie alle gegenwärtigen und vergangenen
gesundheitlichen Probleme in Ihrer Krankengeschichte. Falls Sie an einer Nierenerkrankung
leiden, ist Januvia möglicherweise nicht das richtige Arzneimittel für Sie.
Bei Einnahme von Januvia mit anderen Arzneimitteln
Januvia kann zusammen mit den meisten anderen Arzneimitteln eingenommen werden. Bitte
informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw.
vor kurzem eingenommen/angewendet haben. Das gilt für verschreibungspflichtige und nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel sowie für pflanzliche Präparate.
Bei Einnahme von Januvia zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Januvia unabhängig von der Nahrungsaufnahme einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Einnahme von Januvia
Ihren Arzt um Rat fragen. Sie sollten Januvia während der Schwangerschaft nicht einnehmen.
Es ist nicht bekannt, ob Januvia in die Muttermilch übergeht. Daher sollten Sie Januvia nicht
einnehmen, wenn Sie stillen bzw. stillen wollen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass Januvia ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen beeinträchtigen könnte. Jedoch sollte bei Fahrtätigkeit und beim Bedienen von Maschinen
beachtet werden, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
3.
WIE IST Januvia EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Januvia immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die übliche Dosis ist:
− eine 100 mg Filmtablette
− einmal täglich
− zum Einnehmen.
Ihr Arzt wird Ihnen Januvia zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung verordnen.
Nehmen Sie Januvia so lange ein, wie vom Arzt verordnet, so dass Sie auch weiterhin zur Regulierung
Ihres Blutzuckers beitragen.
Diät und körperliche Betätigung können Ihren Körper unterstützen, Blutzucker besser zu verwerten.
Daher ist es wichtig, während der Einnahme von Januvia das vom Arzt empfohlene Programm für
Diät, Bewegung und Gewichtsabnahme einzuhalten.
Wenn Sie eine größere Menge von Januvia eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr als die verordnete Dosierung eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren
Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Januvia vergessen haben
52
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie
Ihr Versäumnis erst beim nächsten Einnahmezeitpunkt bemerken, lassen Sie die vergessene Dosis aus
und setzen Sie dann die Einnahme wie verordnet fort. Nehmen Sie keine doppelte Dosis Januvia ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Januvia Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Häufige Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 behandelten Patienten auf)
Gelegentliche Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 behandelten Patienten auf)
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Metformin zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, erniedrigter
Blutzucker, Schläfrigkeit
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Pioglitazon zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker und Blähungen. Zusätzlich berichteten einige Patienten während der
Einnahme von Januvia mit Pioglitazon über Schwellungen an den Füßen. Diese Nebenwirkungen
können bei der Einnahme von Sitagliptin und jedem Glitazon (z. B. Rosiglitazon) auftreten.
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia als einziges blutzuckersenkendes
Arzneimittel zu folgenden Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Verstopfung
Darüber hinaus berichteten einige Patienten während der Einnahme von Januvia über folgende
Nebenwirkungen:
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte oder laufende Nase und Halsschmerzen,
Osteoarthrose (degenerative Gelenkerkrankung), Schmerzen in den Armen oder Beinen
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST Januvia AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Januvia nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
53
Was Januvia enthält
-
Der Wirkstoff ist Sitagliptin. Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend
50 mg Sitagliptin.
-
Die sonstigen Bestandteile sind:
Mikrokristalline Cellulose (E 460), Calciumhydrogenphosphat (E 341), Croscarmellose-Natrium
(E 468), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b) und Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.). Der
Tablettenüberzug enthält Poly(vinylalkohol), Macrogol (3350), Talkum (E 553b), Titandioxid (E
171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172).
Wie Januvia aussieht und Inhalt der Packung
Runde, hellbeige Filmtablette mit der Aufschrift „112“ auf einer Seite.
Lichtundurchlässige Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium).
Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98 Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten
Einzeldosis-Blisterpackungen.
Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:
Hersteller:
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
Merck, Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 Pavia
Italien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600
[email protected]
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV.
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Norge
MSD (Norge) AS
54
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998771
[email protected]
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf.
Sími: +354 520 8600
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/verfügbar.
55
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Januvia 100 mg Filmtabletten
Sitagliptin
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Januvia und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Januvia beachten?
3.
Wie ist Januvia einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Januvia aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST Januvia UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Januvia gehört zu einer Substanzklasse von Arzneimitteln zum Einnehmen, den sog. DPP-4-Hemmern
(Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren), die bei zuckerkranken Patienten (Typ-2-Diabetikern) den
Blutzuckerspiegel senken. Typ-2-Diabetes wird auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus
Typ 2 bezeichnet.
Januvia trägt zur Verbesserung der Insulinspiegel nach einer Mahlzeit bei und senkt die vom Körper
produzierte Zuckermenge. Es ist unwahrscheinlich, dass es zu einem erniedrigten Blutzuckerspiegel
führt, da es bei niedrigem Blutzuckerspiegel nicht wirkt.
Ihr Arzt hat Ihnen Januvia als zusätzliche Maßnahme zur Blutzuckersenkung verordnet, da aufgrund
Ihres Typ-2-Diabetes Ihr Blutzuckerspiegel zu hoch ist. Januvia wird mit bestimmten anderen
Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung kombiniert, die Sie bereits zur Behandlung Ihrer
Zuckerkrankheit erhalten, zusammen mit einem Ernährungs- und Bewegungsprogramm. Ihr Arzt hat
Ihnen nun Januvia als zusätzliches Arzneimittel verordnet, um Ihren Blutzucker zu kontrollieren.
Was ist Typ-2-Diabetes?
Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, bei der Ihr Körper nicht genug Insulin herstellt und das von
Ihrem Körper hergestellte Insulin nicht ausreichend wirkt. Ihr Körper produziert evtl. auch zuviel
Zucker. In diesen Fällen sammelt sich Zucker (Glukose) im Blut an. Dadurch kann es zu
schwerwiegenden gesundheitlichen Problemen wie Erkrankungen des Herzens und der Nieren,
Erblindung und Amputationen kommen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON Januvia BEACHTEN?
Januvia darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Sitagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile
von Januvia sind.
56
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Januvia ist erforderlich
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Erkrankungen haben oder hatten:
Typ-1-Diabetes mellitus
diabetische Ketoazidose (eine Komplikation der Zuckerkrankheit mit hohen Blutzuckerspiegeln,
schnellem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen)
alle Arten von Nierenerkrankungen sowie alle gegenwärtigen und vergangenen
gesundheitlichen Probleme in Ihrer Krankengeschichte. Falls Sie an einer Nierenerkrankung
leiden, ist Januvia möglicherweise nicht das richtige Arzneimittel für Sie.
Bei Einnahme von Januvia mit anderen Arzneimitteln
Januvia kann zusammen mit den meisten anderen Arzneimitteln eingenommen werden. Bitte
informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw.
vor kurzem eingenommen/angewendet haben. Das gilt für verschreibungspflichtige und nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel sowie für pflanzliche Präparate.
Bei Einnahme von Januvia zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie können Januvia unabhängig von der Nahrungsaufnahme einnehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Einnahme von Januvia
Ihren Arzt um Rat fragen. Sie sollten Januvia während der Schwangerschaft nicht einnehmen.
Es ist nicht bekannt, ob Januvia in die Muttermilch übergeht. Daher sollten Sie Januvia nicht
einnehmen, wenn Sie stillen bzw. stillen wollen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass Januvia ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen beeinträchtigen könnte. Jedoch sollte bei Fahrtätigkeit und beim Bedienen von Maschinen
beachtet werden, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.
3.
WIE IST Januvia EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Januvia immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die übliche Dosis ist:
− eine 100 mg Filmtablette
− einmal täglich
− zum Einnehmen.
Ihr Arzt wird Ihnen Januvia zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Blutzuckersenkung verordnen.
Nehmen Sie Januvia so lange ein, wie vom Arzt verordnet, so dass Sie auch weiterhin zur Regulierung
Ihres Blutzuckers beitragen.
Diät und körperliche Betätigung können Ihren Körper unterstützen, Blutzucker besser zu verwerten.
Daher ist es wichtig, während der Einnahme von Januvia das vom Arzt empfohlene Programm für
Diät, Bewegung und Gewichtsabnahme einzuhalten.
Wenn Sie eine größere Menge von Januvia eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr als die verordnete Dosierung eingenommen haben, wenden Sie sich sofort an Ihren
Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Januvia vergessen haben
57
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, holen Sie diese nach, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Sie
Ihr Versäumnis erst beim nächsten Einnahmezeitpunkt bemerken, lassen Sie die vergessene Dosis aus
und setzen Sie dann die Einnahme wie verordnet fort. Nehmen Sie keine doppelte Dosis Januvia ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Januvia Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Häufige Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 behandelten Patienten auf)
Gelegentliche Nebenwirkungen
(treten bei weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 behandelten Patienten auf)
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Metformin zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, erniedrigter
Blutzucker, Schläfrigkeit
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia mit Pioglitazon zu folgenden
Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker und Blähungen. Zusätzlich berichteten einige Patienten während der
Einnahme von Januvia mit Pioglitazon über Schwellungen an den Füßen. Diese Nebenwirkungen
können bei der Einnahme von Sitagliptin und jedem Glitazon (z. B. Rosiglitazon) auftreten.
Bei einigen Patienten kam es während der Einnahme von Januvia als einziges blutzuckersenkendes
Arzneimittel zu folgenden Nebenwirkungen:
Häufig: erniedrigter Blutzucker, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel, Verstopfung
Darüber hinaus berichteten einige Patienten während der Einnahme von Januvia über folgende
Nebenwirkungen:
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte oder laufende Nase und Halsschmerzen,
Osteoarthrose (degenerative Gelenkerkrankung), Schmerzen in den Armen oder Beinen
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST Januvia AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Januvia nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
58
Was Januvia enthält
-
Der Wirkstoff ist Sitagliptin. Jede Filmtablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend
100 mg Sitagliptin.
-
Die sonstigen Bestandteile sind:
Mikrokristalline Cellulose (E 460), Calciumhydrogenphosphat (E 341), Croscarmellose-Natrium
(E 468), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 470b) und Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.). Der
Tablettenüberzug enthält Poly(vinylalkohol), Macrogol (3350), Talkum (E 553b), Titandioxid (E
171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und Eisen(III)-oxid (E 172).
Wie Januvia aussieht und Inhalt der Packung
Runde, beige Filmtablette mit der Aufschrift „277“ auf einer Seite.
Lichtundurchlässige Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium).
Packungen zu 14, 28, 56, 84 oder 98 Filmtabletten sowie 50 x 1 Filmtabletten in perforierten
Einzeldosis-Blisterpackungen.
Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer:
Hersteller:
Merck, Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire, EN 11 9BU
Vereinigtes Königreich
Merck, Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 Pavia
Italien
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
A.M.Mangion Ltd.
Tel: +356 2540 2600
[email protected]
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV.
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Norge
MSD (Norge) AS
59
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998771
[email protected]
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf.
Sími: +354 520 8600
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 7364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/verfügbar.
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