Natürliche Gifte Bakterielle Toxine

Bakterielle Endotoxine
Virulenzfaktoren
eigenständige
biologische
Wirkung
spezifische Wirkung
Natürliche Gifte
Bakterielle Toxine
auf Zielzellen
 Exotoxine: werden vom intakten Bakterium abgegeben
 Endotoxine: Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien
 Enterotoxine: im Darmtrakt wirkend
 Neurotoxine: auf das Nervensystem wirkend
Institut für Toxikologie
Andreas Pich
Medizinische Hochschule
Hannover
 Toxoid: nicht-toxisch, aber noch immunogen
Bakterielle Toxine
Liganden
 Impfstoff
 Antitoxin: Toxin-neutralisierender Antikörper  Therapie
Bakterielle Endotoxine
Enzym
Porenbildner
Pore
(Lipopolysaccharide)
a-Toxin S.
Superantigene
aureus
hitzestabile Enterotoxine Streptolysin O
Tetrodotoxin
Endoproteasen
ADP-Ribosyltransferasen
N-Glycosidasen
A - B Toxine
Liganden: Lipopolysaccharid (LPS)
Bakterielle Toxine: A-B-Toxine
Enzymkomponente
(A-Untereinheit)
Diphtherie-Toxin
Botulinum-Toxin
LPS bindendes
Serumproteins
Pertussis-Toxin
Anthrax-Toxin
Transportkomponente
(B-Untereinheit)
S
S
S
S
A
B
schwere Kette
leichte Kette
S
S
S2
S4
S4
S3
S5
S1
B Oligomer
LF
PA protektives Antigen
EF
TNF-a, Interleukine, PG, LT, NO, O225 kDa
50 kDa
proteolytische Spaltung
Diphtherie-Toxin
Diphtherie
Diphtherie-Toxin
Corynebacterium diphtheriae
Symptome: Pseudomembranen im Rachen  Erstickungsgefahr
Myocarditis  Spättod durch Herzversagen
aa
aa
aa
Neuropathie
Diagnose:
Therapie:
aa
aa
aa
aa
ADP-Ribose
aa
OH aa
mRNA
S
AUG
CUG
Ribosomen
CUC
AUG
CUG
CUC
EF-2
S
E
aa
OH aa
EF-2
klin. Bild / bakteriologisch
Diphtherie-Antitoxin, Penicillin
_
aa-tRNA
aa
aa
T
Elongationsfaktor 2
R
 Hemmung der Proteinbiosynthese
 Zelltod
Cholera Toxin
Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin
aus Vibrio cholerae
S-S
EnzymKomponente
TransportKomponente
Cholera
Symptome: Brech-Durchfall  Flüssigkeitsverlust  Kollaps
Diagnose:
Therapie:
antineoplastische Therapie Apoptose von Krebszellen
bakteriologisch
Rehydratation, Antibiose
 targeting: IL-2 Rezeptor
S
 Stopp der Proteinbiosynthese:
ADP-Rib.
S-S
Denileukin Diftitox
Ontak®
Cl-
EnzymKomponente
Cl-
IL-2
A1
B
A2
G-Protein Gsa
c-AMP 
H2O
Na+
H2O Na+
ClCl-
Cl-
S
ADP-Ribosylierung von EF-2
Cl-
Clostridiale Neurotoxine
A
H2O
Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F G
mit Hämagglutinien assoziiert 300-900 kDa
CFTR
GM1
P
P
Cl -
C. tetanus Toxin
A1
C-
cA Kinase
ADP-Ribose
ADP-Ribose
cAMP ATP
cAMP
cAMP
cAMP
ATP
Gs
GTP
Transport-Komponente
S
Struktur
S
N-
Zn-Protease
Adenylyl
Cyclase
Botulismus: schlaffe Lähmung
CFTR: cystic fibrosis conductance regulator
Tetanus: spastische Lähmung
Nicking
Botulismus
Clostridiale Neurotoxine-Wirkmechanismus
• Ptosis
Therapie:
Beatmung,
symptomatisch,
• Diplopie
Rückenmark
• Dysarthrie
• Dysphagie
• keine Bewusstseinstrübung
Antiserum
Prävention: Vakzine
• schnell fortschreitende,
symmetrische, absteigende
Lähmung
 cholinerges Neuron
+
-
 proteolytische Spaltung von
 Hemmung der Acetylcholin-
Tetanus
Synaptobrevin
 Hemmung der Glycin-,
Freisetzung
Therapie: Beatmung, Muskelrelaxation (Curare)
Prävention: Vakzine
 inhibitorisches Interneuron
 proteolytische Spaltung von
TeNT
SNARE-Proteinen
BoNT
GABA-Freisetzung
motorische Endplatte
Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A
Therapieprinzip: peripher wirkendes Muskelrelaxans
Ind.
Therapie von Dystonien (Blepharospasmus)
Spastizität
Strabismus
Hyperhidrose
live style drug:
Antifaltenmittel
Dosis
U
UAW:
Lähmung benachbarter Muskelgruppen
lokale Reiz- und Entzündungszeichen
Antikörperbildung
Natürliche Gifte
(= LD50 der Maus)
Institut für Toxikologie
Andreas Pich
bioterroristische Waffe?
Pflanzengifte
Medizinische Hochschule
Hannover
Pflanzengifte
„Fraßgifte“ zum Schutz gegen Insekten
Quelle für Drogen:
• herzwirksame Glykoside
• roter Fingerhut, Maiglöckchen, Oleander…
• Zielorgan Herz
Ricin
• Digitoxin
• fünfgliedriges Steroidgerüst + Zucker
• Na+/K+-ATPase-Hemmstoff
Aconitin
• Pharmakon
• Problem: geringe therapeutische Breite
• LD 10 mg (2-3 Blätter)
Coniine
Digitoxin
Nicotine
Digitoxin
Colchicine
Atropin
Pflanzengifte
Pflanzengifte
Aconitin
Samen des blauen Eisenhuts
Tropanalkaloide
•
Zielorgan Nervensystem
•
Antagonisten des Acetylcholins
•
Toleranz/Abhängigkeit
•
Intoxikation
Atropin, Scopolamin
•
LD: ~5 mg
Wirkung
•
Aconitin
•
Stimulierung, Heiterkeit
•
Halluzinationen
•
Hemmung der Inaktivierung
Tobsucht
•
Schlafzustand
 Anregung dann Paralyse
•
Atemlähmung
Spannungsabhängige Na+
Kanäle Aktivierung und
•
Pflanzengifte
Tollkirsche
LD > 500 mg
Diphtherie-Toxin
Ricin
Samen der Rizinuspflanze
aa
aa
aa
aa
aa
aa
N-Glycosidase
S-S
EF-2
Ricin
32 kDa
mRNA
34 kDa
Spaltung eines Adenin in rRNA
Hemmung Proteinsynthese
AUG
CUG
CUC
AUG CUG
EF-2
Elongationsfaktor 2
 Shigatoxin,
Hemmung derRicin
Proteinbiosynthese
Ricinus communis
Schwere Diarrhö, Erbrechen, Koliken,
Lebernekrosen, Nierenversagen
Ricin als Biowaffe:
Inhalation: Schwäche,
Fieber, as
Husten,
application
aerosol
tox. Lungenödem nach 18-24 h
Atemversagen
 Tod nach 36-72 h
LD: 0.01 mg/kg
CUC
Ribosomen
N-Glykosidase  Deadenylierung
28 rRNA
 Zelltod
Pilzgifte
Ricin
Orale Aufnahme
aa
OH aa
OH aa
Binde- und
Transportdomäne

ADP-Ribose
aa
LD: 0,01 mg peroral
aa-tRNA
aa
aa
aa
Ascomyceten
• Aflatoxine
• befallene Lebensmittel
• hepato-, nephrotoxisch
• kanzerogen
• Mutterkornalkaloide
• Lysergsäure
Basidiomyceten
• Schwermetalle
• Hg, Cd, Pb, Cu
• Radionuklide
• Tschernobyl (1986) Sc137
Knollenblätterpilz
Pilzgifte Basidiomyceten
Amanita phalloides
 insektizid
-/-Amanitin (zyklische Oktapeptide)
Ibutensäure
 5-8 mg pro Pilz
 Aufnahme in Leber/Niere durch
 GABAA-Receptor
Agonist
Muscimol
Transporter
Cholinerge Symptome
Muscarine
Fliegenpilz
(Amanita muscaria)
Wirkung: Hemmung
DNA-abh. RNA-Polymerase
 Hemmung der Proteinsynth.
Symptomes = Toxische Psychosen
1. Schwindel, Ataxi
† 10 Pilze
2. Beruhigung, Träume
† ein Pilz pro Erwachsenen
3. Halluzinationen  tiefer Schlaf
Arthropoda
Knollenblätterpilzvergiftung
Aufnahme
1d
Gastro
intestinale
Phase
Diagnostik:
Therapie:
2d
Symptom
freie
Phase
3d
4d
5d
hepato-renale Phase
Tod oder Abklingen
der Symptome
Insekten
• meist ungiftig/geringgiftig
• allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock
Skorpione
• überwiegend giftig
• wenige Arten für Menschen gefährlich
Spinnen
• alle giftig
• wenige tropische Arten für Menschen gefährlich
Nachweis von Amatoxin in Urin/Serum
i. v. Silibinin (Mariendistel)
hemmt Aufnahme in Leber
Spinnengifte
Venoms (Gemische) zum Jagen
Black widow: neurotoxisches Gift
a-Latrotoxin (130 kDa)
pre-Synaptische Bindung
 Bildung von Ca2+-permeablen Kanälen
 massive Transmitter-Ausschüttung
Symptome: (acetylcholine, noradrenalin, GABA)




Schmerz
Muskelspannung
vegetative Symptome (Schwitzen, Speichelfluß)
Selbst-limitierend ( ~24 h)
Bienengifte
Gift (Mischung)
Amine:
Histamine
Peptide:
Enzyme:
Mellitin (26 aa)
MCD-Peptide
 Mastzellendegranulation
(Apamin  K+ Kanalblocker Krämpfe)
Hyaloronidase
Phospholipase A2/B
Locale Reaktion:
Schmerz, lokale Entzündungsreaktion
Allergische Reaktion:
hypersensitive Reaktion (~ 15 min)
Urticaria, Angioödem, Brochospasmen,
Shock
Schlangengifte
Gifte:
Mischung von Proteinen/Peptiden
Neurotoxine (6-8 kDa):
Wirkung wie Curare (N-cholinoceptor)
Cytotoxins:
erhöhen Membrane permeabilität
Dendrotoxine:
Krämpfe (Hemmung von K+-Kanälen)
Phospholipase A2:
neurotoxisch, Muskeltoxisch
Endoproteasen:
aktiviert Blutgerinnung
Blutgefäße: Ödem + Hämorhagie
Gewebezerstörung
Hyaloronidasen:
Verteilungsfaktor
Schlangengifte
Neurotoxisch
Schädigung der Skelettmuskeln
Strörung der Blutgerinnung
Locale Effekte


systemische
Effekte
Erste Hilfe:
Ödem, Hämorrhagieedema,
hemorrhage, Nekrosen
Cardiovasculare Probleme
 Patient beruhigen
 nicht einschneiden, nicht saugen, nicht abbinden
 Gliedmaßen immobilisieren
Behandlung:  Patient überwachen 12-24 h
 symptomatische Therapie
 Symptomabhängig: spezifische Gegengifte
Vorsicht: anaphylaktische Reaktion möglich
Marine Biotoxine
Tetrodotoxin (TTX):
Japanischer Kugelfisch = fugu
gebildet durch Pseudomonas
LD 1 mg
Wirkung:
Hemmung Spannungs-abhängiger Na+
Kanäle
Symptome: 30-40 min nach Aufnahme
 Betäubung im Mundbereich
 Verwirrung Sprechbeeinträchtigung
 Muskelzucken, Krämpfe
 Hochdruck, Bradykardie
Marine Biotoxine
Quallen
• Seeblasen
• Portugiesische Galeere
• Würfelquallen
• Chironex fleckeri
(Box Jellyfish)
Nesselzellen (Cnidocil)
• Histamin, Kinin, Prostaglandin
• Neurotoxine (Peptide)
• spannungsabhängige Na-Kanäle
• Muskelkontraktion, Atemlähmung, Tod
Therapie
• kein Antidot
• Nesselkapseln hängen an der Haut
• Inaktivierung durch 5 % Essiglösung/Zinkgluconat