Refresher-Maßnahme zur fachgebundenen genetischen Beratung

Refresher-Maßnahme
zur fachgebundenen genetischen Beratung
gemäß § 7 Abs. 3 und § 23 Abs. 2 Nr. 2 GenDG
Kompetenzziele
Kenntnisse essentieller Grundlagen…
allgemeiner rechtlicher und ethischer Aspekte der genetischen Beratung anwenden können
genetischer Beratung im eigenen Fachgebiet anwenden können
Kenntnisse essentieller Grundlagen zu Erbgängen, Chromosomen, DNA, Methoden, Teratologie
in der fachgebundenen genetischen Beratung anwenden können
von Methoden der genetischen Diagnostik (zytogenetische, molekularzytogenetische, -genetische
Methoden, Indikationen, Aussagefähigkeit und Grenzen) anwenden können
neuer methodischer Entwicklungen der genetischen Diagnostik benennen können
genetischer Befunde einschl. Nomenklaturen zur Beurteilung im eigenen Fach anwenden können
gebietsbezogener diagnostischer + prädiktiver bzw. pränataler Beratungsanlässe anwenden können
Wissen
Refresher-Maßnahme
zur fachgebundenen genetischen Beratung
gemäß § 7 Abs. 3 und § 23 Abs. 2 Nr. 2 GenDG
Programm
- allgemeine rechtliche Aspekte
- humangenetische Beratung
- mc-Fragen
- Erbgänge, Chromosomen, DNA (-Methoden), Teratologie
- mc-Fragen
- genetische Diagnostik: Zytogenetik, Molekular-Zytogenetik, Molekulargenetik
Indikationen, Aussagefähigkeit, Grenzen
- mc-Fragen
- method. Entwicklungen: array, Gesamtgenom-Sequenz, zell-freie fetale DNA im matern. Blut
- mc-Fragen
- genetische Befunde, u.a. Nomenklaturen
- mc-Fragen
- Dr. Steinhard: gebietsbezogene diagnostische und prädiktive bzw. pränatale Beratungsanlässe
mc-Wissensprüfung
Gesetz über genetische Untersuchungen bei
Menschen
Gendiagnostikgesetz – GenDG
§ 1 Zweck des Gesetzes
Zweck dieses Gesetzes ist es, die
Voraussetzungen für genetische
Untersuchungen … zu bestimmen und eine
Benachteiligung auf Grund genetischer
Eigenschaften zu verhindern, um insbesondere
die staatliche Verpflichtung … zum Schutz der
Würde des Menschen und des Rechts auf
informationelle Selbstbestimmung zu wahren.
Recht auf informationelle Selbstbestimmung?
genetische Daten
Interpretation, Deutung, Einordnung
medizinische Bedeutung
Relevanz im Lebenskontext
genetische Beratung
§ 3 Begriffsbestimmungen
Im Sinne dieses Gesetzes
1. ist genetische Untersuchung eine …
a) genetische Analyse zur Feststellung genetischer
Eigenschaften oder
b) vorgeburtliche Risikoabklärung
einschließlich der Beurteilung der jeweiligen Ergebnisse …
3. ist vorgeburtliche Risikoabklärung eine Untersuchung des
Embryos oder Fötus, mit der die Wahrscheinlichkeit für
das Vorliegen bestimmter genetischer Eigenschaften mit
Bedeutung für eine Erkrankung oder gesundheitliche
Störung des Embryos oder Fötus ermittelt werden soll
7. ist eine diagnostische genetische Untersuchung
eine genetische Untersuchung mit dem Ziel … der
Abklärung einer bereits bestehenden Erkrankung
oder gesundheitlichen Störung …
8. ist prädiktive genetische Untersuchung eine
genetische Untersuchung mit dem Ziel der
Abklärung
a) einer erst zukünftig auftretenden Erkrankung
oder gesundheitlichen Störung oder
b) einer Anlageträgerschaft für Erkrankungen oder
gesundheitliche Störungen bei Nachkommen
§ 7 Arztvorbehalt
(1) Eine diagnostische genetische Untersuchung darf
nur durch Ärztinnen oder Ärzte und eine
prädiktive genetische Untersuchung nur durch
Fachärztinnen oder Fachärzte für Humangenetik
oder andere Ärztinnen oder Ärzte, die sich beim
Erwerb einer Facharzt-, Schwerpunkt- oder
Zusatzbezeichnung für genetische
Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes
qualifiziert haben, vorgenommen werden. …
(3) Eine genetische Beratung nach § 10 darf nur
durch in Absatz 1 genannte Ärztinnen oder Ärzte,
die sich für genetische Beratungen qualifiziert
haben, vorgenommen werden. (ab 1.2.2012!)
§ 8 Einwilligung
(1) Eine genetische Untersuchung … darf nur
vorgenommen und eine dafür erforderliche
genetische Probe nur gewonnen werden, wenn die
betroffene Person in die Untersuchung und die
Gewinnung der dafür erforderlichen genetischen
Probe ausdrücklich und schriftlich gegenüber der
verantwortlichen ärztlichen Person eingewilligt
hat. …
(2) Die betroffene Person kann ihre Einwilligung
jederzeit mit Wirkung für die Zukunft schriftlich
oder mündlich gegenüber der verantwortlichen
ärztlichen Person widerrufen.
Dokumentationspflicht
§ 9 Aufklärung
(1) Vor Einholung der Einwilligung hat die verantwortliche ärztliche Person die
betroffene Person über Wesen, Bedeutung und Tragweite der genetischen
Untersuchung aufzuklären. Der betroffenen Person ist nach der Aufklärung eine
angemessene Bedenkzeit bis zur Entscheidung über die Einwilligung
einzuräumen.
(2) Die Aufklärung umfasst insbesondere
1. Zweck, Art, Umfang und Aussagekraft der genetischen Untersuchung … (mögliche
Bedeutung für Erkrankungen, Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten)
2. gesundheitliche Risiken, die mit der Kenntnis des Ergebnisses der genetischen
Untersuchung und der Gewinnung der dafür erforderlichen genetischen Probe
für die betroffene Person verbunden sind, bei Schwangeren auch
gesundheitliche Risiken, die mit der vorgeburtlichen genetischen Untersuchung
und der Gewinnung der dafür erforderlichen genetischen Probe für den
Embryo oder Fötus verbunden sind,
3. die vorgesehene Verwendung der genetischen Probe / Untersuchungsergebnisse,
4. das Recht der betroffenen Person, die Einwilligung jederzeit zu widerrufen,
5. das Recht der betroffenen Person auf Nichtwissen einschließlich des Rechts, das
Untersuchungsergebnis oder Teile davon nicht zur Kenntnis zu nehmen, sondern
vernichten zu lassen, …
(3) Die verantwortliche ärztliche Person hat den Inhalt der Aufklärung … zu
dokumentieren.
§ 11 Mitteilung der Ergebnisse genetischer Untersuchungen
(1) Das Ergebnis einer genetischen Untersuchung darf … nur
der betroffenen Person und nur durch die verantwortliche
ärztliche Person oder die Ärztin oder den Arzt, die oder der
die genetische Beratung durchgeführt hat, mitgeteilt
werden.
(2) Eine … mit der genetischen Analyse beauftragte Person …
darf das Ergebnis der genetischen Analyse nur der
ärztlichen Person mitteilen, die sie mit der genetischen
Analyse beauftragt hat.
(3) Die verantwortliche ärztliche Person darf das Ergebnis der
genetischen Untersuchung … anderen nur mit
ausdrücklicher und schriftlicher Einwilligung der
betroffenen Person mitteilen.
§ 15 Vorgeburtliche genetische Untersuchungen
(1) Eine genetische Untersuchung darf vorgeburtlich nur zu
medizinischen Zwecken und nur vorgenommen werden, soweit die
Untersuchung auf bestimmte genetische Eigenschaften des Embryos
oder Fötus abzielt, die nach dem allgemein anerkannten Stand der
Wissenschaft und Technik seine Gesundheit während der
Schwangerschaft oder nach der Geburt beeinträchtigen … und die
Schwangere… aufgeklärt worden ist und … eingewilligt hat. Wird …
anlässlich einer … vorgeburtlichen Untersuchung das Geschlecht
eines Embryos oder Fötus festgestellt, kann dies der Schwangeren
mit ihrer Einwilligung nach Ablauf der zwölften
Schwangerschaftswoche mitgeteilt werden.
(2) Eine vorgeburtliche genetische Untersuchung, die darauf abzielt,
genetische Eigenschaften des Embryos oder des Fötus für eine
Erkrankung festzustellen, die nach dem allgemein anerkannten Stand
der medizinischen Wissenschaft und Technik erst nach Vollendung
des 18. Lebensjahres ausbricht, darf nicht vorgenommen werden.
(3) Vor einer vorgeburtlichen genetischen Untersuchung
und nach Vorliegen des Untersuchungsergebnisses ist
die Schwangere … genetisch zu beraten und
ergänzend auf den Beratungsanspruch nach
Schwangerschafts-konfliktgesetz hinzuweisen; der
Inhalt der Beratung ist zu dokumentieren.
(4) vorgeburtliche genetische Untersuchung bei nichteinwilligungsfähigen Schwangeren:
besondere Beschränkungen, Aufklärung, Beratung,
und Einwilligung des gesetzlichen Vertreters
§ 10 Genetische Beratung
(1) Bei einer diagnostischen genetischen Untersuchung soll
die verantwortliche ärztliche Person nach Vorliegen des
Untersuchungsergebnisses der betroffenen Person eine
genetische Beratung … anbieten.
(2) Bei einer prädiktiven genetischen Untersuchung ist die
betroffene Person vor der genetischen Untersuchung und
nach Vorliegen des Untersuchungsergebnisses … genetisch
zu beraten, soweit diese nicht im Einzelfall nach vorheriger
schriftlicher Information über die Beratungsinhalte auf die
genetische Beratung schriftlich verzichtet. Der betroffenen
Person ist nach der Beratung eine angemessene
Bedenkzeit bis zur Untersuchung einzuräumen.
(3) Die genetische Beratung erfolgt in allgemein verständlicher
Form und ergebnisoffen. Sie umfasst insbesondere die
eingehende Erörterung der möglichen medizinischen,
psychischen und sozialen Fragen im Zusammenhang mit einer
Vornahme oder Nichtvornahme der genetischen Untersuchung
… sowie der Möglichkeiten zur Unterstützung bei physischen
und psychischen Belastungen …
Mit Zustimmung der betroffenen Person kann eine weitere
sachverständige Person mitberatend hinzugezogen werden.
Ist anzunehmen, dass genetisch Verwandte der betroffenen
Person Träger der zu untersuchenden genetischen
Eigenschaften mit Bedeutung für eine vermeidbare oder
behandelbare Erkrankung … sind, umfasst die genetische
Beratung auch die Empfehlung, diesen Verwandten eine
genetische Beratung zu empfehlen.
(4) Die verantwortliche ärztliche Person … hat den Inhalt der
Beratung zu dokumentieren.
Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO)
zur genetischen Beratung
genetische Diagnostik:
erhebliche individuelle / familiäre / psychosoziale
Auswirkungen
Bedeutung für reproduktive Entscheidungen
Aussagekraft z.T. begrenzt
hoher Stellenwert der Beratung zur Unterstützung einer
bewussten Ausübung des
Selbstbestimmungsrechts
Genetische Beratung
... ist ein ärztliches Angebot an alle, die
Risiken für sich oder andere im Zusammenhang
mit genetischen Erkrankungen befürchten (DGfH)
… will Ratsuchende / Familien unterstützen, in individueller
Situation für sie selbst sinnvolle, tragfähige Lösung zu
finden
Ziele
Hilfestellung bei Entscheidungsfindung für/gegen Diagnostik
medizinisch-genetische Fakten verstehen
Relevanz für weiteres Leben einordnen können
Entscheidungsalternativen bedenken (Wissen/Nichtwissen)
Recht auf Nicht-Wissen wahren
selbstbestimmte, -verantwortete Entscheidungen treffen
angemessene Einstellung zu Erkrankung(srisiko) finden
geht deutlich über Aufklärung hinaus!
Prinzipien
nicht-direktiv
freiwillig
allgemein verständlich
ergebnisoffen
Personen- / Familien-zentriert
Inhalte
medizinische / psychosoziale / ethische Fragen
- genetische Fakten, Wiederholungsrisiko etc.
- Anamnese, Vorbefunde
- Stammbaum über mindestens 3 Generationen
Anliegen / Bedürfnisse der Ratsuchenden zentral
- Gelegenheit für Fragen
- Respekt für individ. Werthaltungen / religiöse Einstellungen
- Bewältigungsstrategien, Schuldgefühle
Unterstützungsmöglichkeiten bei psychischen und physischen
Belastungen (psychosoziale, -therapeutische Beratung…)
bei Bedarf Kontaktvermittlung zu Selbsthilfeorganisationen
bei Familienplanung Beratung beider Partner zu empfehlen
ggf. Empfehlung zu Beratung von Verwandten
vorher:
Vereinbarung über Ziele, Umfang, Motivation, Erwartungen
(ggf. schriftlich)
nachher:
Der Inhalt der genetischen Beratung muss durch die beratende
ärztliche Person dokumentiert werden. Inhalt und
Ergebnisse von genetischen Beratungen sollen der
ratsuchenden Person sowie auf deren Wunsch den von
ihr gegebenenfalls benannten Ärztinnen und Ärzten
zeitnah in verständlicher Form schriftlich
zusammengefasst zur Verfügung gestellt werden.
(humangenetisches Gutachten)
Beratung bei vorgeburtlicher Diagnostik
medizinische und psychosoziale Aspekte
Anspruch auf vertiefende psychosoziale Beratung nach SchKG,
ggf. Kontaktvermittlung zu Beratungsstellen /
Selbsthilfegruppen
Aussagekraft / Grenzen aktueller Untersuchungsmöglichkeiten:
Sensitivität, Spezifität, positiver/negative prädiktiven
Wert, falsch positive / negative Resultate, Bedeutung von
Wahrscheinlichkeitsaussagen
Vorbereitung auf „auffälligen Befund“
Basisrisiko
mögliche Konsequenzen der Untersuchung (einschließlich
Probenentnahme-Risiken), Alternativen
Beratung bei vorgeburtlicher Diagnostik
bei auffälligem Befund:
klinisches Bild, Entwicklungsperspektiven, Therapie- und
Präventionsmöglichkeiten, Komplikationen
(Schwangerschaft, Geburtsleitung), ggf. Hinzuziehung von
Kinderärzten
§ 2a SChKG (auffälliger Befund, Abbruch)
(1)bei Hinweis auf kindliche Gesundheitsschädigung umfassende
Beratung über medizinische und psychosoziale Aspekte,
Unterstützungsmöglichkeiten, Anspruch vertiefende
psychosoziale Beratung, Kontakte zu Beratungsstellen /
Selbsthilfegruppen
(2)vor Feststellung der Indikation Beratung über medizinische
und psychische Aspekte eines Schwangerschaftsabbruchs und
Anspruch auf vertiefende psychosoziale Beratung, Feststellung
nicht vor Ablauf von drei Tagen nach Diagnose-Mitteilung
(3)schriftliche Bestätigung der Schwangeren über Beratung und
Vermittlung bzw. Verzicht, nach Bedenkzeit
Erbgänge, Chromosomen, DNA
(-Methoden), Teratologie
Humangenetik
Wissenschaft von der genetisch bedingten
Variabilität des Menschen
Mechanismen / Gesetzmäßigkeiten der Vererbung
Genotyp
Phänotyp
allgemeine Theorie der Entstehung von Erkrankungen
Patientenbetreuung
Prinzipien: Respekt vor der Würde des einzelnen Menschen
Informed consent, Schweigepflicht, Freiwilligkeit
Erbgänge, Stammbaumanalyse
gesunder / betroffener
gesunde / betroffene
Indexperson / Ratsuchende(r)
Conduktorin
Zwillinge
Autosomal dominanter Erbgang
X-chromosomal rezessiv
?
betroff. Bruder der Ratsuchenden
50% Risiko für Söhne
Zystische Fibrose/Mukoviszidose
?
autosomal rezessiver Erbgang:
25% Wiederholungswahrscheinlichkeit
Y-Chromosom
Mitochondrium
Y chromosomale + mitochondriale Vererbung
Mitochondr.
Genom:
13 AKP-Gene
22 tRNAs,
2 rRNAs
CO: COX-UE Gene
Cyt b: Cytochrom b
ND: Komplex I-UE Gene
OH: Replikationsbeginn schwerer Strang
OL: Replikationsbeginn leichter Strang
D-loop: nicht-kod. displacement loop / Kontrollregion
Chromosomen
in situ-Hybridisierung
(Molekulare-) Zytogenetik
Chromosomenanalysen
‚inhärente Limitierungen‘
• Chromosomen nur bei Zellteilung
darstellbar
• submikroskopische Mutationen nicht
erkennbar
• schwierige Interpretation komplexer
Veränderungen (mehrere Chromosomen)
Numerische
Chromosomenaberrationen
• autosomale Aneuploidien
– Trisomie 13: Pätau-Syndrom (47,XX+13)
– Trisomie 18: Edwards-Syndrom (47,XY+18)
– Trisomie 21: Down-Syndrom (47,XX+21)
• gonosomale Aneuploidien
- Turner-Syndrom (45,X0)
- Klinefelter-Syndrom (47,XXY)
lichtmikroskopische
Auflösung
optim. 5-10 Megabasen
Mikrodeletions-Syndrome
Prader-WilliSyndrom
Muskuläre Hypotonie/Trinkschwäche als Säugling,
Eßlust, Adipositas, Kleinwuchs, Hypogenitalismus,
ment. Retardierung, diskrete akrofaziale Dysmorphie
WilliamsBeuren-S.
Elfen- / Faungesicht - betonte Stirn, Hypertelorismus;
volle, hängende Wangen, kurze Nase, langes Philtrum,
wulstige Lippen, oft Strabismus, Irisdysplasie
AngelmanSyndrom
Ataxie, Lachanfälle, Anfallsleiden, fehlende
Sprachentwicklung, ausgeprägte mentale Retardierung
DiGeorgeSyndrom
Hypoparathyreoidismus, Thymusaplasie, Herzfehler,
Aortenbogenanomalien, faziale Dysmorphie,
Gaumenspalte, Lernschwierigkeiten
Nachweis del(22)(q11.2)
FISH (Fluoreszenz in situ-Hybridisierung)
G
C
G
A
T
A
T
A
T
T
T
C
T
A
T
T
A
T
A
A
A
T
A
C
G
C
A
G
C
G
T
T
T
A
T
G
C
A
FISH (Fluoreszenz in situ-Hybridisierung)
A
C
G
C
A
T
T
A
T
T
A
A
T
A
T
C
G
G
C
T
A
C
Chromosomen
nicht-teilungsaktiver Zellen
Diagnostik in unkultiv. Zellen
( Zellteilung): sog.
Interphase-FISH
limitiert auf Sondenkomplementäre DNA, kein
komplettes Karyogramm
DNA
Doppelhelix
DNA-Diagnostik postnatal
(UK `09/`10)
SubTel
3%
Ydel Mitoch
ASPWS
2% 2%
FH2%
2%
CMT
3%
CF
18%
MTHFR
3%
3%
Misc
3%
CF-NBS
4%
FRAX
18%
HNPCC
5%
F2
5%
FVL
5%
BRCA
10%
HFE
12%
DNA-Diagnostik pränatal
(UK `09/`10)
TS DM1
DMD HD
1% 1%
FRAX
1%
2%
Ach 2%
4%
SMA1
4%
HbS
28%
UPD
4%
ß-globin
7%
Identity
11%
Nipdsex
21%
CF
14%
Genetische Diagnostik
Fallbeispiele
(CAG)-Expansion im Huntingtin-Gen
NNNNN CAG CAG ... CAG CAG CAG NNNNNNNN
tel
Exon1
ATG
Exon2
Exon67
Huntingtin-Gen
Translation
(CAG)n
(Gln)n
„normal“
„pathogen“
(CAG)36
direkter DNATest:
(CAG)nLängenbestimmung
Pränatale Diagnostik bei HD ?
?
?
?
?
?
PD:
o.B.
Psych.
PD
Suizid?
M. Huntington
Mutation
TrinukleotidblockExpansionserkrankungen
Fragiles X-Syndrom
M. Huntington
Spinocerebelläre Ataxien (SCAs)
Spinobulbäre Muskelatrophie (M. Kennedy)
Friedreich-Ataxie
…
…
genetische Marker: Mikrosatelliten
...gctcgtatatatatatatatatatatatatatatatatatagtttcgtc...
...gctcgtatatatatatatatatatatatatatatatagtttcgtc...
...gctcgtatatatatatatatatatatatatatagtttcgtc...
DNA-Profile
Mehrere
vielgestaltige
(polymorphe)
Markersysteme
gleichzeitig
dargestellt;
viele Menschen
unterscheidbar
Teratologie
chemische, physikalische oder infektiöse Noxen
Toxizität
Embryonale / fetale Dosis
einzelne / chronische Exposition, -Dauer
maternale Dosis, Expositionsroute, Absorption, Metabolismus
plazentaler Transfer
Schwangerschaftsalter
genetische Suszeptibilität der Mutter / des Feten
gleichzeitige andere Expositionen
maternale Erkrankungen
Testverfügbarkeit, um Expositionsgröße zu quantifizieren
Teratogene Effekte
allgemeine Effekte
gestörte Morphogenese
gestörte ZNS-Funktion
andere funktionelle Störungen
Fruchttod
pränatales Wachstum
Carcinogenese
spezifische Effekte
diagnostizierbares Syndrom
andere distinkte Zeichen
Ausmaß des Risikos, absolut / relativ
pränatale Diagnostik
detaillierter Ultraschall
Amniocentese, andere invasive Methoden
Verfügbarkeit
Reliabilität
Nutzen
„methodischer Ausblick“
arrays
DNA chips
DNA chip: Methode
Kopiezahlvariationen
? Datenbanken
? Eltern
Humangenom:
~3 000 000 000 Bausteine
methodischer Ausblick:
next generation sequencing
fetale DNA im maternalen Blut
99,5% Identität zw.
homol. Chromos.
74% var. Nukleotide
durch in/dels
2011: 1 Humangenom
6 000 €
cave 10 000 Fehler
Kosten pro Genom
1000-Genom-Projekt
1000-Genom-Projekt
- 2008 - 2012: 2500 Genome (27 verschiedene Bevölkerungsgruppen)
Pilot-Phase:
- 250-300 Variationen
- 50-100 Variationen
Funktionsverlust des Proteins
Bezug zu bekannten Erbkrankheiten ?
- pro Generation rund 30 neue Mutationen (haploid)
GesamtgenomAnalyse
1
Gendefekt
9500
Genvarianten
1.6 Mio
SNPs
4600
Aminos.Austausche
80 seltene
Varianten
3
Kandidaten
Gene
Exomsequenzierung
• Mendelsche Erkrankungen
• Protein-kodierende Sequenzen
- höhere Wahrscheinlichkeit, pathogene Mutationen zu
identifizieren
• effizientere Auswertung
• weniger Variationen
• kostengünstig
Identifizierte Erkrankungen und Gene via
Exom-Sequenzierung
ad Beratung
Aufklärung des Ratsuchenden über
• Zufallsbefunde
• Varianten unklarer Signifikanz (VUS)
• Kopplung: Ursache liegt in nicht untersuchten
Abschnitten
• multifaktorielles Geschehen
• Daten aufbewahren oder vernichten
• Probe anonymisieren/weitere Verwendung?
Humangenom: nur 4 Basen ?
•
5-Methylcytosin = “fünfte Base“
•
bestimmte Cytosine im Genom
•
~70 % CpG-Nukleotide methyliert
•
„CpG-Inseln“
Genregulation
- dauerhafte X-Chromosom-Inaktivierung
- genomic imprinting, gezielte
Stilllegung bestimmter maternaler oder
paternaler Gene
- pathophysiologische Veränderungen
•
Epigenetik
epigenetische Effekte
Gehirn-Erkrankungen
Krebs
Genexpressionskontrolle durch
epigenetische Verän-derungen
rufen Tumoren hervor bzw.
erklären, wie Umweltursachen
einwirken
Epigenetische Veränderun-gen
betreffen das Gehirn im
Alterungsprozess, bei Alzheimer,
Schizophrenie, Depression,
Autismus etc.
chronische Erkrankungen
pränatale Veränderungen
Vorgeburtliche Modifikationen
fetaler und maternaler DNA
können Diabetes Typ II bzw.
kardiovaskuläre Leiden bahnen
Komplexe Erkrankungen wie
Asthma, Diabetes, Fettlei-bigkeit
haben Umweltmit-ursachen;
letztere könnten epigenetische
Veränderun-gen hervorrufen, die
Krank-heitsverläufe beeinflussen
“mütterliche” Quellen fetalen Materials
fetale Zellen im maternalen Blut
Erythroblasten
Trophoblast-Zellen
Leukozyten
Isolierung schwierig, persistieren noch Jahre nach Geburt
zellfreie fetale DNA im maternalen Blut
- nachweisbar >6. SSW
- ½ Stunde postpartal abgebaut
- 3 – 6% der zirkul. zellfreien DNA
- aus Trophoblast
zellfreie DNA-Konzentr. matern. Blut
Genomäquivalente / ml Plasma
300
250
fetale DNA Konz.
% Gesamt-DNA
200
150
100
50
6.2%
3.4%
11.-17. SSW
37.-42. SSW
Lo et al. 1998 Am J Hum Genet
Indikationen für fetale
Geschlechtsbestimmung
• Risiko für X-chromosomale Erkrankungen
• Risiko für kongenitale adrenale Hyperplasie
• unklares Geschlecht im Ultraschall
• pränatale Diagnose bei Nierenfehlbildungen /
genetischen Syndromen
Diagnostik
Therapie
Gentherapie
M.C.: Gentransfer mit
rekombinanter DNA;
Ø Erlaubnis; bestraft
CF:
Adenovirustransfer
1. klinische Studie
JG: Ornitintranscarbamylase-Defizienz, Gentransfer, Adenoviren 
X-SCID Therapie:
Lymphproliferat.

Arthritis-Phase1/2
klin. Gentherapievers.
?
Leber‘
Amaurosis
Wiskott-Aldrich
Syndrom
1980 1988 1992 1997 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2009 2010 2011
Gentransfer in Tumor +
ADA-SCID Behandlung
Ooplasma-Transfer
1. erfolgreiche Gentherapie: X-SCID
China: Gendicine
head + neck cancer
Adrenoleukodystrophie
CF:
multi-dose
clinical trial
ß-Thalasämie
1714 klinische Studien in >30 Ländern
cursed or inching towards credibility?
Hämophilie
Gentherapie – wofür ?
invas. Pränatal-Diagnostik
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Ersttrimester
screening
Pränataldiagnostik
im Interesse...
des Kindes ?
der Mutter bzw. Familie ?
des nächsten Kindes Wert des Lebens ?
der Gesellschaft ?
Güterabwägung
Geburten D
950000
900000
850000
800000
750000
700000
650000
600000
550000
500000
`90
`01 `02 `03 `04 `05 `06 `07 `08 `09 `10
Schwangerschaftsabbrüche
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
'00
'01
'02
'03
'04
'05
'06
'07
'08
'09
10
ethische Aspekte der Pränataldiagnostik
(PD)
initiale Begründung
- verbesserte genetische Beratung
- Prävention
[- ökonomische Aspekte; nicht in D]
contra
pro
Menschenwürde (moral. Status des Embryos)
‚Verwerfen‘ des Embryos / Fetus
‚was machbar ist wird gefordert‘ (Haftungsabwehr)
unübersehbare Entwicklungsmöglichkeiten
höchstrichterl. Rechtsprechung: PD kann keiner
Frau vorenthalten werden,
bei noch so geringem Risiko
Veränderung der Wertentscheidungen;
slippery slope
kein 100%iger Krankheitsausschluß
Kosten
Linderung individuellen Leids
(psych. Entlastung > 98%)
im Ausland verfügbar
Diagnostik-Chips...
Selbstbestimmungsrecht der Frau
viele schwerwiegende Leiden verhinderbar
Kosten
Befunde und Interpretation
Befunde und
Interpretation
Qualitätsmanagement
Nomenklaturen
ISCN
ISCN Nomenklatur
69,XXX und 69,XXY
47,XX + 21
45,X oder 45,X0
46,XX/45,-13
del
de novo
der
dic
dup
fra
idic
ins
inv
i / iso
mar
mat
mos
p
pat
q
r
rcp
rec
rob
t
tel
ter
upd
+
?
Deletion
Duplikation
Inversion
Ringchromosom
Marker-Chromosom
Translokation
Dreifacher Chromosomensatz (Triploidie)
Weiblicher Karyotyp mit einem überzähligen Chromosom 21 - typischer Befund beim Down-Syndrom
45 Chromosomen, ein Geschlechtschromosom (X oder Y) fehlt - typischer Befund beim Turner-Syndrom
Mädchen mit einem Mosaik aus zwei verschiedenen Zelllinien, wobei in einem Teil der Zellen ein Chromosom 13 fehlt
Deletion
De-novo-Mutation, Neumutation
Derivat (Chromosomenveränderung, Translokation nicht balanciert
Dizentrisches Chromosom (2 Zentromere)
Duplikation (Verdopplung)
fragile (brüchige) Stelle
iso-dizentrisches Chromosom (Isochromosom mit 2 Zentromeren)
Insertion
Inversion
Isochromosom
Marker-Chromosom
maternale (mütterliche) Herkunft
Mosaik
kurzer Arm eines Chromosoms
paternale (väterliche) Herkunft
langer Arm des Chromosoms
Ringchromosom
reziprok (gegenseitige Vertauschung)
Rekombination
Robertson-Translokation (Verschmelzung im Zentromerbereich)
Translokation
Telomer (Ende des Chromosomenarms)
Ende des Chromosoms betreffend
Uniparentale Disomie
zusätzlich vorhanden
Verlust
unsicher
46,XY,del(5)p15.1-15.3
Cri-du-chat-Syndrom: del(5)p im kurzen p-Arm von Chromosom 5 fehlt ein Stück, Ziffern bezeichnen fehlenden Bandenbereich
46,XX,dup(3)q22-q25
Bereich zwischen Banden 22 bis 25 des langen Arms von Chromosom 3 verdoppelt
46,XY,inv(11)p11-p15
p-Arm Chromosom 11: Bereich der Banden 12-15 um 180° gedreht
47,XY,+r(21)
Down-Syndrom infolge eines zusätzlichen Ring-Chromosoms 21
47,XX, +mar
Mädchen mit zusätzlichem (nicht identifiziertem) Marker-Chromosom
46,XX, der(14;21) (q10;q10),+21 Down-S.; 1 normales Chromosom 14, 2 norm. Chromosomen 21, + 1 Robertson-Translokationschromos. 14q-21q; der = Derivat)
ISCN Nomenklatur
ish
nuc
Beispiele:
nuc ish(D18Z1x2,DXZ1x1,DYZ3x1),(13q14,21q22)x2
nuc ish(D18Z1,DXZ1)x2,(13q14,21q22)x2
nuc ish(D18Z1x2,DXZ1x1,DYZ3x1),(13q14x3,21q22x2)
nuc ish(D18Z1,DXZ1)x2,(13q14x2,21q22x3)
nuc ish(D18Z1x3,DXZ1x2),(13q14,21q22)x2
56,XX[1]/46,XX[29].nuc ish (5’IGHx2,3’IGHx1) (5’IGH con 3’IGHx1)[95/400],(IGH,FGFR3)x2, (IGHx2, MYEOVx3~4)(IGH
sep MYEOV)x2[80/100], D13S319x2),(P53x2),(D3Z1x3)[34/70],(D7Z1x3)[38/103],(D15Z4x3)[22/70]
45,X,-7[40]/45,idem,del(5)(q31)[2]/45,idem,del(3)(p?21)[5]/idem,45,-16,+mar[3].nuc ish
(5q31,5q33)x1[69/100],(7q22,7q35)x1[110/150],(AML,ETO)x2,(PML,RARA)x2,(MLLx2),(CBFBx2),(ABL1,BCR)x2.ish(12p
13)x2
DNA Nomenklatur
Variation
Substitution
Deletion
Duplikation
Insertion
Inversion
Insertion/Deletion
Beschreibung
g.12T>A
c.12T>A
m.12T>A
[6T>C + 13_14del]
[13_14del] + [?]
12T>A
15+1G>C
93-2A>G
13_14delTT
IVS1_IVS5
10_11dupTG
14_15insT
4_15inv
112_117delAGGTCAinsTG
Alternative
Bemerkungen
Austausch in genomischer Sequenz
Austausch in cDNA
Austausch in mitochondrialer Sequenz
1 Allel mit 2 Veränderungen: Austausch + Deletion
Mutationen in den 2 Allelen bei rezessiver Erkrankung, 1 unbekannt (=?)
IVS1+1G>C
IVS1-2A>G
13_14del
15+?_645+?del
oder EX2_EX5del
10_11dup
veränderte intronische Sequenz (splice donor site)
veränderte intronische Sequenz (splice acceptor site)
112_117delinsTG
oder 112_117>TG
auch bekannt als ‘‘indel’’
genomische Deletion Exons 2 - 5
Komplex
abhängig von Veränderung
Beispiele http://www.dmd.nl/mutnomen.html
_____________________________________________________________________________________________________________________________
r.15c>u
Veränderung in RNA-Sequenz
_____________________________________________________________________________________________________________________________
p.R5S
Proteinveränderung
Substitution
R5S
W4X
Stopcodon
Deletion
L3_W4del
Duplikation
L3_W4dup
Insertion
W4_R5insK
Leserasterverschieb.
W4fsX8 W4fs
Leserasterverschiebung mit Translationsstop
Komplex
abhängig von Veränderung
Beispiele http://www.dmd.nl/mutnomen.html
Brustkrebs
monogen: BRCA1, -2, -3…
multifaktor.
FA+
sporadisch
…P53, ATM, PTEN, STK11, Chek2
BK: Kriterien für genet. Test
• 1 Familienangehörige (Mutter, Schwester, Tochter...)
– vor 36. LJ an BK erkrankt
– 1 Frau an beidseitigem BK erkrankt, Ersterkrankung vor 51. LJ
– 1 Frau an BK- und EK erkrankt
•
•
•
•
≥2 Angehörige mit BK, wobei ≥ 1 Erkrankung vor 51. LJ
1 Mann mit BK und 1 FA mit BK/EK
≥3 Angehörige mit BK
≥2 Angehörige mit EK
BK: genetischer Test
• Untersuchung Indexpatientin (-patient)
– an BK/EK erkrankt, eher jünger/mehrere Erkrankungen
• Mutation nachgewiesen
– prädiktiver Test weiterer Angehörigen möglich
– Früherkennung für Anlageträgerinnen
• Risikoermittlung
– für BK 50-80%
– für EK 10-40% (BRCA2 / BRCA1)
– kontralateraler BK (bis 10 Jahre nach ED)
• ED vor 50. LJ: 40%
• ED nach 50. LJ: 12%
- Männer: BK 6-7% (BRCA2 > BRCA1)
- BRCA1: Leukämien, Magen-, Nieren-, Pankreas-, Uteruskrebs
- BRCA2: Melanom, Darm-, Magen-, Pankreas-, Prostatakrebs
BK: Risikoberechnung
Programme
• Cyrillic 2.1
• Claus-Modell
• BRCAPRO
• Gail-Modell
• Myriad
• weitere
genetische Diagnostik
• BRCA 1-Gen
>1600 verschiedene Mutationen
• BRCA 2-Gen
>1800 verschiedene Mutationen
genetische Diagnostik
• Nachweis einer pathogenen Mutation bei 25%
aller Familien
– 10% unklare Varianten
• Punktmutationen, Deletionen etc. ( 90%)
• Deletionen ≥1 Exon ( 10%)
• hot spot Analyse (Ashkenazi)
Epigenetik
DNA-Methylierung
Epigenetik:
siRNA
mRNA
mRNA
Histon
Histon
HistonModifikation
Chromosom
Mechanismen
humane imprinting - Erkrankungen
Transienter neonataler
Diabetes mellitus
1:400 000
transienter Diabetes m.
Makroglossie
Omphalozele
Beckwith-Wiedemann Syndr.
1:14 000
Gigantismus, Organomegalie
Asymmetrie, Makroglossie
Omphalozele, Hypoglykämie
Tumorrisiko
Silver-Russell Syndrom
1:20 000?
intrauterine Wachstumsretard.
Asymmetrie, Makrocephalie
Dreiecksgesicht, Hypoglykämie
Hypotonie, Klinodaktylie V
Pseudohypoparathyroidismus
1:?
Parathormon-Resistenz
Hormon-Resistenz
Skelettentwicklung
Wang Syndrom [UPD(14)pat]
1:400 000
mentale Retardierung
Polyhydramnion
„Glocken“-Thorax
Omphalozele
überlappende klin. Zeichen
Wachstumsstör., Asymmetrie,
Bauchwanddefekte, neonat.
Hypotonie, ment. Retardierung
Hypo-/Hyperglykämie,
Fütterungsprobleme
molekulare Befunde
aberrante Methylierung,
uniparent. Disomie, Mutationen
Chromosomenstörungen
allgemein
nicht-mendelnde Vererbung
diskordante eineiige Zw.
Umwelteinflüsse
Angelman Syndrom
1:16 000
mentale Retardier., Ø Sprache
Mikrocephalie
unmotiviertes Lachen
Ataxie, Krämpfe
Prader-Willi Syndrom
1:17 000
mentale Retardierung
Hypotonie
Hypogenitalismus
Fettsucht, Hyperphagie
Temple Syndrom [UPD(14)mat]
1:?
intrauterine Wachstumsretard.
mentale Retardierung
Skoliose, Fettsucht
frühe Pubertät, häufig Infekte
geprägte Gene (imprinting)
somat.
Zellen
primordiale
Keimzellen
Keimzellen
Zygote
Embryo
normales
imprinting
Ø Entfernen d.
imprinting: PWS
Ø Etablieren d.
imprinting: BWS, AS
Ø Erhalten d.
imprinting: AS
Mutter
Fet (kinship theory)
Effekte geprägter Gene auf
Resourcen-Bereitstellung
Placenta
+
-
Dr. Steinhard
Update
Pränataldiagnostik & Genetik 2012
J. Steinhard
Zentrum für Angeborene Herzfehler
Department für Fetale Kardiologie
Herz- und Diabetes Zentrum NRW
Bad Oeynhausen
Zentrum für Pränatalmedizin und
Humangenetik
Münster
Department für Fetale Kardiologie
Zentrum für Angeborene Herzfehler
Herz-und Diabeteszentrum NRW
Bad Oeynhausen
Ruhr-Universität Bochum
Zu den vorgeburtlichen genetischen Untersuchungen zählen alle
invasiven vorgeburtlichen Untersuchungsmethoden ...
Fruchtwasserentnahme (Amniozentese)
Chorionzottenbiopsie
Herz- bzw. Nabelschnurpunktion
... deren Ziel die Abklärung genetischer Eigenschaften des Fetus aus
Amnionzellen, Chorionzotten oder Blut ist
Zudem zählt auch die vorgeburtliche Risikoabklärung, die eine
Risikoberechnung für das Vorliegen von gesundheitlichen Störungen
des Fetus ermöglicht (insbesondere Serum- und gezielte
Ultraschalluntersuchungen), zu den vorgeburtlichen genetischen
Untersuchungen.
Es muss, wie bei der prädiktiven genetischen Untersuchung, eine
genetische Beratung (§ 10 Abs. 2 GenDG) vor und nach vorgeburtlicher
genetischer Untersuchung erfolgen.
Die Regelung der Beratung nach § 2a Schwangerschaftskonfliktgesetz
(SchKG) sind dabei zu beachten.
In diesem Zusammenhang ist die Schwangere auf ihren Anspruch auf
psychosoziale Beratung nach § 2 des SchKG (1) hinzuweisen.
Gegebenenfalls ist der Kontakt zu einer Beratungsstelle nach § 3 des
SchKG zu vermitteln.
Die Qualifikation zur genetischen Beratung im Rahmen des jeweiligen
Fachgebiets unterscheidet sich von der im Rahmen der Weiterbildungsordnung erworbenen Qualifikation als Fachärztin oder Facharzt für
Humangenetik und Ärztin oder Arzt mit Zusatzbezeichnung
Medizinische Genetik und wird als
„fachgebundene Qualifikation zur genetischen Beratung“
bezeichnet.
Fachgebunden bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die
genetische Beratung nicht über die bei der beratenden Ärztin/ beim
beratenden Arzt vorhandene Fachexpertise (Facharzt-, Schwerpunktoder Zusatzbezeichnung) hinausgeht.
Ergeben sich bei der fachgebundenen genetischen Beratung, die nach
Erwerb der Qualifikation für genetische Beratungen gemäß dieser
Richtlinie durchgeführt werden darf, genetische Aspekte, die die
eigenen Fachgebietsgrenzen überschreiten – insbesondere bei
Krankheitsbildern mit syndromalem Charakter – soll eine genetische
Beratung durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Humangenetik
oder Ärztinnen und Ärzte mit Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik
erfolgen.
Die genetische Beratung soll allgemein verständlich und ergebnisoffen
erfolgen und insbesondere die Erörterung möglicher medizinischer,
psychosozialen und ethischer Fragen berücksichtigen, die im
Zusammenhang mit der Indikation zu der genetischen Untersuchung
sowie den vorhandenen Vorbefunden stehen.
Die genetische Beratung erfolgt in einem persönlichen Gespräch, das
sich an den Anliegen der betroffenen Person orientiert und in dem sie
Gelegenheit für Fragen erhält.
Der Inhalt der genetischen Beratung muss durch die beratende
ärztliche Person dokumentiert werden. Inhalt und Ergebnisse von
genetischen Beratungen sollen der ratsuchenden Person sowie auf
deren Wunsch den von ihr gegebenenfalls benannten Ärztinnen und
Ärzten zeitnah in verständlicher Form schriftlich zusammengefasst zur
Verfügung gestellt werden
Maternales Alter ≥ 35 Jahre
Maternales Alter und
Nackentransparenz
+ Detektion der Mehrheit fetaler Herzfehler
+ Detektion der Mehrheit fetaler Fehlbildungen
FMF London –www.fetalmedicine.com
FMF London –www.fetalmedicine.com
FMF London –www.fetalmedicine.com
Nicolaides KH et al., Lancet 1992; 340
FMF London –www.fetalmedicine.com
  im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge
  1. US 8+0 – 11+6 SSW
  2. US 18+0 – 21+6 SSW
  a) Sonografie mit Biometrie
  b) Sonografie mit Biometrie und systematischer
Untersuchung der fetalen Morphologie
  3. US 28+0 – 31+6 SSW
  weiterführende Fehlbildungsdiagnostik
  gemäß der Anlage 1c und 1d der MuRL
  jederzeit bei Auffälligkeiten oder Unklarheiten bei
Untersuchungen im Rahmen der SSV
Im Verlauf der Schwangerschaft soll ein Ultraschallscreening mittels
B-Mode-Verfahren angeboten werden. Die Untersuchungen
erfolgen in den Schwangerschaftswochen (SSW):
  8 + 0 bis 11 + 6 SSW (I. Screening)
  18 + 0 bis 21 + 6 SSW (II. Screening)
  28 + 0 bis 31 + 6 SSW (III. Screening)
Dieses Ultraschallscreening dient der Überwachung einer normal
verlaufenden Schwangerschaft, insbesondere mit den Zielen:
  der genauen Bestimmung des Gestationsalters,
  der Kontrolle der somatischen Entwicklung des Feten,
  der Suche nach auffälligen fetalen Merkmalen sowie
  dem frühzeitigen Erkennen von Mehrlingsschwangerschaften
MuRL Abschnitt A 5
< 5%
Infektionen
(CMV, Röteln, Toxoplasmose, Malaria)
< 10%
Strukturelle Fehlbildungen
< 20%
Chromosomale Anomalien
> 60%
Uteroplazentare Dysfunktion
oft verbunden mit:
Präeklampsie
Antiphospholipid-Syndrom
Nierenerkrankungen
Diabetes mellitus
Kollagenosen
Nikotinabusus
Trisomie 18/ Edwards Syndrom 14%
Trisomie 13 / Pätau Syndrom 14%
Ultraschall-Fortbildung 2012!
Ultraschall in Geburtshilfe & Gynäkologie!
Grundkurs
06. – 08. Juli 2012
St. Franziskus Hospital Münster
Aufbaukurs
30. Nov – 02. Dez 2012
Städt. Kliniken Osnabrück
Abschlußkurs
ca. April 2013
Vaginal- & Abdomensonografie für gynäkologen!
23. Jul 2012
St. Franziskus Hospital MS
Update First-Trimester!
24. Nov 2012
"
St. Franziskus Hospital MS
"
"!
Pränatal-Diagnostik
zukünftig
Bluttest Mutter (kindliche Zellen/DNA
→ mütterliche Blutbahn)
Präimplantationsdiagnostik (selten
indiziert, besonders aufwändig)
Zielgruppe PID
(kinderlose) Paare mit hohem
genetischen Risiko
Duchenne Muskeldystrophie
M. Huntington
CF
bekannte Translokation
PID in D
- im Forschungsstadium
„PID-Tourismus“
zulässig: B, DK, GB, F, GR, NL, N, S, E
A, CH
invasive Diagnostik + genetische
Beratung
human genetische Beratung
wird vor jeder invasiven Diagnostik empfohlen
Ziele:
- Information über Aussagekraft der Untersuchung,
schwer interpretierbare Ergebnisse möglich
- Besprechen der Konsequenzen eines pathologischen
Befundes
- Familienanamnese, Hinweise auf Erbleiden ?
pränatale Diagnostik – Konsequenzen I
• meist Beruhigung der Schwangeren durch
Normal-Befund
• Beispiel Röteln-Infektion
durch Ausschluß der fetalen Infektion (PCR aus
Chorionzotten oder Fruchtwasser)
Schwangerschaftsabbruch heute seltener
pränatale Diagnostik – Konsequenzen II
• intrauterine Therapie
Blutgruppenunverträglichkeit
• Wahl des Entbindungsortes
Herzfehler,
Spina bifida
• Vorbereitung Eltern
LKG-Spalte
Genetische Beratung
„Kommunikationsprozess, der sich mit den
menschlichen Problemen beschäftigt, die in
Verbindung mit dem Wiederholungsrisiko einer
genetischen Erkrankung auftreten“ (WHO)
- medizinische Fakten, Diagnose, Therapie
- genetische Beteiligung, Wiederholungsrisiko
- Verständnis der Wahlmöglichkeiten
- Entscheidungsfindung
- angemessene Einstellung zur Krankheit
/Behinderung bzw. Wiederholungsrisiko