Überlebensgewinn nach perkutaner Strahlentherapie in der

Aus der Klinik für Strahlentherapie und Radio-Onkologie des Marienhospitals
Herne - Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. I. A. Adamietz
Überlebensgewinn nach perkutaner
Strahlentherapie in der Behandlung des
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
Inaugural-Dissertation zur Erlangung
des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Eva Hakim
aus Prag
2003
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
1. Referent:
Prof. Dr. med. I. A. Adamietz
2. Referent:
Prof. Dr. med. L. Heuser
Tag der mündlichen Prüfung:
20. April 2004
2 / 110
Für meine lieben Eltern
3 / 110
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG
6
2. LITERATURÜBERSICHT ZUR KLINIK, THERAPIE UND ZUM VERLAUF
DES BRONCHIALKARZINOMS
7
2.1.
Epidemiologie
7
2.2.
Ätiologie
8
2.3.
Histologie & Lokalisation
10
2.4.
Stadieneinteilung
12
2.5.
Metastatische Ausbreitung & Prognose
14
2.6.
Aktivitätsindex zur Beurteilung des Allgemeinzustandes
15
2.7.
Diagnose
17
2.8.
Therapie
18
2.8.1.
2.8.2.
2.8.3.
2.8.4.
18
20
23
24
2.9.
Operative Behandlung
Strahlentherapeutische Behandlung
Chemotherapeutische Behandlung
Interdisziplinäre Behandlungskonzepte
Akute und chronische Strahlenfolgen
25
3. FRAGESTELLUNG
27
4. PATIENTENGUT
28
4.1.
Epidemiologische Daten
28
4.1.
Tumorlokalisation
29
4.2.
Histologie
30
4.3.
Tumorausbreitung & Stadienverteilung
30
4.4.
Klinische Befunde vor der Radiotherapie
33
4.4.1.
4.4.2.
4.4.3.
4.4.4.
4.4.5.
33
33
34
36
37
Allgemeinzustand
Begleiterkrankungen
Atembeschwerden vor Beginn der Radiotherapie
Schmerzen vor Beginn der Radiotherapie
Gesamtkollektiv & Subkollektive
5. METHODIK
38
6. ERGEBNISSE
40
6.1.
Gesamtüberleben der Patienten in unserem Kollektiv
40
4 / 110
6.2.
Einfluss tumorbedingter Prognosefaktoren
43
6.3.
Einfluss patientenassoziierter Prognosefaktoren auf das Überleben
50
6.4.
Einfluss therapiebedingter Prognosefaktoren
61
6.5.
Überlebensgewinn
70
7. ZUSAMMENFASSUNG & DISKUSSION
73
7.1.
Zusammensetzung des Patientenkollektivs
73
7.2.
Methodik
73
7.3.
Überlebenszeiten
74
7.4.
Prognosefaktoren
74
7.5.
Überlebensgewinn
83
7.6.
Zusammenfassung
84
8. LITERATURVERZEICHNIS
87
9. ANHANG
105
9.1.
Patientenerhebungsblatt
105
9.2.
Danksagung
108
9.3.
Lebenslauf
109
5 / 110
1.
Einleitung
Das Bronchialkarzinom hat als häufigste Krebsursache in den industrialisierten Ländern
eine wichtige Bedeutung erlangt. Als ein klassisches Karzinogen gilt dabei das Rauchen.
Es gibt zwei klinisch relevante Formen des Bronchialkarzinoms: das kleinzellige und das
nichtkleinzellige Bronchialkarzinom. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf das
nichtkleinzellige Bronchialkarzinom. Die Prognose dieser Form der Erkrankung ist
ungünstiger als die des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, so dass Anstrengungen zur
Verbesserung der Prognose unternommen werden müssen. Aufgrund der relativ geringen
klinischen Symptomatik wird das Bronchialkarzinom erst in einem weit fortgeschrittenen
Stadium entdeckt. Bei der Behandlung des Karzinoms kommen Chirurgie, Strahlentherapie
und Chemotherapie zum Einsatz. Die Effektivität aller Verfahren ist eingeschränkt. Die
bisher veröffentlichten Literaturdaten beschreiben die Ergebnisse der Therapie im Sinne
der lokalen Tumorkontrolle und des Überlebens in Bezug auf Prognosefaktoren und
Therapieverfahren. Publikationen zum Überlebensgewinn sind kaum vorhanden.
Aus diesem Grund beschäftigt sich diese Arbeit mit der Effektivität der perkutanen
Strahlentherapie in der Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms. Die
Analysen umfassen die klassischen Erfolgsparameter und versuchen, den subjektiven
Überlebensgewinn in einem retrospektiv untersuchten Kollektiv zu ermitteln.
6 / 110
2.
Literaturübersicht zur Klinik, Therapie und zum Verlauf des
Bronchialkarzinoms
2.1.
Epidemiologie
Das Bronchialkarzinom ist weltweit der häufigste bösartige Tumor des Mannes und steht
bei der Frau in Deutschland nach dem Mammakarzinom und dem Dickdarmkarzinom an
dritter Stelle der malignen Tumorerkrankungen. 1997 verstarben in Deutschland 37 248
Menschen (76% Männer, 24% Frauen) an einem Bronchialkarzinom. Es war somit bei
Männern für ca. ein Drittel und bei Frauen für kapp 10% aller Krebstodesfälle
verantwortlich (STATISTISCHES BUNDESAMT, 1999).
Bei Betrachtung der Krebssterblichkeit in Europa zwischen 1955 und 1995 zeigt die
Sterberate bei Männern seit 1988 eine leicht abnehmende Tendenz. Sie lag zwischen 1985
und 1989 bei 52,4 und zwischen 1990 und 1994 bei 49,8 Todesfällen pro 100.000
Einwohner und Jahr. Bei Frauen ist ein kontinuierlicher und rascher Anstieg der Mortalität
am Bronchialkarzinom zu verzeichnen. Sie lag zwischen 1990 und 1994 bei 14,3
Todesfällen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Falls sich die Entwicklung fortsetzt, könnte
bald der Lungenkrebs bei Frauen noch vor dem Darmkrebs die zweithäufigste
Krebstodesursache sein (LEVI et al., 1999). In Nordamerika ist das Bronchialkarzinom
bereits die führende Krebstodesursache bei Frauen im Alter bis 64 Jahre (GREENLEE et
al., 2001).
Die altersstandardisierte Sterberate liegt bei Männern etwa bei 50 Todesfällen pro 100 000
Personen pro Jahr. Nach einem steilen Anstieg der Mortalität im Zeitraum von 1950 bis
1980 bewegt sich die Mortalität relativ konstant auf diesem Niveau. Im internationalen
Vergleich haben Schottland (80,6), die Niederlande (74,6) sowie England und Wales
(zusammen 73,7) die höchsten Sterberaten. Bei den Frauen beträgt die altersstandardisierte
Mortalität etwa 8 Todesfälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr (BECHER, 1995). Es ist die
einzige Krebsart, deren Häufigkeit kontinuierlich ansteigt und zwar mit einer höheren Rate
als dies früher bei den Männern zu beobachten war. Sollte dieser Trend anhalten, wird in
weniger als zwei Jahrzehnten - auch in Deutschland wie jetzt in den USA - bei der Frau die
häufigste Krebstodesursache das Bronchialkarzinom sein, sinkt doch bei beiden
Geschlechtern altersbezogen die Inzidenz nahezu aller anderen Karzinome (KONIETZKO
et al., 1996).
Das Alter bei der Diagnosestellung liegt heute im Mittel zwischen dem 50. und 80.
Lebensjahr, wobei mehr als 50% der Lungenkarzinomerkrankungen bei Patienten im
Alter>65 Jahre diagnostiziert werden (MÜLLER et al., 1997; GRIDELLI, 2000).
7 / 110
2.2.
Ätiologie
Hauptursache des Bronchialkarzinoms ist mit 85% das inhalative Zigarettenrauchen.
Allgemein
lässt
sich
eine
Dosisabhängigkeit
zwischen
Exposition
und
Karzinomgefährdung feststellen. Das Karzinomrisiko korreliert mit der Zahl der
gerauchten Zigaretten. Eine Verdopplung der sog. Pack-Years bedingt einen jeweils zweibis vierfachen Anstieg der Bronchialkarzinomsterblichkeit. Pack-Year ist das Produkt aus
der Zahl der täglich gerauchten Zigarettenschachteln und der Raucherjahre. Je früher der
Beginn des Rauchens im Leben, desto höher ist das Risiko (bis zu 30fach erhöht). Wenn
das Rauchen aufgegeben wird, verringert sich das Risiko mit Zunahme des rauchfreien
Intervalls. Das Plateau des Nichtrauchers wird allerdings nicht mehr völlig erreicht
(HÄUSSINGER et al., 1996). Basierend auf einer prospektiven Kohortenstudie der
American Cancer Society mit > 900.000 Teilnehmern und einem 6-jährigen
Beobachtungszeitraum wurde für das Lungenkarzinom das Mortalitätsrisiko für
Nichtraucher, aktuelle Raucher und Ex-Raucher berechnet (Tabelle X). Die jährliche
Lungenkarzinommortalität für aktuelle Raucher im Alter von 75 Jahren beträgt etwa 1/100
bei Männern und 1/200 bei Frauen. Verglichen mit aktuellen Rauchern beträgt das relative
Risiko von Nichtrauchern 0,05 oder weniger (BLACKWELL et al., 2000).
Tab. 1: Geschätztes relatives Sterberisiko an Bronchialkarzinomen nach Beendigung des
Nikotinkonsums: Nichtraucher und Ex-Raucher verglichen mit aktuellen Rauchern (Stopp:
Beendigung des Nikotinkonsums entsprechend Alterstufen in Jahren)
Relatives Risiko Alter 55
Männer
-Nichtraucher
-Stopp 30-39
-Stopp 40-49
-Stopp 50-54
-Stopp 55-59
-Stopp 60-64
-Aktueller
Raucher
Alter 65
Alter 75
Alter
55
Alter
65
Alter
75
0,07
0,17
0,40
1,0
0,05
0,11
0,22
0,33
0,60
1,0
0,04
0,10
0,15
0,23
0,31
0,49
1,0
Frauen
0,05
0,14
0,36
1,0
0,03
0,09
0,18
0,29
0,56
1,0
0,03
0,07
0,12
0,19
0,27
0,45
1,0
Die Rolle des Passivrauchens wird kontrovers diskutiert. Die größte bislang durchgeführte
Multicenterstudie zum Lungenkrebsrisiko bei Passivrauchern ergab für Deutschland eine
Erhöhung des Risikos auf das 1,5fache bei starker Passivrauchexposition im Kindesalter
8 / 110
(durch die Eltern), in der Freizeit und am Arbeitsplatz. Dauerte die Belastung am
Arbeitsplatz durch stark verrauchte Arbeitsräume länger als zehn Jahre, zeigte sich ein fast
doppelt so hohes Krebsrisiko verglichen mit den nicht oder nur geringbelasteten Personen
(BOFFETO, 1999).
Das bedeutsamste Karzinogen ist Teer. Der Teergehalt wird zwar durch den Filter
reduziert, durch tiefere Inhalationen kann dieser Schutzeffekt aber wieder vernichtet
werden (STUSCHKE et al., 1996).
Weitere Karzinogene stellen Asbest, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe,
Chrom, Nickel, Beryllium und Arsen dar (WOLF et al., 1997). Das Risiko, nach
Asbestexposition an einem Bronchialkarzinom zu erkranken, ist für Nichtraucher eher
gering. Dagegen bedeutet das Zusammentreffen von Asbestexposition und langjährigem
Rauchen eine Erhöhung des Karzinomrisikos auf das 90fache im Vergleich zu einer
nichtrauchenden „Normalpopulation“. Der kanzerogene Effekt von Asbest und
Zigarettenrauchen ist also multiplikativ. Die Latenzzeit zwischen Exposition und
Tumormanifestation liegt im Mittel bei 25 Jahren (RÖSLER et al., 1993). Man nimmt an,
dass das natürliche radioaktive Gas Radon in bestimmten geographischen Regionen
signifikant zur Exposition des Respirationstraktes gegenüber Strahlung beiträgt
(STEVENS und LOWE, 1997; NRC, NATIONAL RESEARCH COUNCIL, 1999).
Neben kanzerogenen Expositionen sind auch anlagebedingte Faktoren für die Entstehung
eines
Bronchialkarzinoms
erwähnenswert.
Angehörige
von
Patienten
mit
Lungenkarzinomen weisen ein bis zu 2,5fach erhöhtes Risiko auf (MÜLLER-HÖCKER,
2000). Allerdings muss bemerkt werden, dass trotz der Vielzahl der beim
Bronchialkarzinom nachgewiesenen molekularen Veränderungen,
die entscheidenden
Schritte in der Entstehung dieser Tumore nicht bekannt sind (WOLF et al., 1997). Unklar
ist, welche Bedeutung den genetisch determinierten Enzymsystemen, insbesondere den
mischfunktionellen Hydroxylasen (Cytochrom-p-450-System) zukommt, die bei der
Metabolisation
und
Aktivierung
von
Kanzerogenen
eine
Rolle
spielen.
Molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass der Prozess der Kanzerisierung
mit mehrfachen Mutationen des nukleären Genoms assoziiert ist (MÜLLER-HÖCKER,
2000). In der Entstehung des Bronchialkarzinoms scheinen sowohl aktivierte
Protoonkogene als auch alterierte Supressorgene involviert zu sein. Aus dem Bereich der
Tumorsuppressorgene ist mit einer Frequenz von 50-70% eine Veränderung von dem p53Gen beim nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom nachweisbar (HOLLSTEIN et al., 1991;
BRAMBILLA et al., 1997). Eine Metaanalyse zur Rolle des p53 als Prognosefaktor
9 / 110
zeigte, dass ein abnormer p53-Status in allen Tumorkategorien mit einer schlechten
Prognose assoziiert war (STEELS et al., 2001). Neben p53 lassen sich außerdem
Deletionen
der
Tumorsupressorregionen
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
3p
in
etwa
50%
der
Patienten
mit
nachweisen. Unter den aktivierten Onkogenen
kommt den Ras-Onkogenen eine besondere Bedeutung zu. Onkogene aus der Ras-Familie
codieren für ein membranassoziertes 21KD-Proteinprodukt, das Guaninnukleotide bindet,
Guanosintriphosphataktivität besitzt und in der Signaltransduktion involviert ist
(FISCHER et al., 2001). Ras-Punktmutationen finden sich in etwa 30% der
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome. Von besonderer Bedeutung ist dabei die K-RasMutation als eine spezifische Form der Mutation bei Adenokarzinomen (WOLF, 1997).
2.3.
Histologie & Lokalisation
Die vier wichtigsten histologischen Typen des Lungenkarzinoms sind laut STEVENS und
LOWE das Plattenepithelkarzinom mit einer Häufigkeit von etwa 50%, das kleinzellige
anaplastische Karzinom mit einer Häufigkeit von etwa 20%, das Adenokarzinom mit einer
Häufigkeit von etwa 20% sowie das großzellige anaplastische Karzinom mit etwa 10%. Ein
kleiner Anteil der Tumore kann ein gemischtes Differenzierungsmuster zeigen, wobei
insbesondere gemischte Adenokarzinome / Plattenepithelkarzinome auftreten. In der
Klassifikation der WHO (3. Ausgabe 1999) wird in differenzierte und undifferenzierte
Karzinome
unterschieden.
Zu
den
differenzierten
Karzinomen
zählen
das
Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom und kombinierte adeno-squamöse Karzinome.
Undifferenzierte Karzinome sind das kleinzellige und das großzellige Karzinom (TRAVIS
et al., 1999)
Plattenepithelkarzinome liegen meist zentral, in den großen Bronchien meist peripher der
ersten Aufzweigung und verursachen oft eine Bronchusobstruktion. Ein multizentrisches
Vorkommen ist selten. Die überwiegende Mehrheit der Plattenepithelkarzinome kommt bei
Männern vor. Etwa 98% aller Patienten sind Raucher. Im Vergleich zu anderen Tumorarten
wachsen sie relativ langsam. Die Tumorzellen beim Plattenepithelkarzinom haben ein gut
entwickeltes Zytoplasma, das gelegentlich eosinophil ist. Die Zellkerne zeigen Atypien und
Mitosen. Die Tumorzellen bilden große Zellkomplexe und oft kann man einen Einbruch in
die Lymphbahnen beobachten. Plattenepithelkarzinome verhornen unterschiedlich stark.
Die Differenzierungsgrade des Tumors werden entsprechend der Stärke der Verhornung
und des Ausmaßes an Atypien angegeben. Man unterscheidet zwischen:
10 / 110
1) hoch differenziertem verhornendem Plattenepithelkarzinom
2) mittelgradig differenziertem Plattenepithelkarzinom
3) wenig differenziertem Plattenepithelkarzinom
(NOLTENIUS, 1987; MÜLLER, 1994).
90%
der
Plattenepithelkarzinome
sind
zentral
in
Lappen-,
Segment-
oder
Subsegmentbronchien lokalisiert. 10% sind peripher lokalisiert und machen 50% der
Pankoast-Tumore aus. Diese Bronchialkarzinome nehmen ihren Ausgang von einer
Lungenspitze, infiltrieren frühzeitig in Pleura, Armplexus, Rippen und Weichteile der
oberen Thoraxapertur (MÜLLER-HÖCKER, 2000).
Adenokarzinome wachsen meist in der Peripherie der Bronchien und infiltrieren die Pleura.
Sie können lange asymptomatisch bleiben und wachsen langsam, neigen jedoch zu früher
Metastasierung. Histologisch zeichnen sie sich durch ausgeprägte Infiltration von
Blutgefäßen aus (STUSCHKE et al., 1996; MÜLLER 1994). Besteht keine
Metastasierung, hat diese Untergruppe eine bessere Prognose als andere Lungenkrebsarten
(STEVENS
und
LOWE,
1997).
Die
Inzidenz
des
Adenokarzinoms
ist
geschlechtsabhängig. Der Anstieg der Adenokarzinome ist bei Frauen stärker als bei
Männern (MORGAN et al., 2000). Nach der WHO-Klassifikation 1999 lassen sich
lichtmikroskopisch folgende Typen unterscheiden:
1) Azinäre Adenokarzinome
2) papilläre Adenokarzinome
3) solide schleimbildende Adenokarzinome
4) bronchioloalveoläre Karzinome, sog. Alveolarzellkarzinome
(TRAVIS et al., 1999).
Die bronchioloalveolären Karzinome leiten sich teilweise von Pneumozyten Typ II,
teilweise von Clarazellen ab und können auch eine Schleimbildung aufweisen (MÜLLERHÖCKER, 2000). Ein besonderes histologisches Merkmal ist die Ausbreitung entlang der
Septen. Das Karzinom kann als lokalisierter Knoten, multipel oder diffus wachsen
(STUSCHKE et al., 1996). Häufig sind peripher gelegene Adenomkarzinome verbunden
mit Narben oder interstitieller Fibrose (REITEMEYER, 1986). Es ist jedoch nicht sicher,
dass diese Art der Narben-Karzinome tatsächlich infolge einer vernarbenden Entzündung
11 / 110
entstehen. Das Narbengewebe könnte durch tumorbedingte Atelektase vorgetäuscht werden
(NOLTENIUS, 1987).
Beim großzelligen Karzinom ist keine Differenzierung und somit keine Klassifizierung
möglich. Elektromikroskopisch können jedoch oft Merkmale dargestellt werden, die
entweder auf einen plattenepithelialen oder einen adenokarinomatösen Ursprung hindeuten.
Wie die Adenokarzinome neigen die großzelligen Karzinome zur frühen hämatogenen
Ausbreitung . Sie haben eine schlechte Prognose und sind zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung oft schon sehr ausgedehnt (STEVENS und LOWE, 1997).
Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist am häufigsten bei starken Rauchern mit frühem
Beginn zu finden und bei Beschäftigten im Uranbau. 90% der kleinzelligen Karzinome
entstehen zentral (MÜLLER-HÖCKER, 2000). Es sind überwiegend Männer befallen.
Bei der Mehrzahl der kleinzelligen Karzinome sind die Zellen klein und liegen dicht
nebeneinander. Die kleinzelligen Karzinome entstehen im Bronchialepithel, weisen jedoch
eine Differenzierung in neuroendokrine Zellen auf, wodurch sich paraneoplastische
Syndrome erklären lassen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung haben bereits ca. 85%
metastasiert, da dieser histologische Typ sehr schnell wächst und früh Metastasen bildet
(STEVENS und LOWE, 1997).
Das Bronchialkarzinom präsentiert sich histologisch als eine heterogene Gruppe. Aufgrund
der Unterschiede im biologischen Verhalten, wie auch im Ansprechen auf eine
Behandlung,
werden
klinisch
das
kleinzellige
Bronchialkarzinome
und
den
nichtkleinzellige Bronchialkarzinome unterschieden (STUSCHKE et al., 1996).
2.4.
Stadieneinteilung
Die Notwendigkeit einer Klassifizierung und Stadieneinteilung ergibt sich aus der
Tatsache, dass Größe und Ausbreitung einer malignen Geschwulst in entscheidendem
Umfang
die Prognose und Therapieentscheidung beeinflussen. In den nachfolgenden
Tabellen ist die Stadieneinteilung
des Bronchialkarzinoms nach dem TNM-System
dargestellt. Dieses System berücksichtigt die Tumorgröße, die regionären Lymphknoten
und die Fernmetastasen (UICC, 1997).
12 / 110
Tab. 2: Klinische TNM- Klassifikation der UICC 1997
Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden / positive Zytologie, jedoch Tumor
weder radiologisch noch bronchoskopisch sichtbar
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung
T2
Tumor mehr als 3 cm Ausbreitung in Hilusregion / Invasion von viszeraler Pleura /
Befall des Hauptbronchus, 2 cm oder weiter distal der Carina/ Atelektase oder
obstruktive Entzündung bis zum Hilus
T3
Tumor jeder Größe mit Befall von Brustwand / Zwerchfell / parietales Perikard /
mediastinale Pleura / totale Atelektase / Tumor im Hauptbronchus weniger als
2 cm distal der Carina
T4
Tumor jeder Größe mit Befall von Mediastinum / Herz / großen Gefäßen /
Trachea / Ösophagus/ Wirbelkörper / Carina / Tumor mit malignem Pleuraerguss
N
Regionäre Lymphknoten
NX
Regionäre Lymphknoten (LK) können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastasen in ipsilateralen peribronchialen LK und/oder in ipsilateralen Hilus-LK
N2
Metastasen in ipsilateralen, mediastinale und/oder subcranialen LK
N3
Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder
kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären LK
M
Metastasen
MX
Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
13 / 110
Tab. 3: Stadiengruppierung des Bronchialkarzinoms unter Berücksichtigung von T, N, M
(UICC 1997)
Okkultes Karzinom TX N0 M0
Stadium 0
Tis N0 M0
Stadium I A
T1 N0 M0
Stadium I B
T2 N0 M0
Stadium II A
T1 N1 M0
Stadium II B
T2 N1 M0;
T3 N0 M0
Stadium III A
T1 N2 M0;
T2 N2 M0;
Stadium III B
Jedes T N3 M0; T 4 Jedes N M0
Stadium IV
Jedes T Jedes N
2.5.
T3 N1 M0;
T3 N2 M0
M1
Metastatische Ausbreitung & Prognose
Der Krankheitsverlauf und das Schicksal von Patienten mit bösartigen Lungentumoren
werden entscheidend vom Ausmaß und Ort der Metastasierung geprägt. Die
Tumorausbreitung erfolgt hierbei über drei Wege: lokal (intrathorakal), regional (über
Lymphbahnen)
und
hämatogen
(Fernmetastasen)
(STUSCHKE
et
al.,
1996).
Plattenepithelkarzinome zeigen zum Zeitpunkt der Diagnose überwiegend eine lokale
Manifestation, eventuell mit hilären Lymphknotenmetastasen. Hämatogene Metastasen
sind hingegen zum Zeitpunkt der Diagnose selten. Insbesondere bei Adenokarzinomen und
großzelligen Karzinomen besteht dagegen zum Zeitpunkt der Diagnose häufig eine
hämatogene Streuung (MÜLLER-HÖCKER, 2000). Bei der hämatogenen Metastasierung
können alle Organe und Körperregionen befallen werden. Nach den Ergebnissen
zahlreicher Studien sind bei primären bösartigen Lungentumoren hämatogene Metastasen
in
der
Leber
mit
40%,
nach
den
thorakalen
Lymphknoten,
die
häufigste
Metastasenlokalisation. Weitere, im Rahmen der Fernmetastasierung bevorzugte Organe
sind Skelettsystem (28,9%), Nebennieren (26,1%) und das ZNS (14%). Bei der
lymphogenen Ausbreitung bösartiger Lungentumore sind zunächst die regionären
intrapulmonalen und hiliären Lymphknoten beteiligt. Diese dem N1-Stadium der TNMKlassifikation
entsprechenden Lymphknoten weisen nach Untersuchungen aus dem
Obduktionsgut in 82,5 % der Fälle einen metastatischen Tumorbefall auf. Mediastinale
Lymphknoten sind in 57% der Fälle befallen. Der Nachweis ipsilateraler mediastinaler
14 / 110
Lymphknotenmetastasen, also eines N2-Stadiums, bedingt eine gegenüber dem N1Stadium deutliche Verschlechterung der Prognose. Der Bifurkationslymphknoten ist die
häufigste mediastinale Metastasenlokalisation - unabhängig von der Lappenlokalisation
der Primärtumore. In diesem Bereich konnten für die kontralaterale mediastinale
Metastasierung verantwortliche, zur Gegenseite kreuzende Lymphgefäßverbindungen
nachgewiesen werden (JUNKER et al, 1989).
Nach einer retrospektiven Analyse von 3750 Patienten lag die 5-Jahres-Überlebensrate im
Stadium I zwischen 36% und 62%, im Stadium II zwischen 23% und 34%, im Stadium III
zwischen 5% und 8% sowie im Stadium IV bei nur 2% (MOUNTAIN, 1986). Im
Allgemeinen lässt sich feststellen, dass die Prognose für Patienten mit gesicherten
nichtkleinzelligen bösartigen Lungentumoren bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von
weniger als 10% weiterhin ausgesprochen schlecht ist (MÜLLER, 2002).
2.6.
Aktivitätsindex zur Beurteilung des Allgemeinzustandes
Sowohl die Therapie als auch die Prognose werden in einem erheblichen Umfang vom
Allgemeinzustand des Patienten beeinflusst. In der klinischen Onkologie werden Schemata
zur Beurteilung des Allgemeinzustandes verwendet. In den nachfolgenden Tabellen wird
einmal
das
Schema
nach
Karnofsky
sowie
die
Befindlichkeitsskala
nach
EORT/RTOG/WHO beschrieben (SAUER, 1996). (Tab. 4)
15 / 110
Tab. 4: Beurteilung des Allgemeinzustandes nach dem Karnofsky-Index
100 %
Normale Aktivität, keine sichtbaren Krankheitszeichen, Normalität
90 %
Fähigkeit zu normaler Aktivität, keine Symptome oder Krankheitszeichen
80 %
Normale Aktivität unter Anstrengung, einige Krankheitszeichen oder
Symptome
70 %
Patient kann sich selbst versorgen, ist aber zu normaler Aktivität und zur
Arbeit unfähig
60 %
Patient braucht gelegentlich Hilfe, kann aber die meisten Angelegenheiten
selbst erledigen
50 %
Patient ist beträchtlich hilfsbedürftig, benötigt oft medizinische Pflege
40 %
Patient ist auf Pflege und Hilfe angewiesen
30 %
Starke Behinderung, Krankenhausaufnahme indiziert, noch keine Lebensgefahr
20 %
Krankenhausaufnahme notwendig, starke Krankheitszeichen, supportive
Therapie notwendig
10 %
Sterben
Tab. 5: Befindlichkeitsskala nach EORTC/RTOG/WHO
Grad 0
Volle körperliche Leistungsfähigkeit (Karnofsky 100)
Grad 1
Geringe körperliche Beeinträchtigung wie leichte Ermüdung, Abgeschlagenheit
(Karnofsky 90-80)
Grad 2
Mäßige körperliche Beeinträchtigung: starke Müdigkeit, Abgeschlagenheit,
Selbstversorgung noch möglich (Karnofsky 60-70 )
Grad 3
Starke körperliche Beeinträchtigung: starke Müdigkeit, zeitweise
Bettlägerigkeit, Selbstversorgung nur noch mit Hilfe (Karnofsky 40-50)
Grad 4
Massive körperliche Beeinträchtigung: ständige Bettlägerigkeit, Hospitalisation
notwendig (Karnofsky < 40)
16 / 110
2.7.
Diagnose
Beim Bronchialkarzinom bestimmen drei Überlegungen das diagnostische Vorgehen:
die Festlegung von Ausdehnung und histologischem Typ des Primärtumors, die Festlegung
einer ggf. vorhandenen Metastasierung sowie ihrer Lokalisation und schließlich die
Analyse der Funktion von Atmung und Kreislauf hinsichtlich eines möglichen geplanten
Operationseingriffes (PANKOW et al, 1995).
Die klinischen Symptome wie Husten, Hämoptoe, Dyspnoe, Fieber, Thoraxschmerz und
Appetitlosigkeit sind uncharakteristisch (UKENA et al, 2002). Lediglich direkte
Symptome durch lokal oder systemisch fortgeschrittene Tumorausbreitung wie Heiserkeit
(Rekurrensparese), Dysphagie (Ösophagusinfiltration) und reduzierter Allgemeinzustand
(Karnofsky-Index < 70) sind charakteristisch. Bei der klinischen Untersuchung sind neben
Perkussion und Auskultation der Lunge, vor allen Dingen die Palpation der Lymphknoten,
speziell der supraklavikulären Lymphknotenregionen, von Wichtigkeit. Bei der apparativen
Diagnostik zur Erfassung des Primärtumors sowie der Fernmetastasen
konventionelle
Radiologie,
der
Ultraschall,
die
haben die
Computertomographie
und
die
Magnetresonanztomographie, die Bronchoskopie und die Mediastinoskopie eine wichtige
Funktion (STUSCHKE et al., 1996). Bei radiologischem Tumorverdacht kann in ca. 50%
der Fälle bronchoskopisch ein Tumor erfasst werden. Für endobronchial sichtbare Tumore
oder Schleimhautalterationen ist die Zangenbiopsie der Goldstandard. Mittels der
transbronchialen Nadelaspiration können zytologische Präparate aus tieferliegenden
Tumoranteilen gewonnen werden, besonders bei endobronchial nicht sichtbaren Tumoren
oder Lymphknoten. Eine Bronchiallavage zur zytologischen Aufarbeitung sollte sich
anschließen. Als zusätzliche zytologische Methode mit niedriger Komplikationsrate und
hoher
diagnostischer
(BÜLTZINGSLÖWEN
Ausbeute
et
al.,
kann
2000;
der
Bürstenabstrich
HERTH
et
al.,
eingesetzt
2002).
werden
Bei
allen
Therapieentscheidungen auf der Basis des klinischen Tumorstadiums muss bedacht
werden, dass nur in durchschnittlich etwa 50% bis 60% der Fälle eine Übereinstimmung
zwischen klinischem Staging und pathologischem Staging besteht. Die Indikation zur
invasiven Abklärung aller fraglichen Befunde sollte daher großzügig gestellt werden
(BÜLZEBRUCK et al., 1992; HOFFMANN et al., 2002). Eine gering belastende
invasive Methode zur histologischen Diagnosesicherung ist die Lymphknotenbiopsie oder
Exstirpation von palpatorisch auffälligen zervikalen oder supraklavikulären Lymphknoten.
Mittels
der
Mediastinoskopie
können
paratracheale,
tracheobronchiale
und
Bifurkationslymphknoten im Mediastinum beurteilt werden. Die Videothorakoskopie ist
17 / 110
eine neue, elegante Methode zum prätherapeutischen Staging. Sie erfolgt in
Allgemeinnarkose mit Doppellumenintubation, um eine Atelektase der ipsilateralen Lunge
zu gewährleisten. Es werden zwei bis drei Trokarinzisionen im dritten und vierten
Interkostalraum (ICR) angelegt und die Optik über eine Inzision in den fünften ICR
eingeführt. Die Videothoraskopie erlaubt neben der Biopsie mediastinaler Lymphknoten
eine direkte Visualisierung des Tumors mit Abklärung einer fraglichen hilären oder
mediastinalen Kompression bzw. Infiltration. Nachteilig gegenüber der Medianoskopie ist
die Möglichkeit der ausschließlich einseitigen Exploration (HOFFMAN et al., 2002).
In den letzten Jahren hat die Untersuchung sog. Tumormarker Aufmerksamkeit gefunden.
Hier sind die neurospezifischen Enolase (NSE), das karzinoembryonale Antigen (CEA),
besondere Proteine, wie CA 50 und Tissue polypeptide antigen sowie andere
neuroendokrine oder epitheliale Marker zu nennen. Sie sind bedeutend für die
Verlaufsbeurteilung und weniger für die direkte Diagnostik oder Frühdiagnostik von
Karzinomen (BERGMANN et al., 1993; BUCCHERI et al., 1992; PANKOW et al.,
1995). Zur Strategie der Frühdiagnose ist anzumerken, dass die optimale Früherkennung
des Bronchialkarzinoms noch nicht befriedigend geklärt ist. Es gibt röntgenologische und
zytologische Ansätze, wobei die Ersteren im Vergleich leistungsfähiger waren, da bei
ihnen die Frage der Beurteilungsqualität nicht so kritisch ist.
2.8.
Therapie
2.8.1. Operative Behandlung
Die chirurgische Behandlung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium I und
II, d.h. bei T1-2 Karzinomen mit oder ohne peribronchialen oder ipsilateral-hiliären
Lymphknotenbefall (N0, N1), ist seit drei Jahrzehnten unverändert die Therapie der Wahl
(MARTIN et al., 1977; MEYER et al., 1987; MARTIN et al., 1988; VOGTMYOKOPF et al., 1989; STUSCHKE et al., 1996; BRANSCHEID et al., 1997;
PRÄUER et al., 2000; DIENEMANN, 2001).
Die diagnostischen Maßnahmen sollten zum Ziel haben, die onkologische, die funktionelle
sowie die allgemeine Operabililät abzuklären (GOLDSTRAW et al., 1991). Nur ca. 40%
der Patienten können nach adäquater präoperativer Diagnostik einer Operation zugeführt
werden (BRANSCHEID, 1997). Eine respiratorische Globalinsuffizienz bedeutet in der
Regel funktionelle Inoperabilität. Die Einsekundenkapazität (FEV1) hat sich als der
wichtigste Parameter zur Abschätzung des operativen Risikos und der späten
18 / 110
postoperativen Lungenfunktion erwiesen. Die postoperative FEV1 muss in jedem Fall
größer als 800 ml sein, um einen resezierenden Eingriff zuzulassen (HOFFMANN et al.,
2002).
Die chirurgische Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms mit kurativer
Zielsetzung setzt voraus, dass sich die Erkrankung auf den Thorax beschränkt. Die
komplette,
d.h.
radikale
Standardresektionsverfahren
Resektion
sind
die
des
Tumors
Lobektomie,
ist
die
eine
Vorraussetzung.
Bilobektomie
oder
die
Pneumonektomie. Nicht-anatomische oder atypische Lungenresektionen sind nur in
Ausnahmefällen bei Hochrisikopatienten gerechtfertigt. Nichtbefallene Lungenlappen
sollten erhalten und ggf. reanastomosiert werden (bronchoplastische Operationen). Eine
Tumoreröffnung intraoperativ ist zu vermeiden, um eine Tumorverschleppung zu
verhindern. Die En-block-Resektion aller infiltrierten Strukturen ist daher obligat. Alle
Resektionsränder (Bronchus, Gefäße, periphere Absetzungsränder) sollten intraoperativ
mittels Schnellschnittdiagnostik mikroskopisch auf Tumorfreiheit überprüft werden um
ggf., soweit funktionell und technisch möglich, eine Nachresektion vorzunehmen
(BRANSCHEID, 1997; SUNDER-PLASMANN, 1997; HOFFMANN et al., 2002).
Die Lymphadenektomie ist ein wesentlicher Bestandteil der Malignomchirurgie. Bei
unsachgemäßer oder nicht durchgeführter Lymphadenektomie ist auch bei noch so
suffizienter Lungenparenchymresektion das Lympphknotenrezidiv sicher (MEYER et al.,
1987; VOGT-MYOKOPF et al., 1989; WARREN et al., 1994; GINSBERG et al.,
1995). Junker und Müller konnten in ihrer Studie in 45% der Fälle nachweisen, dass beim
Bronchialkarzinom im Verlauf des anzunehmenden Metastasierungsweges, Lymphknoten
übersprungen werden. Jeder Lymphknoten kann als erste Manifestation der lymphogenen
Metastasierung in Frage kommen (JUNKER et al., 1989). Jeder N1 Lymphknotenstatus
beeinträchtigt insgesamt die Prognose (SCHNEIPP-MENDELSSOHN et al., 1997).
Die Ergebnisse der chirurgischen Therapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom
werden durch die perioperative Letalität und das Langzeitüberleben nach Resektion
bestimmt. Die perioperative Letalität wird im Wesentlichen durch Patientenfaktoren wie
Alter und Komorbidität beeinflusst. Tumorabhängige Faktoren bestimmen die Größe des
Eingriffs (HOFFMAN et al., 2002). Dominierender prognostischer Faktor für das
Langzeitüberleben ist die Radikalität der Resektion (DIENEMANN et al., 2001).
Die 5-Jahres-Überlebensraten nach chirurgischer Therapie werden in der Literatur im
Stadium Ia mit 67-70%, im Stadium Ib mit 57-60%, im Stadium IIa mit 52-55%, im
Stadium IIb 33-38% und im Stadium IIIa mit 15-25% beschrieben (SCHNEIDER et al.,
19 / 110
1995; HÄUSSINGER et al., 1996; MOUNTAIN, 1996). In der nachfolgenden Tabelle 6
werden die Ergebnisse der operativen Therapie im Patientengut der Thoraxklinik
Heidelberg aus den Jahren 1988 bis 1997 beispielhaft dargestellt (HOFFMAN et al.,
2002).
Tab.
6:
Langzeitüberleben
nach
kurativer
Operation
(R0-Resektion)
beim
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom
P-Stadium
N
I
684
II
415
IIIA
299
IIIB
273
1 Jahr
88%
79%
65%
57%
3 Jahr
70%
51%
37%
26%
5 Jahr
57%
41%
25%
20%
7 Jahr
48%
36%
17%
14%
Median (Monate)
82
38
22
16
2.8.2. Strahlentherapeutische Behandlung
Für
70-80%
aller
Patienten
mit
nichtkleinzelligem
Bronchialkarzinom ist
die
Strahlentherapie die einzig wirksame Behandlung, die angeboten werden kann. Es handelt
sich um jene Patienten, bei denen die prognostischen Vorteile einer Resektionsoperation
wegen Inoperabilität des Patienten oder wegen nicht mehr gegebener Resektabilität des
Tumors nicht genutzt werden können (O’CONNOR, 1985; EMAMI et al., 1992;
SCHMIDT, 1995).
Eine moderne Strahlentherapie kann heute auf eine hochwertige Ausrüstung nicht mehr
verzichten. Dazu gehören moderne Elektronenbeschleuniger mit der Möglichkeit,
Photonen- und Elektronenstrahlen unterschiedlicher Energien zu erzeugen und den
pathologisch anatomischen Erfordernissen anzupassen (GADEMANN et al., 1996).
Ergänzt wird die perkutane Strahlentherapie durch die Möglichkeit, in einem kleinen
Volumen durch Kontaktbestrahlung mit einem Radionuklid eine hohe Dosis einzustrahlen.
Dies gelingt mit der Afterloading-Methode, meist in High-Dose-Verfahren mit Iridium
(192Ir) (KATH et al., 1995; BUSCH
et al., 2000). Eine Indikation zur
Afterloadingtherapie ist bei stenosierenden Tumoren des Bronchialsystems gegeben.
Längerfristige Erfolge sind in der Regel nur bei kleineren Tumoren bis zu einem
Querdurchmesser von 3 cm zu erreichen. Jenseits dieser Grenze wird aufgrund des steilen
20 / 110
Dosisabfalls mit zunehmendem Abstand von der Quelle nur noch eine geringe
Strahlendosis mit entsprechend geringer Wirkung erreicht (FICHER et al., 2000).
Der eigentlichen Strahlentherapie geht eine Therapieplanung für den einzelnen Patienten
voraus,
die
die
individuellen
anatomischen
und
topographischen
Verhältnisse
berücksichtigt. Nur eine für den Einzelfall optimierte Dosisverteilung im Tumorgebiet
kann zu dem angestrebten Therapieerfolg führen. Diagnostische Verfahren wie
Computertomographie oder/und Kernspintomographie, die den Tumor in vielen Ebenen
darstellen
können,
ermöglichen
es,
die
Bestrahlungsplanung
dreidimensional
durchzuführen. Dabei ist es möglich, durch Schonung von gesundem Gewebe die Dosis im
Tumor zu erhöhen und eine homogenere Dosis einzuhalten. Die Dosis wird so über
mehrere, durch ein besonderes System von Satellitenblenden (sog. Multi-LeafKollimatoren) geformte Eintrittsfelder appliziert. Sie berücksichtigen fast ausschließlich
den Tumor. Neben- und Spätwirkungen im gesunden Nachbargewebe werden reduziert
(ZIMMERMANN et al., 1995; BAUMANN et al.; 2002).
Bestrahlt werden die Primärtumorregion, ein Sicherheitssaum von mindestens 1-2 cm über
röntgenologischen
Tumorgrenzen
hinaus,
sowie
obligat
die
regionären
Lymphabflussgebiete im gleichseitigen Hilus und im Mediastinum und fakultativ die
supraklavikulären Lymphknoten. Bei Tumorsitz in einem Oberlappen und/oder bei
gesichertem mediastinalen Lymphknotenbefall (N2) sollten aufgrund des dann gehäuften
okkulten Befalls, beide supraklavikulären Lymphknotenmanifestationen mitbestrahlt
werden. Dies ist nicht erforderlich bei Primärtumorsitz im Mittel- oder Unterlappen, falls
die mediastinalen Lymphknoten tumorfrei sind (N0-1). Manifeste kontralaterale
Hiluslymphome signalisieren meist eine palliative Situation (SCHMIDT, 1995). Die
mehrheitlich empfohlene kurative Gesamtdosis im Zielvolumen an makroskopischen
Tumormanifestationen beträgt zwischen 60-70 Gray (Gy) bei einer konventionellen
Fraktionierung. Auf okkulte Manifestationen werden 50 Gy appliziert. Dieser Standard
basiert auf einer randomisierten Studie der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 7310) (PEREZ et al., 1980; O`CONNOR et al., 1985; RICHARDS et al., 1985; EMAMI
et al., 1992).
Bei Einzelfraktionen von 1,8 bis 2 Gy pro Bestrahlungstag (konventionelle Fraktionierung)
ergeben sich 33-40 Bestrahlungen und damit eine Bestrahlungsdauer von etwa sieben bis
acht Wochen. Als unkonventionelle Fraktionierungsschemata werden vereinzelt die
Hyperfraktionierung
oder
akzelerierte
Fraktionierung
eingesetzt.
Bei
der
Hyperfraktionierung werden reduzierte Einzeldosen meist zweimal pro Tag appliziert. Als
21 / 110
akzelerierte Fraktionierung wird eine Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit oder genauer
eine Anhebung der Dosis pro Woche über die bei der konventionellen Fraktionierung
üblichen 10 Gy bezeichnet. Ziel dieser Verfahren ist eine Erhöhung der lokalen
Tumorkontrolle (BAUMANN et al., 2002). Eine Verbesserung der langfristigen
Überlebensquoten scheint jedoch bei diesen Fraktionierungsschemata nicht gesichert zu
sein (SAUSE et al., 1997; BAUMANN et al., 2001).
Im strahlentherapeutischen Alltag nimmt die Radiotherapie als Palliativbehandlung einen
herausragenden Platz ein. Auch bei Fernmetastasen in Knochen und Gehirn verspricht die
Bestrahlung effektive Linderung und Verhütung von Symptomen. Das Zielvolumen bei der
palliativen Strahlentherapie umfasst, integriert die für bestehende oder kurzfristig drohende
Symptome
bzw.
Komplikationen
verantwortlichen
Tumormanifestationen.
Die
Gesamtdosen betragen 50-60 Gy bei konventioneller Fraktionierung mit 2 Gy pro Tag. Bei
sehr stark reduziertem Allgemeinzustand ist die Applikation von Einzeldosen von 5 Gy
eins bis zweimal pro Woche vertretbar. Ein palliativer Erfolg ist bei Gesamtdosen um 20
Gy zu erwarten (SCHMIDT, 1995).
Der Pancoast-Tumor nimmt in der Radiotherapie eine Sonderstellung ein. Üblich ist die
präoperative Strahlentherapie mit Dosen zwischen 40 und 50 Gy. Nach einer
anschließenden Erholungsphase von etwa vier Wochen wird üblicherweise die Operation
angeschlossen. Diese kombinierte Therapie führt in 85% der Fälle zu einer lokalen
Tumorkontrolle und zu 5-Jahres-Überlebensraten bis zu 25% (O'CONNOR et al., 1985;
EARL et al., 1992; ENAMI et al., 1992; LYNCH et al., 1994; SCHMIDT, 1995).
Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse klinischer Untersuchungen durchschnittliche 5Jahres-Überlebensraten von 20% bei medizinisch inoperablen Patienten mit einem
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium I und II nach einer Radiotherapie mit 60
Gy
in
konventioneller
Fraktionierung.
Betrachtet
man
alle
fernmetastasenfreie
Ausgangsstadien zeigen die Ergebnisse der alleinigen perkutanen Strahlentherapie bei 1045% der Fälle eine komplette Remission je nach Patientenkollektiv. Fünf Jahre nach der
Therapie leben nur noch etwa 5% (HOLSTI et al., 1980; PEREZ et al., 1982;
RICHARDS et al., 1985; SIMPSON et al., 1985; WEISENBUGER et al., 1986;
PEREZ et al., 1986; HEILMANN et al., 1987; HAFTY et al., 1988; ZHANG et al.,
1989; SCMIDT, 1995; BAUMANN et al., 2001; BAUMANN et al., 2002).
22 / 110
2.8.3. Chemotherapeutische Behandlung
Da nichtkleinzellige Bronchialkarzinome durch eine niedrigere Proliferationsrate eine
langsamere Wachstumsgeschwindigkeit und eine spätere Metastasierung als zum Beispiel
das kleinzellige Bronchialkarzinom aufweisen, ist die Ansprechbarkeit gegenüber einer
Chemotherapie geringer. Die Ergebnisse, insbesondere in der Behandlung der
fortgeschrittenen Stadien des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms, sind immer noch
unbefriedigend. Die Remissionsraten liegen bei den metastasierten Stadien deutlich unter
40%, meist zwischen 20 und 30% und das mediane Überleben beträgt in den meisten
Studien lediglich wenige Wochen (GANZ et al., 1984; WILLIAMS et al., 1987; QUOIX et
al., 1988; RAPP et al., 1988; GATZEMEIER, 1995; ANDERSON et al., 2000). Allerdings
wurde 1993 in Lancet eine Metaanlyse publiziert, die einen Rückgang der Mortalität beim
fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom bei therapierten Patienten während
der ersten sechs Monate anzeigte, verbunden mit einer Steigerung der Lebensqualität der
behandelten Patienten (SOUQUET et al., 1993). In einer randomisierten Studie von Cartei
wies die mit Chemotherapie behandelte Gruppe gegenüber der unbehandelten Gruppe
einen deutlichen Überlebensvorteil auf. Der Unterschied in der medianen Überlebenszeit
von 6,1 Monaten unter Chemotherapie gegenüber 4,0 Monaten in der Kontrollgruppe war
mit p<0,0001 hochsignifikant (CARTEI et al., 1993).
In einer großen Metaanalyse, die 6247 Patienten aus über 100 Studien erfasste, zeigte sich
der Trend zu einer höheren Remissionsrate bei Patienten, die prätherapeutisch ein
geringeres Tumorvolumen aufwiesen. Die Chemotherapie im Stadium III war, verglichen
mit
dem Stadium IV, deutlich effektiver (DONNADIEU et al., 1991). In der
Monochemotherapie gehören Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid, Vindesin/Vinblastin,
Mitomycin C und Cisplatin zu den wichtigen Einzelmedikamenten. Sie können
Remissionsraten
>15%
bewirken.
Carboplatin
und
Etoposid
sind
in
der
Monochemotherapie etwas weniger wirksam, es sind aber wichtige Partner im Rahmen von
Kombinationstherapien (KRIS et al., 1985; KREISMAN et al., 1987; SCHILLER et al.,
2002). Monochemotherapien sind bezüglich Remissionsraten und Remissionsdauer
gegenüber einer Polychemotherapie unterlegen (WOLF et al., 2002). Polychemotherapien,
die auf Cisplatin basieren, erbrachten in Phase II-Studien hohe Remissionsraten um 40%
(BUNN, 1989; KLATERSKY et al., 1989; GRALLA et al., 1991; VON PAWEL et al.,
2000). Die Zahl der verschiedenen Chemotherapiekombinationen ist unüberschaubar. In
der Mehrzahl der Fälle werden Kombinationen angewandt, die Platinsalze, Isfosfamid,
23 / 110
Vinkaalkaloide und Mitomycin C enthalten. Noch existiert kein akzeptierter Standard. Die
Ergebnisse der o.g. Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Chemotherapie nach,
so dass es nicht gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten.
Letztendlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Überprüfung und Weiterentwicklung
alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente, die Ergebnisse der
Chemotherapie weiter zu verbessern.
2.8.4. Interdisziplinäre Behandlungskonzepte
Die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie wird risikoadaptiert in Abhängigkeit
von Lymphknotenstatus und Vollständigkeit der Tumorresektion gestellt. Findet man nach
kurativer Resektion ein mediastinaler Lymphknotenbefall (N2 oder N3), so werden das
Mediastinum und die Tumorregion nachbestrahlt. Auch bei inkompletter Resektion
(R1/R2) ist eine postoperative Radiatio indiziert (SCHNEIDER et al., 1995; SAWYER et
al., 1997; SERKE et al., 2002).
Im Stadium III und IV liegt bislang keine befriedigende Therapie vor. Diese Tumorstadien
sind deshalb Gegenstand klinischer Studien, in denen der Einsatz multimodaler
Therapiekombinationen aus Strahlentherapie, Chemotherapie und ggf. Operation geprüft
wird. Die, der Kombinationsbehandlung zugrunde liegende Rationale, zielt auf die
Verstärkung der lokalen Effektivität der Bestrahlung durch Verhinderung der Reparatur des
Strahlenschadens, der Zellzyklus-Synchronisierung und der verstärkten Reoxygenierung
der Proliferation klonogener Zellen in den Bestrahlungspausen ab (DEWIT, 1987;
PHILLIPS, 1996). Weiterhin wird im präoperativen Ansatz der Radiochemotherapie eine
Erhöhung der (R0) Resektionsrate erwartet. Auch hätte eine Beseitigung von klinisch
inapparenten Mikrometastasen und die potentielle Verringerung der intraoperativen
Tumorzellaussaat eine Senkung der Fernmetastasierungsrate zur Folge (RÜBE, 1997;
ALBAIN et al., 2000). Besondere Bedeutung könnte ein solcher Therapieansatz für
selektionierte
Patienten
im
Stadium
IIIB
mit
ausgedehnter
mediastinaler
Lymphknotenmetastasierung oder Organinvasion erlangen (THOMAS et al., 2002).
Einige randominisierte Phase-II-Studien zur primären simultanen oder sequentiellen
Radiochemotherapie zeigen eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit der
Patienten gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie (LE CHEVALLIER et al., 1992;
SHAAKE-KONING et al., 1992; DILLMAN et al., 1996). Dennoch hat die kombinierte
Radiochemotherapie keinen Eingang in die Routinebehandlung gefunden. Es bedarf
24 / 110
weiterer multizentrisch angelegter Phase-III-Studien mit größeren Fallzahlen, die diese
Konzepte im nationalen und internationalen Rahmen definitiv evaluieren und absichern.
In der folgenden Tabelle ist eine Übersicht der derzeitigen Behandlungsstrategien in
Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung
dargestellt (HUBER et al., 2000;
HOFFMAN et al., 2002)
Tab. 7: Stadiengerechte Therapie beim nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Stadium
Operation
Radiotherapie
Chemotherapie
I
Ja
Nur bei Inoperabilität
Nur in klinischen
Studien
II
Ja
Nur bei Inoperabilität
Nur in klinischen
Studien
IIIA
Ja, im Rahmen
multimodalen Therapie
Ja, bei Inoperabilität,
postoperativ bei N2
und/oder R1/R2
Ja, präoperativ
IIIB
Nein (nur in
Einzelfällen)
Ja, als primäre Therapie
(ggf. postoperativ)
In Kombination mit
Radiotherapie in
klinischen Studien
Palliativ
Palliativ
Palliativ
IV
2.9.
Akute und chronische Strahlenfolgen
Jede Strahlendosis tötet eine bestimmte Anzahl von Zellen ab. Dies wird makroskopisch
erst nach der nächsten Zellteilung, die je nach Gewebeart nach Stunden bis Monaten
erfolgen kann, sichtbar. In Geweben mit einem hohen Zellumsatz, zum Beispiel
Dünndarm, werden durch die Bestrahlung viele Zellen abgetötet, was klinisch zu akuten
Reaktionen führt. Diese Frühfolgen sind durch Proliferation der Stammzellen rasch
reparabel. Spätfolgen sind dagegen nur partiell zu beheben, weil die Stammzellen einen
Teil ihrer Proliferationskapazität verloren haben. Es kommt zu Atrophie (RICHTER et
al.,1995). Die RTOG ( Radiation Therapy Onkology Group in den Vereinigten Staaten)
unterscheidet zwischen den akuten (Tag 1-90 nach Beginn der Radiotherapie) und den
chronischen Strahleneffekten (>90 Tage nach Beginn der Radiotherapie) (SAUER, 1996).
Empirische Daten zeigen, wie häufig akute und chronische Strahlenfolgen für verschiedene
Gewebe und unterschiedliche Strahlendosen sind. Es ergeben sich die sog. Toleranzdosen
(TD). Sie gelten für die jeweilige Strahlenfolge, die mit einer bestimmten statistischen
25 / 110
Wahrscheinlichkeit auftritt. So bedeutet die Angabe einer TD 5/5 von 50 Gy für die
Hirnnekrose
als
Strahlenfolge,
dass
eine
solche
Nebenwirkung
mit
einer
Wahrscheinlichkeit von 5% in einem Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wird. Die Werte
für die Toleranzdosis gelten für eine konventionelle Fraktionierung von fünfmal 2
Gy/Woche und sind als relativ anzusehen. Das bedeutet, dass für jeden Patienten das
Risiko einer Strahlenfolge abgeschätzt werden muss, um dann eine für den Patienten
akzeptable und zumutbare Toleranzdosis festzulegen (RICHTER et al., 1995).
Leider treten bei der Strahlenbehandlung von Lungentumoren fast regelmäßig
Nebenwirkungen auf, die jedoch reversibel und durch symptomatische Maßnahmen zu
beheben sind. Am häufigsten ist die radiogene Ösophagitis. Gefürchtet ist die Pneumonitis,
die häufig erst nach Abschluss der Bestrahlung auftritt. Sie erfordert eine intensive
Behandlung mit Antibiotika und Kortikosteroiden. Die sich daraus entwickelnde und
radiologisch auch später nachweisbare Fibrose der Lunge verläuft klinisch stumm. Die
Kombination aus Chemotherapie und Radiotherapie kann die Inzidenz der Ösophagitis
steigern. Dann sind lokale Anästhetika indiziert. Ein besonderes Problem kann die
Beeinträchtigung der Knochenmarktätigkeit sein, vor allem wenn eine sehr aggressive
Chemotherapie vorrausgegangen ist. Fällt die Leukozytenzahl unter 1000/µl bzw. die
Granulozyten unter 500/µl, ist die Gabe von G-CSF ( granulozyte colony stimulation
factor) indiziert. Problematisch sind Thrombozytopenien, da effektive Wachstumsfaktoren
zur Steigerung der Thrombozytopoese noch nicht zur Verfügung stehen (BUSCH et al.,
2000).
Das Volumen des mitbestrahlten Normalgewebes hat wesentlichen Einfluss auf die
Ausbildung bzw. den Schweregrad von Normalgewebsschäden nach Strahlentherapie.
Durch den Einsatz moderner Bestrahlungsplanungstechniken wird das Volumen des
mitbestrahlten Normalgewebes, insbesondere der Lunge, deutlich reduziert (BAUMANN
et al., 2002).
26 / 110
3.
Fragestellung
In der Literaturübersicht wurden ausführlich Epidemiologie, Ätiologie und die Ergebnisse
der einzelnen Therapieverfahren sowie der interdisziplinären Konzepte in der Behandlung
des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms beschrieben. Die publizierten Daten zeigen,
dass die Überlebenswahrscheinlichkeit beim Bronchialkarzinom insgesamt schlecht ist,
insbesondere im fortgeschrittenen Stadium. Daten, die sich mit der Problematik des
subjektiven Überlebensgewinns beschäftigen, sind kaum vorhanden.
Aus diesem Grunde ist das Ziel dieser Arbeit, die klassischen Überlebensparameter zu
analysieren und zusätzlich den Netto- Zeit- Überlebensgewinn für den Patienten nach
Strahlentherapie eines Bronchialkarzinoms zu ermitteln.
27 / 110
4.
Patientengut
4.1.
Epidemiologische Daten
Zur Analyse wurden Patienten aus dem Behandlungskollektiv der Universitätsklinik
Marienhospital Herne der Ruhr-Universität Bochum herangezogen. Es wurden die
Krankenunterlagen von Patienten, die in den Jahren 1995 bis einschließlich 1999 an einem
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom erstmalig bestrahlt worden sind, untersucht. Zur
Auswertung kamen insgesamt 93 Patienten.
Von den 93 Patienten waren 80 Personen männlichen und 13 weiblichen Geschlechts.
(Abb. 1).
100
80
Anzahl
60
40
20
0
männlich
weiblich
Abb. 1: Geschlechterverteilung im Gesamtkollektiv
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung war der jüngste Patient mit 48 Jahren eine Frau. Der
älteste Patient war ein Mann von 83 Jahren. Somit betrug die Altersspannweite im
Patientenkollektiv 35 Jahre. Der Median des Alters betrug 66 Jahre und das
Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren. Die Altersverteilung der Patienten wird in Abbildung
X dargestellt. Es wurden Klassen gebildet, die jeweils 4 Jahre umfassen. In der Abbildung
ist zu erkennen, dass die 68 bis 72jährigen am häufigsten vertreten waren.
Insgesamt entsprach sowohl die Geschlechter- als auch die Altersverteilung den in der
Literatur gefundenen Angaben (siehe 2.1.).
28 / 110
Häufigkeit
20
10
0
50,0
58,0
54,0
66,0
62,0
74,0
82,0
70,0
78,0
Alter bei Diagnosestellung
Abb. 2: Altersverteilung Gesamtkollektiv
4.1.
Tumorlokalisation
Bei allen Patienten lag ein nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom vor. Die genaue
Lokalisation der Tumore ist in Tabelle 8 dargestellt. Fast die Hälfte (47,3%) der
Bronchialkarzinome waren zentral im Bereich der großen Bronchien lokalisiert. Dabei war
in 26,9% eher die rechte und in 20,4% mehr die linke Seite betroffen. Der Rest verteilte
sich auf die Peripherie. Die rechte Lunge war statistisch gesehen häufiger betroffen als die
linke Lunge. In vier Fällen wurde in der Lungenspitze ein Pancoast-Tumor beobachtet.
Tab. 8: Tumorverteilung
Lokalisation
Bronchialkarzinom, rechts
rechts zentral, hilusnah
rechter Oberlappen
rechter Mittellappen
rechter Unterlappen
Anzahl
47
25
10
1
8
Prozent%%
50,6
26,9
10,8
1,1
8,6
keine genaue Zuordnung
3
3,2
links zentral, hilusnah
linker Oberlappen
linker Unterlappen
42
19
6
8
45,2
20,4
6,5
8,6
keine genaue Zuordnung
9
9,7
4
4.3
Bronchialkarzinom, links
Pancoast-Tumor
29 / 110
4.2.
Histologie
Bei der überwiegenden Mehrheit der malignen Tumore handelte es sich mit 66,0% (n=66)
um das Plattenepithelkarzinom. In 20 Fällen lag ein verhornendes Plattenepithelkarzinom
vor. Die Mehrheit der Plattenepithelkarzinome war mit 30 Fällen mäßig differenziert. 13
Fälle wiesen eine schlechte und 6 Fälle zeigten eine gute Differenzierung. In einem Fall lag
ein anaplastisches Plattenepithelkarzinom vor und in 17 Fällen konnte kein genauer
Differenzierungsgrad festgestellt werden. Bezüglich des Geschlechtes überwogen beim
Plattenepithelkarzinom mit 59 Fällen die Männer. Am zweitstärksten vertreten war das
Adenokarzinom mit 22,6% ( n=21). Von den 21 Patienten waren 17 Frauen. Das
großzellige Karzinom trat mit einer Häufigkeit von 6,5% (n=6) auf. Eine Übersicht über
die histologische Häufigkeitsverteilung gibt die Abb. 3. wieder.
70
60
Anzahl
50
40
30
20
10
0
Plattenepthel-Ca
Adenokarzinom
Grosszelliges-Ca
Histologie
Abb. 3: Histologische Verteilung
4.3.
Tumorausbreitung & Stadienverteilung
Die Einteilung der Tumorausbreitung wird nach der T-Klassifikation vorgenommen (siehe
2.4.). Ein großer Teil der Patienten im Kollektiv verteilte sich auf die Stadien T2 und T3,
wobei 38,7% der Patienten (n=36) das Stadium T2 und 43,0% (n=40) das Stadium T3
aufwiesen. Der Rest der Patienten verteilte sich auf die Stadien T1 und T4. Dabei befanden
sich 12 Patienten (12,9%) im Stadium T4. Bei 5,4% (n=5) lag das Stadium T1 vor. Die
Ausbreitung des Tumors nach der T-Klassifikation wird in Abb. 4 dargestellt.
30 / 110
50
40
Anzahl
30
20
10
0
T1
T2
T3
T4
TNM-Klassifikation,T-kategorie
Abb. 4: Ausbreitung des Tumors nach der T-Klassifikation
Bei der Betrachtung des Befalls der regionalen Lymphknoten nach der N-Klassifikation
(siehe 2.4.) ist festzustellen, dass in der Mehrzahl der Fälle mit n=36 ein N2-Stadium
vorlag. Es folgen mit n=24 das N3-Stadium und mit n=18 das N0-Stadium. Das N1Stadium war mit n=7 Fällen am geringsten vertreten. In 8 Fällen war eine Beurteilung der
regionären Lymphknotenmetastasen nicht möglich. (Abb. 5)
40
Anzahl
30
20
10
0
N0
N1
N2
N3
Nx
TNM-Klassifikation, N-Kategorie
Abb. 5: Befall der regionären Lymphknoten nach der N-Klassifikation
Hinsichtlich der M-Klassifikation (siehe 2.4.) wiesen 19,4% (n=18) Fernmetastasen auf.
Bei 80,6% (n=75) waren keine Fernmetastasen vorhanden.
Betrachtet man die Ausbreitung des Tumors in Abhängigkeit des Befalls der regionären
Lymphknoten, so stellt sich das Ergebnis wie in Tabelle 9 dar. Die Mehrheit der Patienten
31 / 110
(n=18) wiesen ein T2N3-Stadium auf. Mit fast gleicher Anzahl traten die Stadien T3N2
(n=14) und T3N3 (n=13) auf. Die Kombination aus einem T4 –Tumor und einem N1Lympfknotenstatus sowie einem Tumor im Stadium T1 und einem N3-Lympfknotenstatus
waren im Patientenkollektiv nicht vertreten. In 8 Fällen konnte aufgrund des fehlenden
Lymphknotenstatus keine Aussage zur Ausbreitung des Tumors in Abhängigkeit des
Befalls der regionären Lymphknoten getroffen werden.
Tab. 9: Tumorausbreitung in Abhängigkeit des regionären Lymphknotenbefalls
N0
2
6
9
1
T1
T2
T3
T4
N1
1
4
2
N2
2
18
14
2
N3
8
13
3
Fasst man die TNM-Klassifikation in Stadiengruppierungen (siehe 2.4.) zusammen, so
befand sich die Mehrheit der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose mit 39,8% (n=37)
im Stadium III A. Es folgten mit 26,9% (n=25) das Stadium III B und mit 20,4% (n=19)
das Stadium IV. Nur insgesamt12,9% (n=12) der Patienten verteilten sich auf die Stadien I
und II. (Abb. 6)
40
Häufigkeit
30
20
10
0
Stadium I A
Stadium II A
Stadium I B
Stadium III A
Stadium II B
Stadium IV
Stadium III B
Stadiengruppierung
Abb. 6: Stadienverteilung
32 / 110
4.4.
Klinische Befunde vor der Radiotherapie
4.4.1. Allgemeinzustand
Der Allgemeinzustand der Patienten vor Beginn der Radiotherapie ist unter Zuhilfenahme
der KARNOFSKY-SKALA in der nachfolgenden Abbildung dargestellt (siehe 2.6). Die
Mehrheit der Patienten wiesen mit 75,3% (n=70) einen Karnofsky-Index zwischen 70-80%
auf. Ein Karnofsky-Index über 90% fand sich bei 16,1% der Patienten (n=15), wobei nur
eine kleine Gruppe von 3,2% (n=3) eine normale Aktivität, keine sichtbaren
Krankheitszeichen und damit einen Index von 100% aufwies. Bei 8,6% der Patienten
(n=8) lag der Karnofsky-Index bei 60 %. Patienten mit einem Allgemeinzustand unter 60%
nach der Befindlichkeitsskala wurden im Gesamtkollektiv nicht beobachtet.
40
Häufigkeit
30
20
10
0
KI 60
KI 70
KI 80
KI 90
KI 100
Karnofsky-Index
Abb. 7: Allgemeinzustand im Patientenkollektiv nach dem Karnofsky-Index
Bei 12,9% der Patienten (n=12) war direkt vor Beginn der Radiotherapie ein
Krankenhausaufenthalt notwendig.
4.4.2. Begleiterkrankungen
Bei der Betrachtung der Begleiterkrankungen, welche die Patienten im Gesamtkollektiv
neben der Hauptdiagnose des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms aufwiesen, ließen sich
sechs Klassen unterscheiden. Es traten Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, des
Gastrointestinaltraktes, des Bewegungsapparates sowie pulmonale, neurologische und
Stoffwechselerkrankungen auf. 14 Patienten waren bereits in ihrer Vorgeschichte an einer
anderen bösartigen Erkrankung als dem Bronchialkarzinom erkrankt und geheilt worden.
Bei 15,1% (n=14) der Patienten ließ sich keine zusätzliche Begleiterkrankung feststellen.
Einzeln betrachtet konnte, bei der Mehrzahl der Patienten, in 32,3% der Fälle, (n=30) nur
33 / 110
eine zusätzliche Erkrankung beobachtet werden. Insgesamt wiesen 42,7% der Patienten
(n=49) mehr als eine Begleiterkrankung auf. In 29% der Fälle (n=27) fanden sich neben
dem Bronchialkarzinom zwei, gefolgt von 18,3% (n=17) mit drei und 5,4% (n=5) mit vier
Begleiterkrankungen. (Abb. 8)
40
Anzahl
30
20
10
0
keine Erkrankung
2 Erkrankungen
1 Erkrankung
4 Erkrankungen
3 Erkrankungen
Abb. 8: Zusätzliche Begleiterkrankungen zur Hauptdiagnose des nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinoms
4.4.3. Atembeschwerden vor Beginn der Radiotherapie
Bei Befragung und Untersuchung der Patienten vor Beginn der Radiotherapie, konnte in
52,7% der Fälle (n=49) eine erschwerte Atmung beobachtet werden. 33 Patienten (35,5%)
beschrieben Belastungsdyspnoe, bei 11 Patienten (11,8%) wurde Ruhedyspnoe festgestellt
und bei 5 Patienten (5,4%) Orthopnoe beobachtet. 44 Patienten (47,3%) gaben keine
Atembeschwerden an. Eine quantitative Übersicht über die Atembeschwerden bietet die
Abb. 9. Hinsichtlich des Symptoms Husten kann zwischen produktivem Husten und
trockenem,
unproduktivem
Reizhusten
unterschieden
werden.
Vor
Beginn
der
Radiotherapie wiesen insgesamt 35,5% der Patienten (n=33) Husten auf. Davon gaben
15,1% (n=14) Reizhusten und 20,4% (n=19) produktiven Husten an. In der Mehrheit der
Fälle (60,4%; n= 60) wurde jedoch kein Husten beschrieben.
34 / 110
50
40
Anzahl
30
20
10
0
kein Husten
Ruhedspnoe
Belastungsdyspnoe
Orthopnoe
Abb. 9: Atembeschwerden vor Beginn der Radiotherapie
Betrachtet man die Häufigkeit der Atembeschwerden in den einzelnen Stadien, so verteilte
sich der Schwerpunkt der Atembeschwerden auf die Stadien III und IV. Die Mehrzahl der
Patienten (n=16) im Stadium IIIA zeigte Belastungsdyspnoe. In den Stadien I und II konnte
keine Orthopnoe beobachtet werden.
Tab. 10: Atembeschwerden in Abhängigkeit des Stadiums
Belastungs-
Ruhedyspnoe
Orthopnoe
dyspnoe
1
Stadium IA
Stadium IB
4
Stadium IIA
1
1
Stadium IIB
Stadium IIIA
16
4
2
Stadium IIIB
8
3
2
Stadium IV
4
2
1
35 / 110
4.4.4. Schmerzen vor Beginn der Radiotherapie
22,6% der Patienten (n=21) gaben Schmerzen vor Beginn der Radiotherapie an. Die
Mehrheit der Patienten (77,4%, n=72) war schmerzfrei.
80
Anzahl
60
40
20
0
keine Schmerzen
Schmerzen
Abb. 10: Schmerzen vor Beginn der Radiotherapie
36 / 110
4.4.5. Gesamtkollektiv & Subkollektive
Es erschien nicht sinnvoll, das gesamte Kollektiv bei allen Teilfragen auszuwerten. Aus
diesem Grunde wurden Subkollektive gebildet. Die charakteristischen Merkmale dieser
Kollektive werden in der folgenden Tabelle 11 gegenübergestellt und zusammengefasst.
Tab. 11: Gegenüberstellung des Gesamtkollektivs mit den Subkollektiven
Gesamtkollektiv
Anzahl
Geschlecht (w/m)
Alter (in Dekaden)
< 50 Jahre
50-60 Jahre
60-70 Jahre
> 70 Jahre
Histologie
Adenokarzinom
Plattenepithelkarzinom
Großzelliges
Karzinom
T-Klassifikation
T1
T2
T3
T4
N-Klassifikation
N0
N1
N2
N3
Nx
Stadienverteilung
Stadium I
Stadium II
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IV
Karnofsky-Index
100%
90%
80%
70%
60%
93
Subkollektiv mit
kompletten
Survivaldaten
76
Subkollektiv mit
kurativen
Therapieansatz
52
13 / 80
10 / 66
5 / 47
3
25
37
28
2
19
32
23
0
11
23
18
21
66
6
15
55
6
8
42
2
5
36
40
12
5
29
31
11
3
23
19
7
18
7
36
24
8
14
7
29
19
7
9
6
20
12
5
8
4
37
25
19
6
4
29
20
17
6
4
19
15
8
3
12
36
34
8
1
9
30
30
6
0
4
21
23
4
37 / 110
5.
Methodik
Zur Studie wurden Patienten aus dem Behandlungskollektiv
der Universitätsklinik
Marienhospital Herne der Ruhr-Universität Bochum herangezogen. Es sind insgesamt 225
Krankenunterlagen von Patienten, die in den Jahren 1995 bis einschließlich 1999 an einem
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom bestrahlt worden sind, ausgewertet worden. Damit
eine Akte in die Studie aufgenommen wurde, mussten mindestens drei Hauptkriterien
erfüllt werden:
1) Zeitpunkt der Erstdiagnose
2) Zeitpunkt der ersten Bestrahlung
3) Feststellung onkologischer Anamnese vor der Erstbestrahlung und im Verlauf der
Therapie
In das Patientenkollektiv wurden nicht aufgenommen:
1) Patienten, die nur an ihren Metastasen bestrahlt wurden
2) Patienten, die nach der zweiten oder dritten Bestrahlung verstarben
Insgesamt entsprachen 93 Patienten den aufgestellten Kriterien.
Die Daten sowie die onkologische Anamnese vor und nach der Radiotherapie wurden mit
Hilfe des Patientenerhebungsblattes dokumentiert (siehe Anhang). In den Fällen, in denen
keine Information über den Todeszeitpunkt vorlag, wurden am 1. August 2000 die
jeweiligen Hausärzte der Patienten angeschrieben. Der 1. August 2000 war Stichtag der
statistischen Auswertung. Die Patienten wurden vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum
Stichtag beobachtet. Die Beobachtungszeit betrug insgesamt 9,5 Jahre.
Für die Datenverwaltung, Auswertung und Erstellung der Diagramme wurde das
Computerprogramm “SPSS“ (Version SPSS 11.0 Windows) verwendet.
Die Analyse der Überlebenszeiten im Gesamtkollektiv wurde mit Hilfe der Kaplan-MeierSchätzung als statistische Methode durchgeführt (KAPLAN u. MEIER, 1958). Das
Datum der Erstdiagnose wurde als Startzeitpunkt zur Berechnung der Überlebenszeiten
gewählt. Das Datum der letzten Beobachtung bzw. des Todes stellte den Endzeitpunkt dar.
Der Kaplan-Meier-Schätzer bildet dabei eine stufenförmige Überlebensfunktion mit
Sprüngen zu jedem Todeszeitpunkt. Patienten, die die Studie vorzeitig verlassen haben
oder die zum Zeitpunkt des Stichtages weiterhin am Leben sind, werden gesondert
betrachtet und zensiert. Eine Person trägt beim Kaplan-Meier Verfahren bis zum Zeitpunkt
38 / 110
der Zensierung zum Erstellen der Schätzungsfunktion, als unter Risiko stehende Person
bei, nach diesem Zeitpunkt wird sie nicht mehr berücksichtigt. Diese Fälle werden im
Graphen mit einem Kreuz markiert.
Als Überlebensgewinn haben wir das Produkt aus überlebten Tagen und Lebensqualität
definiert. Es wurde die Zeit nach dem Beginn der Radiotherapie bis zum Tod berechnet,
von der oben beschriebenen Zeitspanne die Dauer von zehn Wochen abgezogen. Diese
zehn Wochen beinhalten die 6wöchige Radiotherapie und vier Wochen einer
Erholungsphase.
Zur Prüfung der prognostischen Relevanz der betrachteten Parameter wurde der Log-RangTest eingesetzt (PETO et al., 1972). Dieses nicht-parametrische Testverfahren erlaubt den
Vergleich zwischen den Überlebenskurven von Subgruppen und prüft dabei gemäß den
Ausprägungen eines Merkmals die Signifikanz zwischen den jeweiligen Teilkollektiven
(BÜLZEBRUCK 1987). Als Signifikanzschwelle wurde p<0,05 gewählt.
Als weitere statistische Methode wurde die Korrelation nach Pearson angewandt, um
lineare Zusammenhänge zwischen verschiedenen Variablen darzustellen zu können
(TRAMPISCH 1997). Als Signifikanzschwelle wurde ebenfalls p<0,05 gewählt.
39 / 110
6.
Ergebnisse
6.1.
Gesamtüberleben der Patienten in unserem Kollektiv
Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Tode
oder zum Stichtag als Bestätigungsdatum des Überlebens. Die Beobachtungszeit betrug
insgesamt 9,5 Jahre (2/91-8/00). Von den vorliegenden Patientendaten (n=93) wurden die
Daten der 76 Patienten ausgewertet, von denen zum Auswertungsstichtag Informationen
über das Überleben vorlagen. Davon waren 68 Patienten in dem oben genannten Zeitraum
verstorben. acht Patienten haben am Stichtag gelebt und wurden zensiert. Der erste Patient
war vier Wochen nach Erstdiagnose des Bronchial-Karzinoms verstorben. Die längste
Überlebensdauer betrug 292 Wochen (67,4 Monate). Dieser Patient lebte noch zum
Auswertungsstichtag. Die mediane Überlebenszeit aller 76 radiotherapierten Patienten
betrug 51 Wochen (11,8 Monate). Die Überlebenswahrscheinlichkeit lag nach einem Jahr
bei 47,4%, im zweiten Jahr bei 20,8% und im dritten Jahr bei 10,7%. Die 5-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit aller Patienten lag bei mit 3,3%. Die Überlebenskurve des
Gesamtkollektivs ist in Abbildung 11 wiedergegeben, die Überlebenswahrscheinlichkeiten
zeigt Tabelle 12.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
,4
,2
Überlebensfunktion
Zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 11: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (Gesamtkollektiv, n=76)
40 / 110
Tab. 12: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (Gesamtkollektiv n=76)
Überlebens-
Standardfehler
wahrscheinlichkeit
(SE)
72
8
51
5
1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
47,4
0,05
2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
20,8
0,05
3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
10,7
0,04
5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
3,3
0,03
Mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit
(Wochen)
Mediane Überlebenswahrscheinlichkeit
(Wochen)
Zur Homogenisierung der Patientengruppe und zur Reduktion von weiteren unabhängigen
Einflussfaktoren wurden Patienten, welche eine Chemotherapie oder eine hoch palliative
Gesamtreferenzdosis (< 49 Gy) erhalten hatten, von der folgenden Auswertungen
ausgeschlossen. In die weitere Auswertung kamen damit nur Patienten, welche mit einer
potenziell kurativen Intention primär oder ergänzend zu einer Operation bestrahlt wurden.
Zur Auswertung kamen 52 Patienten. Bei exklusiver Betrachtung dieser Patienten ergab
sich eine gering höhere mediane Überlebenszeit von 52 Wochen (12 Monaten). Die
Überlebenswahrscheinlichkeit lag ein Jahr nach Erstdiagnose bei 48,1 %, nach zwei Jahren
bei
23,2%
und
nach
drei
Jahren
bei
13,2%.
Auch
die
5-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeit lag im Vergleich zum Gesamtkollektiv mit 4,0% etwas
höher. Die 1- bis 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten sind in Tabelle 13 aufgeführt
und die Überlebenskurve der in kurativer Intention bestrahlten Patienten in Abbildung 11
dargestellt.
41 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
,4
,2
Überlebensfunktion
Zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 12: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten (n= 52) mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Tab. 13: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten (n= 52) mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Überlebens-
Standardfehler
wahrscheinlichkeit
(SE)
75
11
52
6
1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
48,1
0,07
2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
23,2
0,07
3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
13,2
0,05
5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten (%)
4,0
0,04
Mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit
(Wochen)
Mediane Überlebenswahrscheinlichkeit
(Wochen)
42 / 110
6.2.
Einfluss tumorbedingter Prognosefaktoren
Aus der T1-Kategorie wurden drei Patienten und aus der T2-Kategorie 28 Patienten in
kurativer Intention bestrahlt. In die T3-Kategorie fielen 23 Patienten und in die T4Kategorie acht Patienten.
Ein Vergleich der medianen Überlebenszeit zeigt mit 201 Wochen (46,4 Monate) einen
Vorteil zugunsten der Patientengruppe mit einem T1-Tumor. In dieser Gruppe konnte auch
mit 66,6% die höchste 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beobachtet werden. Im
weiteren beobachteten Zeitraum blieb diese konstant, da keine weiteren Patienten der T1Kategorie verstorben sind. Für die T2-, T3- und T4-Kategorien wurden im ersten Jahr nach
Erstdiagnose annähernd kongruent verlaufende Überlebenskurven beobachtet. Bei der
Betrachtung der 1- bis 3-Jahres-Überlebensraten hatten jedoch Patienten mit einem T4Tumor höhere Überlebenswahrscheinlichkeit. Allerdings bezüglich des medianen
Überlebens hatte die Patientengruppe mit der T2-Kategorie mit 57 Wochen (13,2 Monaten)
einen Überlebensvorteil gegenüber dem Patientenkollektiv mit einem T3- oder T4- Tumor.
Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass die beobachteten Unterschiede nicht
statistisch signifikant sind. Die Berechnung des Log-Rang-Tests ergab einen p-Wert von
0,08. In der Abbildung 13 und Tabelle 14 werden die Ergebnisse der Überlebenszeitanalyse
in Abhängigkeit der T-Kategorie nochmals dargestellt.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
TNM-Klassifikation
T4
,6
T4-zensiert
T3
,4
T3-zensiert
T2
T2-zensiert
,2
T1
T1-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 13: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der TKategorie (Log-Rang-Test: p=0,08)
43 / 110
Tab. 14: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der T-Kategorie.
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
T-Klassifikation
Mittlere
Median
Wochen
Wochen (CI)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
201
201
66,6
66,6
66,6
(56-346)
(56-346)
73
57
52,2
29,4
13,0
(45-100)
(41-72)
48
47
36,8
-
-
(36-60)
(23-70)
104
56
57,1
42,9
28,6
(38-170)
(14-98)
(CI)
1 (n = 3)
2 (n = 23)
3 (n = 19)
4 (n = 7)
In kurativer Intention wurden in der N0-Kategorie 11 Patienten, in der N1-Kategorie sechs
Patienten, in der N2-Kategorie 24 Patienten und in der N3-Kategorie 15 Patienten bestrahlt.
In sechs Fällen konnte der Lymphknotenstatus nicht bestimmt werden (Nx).
Im Teilkollektiv mit einem unbekannten Lymphknotenstatus wurde mit 126 Wochen die
längste mediane Überlebenszeit beobachtet. Die Patienten mit einem N1-Stadium lebten im
Median 121 Wochen (27,9 Monate), Patienten mit einem N2-Stadium 52 Wochen (12
Monate) und die Patienten mit einem N3-Stadium 34 Wochen (7,8 Monate). Das
Patientenkollektiv mit einem N0-Stadium wies eine mediane Überlebensdauer von 45
Wochen (10,4 Monaten) auf. Die gemeinsame Berechnung des Log-Rang-Testes über alle
N-Kategorien ergab mit p=0,929 keinen signifikanten Unterschied in der Überlebensdauer.
Jedoch bei der genauen Gegenüberstellung von N1- Kategorie vs. N2- und N3-Kategorie
ergab sich mit p=0,007 und p=0,002 ein statistisch signifikanter Einfluss des N-Stadiums
auf die Überlebensdauer. Auffallend war ein Überlebensvorteil für Patienten mit einem
niedrigerem N-Stadium. Dieser positive Überlebenstrend setzte sich im Vergleich der 1bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten im Patientenkollektiv mit einem N1-, N2und N3-Stadium fort. Tabelle 15 und Abbildung 14 verdeutlichen diesen Sachverhalt.
44 / 110
1,0
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
TNM-Klassifikation
Nx
,8
Nx-zensiert
N3
,6
N3-zensiert
N2
,4
N2-zensiert
N1
,2
N1-zensiert
N0
0,0
N0-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Woche
Abb. 14: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der NKategorie (Log-Rang-Test: Nx, N1, N2, N3 p= 0,929; N1 vs.N2 p=0,007; N1 vs. N3
p=0,002)
Tab. 15: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der N-Kategorie
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
NKlassifikation
0 (n = 9)
1 (n = 6)
2 (n =20)
3 (n =12)
x (n = 5)
Mittlere
Median
Wochen (CI)
Wochen (CI)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
45
51
44,4
-
-
(26-64)
(0-141)
161
121
83,3
66,7
50,0
(94-228)
(41-200)
56
52
50,0
18,0
-
(41-70)
(21-83)
40
34
25,0
-
-
(28-51)
(15-54)
5
126
60,0
40,0
20,0
(38-212)
(0-355)
45 / 110
In dem Patientenkollektiv ohne Chemotherapie und mit einer Gesamtdosis >49 Gy zeigten
zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sieben Patienten Fernmetastasen (M1- Kategorie). 45
Patienten wiesen keine Fernmetastasen auf und hatten somit die M0-Kategorie. Das M0Stadium hatte einen signifikanten Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit
(p<0,001). Patienten der M0-Kategorie lebten im Median 57 Wochen (13,2 Monaten). Im
Gegensatz dazu hatten die Patienten der M1-Kategorie eine mediane Überlebenszeit von 17
Wochen
(3,9
Monaten).
Auch
Überlebenswahrscheinlichkeiten
bei
zeigten
der
sich
Betrachtung
der
prognostische
1-
bis
Vorteile
3-Jahresfür
die
Patientengruppe ohne Fernmetastasen. Im zweiten Jahr nach Erstdiagnose waren alle
Patienten mit Fernmetastasen verstorben. In Abbildung 15 sind die Überlebenskurven der
beiden Patientenkollektive dargestellt. Tabelle 16 gibt genaue Auskunft über die 1- bis 3Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
TNM-Klassifikation
Metastasen vorhanden
,4
Metastasen vorhanden
-zensiert
,2
keine Metastasen
keine Metastasen
0,0
-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 15: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der MKategorie (Log-Rang-Test: p<0,001)
46 / 110
Tab. 16: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der M-Kategorie
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
M-
Mittlere
Median
Klassifikation
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
84
57
(61-107)
(46-67)
22
17
(9-35)
(0-36)
0 (n =45)
1 (n = 7)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
53,3
26,6
15,3
14,3
-
-
Bei der Betrachtung des Tumorstadiums in Abhängigkeit vom kurativem Therapieansatz
befanden sich 34 Patienten und damit die Mehrheit im Stadium III. Davon wurden im
Stadium IIIA 19 und im Stadium IIIB 15 Patienten bestrahlt. Im Stadium I kamen sechs, im
Stadium II vier und im Stadium IV acht Patienten zur Auswertung. In der vorliegenden
Dissertation wurde das Stadium I und II zu einer einzigen Gruppe zusammengefasst. Der
Grund hierfür liegt in der geringen Gruppengröße der genannten Stadien, für die sonst
keine aussagekräftigen Berechnungen möglich gewesen wären.
Das Tumorstadium erwies sich als ein Faktor mit signifikanten Einfluss auf die
Überlebenszeit (p=0,003).
Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten der Stadien I und II belief sich
auf 70 Wochen (16,2 Monate). Wurde bei den Patienten das Stadium IIIA diagnostiziert, so
lebten sie im Median 57 Wochen (13,2 Monate). Patienten im Stadium IIIB lebten im
Median 48 Wochen (11,1 Monate). Für Patienten im Stadium IV der Erkrankung betrug die
mediane Überlebenszeit nur noch 17 Wochen (3,9 Monate). Dieser Sachverhalt ließ
erkennen, dass je fortgeschrittener das Tumorstadium eines Patienten war, desto geringer
war auch seine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit.
Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Abbildung 16 und Tabelle 17 nochmals ausführlich
dargestellt.
47 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
Tumorstadium
St. IV
,6
St. IV-zensiert
St. IIIB
,4
St. IIIB-zensiert
St. IIIA
,2
St. IIIA-zensiert
St. I+II
St. I+II-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 16: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit vom
Tumorstadium (St. I, II, IIIA, IIIB, IV) (Log-Rang-Test: p=0,003)
Tab. 17: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
vom Tumorstadium (St. I, II, IIIA, IIIB, IV)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Tumorstadium
I + II (n = 10)
III A (n = 19)
III B (n = 15)
IV (n = 8)
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
121
70
(58-153)
(0-156)
63
57
(49-77)
(45-68)
81
48
(43-119)
(32-64)
21
17
(10-33)
(7-28)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
70,0
50,0
37,5
52,6
18,4
-
46,7
24,0
16,6
12,5
-
-
48 / 110
Im Patientenkollektiv mit kurativem Therapieansatz konnte zwischen drei histologischen
Typen unterschieden werden. Es wurden 42 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom,
acht mit einem Adenokarzinom und zwei mit einem großzelligen Karzinom bestrahlt.
Ein Vergleich der medianen Überlebenszeiten zeigt zunächst einmal einen Vorteil zu
Gunsten der Patienten mit einem Adenokarzinom. Diese Patienten lebten im Median 71
Wochen
(16,4
Monate).
Auch
bei
Betrachtung
der
1-,
2-
und
3-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeiten waren die beobachteten Werte höher als in dem
Patientenkollektiv mit einem Plattenepithelkarzinom. Die schlechtesten Langzeitergebnisse
hatten Patienten mit großzelligem Karzinom. Die längste Überlebenszeit nach Erstdiagnose
betrug
in
diesem
Teilkollektiv
30
Wochen
(6,9
Monate).
1-
bis
3-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeiten waren für diese Patienten nicht zu beobachten.
Der
Log-Rang-Test
ergab
einen
signifikanten
Unterschied
der
Überlebens-
wahrscheinlichkeiten zwischen dem Plattenepithelkarzinom und dem großzelligen
Karzinom. Der beobachtete Überlebensvorteil der Patienten mit einem Adenokarzinom
gegenüber den Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom oder dem großzelligen
Karzinom ist statistisch nicht signifikant (p=0,059).
In Abbildung 17 sind die Überlebenskurven der drei unterschiedlichen Histologietypen
dargestellt. Tabelle 18 gibt Auskunft über die mittlere, mediane und die 1- bis 3Jahreswahrscheinlichkeiten nach Histologiearten getrennt.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
Histologie
Adenokarzinom
,6
Adenokarzinom
-zensiert
Großzelliges Ca
,4
Großzelliges Ca
-zensiert
,2
Plattenepithel - Ca
Plattenepithel - Ca
0,0
-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 17: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der
Histologie (Log-Rang-Test: p=0,059)
49 / 110
Tab. 18: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der Histologie
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Tumorhistologie
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
1 Jahr
2 Jahre
3 Jahre
(CI)
(CI)
%
%
%
116
71
75,0
50,0
37,5
(54-117)
(0-160)
18
18
-
-
-
(12-36)
(12-36)
71
51
45,2
18,5
8,2
(47-95)
(38-64)
Adenokarzinom (n=8)
Großzelliges Karzinom
(n=2)
Plattenepithelkarzinom
(n=42)
6.3.
Die
Einfluss patientenassoziierter Prognosefaktoren auf das Überleben
Altersverteilung
bei
Diagnosestellung
im
Patientenkollektiv
mit
kurativen
Therapieansatz wurde in drei Klassen eingeteilt. In der Gruppe der 50- bis 60-jährigen
kamen 11 und in der Gruppe der 60- bis 70-jährigen kamen 23 Patienten zur Auswertung.
18 Patienten waren älter als 70. Das Alter hatte einen statistisch signifikanten Einfluss auf
die Überlebenswahrscheinlichkeit (p=0,003). Die Patienten in der Altersklasse von 60 bis
70 Jahren hatten mit 62 Wochen (14,3 Monaten) die längste mediane Überlebenszeit.
Dieser
Trend
wiederspiegelt
Überlebenswahrscheinlichkeit.
sich
Allerdings
auch
hat
in
sich
der
im
höchsten
weiteren
1-Jahres-
Verlauf
der
Beobachtungszeit die Prognose zugunsten der 50- bis 60-jährigen verschoben. Die 2Jahres- und 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit war in der Altersklasse 50 bis 60 Jahre
am höchsten. Die schlechteste Prognose hatten die über 70jährigen. Die mediane
Überlebenszeit betrug 30 Wochen (6,9 Monate). Der letzte Patient aus dieser Gruppe ist
nach zwei Jahren verstorben, daher kann keine Aussage zu der 3-Jahres-Überlebensrate
getroffen werden. Die Abbildung 18 und Tabelle 19 geben eine Übersicht zu den
verschiedenen Überlebenszeitanalysen.
50 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Alter in Dekaden
>70Jahre
,4
>70Jahre-zensiert
60-70Jahre
,2
60-70Jahre-zensiert
50-60Jahre
50-60Jahre-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 18: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in Abhängigkeit vom Alter des Patienten (in
Dekaden) (n=52) (Log-Rang-Test: p=0,003)
Tab. 19: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit vom Alter des Patienten (in
Dekaden)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Alter
Mittlere
Median
Wochen
Wochen (CI)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
63,6
45,5
34,1
65,2
27,9
14,8
16,7
5,6
-
im Patientenkollektiv
mit
(CI)
50-60
120
60
(n=11)
(57-183)
(0-135)
60-70
85
62
(n=23)
(53-117)
(42-82)
40
30
(27-53)
(17-43)
>70 (n=18)
Die
geschlechtsspezifische
Analyse
einem
kurativen
Therapieansatz ergab, dass von den 52 Patienten 47 männlichen Geschlechts und fünf
weiblichen Geschlechts waren. Damit stellten die Männer die Majorität. Die mediane
51 / 110
Überlebensdauer der Männer betrug 52 Wochen (12 Monate). Die Frauen lebten im
Median 43 Wochen (9,2 Monate). Nach 37,2 Monaten waren alle fünf Frauen verstorben.
Dem gegenübergestellt betrug die längste Überlebensdauer bei den Männern 48,5 Monate.
Statistisch gesehen hatte das Geschlecht keinen signifikanten Prognoseunterschied
(p=0,789). Im erstem Jahr nach Erstdiagnose betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit bei
den Frauen 48,9%, bei den Männern 40,0%. Dieser beobachtete günstige Überlebenstrend
hielt aber im Bezug auf 2- und 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten nicht an. Im
zweitem Jahr blieb die Überlebenswahrscheinlichkeit der Männer konstant bei 40%. Die 3Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit war aber mit 20,0% höher als bei den Frauen.
Abbildung 19 und Tabelle 20 veranschaulichen nochmals die Ergebnisse.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
,4
Geschlecht
weiblich
,2
weiblich-zensiert
männlich
0,0
männlich-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 19: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit vom
Geschlecht (Log-Rang-Test: p=0,789)
52 / 110
Tab. 20: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
vom Geschlecht
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Geschlecht
Mittlere
Median
Wochen (CI)
Wochen (CI)
weiblich
68
43
(n=5)
(12-125)
(0-97)
männlich
76
52
(n=47)
(54-99)
(41-64)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
48,9
21,0
12,3
40,0
40
20,0
Der Allgemeinzustand im Patientenkollektiv mit einem kurativen Therapieansatz wurde
mit Hilfe des Karnofsky-Index beschrieben. Vor Beginn der Therapie wiesen jeweils vier
Patienten den Karnofsky-Index von 90% oder 60% auf. 21 Patienten zeigten einen
Karnofsky-Index von 80% und 23 Patienten wurden nach der Befindlichkeitsskala (siehe
2.6.) mit dem Karnofsky-Index von 70% beschrieben.
Für den, vor Therapiebeginn, festgestellten Karnofsky-Index konnte ein statistisch
signifikanter Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit festgestellt werden (p=0,043).
Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit dem Index von 90% betrug 72 Wochen
(16,6 Monate), mit dem Index von 80% 59 Wochen (13,6 Monate) und mit dem Index von
70% 47 Wochen (10,8 Monate). Patienten mit dem Index von 60% hatten im Median nur
17 Wochen (3,9 Monate) zu leben. Der Vergleich der 1- bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten zeigte, dass die Patientengruppe mit dem besten Karnofsky-Index,
die höchste Lebenserwartung
hatte. Je schlechter der Allgemeinzustand war, desto
niedriger fiel ihre 1-bis 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit aus. In der Gruppe mit
einem Karnofsky-Index von 60% konnte keine 1- bis 3-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit
beobachtet werden. Der letzte Patient aus diesem Kollektiv ist bereits 39 Wochen (9
Monate) nach Erstdiagnose verstorben. In Abbildung 20 sind die Überlebenskurven der
Patienten nach dem Karnofsky-Index wiedergegeben. Die Tabelle 21 verdeutlicht
nochmals die 1- bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten.
53 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
Karnofsky-Index
KI 90
,6
KI 90-zensiert
KI 80
,4
KI 80-zensiert
KI 70
,2
KI 70-zensiert
KI 60
KI 60-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 20: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit vom
Allgemeinzustand der Patienten (Karnofsky-Index) (Log-Rang-Test: p=0,043)
Tab. 21: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
vom Allgemeinzustand des Patienten (Karnofsky-Index)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Karnofsky-
Mittlere
Median
Index
Wochen
Wochen (CI)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
105
72
100
50,0
25,0
(59-151)
(9-134)
79
59
57,1
26,8
8,0
(46-112)
(47-70)
77
47
39,1
19,0
19,0
(41-113)
(36-57)
23
17
-
-
-
(12-34)
(17-18)
(CI)
KI 90 (n= 4)
KI
80
(n=21)
KI
70
(n=23)
KI 60 (n= 4)
54 / 110
Es
wurden
die
Vorerkrankungen
als
Nebendiagnose
zur
Hauptdiagnose
des
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinoms im Patientenkollektiv untersucht. Bei fünf
Patienten konnte keine weitere Vorerkrankung ermittelt werden. 18 Patienten hatten nur
eine zusätzliche Vorerkrankung, 16 Patienten zwei Vorerkrankungen und 10 Patienten
wiesen drei zusätzliche Begleiterkrankungen auf. Bei drei Patienten wurden maximal vier
weitere Nebendiagnosen beobachtet.
Ein Vergleich der medianen Überlebensdauer zeigt, dass die Patientengruppe mit zwei
Vorerkrankungen mit 60 Wochen (13,8 Monaten) die längste mediane Überlebenszeit
hatte. Die kleinste mediane Überlebensdauer wurde mit 34 Wochen (7,8 Monaten) im
Patientenkollektiv
mit
zwei
Begleiterkrankungen
erhoben.
Die
Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr fiel mit 66,7% zugunsten der Gruppe mit
vier Vorerkrankungen aus. Allerdings konnten zwei Jahre nach Erstdiagnose keine
Überlebenden
mehr
beobachtet
werden.
Einen
Überblick
über
die
medianen
Überlebenszeiten und die Überlebenswahrscheinlichkeiten werden in der Tabelle 22 und
der Abbildung 21 vermittelt.
Nach der Berechnung des Log-Rang-Tests hat mit einem p-Wert von 0,911 die Anzahl der
Nebendiagnosen keine signifikante Bedeutung für die Überlebenswahrscheinlichkeit im
untersuchten Kollektiv.
1,0
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
Vorerkrankungen
4 Erkrankungen
,8
4 E. zensiert
3 Erkrankungen
,6
3 E. zensiert
2 Erkankungen
,4
2 E. zensiert
1 Erkrankung
,2
1 E. zensiert
keine Erkrankung
keine E. zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 21: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von
Vorerkrankungen (Log-Rang-Test: p=0,911)
55 / 110
Tab. 22: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von Vorerkrankungen
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Ineterval; CI)
Vorerkrankung
Keine (n= 5)
1
2
3
4
(n=18)
(n=16)
(n=10)
(n= 3)
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
85
48
(22-148)
(13-83)
75
34
(39-110)
(0-72)
77
60
(38-116)
(36-84)
68
47
(26-110)
(27-66)
45
58
(20-71)
(0-1209
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
40,0
40,0
40,0
38,9
33,3
13,9
62,5
8,9
8,9
40,0
20,0
10,0
66,7
-
-
Bei exklusiver Betrachtung der Patienten mit Herzkreislauferkrankung konnten 28
Patienten mit einer Erkrankung des Herzkreislaufsystems ermittelt werden. Im
Teilkollektiv ohne eine solche Nebendiagnose befanden sich 24 Patienten.
Das Vorhandensein einer Herzkreislauferkrankung hatte einen signifikanten Einfluss auf
die Überlebensdauer (p=0,012). Für die Gruppe ohne eine Herzkreislauferkrankung konnte
eine mediane Überlebenszeit von 62 Wochen (14,3 Monaten) berechnet werden, während
die Patienten mit einer Vorerkrankung des Herzkreislaufsystems im Median nur 43
Wochen (9,9 Monate) lebten. Besonders deutlich wird der Vorteil der Patienten ohne diese
Begleiterkrankung
bei
der
Betrachtung
der
1-
bis
3-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeiten. Die Tabelle 23 und Abbildung 22 machen hierzu nähere
Angaben.
56 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Vorerkrankung
Herz/ Kreislauf
,4
Herz/ Kreislauf
-zensiert
,2
keine/unbekannt
keine/unbekannt
0,0
-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 22: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von
Herzkreislauferkrankungen (Log-Rang-Test: p=0.012)
Tab. 23: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von Herz/Kreislauf Erkrankungen
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
Erkrankung
(CI)
(CI)
keine (n=24)
102
62
(66-139)
(29-95)
48
43
(37-60)
(27-60)
Herz/Kreislauf
vorhanden
(n=28)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
58,3
40,4
25,2
39,2
8,3
-
Bei der Untersuchung des Patientenkollektivs auf pulmonale Begleiterkrankung fielen 24
Patienten mit solch einer Begleiterkrankung auf. Bei 28 Patienten konnte keine pulmonale
Vorerkrankung beobachtet werden.
Wurde bei einem Patienten eine pulmonale Erkrankung beobachtet, so lebte er im Median
52 Wochen (12 Monate). Bei Patienten ohne eine pulmonale Begleiterkrankung betrug die
57 / 110
mediane Überlebenszeit 48 Wochen (11,1 Monate). Bei dem Vergleich der 1- bis 3-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeiten fiel jedoch auf, dass sich der zwar geringere
Überlebensvorteil, nach zwei Jahre nach der Erstdiagnose, zugunsten der Patienten ohne
eine pulmonale Begleiterkrankung verschiebt.
Die Berechnung des Log-Rang-Testes zeigt einen p-Wert von 0,656. Damit hatte das
Vorhandensein einer pulmonalen Erkrankung keinen statistisch signifikanten Einfluss auf
die Überlebenswahrscheinlichkeit der 52 in kurativer Intention bestrahlten Patienten.
Die Überlebenskurven für beide Teilkollektive sind in Abbildung 23 dargestellt. Die
genauen Überlebenswahrscheinlichkeiten zeigt die Tabelle 24.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Vorerkrankung
pulmonale Erkrankung
,4
pulmonale Erkrankung
-zensiert
,2
keine pulmonale Erkr
keine pulmonale Erkr
-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Estdiagnose in Wochen
Abb. 23: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von
pulmonalen Nebenerkrankungen (Log-Rang-Test: p=0,656)
58 / 110
Tab. 24: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von pulmonalen Nebenerkrankungen
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Pulmonale
Mittlere
MedianWochen
Erkrankung
Wochen
(CI)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
46,4
26,3
15,8
50,0
19,4
9,7
(CI)
Keine
77
48
(n=28)
(49-105)
(12-84)
71
52
(43-99)
(40-64)
vorhanden
(n=24)
Betrachtet man die Atembeschwerden im Patientenkollektiv mit einem kurativen
Therapieansatz, zeigten vor Beginn der Therapie zwei Patienten Orthopnoe. Ruhedyspnoe
konnte bei zehn Patienten beobachtet werden. 21 Patienten wiesen Belastungsdyspnoe auf.
19 Patienten hatten keine Atembeschwerden und hatten die längste mediane Überlebenszeit
mit 72 Wochen (16,6 Monaten). Dem gegenübergestellt wurde im Patientenkollektiv mit
Orthopnoe die kürzeste mediane Überlebensdauer von 30 Wochen (6,9 Monaten)
berechnet. Patienten mit Ruhedyspnoe lebten im Median 48 Wochen (11,1 Monate) und
Patienten mit Belastungsdyspnoe 41 Wochen (9,5 Monate). Bei der Berechnung der 1- bis
3-Jahres-Überlebenszeiten zeigte das Teilkollektiv ohne Atembeschwerden mit 63,2%,
45% und 18,8% die höchste 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit. Statistisch
gesehen ist der beobachtete Unterschied der medianen Überlebenszeiten und der
Überlebenswahrscheinlichkeiten jedoch nicht signifikant (p=0,295).
Den oben geschilderten Sachverhalt stellen Tabelle 25 und Abbildung 24 nochmals dar.
59 / 110
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
Atembeschwerden
,8
Orthopnoe
Orthopnoe-zensiert
,6
Ruhedspnoe
Ruhedspnoe-zensiert
Belastungsdyspnoe
,4
Belastungsdyspnoe
-zensiert
,2
keine Dyspnoe
keine Dyspnoe
0,0
-zensiert
0
100
200
300
Überlebenszeit nach erstdiagnose in Wochen
Abb. 24: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der
Begleitsymptomatik Dyspnoe (Log-Rang-Test: p=0,295)
Tab. 25: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der Begleitsymptomatik (Dyspnoe)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Dyspnoe
Keine (n=19)
Orthopnoe (n=2)
Ruhedyspnoe
(n=10)
Belastungsdyspnoe
(n=21)
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
93
72
(59-127)
(15-128)
43
30
(17-68)
(17-68)
68
48
(27-109)
(0-98)
61
41
(31-90)
(24-59)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
63,2
45,0
18,8
50,0
-
-
40,0
20,0
10,0
38,1
9,5
9,5
60 / 110
6.4.
Einfluss therapiebedingter Prognosefaktoren
Im Gesamtkollektiv (n=76) wurden unterschiedliche Therapieansätze erhoben. Die
Mehrheit der Patienten (n=32) erhielt die perkutane Bestrahlung als einzige
Therapiemaßnahme. Am zweithäufigsten wurde bei 24 Patienten eine Kombination aus
einem chirurgischen Eingriff und einer Radiotherapie angewandt. 16 Patienten wurden mit
einer Therapiekombination aus Chemo- und Radiotherapie behandelt. Ein trimodales
Therapiekonzept, bestehend aus einer Operation, Chemo- und Radiotherapie, erhielten nur
vier Patienten.
Patienten mit einer Therapiekombination aus Operation und Strahlentherapie lebten im
Median mit 60 Wochen (13,8 Monaten) am längsten. Das Teilkollektiv mit einem
trimodalem Therapieansatz zeigte eine mediane Überlebenszeit von 57 Wochen (13,2
Monaten) und Patienten mit einer Kombination aus Chemo- und Radiotherapie 48 Wochen
(11,1 Monaten). Die kürzeste mediane Überlebensdauer wurde im Patientenkollektiv mit
alleiniger Strahlentherapie beobachtet.
Bei der Berechnung der 1- bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten fiel in dem
Patientenkollektiv mit einem trimodalen Therapiekonzept mit 75% und 50 % die höchste
1- und 2- Jahres-Überlebensrate auf. Allerdings konnten im dritten Jahr nach Erstdiagnose
keine Überlebenden beobachtet werden.
Die gemeinsame Berechnung des Log-Rang-Testes ergab für über alle Therapieansätze
einen Wert von 0,264. Damit wurde die Signifikanzschwelle überschritten. Bei der genauen
Betrachtung der Überlebensraten der Teilkollektive Kombination aus Operation und
Strahlentherapie vs. alleinige Strahlentherapie konnte mit einem p-Wert von 0,011 jedoch
ein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet werden. Dabei wiesen operierte und
bestrahlte Patienten nicht nur eine höhere mediane Überlebensdauer sondern auch höhere
1- bis 3- Jahres-Überlebensraten auf. Tabelle 26 und Abbildung 25 beschreiben diese
Thematik.
61 / 110
Multimodale Therapie
1,0
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
Chemo+OP+RTx
Chemo+OP+RTx
,8
-zensiert
nur Chemo und RTx
,6
nur Chemo und RTx
-zensiert
nur OP und RTx
,4
nur OP und RTx
-zensiert
,2
nur RTX
nur RTX
-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 25: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=76)
in Abhängigkeit vom Therapiekonzept
(Log-Rang-Test: p=0,264; OP+ RTX vs. RTX p=0,011)
Tab. 26: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der bestrahlten Patienten mit
nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=76) in Abhängigkeit vom Therapiekonzept
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Therapiekonzept
Chemo+OP+RT
X (n=4)
Chemo+RTX
(n=16)
OP+RTX (n=24)
Nur RTX (n=32)
Mittlere
Median
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
80
57
(37-122)
(0-137)
59
48
(36-83)
(46-58)
103
60
(69-138)
(16-104)
51
34
(32-70)
(8-60)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
75,0
50,0
-
37,5
6,3
6,3
62,5
40,9
24,6
37,5
9,5
4,8
62 / 110
Von den 52 in kurativer Intention bestrahlten Patienten unterzogen sich 23 Patienten einem
chirurgischen Eingriff vor Beginn der Radiotherapie. Die Operation hatte einen
signifikanten Einfluss auf die Überlebensdauer der Patienten (p=0,032). Wurde ein Patient
operiert, so lebte er im Median 60 Wochen (13,8 Monate). Die mediane Überlebenszeit der
Patientengruppe ohne einen chirurgischen Eingriff wurde mit 43 Wochen (9,9 Monaten)
ermittelt.
Auch
der
durchgeführte
Vergleich
der
1-
bis
3-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeiten zeigt den Überlebensvorteil des operierten Teilkollektivs.
Der Unterschied zeigte sich besonders deutlich drei Jahre nach Erstdiagnose. Betrug die 3Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit im operierten Kollektiv 23%, so konnte im nicht
operierten Patientenkollektiv eine Überlebenswahrscheinlichkeit von nur 5,3% beobachtet
werden. Abbildung 26 und Tabelle 27 geben hierüber einen Überblick.
1,0
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
,8
,6
,4
Chirurg. Eingriff
erfolgt
,2
erfolgt-zensiert
kein
kein-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 26: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der
chirurgischen Intervention (Im Konzept beinhaltet oder nicht) (Log-Rang-Test: p=0,032)
63 / 110
Tab. 27: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der chirurgischen Intervention (im Konzept beinhaltet oder nicht)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Chirurgischer
Mittlere
Median
Eingriff
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
100
60
(66-134)
(24-96)
54
43
(33-75)
(18-69)
erfolgt (n=23)
nicht
erfolgt
(n=29)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
60,9
38,3
23,0
37,9
10,5
5,3
Bei der genaueren Untersuchung des operierten und in kurativer Intention bestrahlten
Patientenkollektivs in Abhängigkeit vom Tumorstadium zeigte sich, dass sich im Stadium I
und II zehn Patienten befanden, wovon sich drei Patienten einem chirurgischen Eingriff
unterzogen haben.
Im Stadium IIIA kamen 16 Patienten zur Auswertung, wobei 13
Patienten operiert wurden. Im Stadium IIIB befanden sich 15 Patienten, davon haben sich
drei Patienten einem chirurgischem Eingriff unterzogen. Im Stadium IV kamen keine
Patienten zur Auswertung.
Beim durchgeführten Vergleich der medianen Überlebensdauer über alle Stadien hinweg
wurde sichtbar, dass jeweils die operierte Patientengruppe im Median länger lebte. Wurde
ein Patient im Stadium I oder II operiert, wies er eine mediane Überlebensdauer von 121
Wochen (27,9 Monaten) auf. Wurde er jedoch nicht operiert, lebte er im Median nur 70
Wochen (16,2 Monate). Im Stadium IIIA im Vergleich zum Stadium I und II wurde im
operierten Teilkollektiv eine geringere mediane Überlebenszeit von 60 Wochen (13,8
Monaten) vs. 52 Wochen (12 Monaten) im nicht operierten Kollektiv im Stadium IIIA
beobachtet. Operierte Patienten im Stadium IIIB wiesen eine mediane Überlebensdauer
von 48 Wochen (11,1 Monaten) auf. Die Differenz zum nicht operierten Teilkollektiv
betrug nur eine Woche (47 Wochen, 10,8 Monate). Einen Überblick über die mediane
Überlebensdauer bietet die Tabelle 28.
64 / 110
Tab. 28: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom in Abhängigkeit von der
chirurgischen Intervention (Im Konzept beinhaltet oder nicht)
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Chirurgischer
Mittlere
Median
Eingriff
Wochen
Wochen
(CI)
(CI)
131
121
(56-205)
(0-281)
54
70
(26-83)
(0-151)
70
60
(52-88)
(28-92)
49
52
(29-69)
(19-85)
106
48
(0-228)
(34-62)
73
47
(34-112)
(26-67)
Stad. I+II erfolgt
(n=7)
Stad. I+II nicht
erfolgt (n=3)
Stad. IIIA erfolgt
(n=13)
Stad. IIIA nicht
erfolgt (n=6)
Stad. IIIB erfolgt
(n=3)
Stad. IIIB nicht
erfolgt (n=12)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre
%
71,4
57,1
42,9
66,7
-
-
61,5
27,7
-
33,3
-
-
33,3
33,3
33,3
50,0
20,8
10,4
Bei Betrachtung der 1- bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten im Stadium I und II
haben die operierten Patienten im ersten Jahr nach Erstdiagnose mit 71,4% eine höhere
Überlebenswahrscheinlichkeit. Im Gegensatz dazu konnten nach 2 Jahren in der nicht
operierten
Gruppe
keine
Überlebenden
beobachtet
werden.
Der
beobachtete
Überlebensvorteil der operierten Patienten ist jedoch statistisch nicht signifikant. Der pWert wurde mit 0,627 berechnet. Die Ergebnisse der Analysen sind in Abbildung 27 und
Tabelle 28 dargestellt.
65 / 110
Tumorstadium I+II
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Chirurg. Eingriff
,4
erfolgt
erfolgt-zensiert
,2
kein
kein-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 27: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Tumorstadium I oder II (n=10) in
Abhängigkeit von der chirurgischen Intervention (Log-Rang-Test: p=0,627)
Auch die Unterschiede im Vergleich der 1- bis 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten
im operierten vs. nicht operierten Teilkollektiv im Stadium IIIA sind bei einem p-Wert von
0,862 statistisch nicht signifikant. Dennoch konnte auch hier mit höheren 1- und 2-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeiten ein Überlebensvorteil der operierten Patientengruppe
beobachtet werden. Die genauen Angaben zur Überlebenszeitanalyse im Stadium IIIA
liefern Abbildung 28 und Tabelle 28.
66 / 110
Tumorstadium IIIA
Kum.Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Chirurg. Eingriff
,4
erfolgt
erfolgt-zensiert
,2
kein
kein-zensiert
0,0
0
20
40
60
80
100
120
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 28: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Tumorstadium IIIA (n= 19) in
Abhängigkeit von der chirurgischen Intervention (Log-Rang-Test: p=0,862)
Die Berechnung der 1-bis 3- Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten im Stadium IIIB
zeigte nach dem ersten Jahr nach Erstdiagnose mit 50% einen Überlebensvorteil des nicht
operierten Patientenkollektivs. Allerdings konnte nach dem Ablauf des Jahres eine
Überschneidung
der
Überlebenskurven
beobachtet
werden,
so
dass
sich
der
Überlebensvorteil zugunsten der operierten Patientengruppe verschob. Auch hier konnte
jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Teilkollektiven ermittelt
werden (p=0,862). Eine Übersicht hierüber geben Abbildung 29 und Tabelle 28.
67 / 110
Tumorstadium IIIB
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
,6
Chirurg. Eingriff
,4
erfolgt
erfolgt-zensiert
,2
kein
kein-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 29: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Tumorstadium IIIB (n=15) in
Abhängigkeit von der chirurgischen Intervention (Log-Rang-Test: p=0,862)
Zur Auswertung, der im Patientenkollektiv mit kurativem Therapieansatz verwendeten
Gesamtdosen bei der Radiotherapie, wurden vier Gruppen gebildet. Zur ersten Gruppe
zählen 13 Patienten, die eine Gesamtdosis zwischen 49-50,4 Gy appliziert bekommen
haben. In die zweite Gruppe kamen 22 Patienten mit 50,4-60 Gy Gesamtdosis und in die
dritte Gruppe sieben Patienten mit 60-66 Gy als Gesamtdosis. Die letzte Gruppe
beinhaltete zehn Patienten mit einer Gesamtdosis über 66 Gy.
Für die Patientengruppe mit 60- 66 Gy Gesamtdosis konnte mit 111 Wochen (25,6
Monaten) die längste mediane Überlebensdauer beobachtet werden. Je kleiner die
Gesamtdosis war, desto kleiner war die mediane Überlebenszeit. Eine Ausnahme bildete
das Patientenkollektiv mit über 66 Gy Gesamtdosis. Ein Patient aus dieser Gruppe lebte im
Median nur 34 Wochen (7,8 Monate). Auch ein Vergleich der 1- bis 3- JahresÜberlebenswahrscheinlichkeiten ließ eine bessere Überlebensprognose für Patienten mit
einer Gesamtdosis von 60- 66 Gy erkennen. Dagegen konnten in der Gruppe mit über 66
Gy nach zwei Jahren nach Erstdiagnose keine Überlebenden mehr beobachtet werden.
68 / 110
Die Berechnung des Log- Rang- Testes ergab jedoch keine statistische Signifikanz für die
oben beschriebenen Unterschiede. Der p-Wert betrug 0,439. Auch die paarweise
durchgeführte Berechnung ergab keinen p-Wert kleiner 0,05.
Abbildung X und Tabelle 29 veranschaulichen nochmals die Ergebnisse.
Kum. Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
,8
Gesamtdosis
>66 Gy
,6
>66 Gy-zensiert
60-66 Gy
,4
60-66 Gy-zensiert
50.4-60 Gy
,2
50.4-60 Gy-zensiert
49-50.4 Gy
49-50.4 Gy-zensiert
0,0
0
100
200
300
Überlebenszeit nach Erstdiagnose in Wochen
Abb. 30: Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention bestrahlten
Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit von der
Strahlengesamtdosis (Log-Rang-Test: p=0,439)
Tab. 29: Überlebenswahrscheinlichkeit (nach Kaplan-Meier) der in kurativer Intention
bestrahlten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (n=52) in Abhängigkeit
von der Strahlengesamtdosis
Überlebenswahrscheinlichkeit (Confidence Interval; CI)
Gruppierte
Gesamtdosis
Mittlere
Median
Wochen (CI) Wochen (CI)
> 66 Gy
44
34
(n=10)
(32-57)
(16-52)
60 - 66 Gy
(n=7)
119
111
(55-183)
(6-216)
50,4-60 Gy
76
52
(44-108)
(39-65)
68
41
(26-109)
(5-78)
(n=22)
49 – 50,4 Gy
(n=13)
1 Jahr %
2 Jahre %
3 Jahre %
30,0
-
-
71,4
57,1
38,1
50,0
22,7
9,1
46,2
15,4
15,4
69 / 110
6.5.
Überlebensgewinn
Im mit kurativer Intention bestrahlten Patientenkollektiv wurde die Zeit nach dem Beginn
der Radiotherapie bis zum Tod untersucht. Um den Überlebensgewinn der Patienten
berechnen zu können wurde von der oben beschriebenen Zeitspanne die Dauer von zehn
Wochen abgezogen. Diese zehn Wochen beinhalten die 6-wöchige Radiotherapie und vier
Wochen einer Erholungsphase.
Zur Auswertung kamen die Daten von 46 Patienten, die im Beobachtungszeitraum
verstorben waren und deren Überlebenszeitgewinn berechnet werden konnte.
Bei der Betrachtung der Zeit, vom Beginn der Radiotherapie bis zum Tod in Abhängigkeit
der Tumorstadien, konnte bei den Patienten im Stadium I oder II ein Median von 54
Wochen (12,5 Monaten) ermittelt werden. Die Zeitspanne reichte in diesen Stadien von
maximal 218 Wochen bis minimal sechs Wochen. Im Stadium IIIA lag der Median der
Überlebensdauer nach Beginn der Radiotherapie etwas geringer bei 49 Wochen (11,3
Monaten) und die Spannweite reichte von neun Wochen bis 103 Wochen. Der Median in
der Patientengruppe mit dem Stadium IIIB wurde mit 27 Wochen (6,2 Monaten)
beobachtet. Die Lebenszeit nach Beginn der Radiotherapie erstreckte sich von minimal
sechs bis maximal 63 Wochen. Im Stadium IV lebten die Patienten im Median nur 12
Wochen (2,8 Monate). Sie wiesen auch die kürzeste Überlebensdauer nach Beginn der
Radiotherapie von minimal sechs bis maximal 17 Wochen auf.
Dem gegenübergestellt wurde der Überlebensgewinn in Abhängigkeit des Tumorstadiums.
Die Patientengruppe im Stadium I oder II hatte im Median den größten Überlebensprofit
von 48 Wochen (11,1 Monaten). Im maximalen Falle lag der Überlebensgewinn bei 208
Wochen. Es gab allerdings auch Patienten in diesem Unterkollektiv, die von der Therapie
nicht zeitlich profitierten. Im Stadium IIIA lag der mediane Zeitgewinn bei 34 Wochen (7,8
Monate). Der maximale Gewinn wurde mit 93 Wochen beobachtet. Im Stadium IIIB war
der mediane Überlebensgewinn mit 18 Wochen (4,2 Monaten) noch geringer. Maximal
profitierten die Patienten im Stadium IIIB mit 53 Wochen. Im Stadium IV wurde nahezu
kein Überlebensgewinn beobachtet. Im Median lag der Zeiprofit lediglich bei 3 Wochen
(0,7 Monaten) und maximal bei 11 Wochen.
Abbildung 31 und Tabelle 30 verdeutlichen nochmals die erwähnten Zusammenhänge.
70 / 110
250
Wochen
200
150
100
Zeit Beginn RTx bis
zum Tod in Wochen
50
Überlebensgewinn
in Wochen
0
N=
8
8
St. I+II
17
17
St. IIIA
13
13
St. IIIB
8
8
St. IV
Tumorstadien
Abb. 31: Gegenüberstellung der Zeit von Beginn der Radiotherapie bis zum Tod und dem
eigentlichem Überlebensgewinn der in kurativer Intention bestrahlten Patienten (n=46)
Tab. 30: Überlebensgewinn der in kurativer Intention bestrahlten Patienten in
Abhängigkeit vom Tumorstadium (n=46) (Korrelation nach Pearson p=0,014)
Überlebensgewinn in Wochen
51- 100
101- 150
151- 200
Tumorstadium
0- 50
201- 250
Stadium I+II
4
1
2
0
1
Stadium IIIA
12
5
0
0
0
Stadium IIIB
10
1
1
0
1
Stadium IV
8
0
0
0
0
Ein Vergleich des Überlebensgewinns in Abhängigkeit des Karnofsky-Index zeigte, dass je
besser der Allgemeinzustand der Patienten war, desto größer war auch der
Überlebensgewinn. Die Patienten mit einem Karnofsky-Index von 90% vor Beginn der
71 / 110
Therapie lebten maximal 137 Wochen (31,6 Monate). In der Patientengruppe mit einem
Karnofsky-Index von 80% konnte ein maximaler Überlebensgewinn von 106 Wochen
(24,5 Monaten) beobachtet werden. Eine Ausnahme gab es mit 210 Wochen (48,5
Monaten) in der Gruppe mit einem Karnofsky-Index von 70 %. Im Patientenkollektiv mit
einen Karnofsky-Index von 60% konnte lediglich ein maximaler Zeitprofit von 22 Wochen
(5,1 Monaten) erhoben werden. Nach der Berechnung der Korrelation nach Pearson zeigte
sich mit p=0,014 eine statistische Signifikanz. Somit besteht ein linearer Zusammenhang
zwischen dem Überlebensgewinn und dem Karnofsky-Index. Eine Übersicht bietet das
Streudiagramm in der Abb. 32.
Karnofsky-Index vor Beginn der Radiotherapie
9,5
9,0
8,5
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
0
100
200
300
Überlebensgewinn in Wochen
Abb. 32: Überlebensgewinn der in kurativer Intention bestrahlten Patienten in
Abhängigkeit der Karnofsky-Index (n=46) (Korrelation nach Pearson p=0,014)
72 / 110
7.
Zusammenfassung & Diskussion
7.1.
Zusammensetzung des Patientenkollektivs
Zur Analyse wurden Patienten aus dem Behandlungskollektiv der Universitätsklinik
Marienhospital Herne, der Ruhr-Universität Bochum herangezogen. Von den insgesamt
225 Patienten, die in den Jahren 1995 bis einschließlich 1999 an einem nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom bestrahlt wurden, entsprachen 93 Patienten den ausgewählten
Mindestkriterien. Retrospektiv nachvollzogen werden konnte bei diesen Patienten der
Zeitpunkt der Erstdiagnose und der Erstbestrahlung. Weiterhin konnten die onkologische
Anamnese vor- und während des Therapieverlaufs rückblickend verfolgt werden. Zum
Auswertungsstichtag am 1. August 2000 lagen bei 76 Patienten Informationen über das
Überleben vor. Im weiteren Verlauf der Auswertung wurden Patienten untersucht, welche
mit einer potentiell kurativen Intention primär oder ergänzend zu einer Operation bestrahlt
wurden. Von den 76 Patienten wurden 52 Patienten in kurativer Absicht behandelt. Eine
Gegenüberstellung der charakteristischen Merkmale des Gesamtkollektiv und der zwei
Subkollektive erfolgte bereits in Kapitel 4.5.5.
7.2.
Methodik
In dieser Arbeit wurde die Analyse prognostisch-relevanter Faktoren univariat
durchgeführt. Zum Auswertungsstichtag waren bereits 89,5% (n=68) der Patienten
verstorben, der Anteil der zensierten Daten war mit 10,5% gering. Dies verweist auf eine
hohe Aussagekraft der prognostischen Vorhersage und der statistischen Schätzung. Zur
Homogenisierung der Patientengruppe und zur Reduktion von weiteren unabhängigen
Einflussfaktoren wurden Patienten, welche eine Chemotherapie oder eine hoch palliative
Gesamtreferenzdosis (< 49 Gy) erhalten haben, von der Auswertung ausgeschlossen. Dies
führte jedoch zur Verkleinerung des Patientenkollektivs, so dass andererseits bei
detaillierten Analysen geringe Fallzahlen in den Untergruppen entstanden. Dies hatte zum
Teil zur Folge, dass bei den Berechnungen der statistischen Tests keine signifikanten
Ergebnisse berechnet werden konnten. Nichtsdestotrotz
können
die
gemachten
Beobachtungen nicht unbeachtet bleiben und Trends können abgelesen werden.
Das Ziel der Arbeit war, den Überlebensgewinn der Patienten zu ermitteln. Der
Überlebensgewinn ist immer ein Produkt aus überlebten Tagen und Lebensqualität. Diese
Daten sind schwer zu erheben und so gut wie nicht standardisierbar. In den untersuchten
73 / 110
Kollektiv haben wir das einfachste Modell eingesetzt, in dem zu Grunde gelegt wird, dass
die Zeitdauer der Behandlung und Erholung von akuten Nebenwirkungen der
Radiotherapie als vital minderqualitativ gewertet wird. Die Schwäche dieses Modells
beruht darauf, dass ohne Berücksichtigung der späten Nebenwirkungen in der
Symptomatik der terminalen Phase des Lebens gerechnet wird.
7.3.
Überlebenszeiten
Die Überlebenszeit nach der Diagnosestellung bis zum Auftreten des Todes ist eine
objektive und einfach zu bestimmende Maßzahl und bietet gute Vergleichsmöglichkeiten.
In unserer Studie betrug die 5-Jahres-Überlebensrate für das Gesamtkollektiv der 76 an
einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom bestrahlten Patienten 3,3%. Die detaillierte
Analyse der 5-Jahres-Überlebensrate der 52 in kurativer Intention bestrahlten Patienten war
mit 4% etwas länger. In der Literatur wird die 5-Jahres-Überlebensgrenze aller therapierten
Patienten bestenfalls mit 15% beschrieben. Hat der Patient bei der Erstdiagnose
Hämoptysen oder eine Rekurrensparese, so liegt seine 5-Jahres-Überlebensrate bei 0-1%.
Wird ein Rundherd ohne Symptome entdeckt, beträgt sie etwa 19% (CAPEWELL et al.,
1990; HÄUSSINGER et al., 2000; MACHA, 2003). Eine mögliche Ursache für die eher
kürzeren Überlebensraten in unserem Patientenkollektiv könnte in der Zusammensetzung
des Kollektivs begründet sein. Denn man muss bedenken, dass sich die Mehrzahl der
Patienten in einem fortgeschrittenerem Tumorstadium als dem Stadium IIB befand. Bereits
zum Zeitpunkt der Erstdiagnose wiesen knapp über die Hälfte der Patienten bereits eine
pulmonale Symptomatik wie Belastungsdyspnoe, Ruhedyspnoe oder sogar Orthopnoe auf.
Screeninguntersuchungen, die den Tumor in einem früheren Stadium entdecken, könnten
helfen, die Prognose zu verbessern.
7.4.
Prognosefaktoren
Die
therapeutische
Entscheidung
für
Patienten,
die
am
nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom erkrankt sind, wird mehr und mehr von verschiedenen Faktoren, die
eine prognostische Bedeutung erlangten, bestimmt. Der Begriff Prognose beinhaltet das
Anliegen zur Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufes eines Patienten oder von
Patientengruppen mit vergleichbaren Merkmalen. In den letzten Jahren wurden in großer
Zahl Prognosefaktoren zur Diskussion gestellt. Unter Berücksichtigung der Auswertung
bisher verfügbarer Ergebnisse größerer Studien kommen bis heute den klassischen
74 / 110
etablierten Befunden wie den klinischen und post-operativen pathologischen TNMKlassifikationen, dem Allgemeinzustand und dem Tumorstadium die größte Bedeutung zu
(MOUNTAIN, 1997; MÜLLER et al., 1997; HERNDON et al., 1999; MÜLLER, 2002;
PASINI et al., 2002; SERKE et al., 2002).
Die Analyse der medianen Überlebenszeiten ergab eine Verringerung der Überlebenszeiten
mit zunehmender T-Kategorie. Besonders deutlich wurde dieser Unterschied im Vergleich
von T1- und T2-Kategorie. So lebten Patienten der T2-Kategorie mit 57 Wochen ( 13,2
Monaten) vs. 201 Wochen (46,4 Monaten) in der zeitlichen Länge etwa dreimal kürzer als
Patienten mit einem T1-Tumor. Eine Ausnahme wurde im Patientenkollektiv der T4Kategorie beobachtet. Hier wiesen die Patienten mit 56 Wochen (12,9 Monaten) vs. 47
Wochen (10,8 Monaten) gegenüber den Patienten mit einer T3-Kategorie eine höhere
mediane Überlebenszeit auf. Berücksichtigt werden muss, dass die gemachten
Beobachtungen statistisch nicht signifikant sind (p=0,08). Ursächlich
hierfür war
wahrscheinlich die kleine Gruppengröße in der T1- und T4- Kategorie.
Vergleichend wurde in einer japanischen Studie anhand der 5-Jahres-Überlebensraten eine
signifikante Verschlechterung der Prognose ab einer Tumorgröße über 5 cm beobachtet
(Log-Rang-Test, p=0,017). Patienten mit einer Tumorgröße von 3,1-5 cm wiesen mit einer
5-Jahres-Überlebensrate von 51% gegenüber Patienten mit einer Tumorgröße von 5,1-7 cm
und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 35,1% einen deutlichen Überlebensvorteil auf.
Somit wäre eine noch genauere Differenzierung in der T2- Kategorie erforderlich
(CARBONE et al., 2001). In unserem Patientenkollektiv konnte in der T2-Kategorie keine
5-Jahres-Überlebensrate beobachtet werden, da der letzte Patient aus dieser Gruppe bereits
nach 245 Wochen (56,5 Monaten) verstarb. Allerdings war, wie bereits oben beschreiben,
ein Prognoseunterschied zwischen der T1- und T2-Kategorie deutlich erkennbar.
Zunächst schienen die eigenen Ergebnisse hinsichtlich des Lymphknotenstatus keine
prognostische Relevanz zu zeigen (p=0,929). Bei genauer Betrachtung ergaben sich jedoch
signifikante Unterschiede zwischen der N1- und N2-Kategorie (p=0,007) sowie der N1und N3-Kategorie (p=0,002). Dabei wiesen die Patienten mit einer N1-Kategorie mit 121
Wochen (27,9 Monaten) gegenüber den Patienten mit einer N2-Kategorie mit 52 Wochen
(12 Monaten) oder mit einer N3-Kategorie mit 34 Wochen (7,8 Monaten) eine wesentlich
höhere mediane Überlebenszeit auf. Ein geringeres Lymphknotenstadium ergab also
signifikanten Überlebensvorteil.
75 / 110
Letztendlich muss eine feestgestellte Lymphknotenmetastasierung als Ausdruck einer
Generalisierung des Tumorleidens gesehen werden (HOFFMANN et al., 2002). Im
Vergleich zu Patienten ohne einen Lymphknotenbefall ist die Prognose für Patienten ab
einem Stadium pN1 deutlich schlechter (PASSLICK et al., 1995; MANNEGOLD, 2002).
Daher
erlangte
die
immunhistochemische
Aufdeckung
von
disseminierten
Mikrometastasen, zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Primärtumors, zunehmend
erhebliches Gewicht (KOBUSCHOK et al., 1999).
Das Fehlen von Fernmetastasen ergab ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil
(p<0,001). Patienten mit Fernmetastasen hatten mit 17 Wochen (3,9 Monaten) gegenüber
57 Wochen (13,2 Monate) im Patientenkollektiv mit der M0-Kategorie eine wesentliche
Verkürzung der medianen Überlebenszeit. In der Literatur wird eine mediane
Überlebenszeit von drei bis sechs Monaten für diejenigen Patienten mit nichtkleinzelligem
Bronchialkarzinom angegeben, die bereits bei der Erstdiagnose Metastasen aufwiesen.
Kontrovers diskutiert wird, ob mehr die Anzahl der befallenen Organe oder das
Vorhandensein von Hirnmetastasen die Überlebenszeit beeinflussen (ANDO et al., 1999;
SHEEHAN et al., 2002).
Die
TNM-Klassifikation
bildet
die
Grundlage
für
die
Stadiengruppierung.
Erwartungsgemäß erwies sich das Tumorstadium ebenfalls als ein Prognosefaktor mit
signifikantem Einfluss auf die Überlebenszeit (p=0,003). Patienten der verschiedenen
klinischen
Stadien
zeichneten
sich
durch
deutlich
unterschiedliche
mediane
Überlebenszeiten aus. Je weiter fortgeschritten der Tumor bei Diagnosestellung war, desto
geringer war die erreichte Überlebenszeit und desto schneller verstarben die Patienten. So
lebten die Patienten mit Tumorstadien I und II im Median 70 Wochen (16,2 Monate).
Patienten
im
Stadium
IV
wiesen
erwartungsgemäß
die
schlechteste
mediane
Überlebenszeit von nur noch 17 Wochen (3,9 Monaten) auf. So konnte bereits bei
Patienten im Stadium IV, keine 2-Jahres-Überlebensrate mehr beobachtet werden, weil es
keine Überlebenden mehr gab. Das Tumorstadium gehört zum jetzigen Zeitpunkt zu den
wichtigsten Prognosefaktoren (MYRDAL et al., 2003).
76 / 110
Es wurde ebenfalls untersucht, in wie weit die histologische Typisierung einen Einfluss auf
die Überlebenszeit ausübt. Im untersuchten Patientenkollektiv des Marienhospitals Herne,
fiel ein Überlebensvorteil zu Gunsten der Patienten mit einem Adenokarzinom auf.
Allerdings war dieser Überlebenstrend mit p=0,059 statistisch nicht signifikant.
In der Literatur finden sich unterschiedliche Angaben. Im Rahmen einer retrospektiven
Studie, mit 836 operierten Patienten, hatten in den Stadien II-III Patienten mit einem
Adenokarzinom eine schlechtere Prognose als jene mit einem Plattenepithelkarzinom
(SUZUKI et al., 1999). Dagegen zeigte eine japanische Arbeitsgruppe bessere 5-JahresÜberlebensdaten, bei operierten Patienten im Stadium IIB, mit 49% vs. 40,8% für das
Adenokarzinom gegenüber dem Plattenepithelkarzinom (NARUKE et al., 2001). Dem
gegenüber stehen jedoch 5-Jahres-Überlebensraten für das Plattenepithelkarzinom
mit
25%, für das Adenokarzinom mit 12% und für die großzelligen Karzinome mit 13%
(EMAMI et al., 1992; BUSCH et al., 2000).
Das Überleben der Patienten scheint auch vom Alter abhängig zu sein. In dieser Arbeit
konnte
mit
p=0,003
ein
statistisch
signifikanter
Einfluss
auf
die
Überlebenswahrscheinlichkeit gezeigt werden. Zwar hatte die Altersklasse der 60- bis 70jährigen mit 62 Wochen (14,3 Monaten) die längste mediane Überlebenszeit, diese war
jedoch gegenüber der Altersklasse der 50- bis 60-jährigen nur um zwei Wochen länger.
Insgesamt wiesen die Patienten in der Altersklasse 50 bis 60 Jahre mit 45,5% und 34,1%
vs. 27,9% und 14,8% in der Altersklasse 60 bis 70 Jahre die höchsten 2- und 3-JahresÜberlebensraten auf. Die schlechteste Prognose im Patientenkollektiv hatten die über 70jährigen. Demnach zeigt die vorliegende Studie, dass jüngere Patienten eine günstigere
Prognose haben. Ein plausibler Grund für diesen Überlebensvorteil könnte die bessere
Heilungsrate jüngerer Patienten sein. Vergleichbar zeigte sich in diesem Zusammenhang
eine Analyse von 428 kurativ operierten Schweizer Patienten, die über 60 Jahre alt waren
mit einer 2,5fach niedrigeren Heilungsrate im Vergleich zu Patienten, die jünger als 50
Jahre waren (SERKE et al., 2002). In einer polnischen Studie wurden über 20 000
Patienten, die in den Jahren von 1995 bis 1998 an einem Bronchialkarzinom erkrankten,
retrospektiv untersucht. Patienten, die älter als 50 Jahre alt waren, wiesen hier ebenfalls
eine schlechtere Prognose auf (RADZIKOWSKA et al., 2002). Auf der anderen Seite
könnte schon die größere Bereitschaft ärztlicherseits, jüngeren Patienten eher eine
aggressivere Therapie zukommen zu lassen, die günstigeren Überlebensraten gegenüber
älteren Patienten erklären (KUO et al., 2000).
77 / 110
In der vorliegenden Analyse übertraf die Überlebenswahrscheinlichkeit der Männer die der
Frauen. Der Unterschied erwies sich aber als nicht signifikant (p=0,789). Gleichzeitig muss
beachtet werden, dass die Frauen im ausgewerteten Patientenkollektiv mit fünf vs. 47
männlichen Patienten, deutlich unterrepräsentiert waren. Einige Autoren werten die
Zugehörigkeit
zum
weiblichen
Geschlecht
als
positiven
prognostischen
Faktor
(RADZIKOWSKA et al., 2002; SERKE et al., 2002).
Ohne Zweifel ist der Leistungsindex abhängig vom Erkrankungszustand der Patienten. In
der vorliegenden Arbeit wurde die Leistungsfähigkeit und der Allgemeinzustand mit Hilfe
des Karnofsky-Index beschrieben. Der Karnofsky-Index zeigte einen signifikanten Einfluss
auf die Überlebensdauer der untersuchten Patienten (p=0,043). Es konnte eine an dem
Leistungsindex gebundene Abstufung der medianen Überlebenszeiten beobachtet werden.
Die Differenz in den medianen Überlebenszeiten zwischen der Patientengruppe mit dem
besten und dem schlechtesten Karnofsky-Index betrug 55 Wochen (12,7 Monate). Der
höchste im Patientenkollektiv beobachtete Karnofsky-Index betrug 90%. Die mediane
Überlebenszeit lag hier bei 72 Wochen (16,6 Monaten). Der niedrigste Index betrug 60%.
In dieser Gruppe wurde eine mediane Überlebenszeit von nur 17 Wochen (3,9 Monaten)
beobachtet.
Ähnliche Ergebnisse zeigt eine englische Studie. Patienten, die nicht primär operiert
wurden und einen Karnofsky-Index von 90% aufwiesen, waren mit einer Überlebenszeit
von 9,3 Monaten der Gruppe mit einem Karnofsky-Index ≤ 50% und einer Überlebenszeit
von 1,2 Monaten, deutlich überlegen (CAPEWELL et al., 1990). Die Ergebnisse einer
radiotherapeutischen Gruppe aus Wisconsin, zeigten eine signifikante Verschlechterung
der Überlebensrate bei einem Karnofsky-Index <70% (p=0,0001) (FIRAT et al., 2002).
Um Aussagen über Einfluss der Komorbidität der Patienten auf das Überleben im
untersuchten Kollektiv treffen zu können, wurde die Gesamtanzahl und die Art der
Begleiterkrankungen untersucht. Hinsichtlich der Anzahl konnte kein statistisch
signifikanter Unterschied herausgearbeitet werden (p=0,911). Somit scheint es eher eine
zufällig gemachte Beobachtung zu sein, dass Patienten mit zwei Begleiterkrankungen mit
60 Wochen (13,8 Monate) die höchste mediane Überlebenszeit aufgewiesen haben.
Entgegen der Vermutung lebten Patienten ohne eine andere Erkrankung als dem
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom im Median mit 48 Wochen (11,1 Monaten) kürzer.
78 / 110
Bei
genauer
Betrachtung
der
Art
der
Begleiterkrankungen,
hatten
pulmonale
Vorerkrankungen keinen signifikanten Einfluss auf die Überlebenszeit (p=0,656). Ein
Vergleich der medianen Überlebenszeit zeigte bei Patienten ohne Dyspnoe im Vergleich zu
den Patienten mit Dyspnoe mit 72 Wochen (16,6 Monaten) die längste mediane
Überlebenszeit (p=0,295). Hingegen ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied des
medianen Überlebens in Abhängigkeit von Herzkreislauferkrankungen. Wies ein Patient
eine Erkrankung des Herzkreislaufsystems auf, lebte er im Median 19 Wochen (4,4
Monate) kürzer als ein Patient ohne diese Erkrankung (p=0,012).
In der Literatur wird die kardiopulmonale Komorbidität insbesondere für eine höhere Rate
an postoperativen Komplikationen verantwortlich gemacht (SANTAMBROGIO et al.,
1996; PAGNI et al., 1997; PAGNI et al., 1998; HANAGIRI et al., 1999).
Die Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms ist stadienadaptiert und wird im
interdisziplinären Dialog mit Thoraxchirurgen, Strahlentherapeuten, Onkologen und
Pneumologen festgelegt (siehe Kapitel 2.8.). In der vorliegenden Analyse wurde die Wahl
des Therapiekonzeptes bezüglich der Überlebensprognose betrachtet.
Aus dem untersuchten Patientenkollektiv erhielten vier Patienten eine Kombination aus
Chemotherapie, chirurgischem Eingriff und Radiotherapie. Der Karnofsky-Index in dieser
Gruppe lag zwischen 70% und 80%. In der Literatur wird berichtet, dass Patienten mit
gutem Allgemeinzustand (Karnofsky ≥70%) von multimodalen Therapiestrategien
besonders profitieren (Thomas et al., 2002). Zwar handelt es sich insgesamt um eine
kleine
Fallzahl,
aber
es
lässt
Überlebenswahrscheinlichkeit von 75%
sich
anhand
der
höchsten
1-Jahres-
in diesem Unterkollektiv ein positiver Trend
ablesen (p=0,264). Das Langzeitüberleben betreffend muss jedoch festgehalten werden,
dass in der Gruppe mit einer multimodalen Therapie drei Jahre nach der Erstdiagnose keine
Überlebenden mehr zu beobachten waren.
Die Ergebnisse aus der Literatur weisen für Patienten nach kompletter Resektion und
Radiochemotherapie 3-Jahres-Überlebensraten zwischen 40 und 60% auf. Andererseits ist
mit diesem Therapieansatz auch eine nennenswerte therapieassozierte Letalität von 7 bis
10% verbunden (ALBAIN et al., 1995; CHOI et al., 1998; EBERHADT et al., 1998;
THOMAS et al., 1999).
79 / 110
In der Literatur wird die Radiochemotherapie bei inoperablen lokal begrenzten
nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinomen
als
die
einzig
verbleibende
kurative
Therapiemöglichkeit beschrieben (SAUSE et al., 1995; AMERICAN SOCIETY OF
ONCOLOGY, 1997; ROYAL COLLEGE OF RADIOLOGISTS CLINICAL
INFORMATION NETWORK, 1999; FIETKAU, 2001; VOKES, 2001; THOMAS et
al., 2002).
In der vorliegenden Arbeit erhielten 16 Patienten eine Kombination aus Chemotherapie
und sequentieller Radiotherapie. In dieser Gruppe konnte eine mediane Überlebenszeit von
48 Wochen (11,1 Monaten) beobachtet werden. Im Vergleich zu der Patientengruppe mit
alleiniger Radiotherapie lebten die Patienten 14 Wochen (3,2 Monate) länger (p=0,264). In
anderen Studien, die die Wirkung sequentieller Radiotherapie untersuchen, werden
mediane Überlebenszeiten von 13,3 bis 14,6 Monaten beschrieben (FURUSE et al., 1999;
CURRAN et al., 2000).
Für Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff und anschließend einer postoperativen
Strahlentherapie unterzogen haben, zeichnete sich gegenüber den Patienten mit alleiniger
Radiotherapie, ein deutlich besserer Überlebensbenefit ab. Eine Kombination aus Chirurgie
und Strahlentherapie erbrachte mit 60 Wochen (13,8 Monate) vs. 34 Wochen (7,8 Monate)
eine fast doppelt so lange mediane Überlebenszeit (p=0,011).
Verglichen mit den Ergebnissen der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), die
multizentrisch an 121 Kliniken 488 komplett resezierte Patienten der Stadien II und IIIA
untersuchte, sind unsere beobachteten medianen Überlebenszeiten kürzer. Die ECOG
konnte bei Patienten mit alleiniger postoperativer Bestrahlung ein medianes Überleben von
41 Monaten ermitteln (KELLER et al., 2000). Die Gründe für die Differenz der medianen
Überlebenszeiten, können einerseits in der unterschiedlichen Patientenzahl und
andererseits in der unterschiedlichen Zusammensetzung des Patientenkollektivs liegen. Im
Patientenkollektiv des Marienhospitals Herne wurden Patienten mit den Stadien I bis IIIB
postoperativ bestrahlt.
Auf die Fragestellung welches Tumorstadium nach einer kombinierten
Therapie aus
chirurgischem Eingriff mit anschließender Radiotherapie die günstigste Prognose hatte,
zeigte sich erwartungsgemäß die längste mediane Überlebensdauer mit 121 Wochen (27,9
Monaten) in der Patientengruppe mit dem Stadium I und II. Bei genauer Betrachtung der
Überlebenszeiten
wurde
einerseits
in
jedem
Stadium
eine
höhere
mediane
80 / 110
Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber den Patienten ohne eine Operation beobachtet,
andererseits konnte mit zunehmendem Tumorstadium eine kürzere mediane Überlebenszeit
notiert werden (Stadium I und II p=0,627; Stadium IIIA p=0,862, Stadium IIIB p=0,862).
Auch andere Autoren zählen das Tumorstadium zu den wichtigsten prognostischen
Faktoren (INTERNATIONAL UNION AGAINST CANCER, 1997; ZUZUKI et al.,
1999; SERKE et al., 2002).
Die Bedeutsamkeit der Therapie des Stadiums IIIA und IIIB wird in der Literatur
hervorgehoben. Die 1-Jahres- und 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit in dem
untersuchten Patientenkollektiv, nach einer chirurgischen Intervention und Bestrahlung,
wurde im Stadium IIIA mit 61,5% und 27,7% beobachtet. Aus der Literatur liegt die 5Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit
im
Tumorsstadium
IIIA
mit
anschließender
adjuvanter Radiotherapie zwischen 10%-34% (GODSTRAW et al., 1994; ANDRE et al.,
2000). Eine Schätzung der 5-Jahres-Überlebensrate war in unserem Kollektiv
nicht
möglich, da die am längsten beobachtete Person mit 116 Wochen (26,8 Monaten) nach
Erstdiagnose am Stichtag zensiert wurde. Nach den vorliegenden Daten zur 5-JahresÜberlebensrate nach kompletter Resektion eines Stadiums IIIB wurden nur drei Patienten
vor einer Radiotherapie operiert. Die 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit war mit
33,3%
im Vergleich zum Stadium IIIA kleiner. Eine Schätzung der 5-Jahres-
Überlebenswahrscheinlichkeit war auch hier nicht möglich, da der letzte Patient nach dem
vierten Jahr nach Erstdiagnose verstorben ist.
In der retrospektiven Analyse einer chinesischen Arbeitsgruppe von 1905 operierten
Patienten wurde dessen Langzeitüberleben untersucht. Dieses Kollektiv setzte sich aus
Patienten zusammen, die nur operiert wurden oder anschließend eine adjuvante Therapie
erhielten (FANG et al., 2001). In der Tabelle X findet sich eine Gegenüberstellung der
Ergebnisse der chinesischen Studie mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit und den
Ergebnissen der Thoraxklinik Heidelberg (siehe 2.8.1.).
81 / 110
Tab. 31: Überlebenswahrscheinlichkeiten in Abhängigkeit vom Tumorstadium in
Gegenüberstellung der Ergebnisse im Patientengut des Marienhospitals Herne nach
Operation und adjuvanter Radiotherapie mit den Ergebnissen im Patientengut der
Thoraxklinik Heidelberg nach kurativer Operation und den Ergebnisse im chinesischen
Patientengut nach alleiniger Operation oder anschließender adjuvanter Radiotherapie
Ort
Beobachtungszeit Tumorstadium
I
II
IIIA
IIIB
IV
1-Jahr-ÜL
MH-Herne
1991 - 2000
Thoraxklinik
1988 -1997
71,4%
88%
79%
61,5% 33,3% 12,5%
65%
57%
-
-
33,3%
-
37%
26%
-
-
-
-
25%
20%
-
Heidelberg
3-Jahres-ÜL
MH-Herne
1991 - 2000
Thoraxklinik
1988 -1997
42,9%
70%
51%
Heidelberg
5-Jahres-ÜL
-
MH-Herne
1991 - 2000
Thoraxklinik
1988 -1997
57%
41%
1961 -1995
72-
34,5- 22,6% 15,9% 7,1%
Heidelberg
Peking
61% 32,9%
Die Analyse der in kurativer Intention angewandten Strahlengesamtdosen zeigte im
Bereich von 49 bis 66 Gy eine Zunahme der medianen Überlebensdauer mit größerer
Gesamtdosis. Patienten mit einer Gesamtdosis von 60 bis 66 Gy lebten im Median 111
Wochen (25,6 Monate) und damit 70 Wochen (16,2 Monate) länger als die Patienten mit
einer Strahlengesamtdosis von 49 bis 50,4 Gy. Auch die 1- bis 3-Jahres-Überlebensraten
waren deutlich höher (p=0,439). Eine höhere Dosis als 66 Gy brachte in der angewandten
Technik
keine weitere Verbesserung. Die Ursache dafür muss noch herausgefunden
werden. Aus diesem Kollektiv war dies nicht zu eruieren. Die Patienten, die mit mehr als
66 Gy bestrahlt worden sind, unterscheiden sich nicht wesentlich hinsichtlich der
Altersverteilung, der Histologie, der Tumorstadienverteilung, des Karnofsky-Index oder
der Begleiterkrankungen von den Patientengruppen mit einer geringeren Gesamtdosis.
Verglichen mit einer prospektiven italienischen Studie, in der eine Gesamtdosis von 60 Gy
verabreicht wurde, zeigte das von mir untersuchte Kollektiv bessere Überlebenszeiten. In
82 / 110
der Vergleichsstudie wurden ebenso Einzelfraktionen von 2 Gy pro Bestrahlungstag und
konventioneller Fraktionierung angewandt. Die mediane Überlebensdauer betrug hier nur
19 Monate. Allerdings waren die Patienten älter als 75 Jahre, hatten einen Karnofsky-Index
> 60% und befanden sich im Stadium IIIA (PERGOLIZZI et al., 2002).
In einer anderen Studie mit nicht operablen Patienten reichten die verwendeten
Gesamtdosen von 60 bis 83,85 Gy. Im Gegensatz zu unseren Kollektiv hatten in dieser
Studie Patienten mit einer Dosis von 70 Gy bessere Überlebenszeiten gegenüber den
Patienten mit weniger als 70 Gy (p=0,05). Als mediane Überlebenszeit waren 24 Monate
aufgeführt worden (BRADLEY et al., 2002).
7.5.
Überlebensgewinn
In der Onkologie stellt die Lebensqualität einen Zustand dar, in dem der Tumorpatient mit
der ihm verabreichten Therapie fertig wird und zufrieden mit seinem Leben ist. Die
Lebensqualität wird von psychischen, physischen und sozialen Faktoren sowie durch die,
dem Patienten insgesamt verleibende Zeit, beeinflusst (ENGHOFER, 1992).
Die Beurteilung der Lebensqualität stellt ein grundsätzliches Problem dar. Es bestehen
Unterschiede zwischen der Beurteilung des Patienten und der der Ärzte. Es müssen
Modelle entstehen, die objektive und einfach zu bestimmende Parameter mit der Qualität
des Überlebens verbindend beurteilen.
In der Literatur sind Ausdrücke wie „Quality adjusted life years (QUALYs)“ oder „Quality
adjusted time without symptoms of disease and toxicity of treatment (Q-TwiST)”
aufgeführt (PORZSOLT, 1993; GLASZIOU et al., 1998; GILBERT et al., 2000). Diese
Begriffe stellen eine Kombination aus Quantität und Qualität dar. Gemeint sind
Lebensjahre ohne Symptome oder Nebenwirkung der verabreichten Therapie.
In der vorliegenden Analyse wurde ein Modell zur Beurteilung der, dem Patienten nach
abgeschlossener Therapie verbliebende Zeit aufgestellt, in dem die Überlebenszeit nach
Kaplan Meier, das Tumorstadium und der Karnofsky-Index berücksichtigt wurde. Zur
Berechnung des Überlebensgewinnes wurde die 6-wöchige Radiotherapie und eine
Erholungsphase von vier Wochen als eine minder qualitative Zeit definiert. Daher wurde
diese Zeit von der Überlebenszeit abgezogen.
Der so berechnete Überlebensgewinn wurde in Abhängigkeit zum Tumorstadiums gesetzt.
Das Patientenkollektiv mit dem Tumorstadium I und II zeigte im Median den größten
Überlebensbenefit mit 48 Wochen (11,1 Monaten). Je fortgeschrittener das Tumorstadium,
83 / 110
umso kleiner wurde der Überlebensgewinn (Korrelation nach Pearson p=0,014). Im
Stadium IIIA betrug der mediane Überlebensgewinn 34 Wochen (7,8 Monate) und im
Stadium IIIB waren nur noch 18 Wochen (4,2 Monate) als medianer Zeitgewinn zu
beobachten. Nahezu kein Überlebensgewinn wurde im Stadium IV verzeichnet.
Eine ähnliche Beobachtung wurde bei dem Vergleich des Überlebensgewinns, in
Abhängigkeit zur Leistungsfähigkeit und zum Allgemeinzustand gemacht. Je größer der
Karnofsky-Index vor Beginn der Therapie war, umso größer fiel der Überlebensgewinn aus
(Korrelation nach Pearson p=0,014). In dem Patientenkollektiv mit einem Karnofsky-Index
von 90% war ein maximaler Überlebensgewinn von 137 Wochen (31,6 Monaten)
beobachtet worden. Im Gegensatz dazu konnten in der
Patientengruppe mit einem
Karnofsky-Index von 60% als Zeitgewinn maximal nur 22 Wochen (5,1 Monate) erhoben
werden.
Das in der Arbeit angewandte Modell soll eine Hilfestellung in der individuellen
Therapieplanung
darstellen.
Bei
der
Konzepterstellung
sollte
nicht
nur
die
Lebensverlängerung, sondern auch die Lebensqualität berücksichtigt werden. Unter diesem
Gesichtspunkt müssen wir leider feststellen, dass zum jetzigen Zeitpunkt Patienten mit
einer schlechten Prognose kaum von einer Behandlung profitieren. Bei Patienten mit
einem frühen Tumorstadium und gutem Allgemeinzustand kann eine aggressive Therapie
zur einer Verlängerung der Überlebenszeit und des Überlebensgewinns führen.
7.6.
Zusammenfassung
Das Bronchialkarzinom ist in der westlichen Welt die häufigste Krebstodesursache, mit
abnehmender Inzidenz beim Mann, aber weiter stark zunehmender Häufigkeit bei der Frau.
Von steigenden Mortalitätsraten wird aus den Entwicklungsländern berichtet. Die Inzidenz
dieses Tumors steigt jährlich um 0,5%. Der Tumor zeigt keine Frühsymptome und wird
durch Screening nicht wirkungsvoll erfasst. Die Therapie des Bronchialkarzinoms richtet
sich nach dem Tumorstadium. In frühen Stadien wird operiert, bei inoperablen Patienten
kommt die Radiotherapie zum Einsatz.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die klassischen onkologischen Endpunkte der
Therapie zu bestimmen und den rechnerischen Vorteil für den Patienten nach
abgeschlossener Therapie zu ermitteln. Grundlage dieser Arbeit bildete ein Kollektiv von
93,
an
einem
Universitätsklinik
nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinom
bestrahlten
Patienten
der
Marienhospital Herne der Ruhr-Universität Bochum, welches
retrospektiv aufgearbeitet und statistisch analysiert wurde. Der Beobachtungszeitraum
84 / 110
erstreckte sich über die Jahre 1992 bis 2000. Die Hauptvariablen waren Überlebenszeit und
die Zeit ohne Therapie und akute Nebenwirkungen.
Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit im Gesamtkollektiv, welches potentiell mit
kurativer Intention primär oder ergänzend zur Operation bestrahlt wurde, betrug 4,0%.
Je weiter fortgeschritten der Tumor bei der Diagnosestellung war, desto geringer war die
erreichte Überlebenszeit. Das Tumorstadium erwies sich als ein signifikanter
Prognosefaktor (p=0,003). Auch mit zunehmender T-Kategorie konnte eine Verringerung
der medianen Überlebenszeit beobachtet werden. Patienten der T2-Kategorie lebten mit
13,2 Monaten vs. 46,4 Monaten wesentlich kürzer als die Patienten mit einem T1-Tumor
(p=0,08). Hinsichtlich des Lymphknotenstatus zeigte eine kleinere N-Kategorie einen
signifikanten Überlebensvorteil (p=0,002). Patienten mit einer N1-Kategorie wiesen mit
27,9 Monaten gegenüber den Patienten mit einer N2-Kategorie mit 12 Monaten oder mit
einer N3-Kategorie mit 7,8 Monaten eine erheblich längere mediane Überlebenszeit auf.
Patienten ohne Fernmetastasen zeigten ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil
gegenüber den Patienten mit einer M1-Kategorie (p<0,001).
Das Patientenkollektiv mit einem Adenokarzinom wies gegenüber den Gruppen mit einem
Plattenepithel- oder großzelligem Karzinom eine längere Überlebenszeit auf. Dieser
Überlebenstrend war jedoch mit p=0,059 nicht statistisch signifikant. Dagegen hatte das
Alter der Patienten einen signifikanten Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit
(p=0,003). Die Altersklasse der 50- bis 60-jährigen hatte mit 45,5% und 34,1% die
höchsten 2- und 3-Jahres-Überlebensraten. Jüngere Patienten wiesen also eine günstigere
Prognose auf.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Leistungsfähigkeit und der Allgemeinzustand mit
Hilfe des Karnofsky-Index beschrieben. Es konnte eine am Leistungsindex gebundene
Abstufung der medianen Überlebenszeit beobachtet werden. Der Karnofsky-Index wies
einen signifikanten Einfluss auf die Überlebensdauer der untersuchten Patienten auf
(p=0,043).
Hinsichtlich
der
Komorbidität
hatte
die
Anzahl
der
zusätzlichen
Begleiterkrankungen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Überlebenszeit
bewirkt (p=0,911). Wohingegen das Vorhandensein von Herzkreislauferkrankungen einen
negativen Einfluss auf die Überlebenszeit ergab, denn Patienten mit solch einer Erkrankung
lebten im Median 4,4 Monate kürzer (p=0,012).
Die Analyse zeigte die höchste 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 75% in der
Patientengruppe, die eine Kombination aus Chemotherapie, operativem Eingriff und
Radiotherapie als therapeutisches Konzept erhielt (p=0,264). Patienten, die eine
85 / 110
Kombination aus Chemotherapie und sequentieller Radiotherapie bekamen, lebten im
Vergleich zu der Patientengruppe mit alleiniger Radiotherapie 3,2 Monate länger
(p=0,264).
Einen besseren Überlebensbenefit zeigten Patienten, die sich einem
chirurgischen Eingriff und anschließender Radiotherapie unterzogen. Sie lebten gegenüber
der Patientengruppe mit alleiniger Strahlentherapie mit 7,8 Monaten im Median fast
doppelt so lange (p=0,011).
Mit zunehmendem Tumorstadium wurde eine kürzere
mediane Überlebenszeit beobachtet (Stadium I und II p=0,627; Stadium IIIA p=0,862;
Stadium IIIB p=0,862). Die Analyse der angewandten Strahlengesamtdosen zeigte eine
Zunahme der medianen Überlebensdauer mit größerer Gesamtdosis. Patienten mit einer
Gesamtdosis von 60 bis 66 Gy lebten 16,2 Monate länger als Patienten, die eine
Strahlengesamtdosis von 49 bis 50,4 Gy appliziert bekommen haben (p=0,439). Eine
höhere Dosis als 66 Gy brachte in der angewandten Technik keine weitere Erhöhung der
Überlebenszeit. Aus dem untersuchten Kollektiv konnte die Ursache nicht ermittelt
werden.
Die Auswertung bestätigt die mehrfach in der Literatur berichteten Ergebnisse. Zur
Berechnung des Überlebensgewinnes wurde die 6-wöchige Radiotherapie und eine
Erholungsphase von vier Wochen als minder-qualitative Zeit von der Überlebenszeit
abgezogen
und
in
Abhängigkeit
zum
Tumorstadium
und
Karnofsky-Index
gegenübergestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass je fortgeschrittener der Tumor und je
schlechter der Ausgangszustand des Patienten war, desto kleiner fiel sein eigentlicher
Überlebensgewinn aus (Korrelation nach Pearson, p=0,014). Dieses Ergebnis ist
erwartungsgemäß ausgefallen, seine Aussagekraft lässt sich in der Praxis deutlich besser
verwenden als die klassischen stationären onkologischen Parameter. In Zukunft sollten
Überlebensdaten durch Lebensqualitätsdaten ergänzt werden.
86 / 110
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Bronchialkarzinoms:
Sind
die
Ergebnisse
zu
verbessern?
Atemw.-
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9.
Anhang
9.1.
Patientenerhebungsblatt
Name:
m/w
Geb
Onkologische Anamnese vor der Erstbestrahlung
Indikation zur Strahlentherapie:
Datum der Erstdiagnose:
TNM
nicht erkennbar
Tumorhistologie
Begleiterkrankungen :
Keine Begleiterkrankungen und Vorerkrankungen:
Beschwerden / Krankheitszeichen /Aktivität / Pflege / Krankenhausaufenthalt /
Lebensgefahr:
105 / 110
Karnofsky Index :
Karnofsky Index nicht bestimmbar:
Chirurgischer Eingriff:
ja
nein
Name:
Datum / Art des Eingriffs
Chemotherapie:
ja
nein
neoadjuvant
adjuvant
Radiatio:
Bestrahlungstechnik / Zielvolumen :
Datum der Erstbestrahlung:
Datum der letzten Bestrahlung/
Bestrahlungsende
Einzeldosis :
Gesamtdosis :
106 / 110
Posttherapeutischer Erfolg / onkologische Anamnese zwischen Erstbestrahlung und Tod:
Beschwerden (Schmerzreduktion) / Krankheitszeichen / Aktivität / Pflege / Lebensgefahr
Karnofsky Index :
Karnofsky Index nicht bestimmbar:
Rezidiv / Zeitpunkt
kein Rezidiv
Strahlentherapeutische Nebenwirkungen: akut ( 1-90 Tage ) / chron. ( > 90 Tage )
keine Nebenwirkungen
Tod / Datum :
107 / 110
9.2.
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. I. A. Adamietz für die Überlassung des
Themas und die Betreuung der Arbeit, sowie für die anregende Diskussion bei der
Auswertung.
Ebenso danke ich Herrn Dr. med. O. Schneider für die Unterstützung bei der statistischen
Auswertung.
Mein ganz besonderer Dank für die Unterstützung während der gesamten Arbeit gilt
meinen Freunden Julia Bröggelwirth, Isabelle Grimmenstein, Tuyen Le, Anja Döpke und
Ina Brockamp.
Nicht zuletzt möchte ich mich bei meinen Eltern für die liebevolle Unterstützung meines
Studiums bedanken. Ohne ihren Einsatz wäre mein Studium und diese Dissertation
sicherlich nicht möglich gewesen.
108 / 110
9.3.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Eva Hakim
Geburtsdatum/-ort:
15.09.1975/ Prag
Familienstand:
ledig
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Schulbildung
1982 - 1986
Grundschule in Prag
1986 - 1995
Städtisches Gymnasium Kamen/ Westf.
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Hochschulbildung
ab 1995
Studium der Humanmedizin an der Ruhr-UniversitätBochum
9/1997
Ärztliche Vorprüfung
8/1998
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
3/2001
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
4/2002
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Famulaturen
2/1998 - 3/1998
Praxisfamulatur (Pädiatrie)
3/1998
Praxisfamulatur (Dermatologie)
3/1999
Famulatur an der Uni. Klinik f. Innere Medizin III in Wien
(Nephrologie und Dialyse)
7/1999 - 8/1999
Famulatur an der Karls-Universität-Prag (Gynäkologie und
Chirurgie)
8/1999 - 9/1999
Famulatur im Marienhospital Uni. Klinik Bochum
(Strahlentherapie)
109 / 110
Praktisches Jahr
4/2001 - 8/2001
Anästhesie in der Augusta-Kranken-Anstalt in Bochum, Dr.
med. Hasselbring
8/2001 - 11/2001
Chirurgisches Tertial im Kantonalen Spital Sursee in der
Schweiz, Dr. med. Gonzenbach
11/2001- 3/2002
Internistisches Tertial in der Augusta- Krankenanstalt in
Bochum, Prof. Dr. med. Petrides
Berufliche Tätigkeit
Seit 5/2002
Ärztin im Praktikum in der Kardiologie in der AugustaKrankenanstalt Bochum, Prof. Dr. med. M. Wehr
Seit 1/2004
Assistenzärztin in der Klinik für Allgemeine Innere Medizin
und Gastroenterologie der Augusta-Krankenanstalt Bochum,
Prof. Dr. med. Petrides
110 / 110