Dalacin - infektionsnetz
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iv/oral WIRKSTOFF: Fluconazol Dalacin C® Dalacin ® Wirkung / Wirkmechanismus: Wirkspektrum umfasst Dermatophyten, Hefepilze (insbesondere Candida-Arten und Kryptokokken) starke und spezifische Hemmung der Ergosterolsynthese von Pilzen Anwendungsgebiete: Systemcandidosen tiefe endemische Mykosen Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen Schleimhaut-Candidosen Kryptokokkose Dermatomykosen Genitalcandidiasis Anwendung: oral: unabhängig von den Mahlzeiten Trockensaft: Zubereitung der oralen Lösung durch den Apotheker/Arzt (cave Diabetiker: 2,88g bzw. 2,73g Saccharose pro 5ml) i.v.-Infusion: max. 10ml/min Handelsformen /Kassenstatus: 50, 100 und 200mg Kapseln, 7 Stk. (*) 150mg Kapseln, 2 und 4 Stk. (*) / Fungata® 150mg Kapseln, 1 Stk. (*) 50 und 200mg/5 ml Trockensaft mit Orangen-Aroma, 21,35g Pulver für 35ml Saft, 5ml-Messlöffel (*) i.v. 100mg Infusionsflasche, 50ml 1 Stk. (*) i.v. 200mg Infusionsflasche, 100ml 1 Stk. (*) i.v. 400mg Infusionsflasche, 200ml 1 Stk. (*) * Chefarztpflichtig Vorteile: hochwirksam breites Wirkspektrum: auch bei endemischen Pilzinfektionen und Mykosen mit opportunistischen Spezies (inkl. Systemmykosen, intrakraniale Infektion) wirksam hohe Anreicherung am Wirkort (vergleichbare Wirkspiegel nach oraler und parenteraler Applikation, unabhängig von der Nahrungsaufnahme) ausgezeichnete Verträglichkeit große therapeutische Breite lange Halbwertszeit (30h) einfaches, patientenfreundliches Therapieschema FIKU\Diflucan 50 mg/ 100 mg / 150 mg / 200 mg – Kapseln; 50 mg/5ml / 200 mg/5 ml – Trockensaft; i.v. 100 mg / 200 mg / 400 mg - Infusionsflaschen Austria IPI 03 10 07 / 03 12 22 A FACHKURZINFORMATION Diflucan® 50 mg/100 mg/150 mg/200 mg – Kapseln/ 50 mg/5 ml/ 200 mg/5 ml – Trockensaft/ i.v. 100 mg/200 mg/400 mg - Infusionsflaschen Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält 50 mg/100 mg/150 mg/200 mg Fluconazol. 1 Messlöffel (5 ml) zubereiteter Saft enthält 50 mg/200 mg Fluconazol. 1 Infusionsflasche zu 50 ml/100 ml/200 ml enthält 100 mg/200 mg/400 mg Fluconazol. Hilfsstoffe: Kapseln: Laktose (49,7 mg/99,4 mg/149,1 mg/ 198,8 mg), Maisstärke, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171), 50 mg – Kapseln zusätzlich Patentblau V (E 131), 100 mg - Kapseln zusätzlich Patentblau V (E131) und Erythrosin (E 127) und 200 mg – Kapseln zusätzlich Erythrosin (E 127) und Indigotin (E 132). Trockensaft: Saccharose, Natriumbenzoat als Konservierungsmittel, hochdisperses Siliziumdioxid, wasserfreie Zitronensäure, Natriumzitrat, Xanthangummi, natürliches Orangenaroma, Titandioxid. Infusionsflaschen: isotone Kochsalzlösung(450 mg/900 mg/1,8 g Natriumchlorid). Anwendungsgebiete: Behandlung von Mykosen, die durch Fluconazol-empfindliche Pilze hervorgerufen werden. Die Therapie mit Diflucan kann eingeleitet werden, noch bevor die Ergebnisse von Kulturen oder anderen Laboruntersuchungen bekannt sind. Nach deren Vorliegen sollte die Therapie entsprechend angepasst werden. Schleimhaut-Candidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und chronischatrophischer oraler Candidose (Stomatopathie bei Zahnprothesenträgern), nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen, Candidurie. Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Rezidivprophylaxe oropharyngealer Candidiasis bei AIDS-Patienten. Systemcandidosen einschließlich Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive Candida-Infektionen (Infektionen des Peritoneums, des Endokards, der Augen, der Lunge und des Harntrakts); auch im Rahmen der Behandlung von malignen Erkrankungen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie oder beim Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für eine Candida-Infektion (z.B. Patienten auf Intensivstationen). Kryptokokkose, einschließlich Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z.B. Lunge, Haut). Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Dauerbehandlung zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokkose bei AIDS-Patienten. Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die aufgrund einer Zytostatika- oder Strahlentherapie für Pilzinfektionen prädisponiert sind. Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium (Onychomykose), in Fällen, wo eine systemische Behandlung angezeigt ist. Tiefe endemische Mykosen, einschließlich Kokzidioidomykose, Parakokzidioidomykose, Sporotrichose und Histoplasmose bei immunkompetenten Patienten. Genitalcandidiasis: akute oder rezidivierende Vaginalcandidiasis. Prophylaxe bei rezidivierender Vaginalcandidiasis (3 oder mehr Schübe pro Jahr). Candida-Balanitis. Für die Behandlung der vaginalen Candidiasis stehen FUNGATA 150 mg – Kapseln zur Verfügung. Diflucan 150 mg – Kapseln: Behandlung von Mykosen, die durch Fluconazol-empfindliche Pilze hervorgerufen werden. Die Therapie mit Diflucan kann eingeleitet werden, noch bevor die Ergebnisse von Kulturen oder anderen Laboruntersuchungen bekannt sind. Nach deren Vorliegen sollte die Therapie entsprechend angepasst werden. Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (Onychomykose), Candidainfektionen, in Fällen, wo eine systemische Behandlung angezeigt ist. Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol, einem Bestandteil des Präparates oder anderen Azolen. Gleichzeitige Anwendung von Cisaprid aufgrund des Auftretens kardialer Nebenwirkungen einschließlich Torsades de Pointes. Vorsicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen. Basierend auf den Ergebnissen einer Multiple-Dose-Studie ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin kontraindiziert bei Patienten, die Fluconazol in täglichen Dosen von 400 mg oder mehr, an einem oder mehreren Tagen, erhalten. Schwangerschaft und Stillperiode: Da erst wenig Erfahrung mit Fluconazol während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegt, ist die Anwendung vorerst kontraindiziert; außer bei lebensbedrohlichen Zuständen, bei denen eine strenge Nutzen/Risiko-Bewertung vorzunehmen ist. Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Von Fällen von multiplen, kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von drei Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg bis 800 mg/Tag) gegen Kokzidioidomykose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar. Während der Stillperiode soll Fluconazol nicht verabreicht werden, da in der Muttermilch gleich hohe Konzentrationen wie im Plasma erreicht werden. Zulassungsinhaber: Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information: 12/2003. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und den besonderen Warnhinweisen zur sicheren Anwendung entnehmen Sie bitte der Austria-Codex-Fachinformation. 1 FACHINFORMATION Diflucan® 200 mg - Kapseln Wirkstoff: Fluconazol Z.Nr. 1-18835 Zulassungsinhaber Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien Hersteller Pfizer PGM, Pocé-sur-Cisse, Frankreich Zusammensetzung 1 Kapsel enthält 200 mg Fluconazol. Hilfsstoffe: Laktose (198,8 mg), Maisstärke, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Erythrosin (E 127), Indigotin (E 132). Eigenschaften und Wirksamkeit Fluconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Klasse der Triazole und wirkt gegen Fluconazol-empfindliche Pilze wie Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze, insbesondere CandidaArten und Kryptokokken. Die antimykotische Wirksamkeit beruht auf einer starken und spezifischen Hemmung der Ergosterolsynthese von Pilzen. Peroral und intravenös verabreichtes Fluconazol erwies sich beim Tier gleichermaßen wirksam gegen eine Reihe von Pilzinfektionen mit opportunistischen Spezies, wie Candida spp., einschließlich Systemmykosen bei immunsupprimierten Tieren, sowie Cryptococcus neoformans, einschließlich intrakraniale Infektionen, weiters Microsporum spp. und Trychophyton spp. Fluconazol war auch wirksam gegen endemische Pilzinfektionen, einschließlich Blastomyces dermatitides und Coccidioides immitis-Infektionen (auch intrakraniale) sowie Histoplasma capsulum-Infektionen bei Tieren mit normaler und supprimierter Immunabwehr. Es besteht nur eine geringe Korrelation zwischen den in vitro MHK-Werten und der in vivo Wirkung von Fluconazol. Dies ist ein allgemeines Problem bei allen Azol-Antimykotika. Die meisten Pilze zeigen in vivo eine höhere Empfindlichkeit auf Fluconazol als in vitro. Fluconazol ist hochspezifisch für Pilzenzyme, die von Cytochrom P-450 abhängig sind. Fluconazol (50 mg täglich bis zu 28 Tage) zeigte keinen Effekt auf Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder Steroid-Konzentrationen bei Frauen in gebärfähigem Alter. 200-400 mg täglich haben keinen klinisch signifikanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. Interaktionsstudien mit Antipyrin zeigen, dass einmalige oder mehrmalige Gaben von 50 mg Fluconazol den Metabolismus nicht beeinträchtigen. Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol verhalten sich bei i.v.- und oraler Applikation analog. Nach oraler Verabreichung wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v.-Gabe erreicht werden. Die Resorption nach peroraler Gabe wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Bei Nüchterneinnahme treten Spitzenplasmakonzentrationen nach 0,5 und 1,5 Stunden auf, die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt annähernd 30 Stunden. Fluconazol zeigt eine gute Verteilung in allen untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (12%). Die Konzentrationen in Speichel und Sputum sind jenen im Plasma ähnlich. Bei Patienten mit meningitischem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor annähernd 80% der gemessenen Plasmaspiegel. 2 Hohe Fluconazol-Konzentrationen, die über den Plasmaspiegeln lagen, wurden in Stratum corneum, Epidermis und Schweiß gemessen. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei täglichen Gaben von 50 mg betrug die Fluconazol-Konzentration nach 12 Tagen 73 µg/g; 7 Tage nach Beendigung der Behandlung wurden immer noch 5,8 µg/g gemessen. Nach einer Dosis von 150 mg, einmal wöchentlich, betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis immer noch 7,1 µg/g. Nach 4-monatiger Einnahme einer einmal wöchentlichen Dosis von 150 mg wurden in gesunden Nägeln Fluconazol-Konzentrationen von 4,05 µg/g und in befallenen Nägeln 1,8 µg/g gemessen. Sechs Monate nach Therapieende war der Wirkstoff in Nägeln von Probanden immer noch nachweisbar. Die Substanz wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis erscheinen unverändert im Urin. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance, weshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion das Dosisintervall verlängert bzw. die Dosis reduziert werden muss. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten festgestellt. Die Halbwertzeit der Elimination beträgt 30 Stunden. Die lange Plasma-Eliminationshalbwertzeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Dosis bei vaginaler Candidiasis und die einmal wöchentliche Gabe bei der Behandlung von Dermatomykosen und Onychomykosen. Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Bei wiederholter täglicher Verabreichung wird innerhalb von 4 - 5 Tagen 90% des Fließgleichgewichts erreicht bzw. bei Verabreichung der doppelten Dosis am 1. Behandlungstag (loading dose) erfolgt dies bereits am 2. Behandlungstag. Anwendungsgebiete Behandlung von Mykosen, die durch Fluconazol-empfindliche Pilze hervorgerufen werden. Die Therapie mit Diflucan kann eingeleitet werden, noch bevor die Ergebnisse von Kulturen oder anderen Laboruntersuchungen bekannt sind. Nach deren Vorliegen sollte die Therapie entsprechend angepasst werden. • Schleimhaut-Candidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und chronischatrophischer oraler Candidose (Stomatopathie bei Zahnprothesenträgern), nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen, Candidurie. Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Rezidivprophylaxe oropharyngealer Candidiasis bei AIDS-Patienten. • Systemcandidosen einschließlich Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive CandidaInfektionen (Infektionen des Peritoneums, des Endokards, der Augen, der Lunge und des Harntrakts); auch im Rahmen der Behandlung von malignen Erkrankungen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie oder beim Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für eine Candida-Infektion (z.B. Patienten auf Intensivstationen). • Kryptokokkose, einschließlich Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z.B. Lunge, Haut). Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Dauerbehandlung zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokkose bei AIDS-Patienten. • Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die aufgrund einer Zytostatika- oder Strahlentherapie für Pilzinfektionen prädisponiert sind. • Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium (Onychomykose), in Fällen, wo eine systemische Behandlung angezeigt ist. • Tiefe endemische Mykosen, einschließlich Kokzidioidomykose, Parakokzidioidomykose, Sporotrichose und Histoplasmose bei immunkompetenten Patienten. • Genitalcandidiasis: akute oder rezidivierende Vaginalcandidiasis; Prophylaxe bei rezidivierender Vaginalcandidiasis (3 oder mehr Schübe pro Jahr). Candida-Balanitis. 3 Art der Anwendung Oral, Kapseln unzerkaut schlucken, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Dosierung Allgemein richtet sich die Dosis bei der Behandlung mit Diflucan nach Art und Schweregrad der Pilzinfektion. Die Behandlung sollte so lange durchgeführt werden, bis die Pilzinfektion aufgrund klinischer und mykologischer Befunde als geheilt beurteilt wird; anderenfalls kann es zu neuerlichen Krankheitszeichen (Rezidiven) kommen. Bei AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierender oropharyngealer Candidiasis ist meist eine Dauertherapie erforderlich. Für die individuelle Dosierung stehen Kapseln zu 50, 100, 150 und 200 mg, Trockensaft zu 50 mg/5 ml bzw. 200 mg/5 ml und i.v.-Infusionsflaschen in Stärken zu 100 mg, 200 mg und 400 mg zur Verfügung. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis. Im Allgemeinen werden folgende Dosierungsrichtlinien empfohlen: Erwachsene: 1. Schleimhaut-Candidosen: − Oropharyngeale Candidose: 50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 7 - 14 Tage. Bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr kann bei Bedarf die Behandlung verlängert werden. − Orale Candidose bei Zahnprothesenträgern: 50 mg Fluconazol einmal täglich für 14 Tage. Zusätzlich sollten lokal antiseptische Maßnahmen durchgeführt werden. − Andere Schleimhaut-Candidosen (außer vaginaler Candidose), z.B. Ösophagitis, nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen und Candidurie, mukokutane Candidose: 50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 14 - 30 Tage. AIDS-Patienten können nach erfolgter Primärbehandlung von oropharyngealer Candidiasis zur Rezidivprophylaxe mit 150 mg einmal wöchentlich weiterbehandelt werden. 2. Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive Candida-Infektionen: 400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 mg einmal täglich. Bei Bedarf 400 mg einmal täglich über die gesamte Behandlungsdauer. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit. Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Candida-Spezies hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden. 3. − Kryptokokken-Meningitis und andere Kryptokokkosen: 400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 - 400 mg einmal täglich für 6 - 8 Wochen je nach klinischem und mykologischem Ansprechen. Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Cryptococcus neoformans hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden. − Rezidivprophylaxe bei Kryptokokken-Meningitis von AIDS-Patienten: Nach erfolgter Primärbehandlung kann ohne zeitliche Begrenzung eine Tagesdosis von 200 mg gegeben werden. 4. Prophylaxe von Pilzinfektionen: Empfohlene Dosis 50 - 400 mg Fluconazol einmal täglich, je nach Infektionsrisiko. Für Patienten mit hohem Risiko, eine systemische Pilzinfektion zu entwickeln, z.B. Patienten, bei welchen eine ausgeprägte oder prolongierte Neutropenie zu erwarten ist, wird eine Dosis von 400 mg Fluconazol einmal täglich empfohlen. Die Behandlung soll einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und bis 7 Tage nach Erreichen von >1000 Neutrophilen/mm3 fortgeführt werden. 4 5. Pilzinfektionen der Haut, wie z.B.: − Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris: 150 mg einmal wöchentlich oder 50 mg einmal täglich für 2 - 4 Wochen. Bei Tinea pedis kann eine Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen erforderlich sein. − Tinea versicolor: Empfohlene Dosis 300 mg einmal wöchentlich für zwei Wochen. Während bei manchen Patienten eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein kann, ist bei manchen Patienten bereits eine Einmaldosis von 300 - 400 mg ausreichend. Eine alternative Dosierungsmöglichkeit sind 50 mg einmal täglich für 2 - 4 Wochen. − Tinea unguium: 150 mg einmal wöchentlich. Therapiedauer Übliche Infektionen, normales Nagelwachstum vor allem bei jungen Patienten: Fingernägel: ~ 3 Monate Zehennägel: ~ 4 Monate Infektionen des großen Zehennagels oder langsames Nagelwachstum: > 6 Monate. Bei Onychomykosen sollte ein positiver mykologischer Pilznachweis oder das optische Nachwachsen eines normalen, nicht infizierten Nagels für die orale Behandlung wegweisend sein. Bei Pilzinfektionen der Nägel ist die klinische Heilung oft erst einige Monate nach dem negativen mykologischen Befund zu beobachten, da das Nachwachsen von nicht infiziertem Nagelgewebe sehr langsam sein kann. 6. Tiefe endemische Mykosen: 200 - 400 mg täglich, wobei eine Behandlungsdauer bis zu 2 Jahren erforderlich sein kann. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den indiviuellen Erfordernissen, sie beträgt im Allgemeinen bei Kokzidioidomykose 11 - 24 Monate, bei Parakokzidioidomykose 2 - 17 Monate, bei Sporotrichose 1 - 16 Monate und bei Histoplasmose 3 - 17 Monate. 7. Genitalmykosen: Für die Behandlung der akuten oder rezidivierenden vaginalen Candidiasis stehen Fungata 150 mg-Kapseln als Einzeldosis zur Verfügung. Prophylaxe: 1 x 150 mg/Monat über 4 - 12 Monate; bei manchen Patienten kann eine häufigere Dosierung erforderlich sein. Candida-Balanitis: 1 x 150 mg. Spezielle Dosierungsanweisungen Kinder: Wie bei erwachsenen Patienten richtet sich die Behandlungsdauer nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen. Die maximale tägliche Erwachsenendosis darf bei Kindern nicht überschritten werden. Fluconazol wird einmal täglich verabreicht. Bei Schleimhaut-Candidosen beträgt die empfohlene Tagesdosis 3 mg/kg KG. Am ersten Tag kann eine erhöhte Dosis (loading dose) von 6 mg/kg KG gegeben werden, um schneller das Fließgleichgewicht zu erreichen. Zur Behandlung von systemischen Candida- bzw. Kryptokokkeninfektionen werden je nach Schwere der Infektion Tagesdosen von 6 - 12 mg/kg KG empfohlen. Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei immunsupprimierten Patienten, bei welchen das Risiko infolge einer Neutropenie im Zusammenhang mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie erhöht ist, werden tägliche Dosen von 3 - 12 mg/kg KG, je nach Ausmaß und Dauer der Neutropenie, empfohlen (siehe auch Dosisempfehlungen für Erwachsene). Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis gemäß den Richtlinien für Erwachsene und abhängig vom Grad der Nierenschädigung angepasst werden. 5 Neugeborene und Säuglinge bis zu 4 Wochen: Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen werden gleich hohe Dosen auf mg/kg-Basis wie bei älteren Kindern, jedoch nur alle 72 Stunden, gegeben. In der 3. und 4. Lebenswoche werden gleich hohe Dosen alle 48 Stunden verabreicht. Ältere Patienten: Wenn keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, sind die normalen Dosierungsempfehlungen zu befolgen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min.) sollte die Dosis wie unten beschrieben ermittelt werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Fluconazol wird vorwiegend im Urin als unveränderte Substanz ausgeschieden. Bei der Therapie mit Einzeldosen sind keine Anpassungen erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit Mehrfachdosen behandelt werden, sollte eine erhöhte Initialdosis (loading dose) von 50-400 mg verabreicht werden. Die nach dieser Initialdosis zu verabreichendende Dosis sollte wie folgt berechnet werden: Kreatinin-Clearance (ml/min.) > 50 11-50 Patienten mit regelmäßiger Dialyse Prozentsatz der empfohlenen Dosis 100% 50% eine Dosis nach jeder Dialyse Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol, einem Bestandteil des Präparates oder anderen Azolen. Gleichzeitige Anwendung von Cisaprid aufgrund des Auftretens kardialer Nebenwirkungen einschließlich Torsades de Pointes. Vorsicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen. Basierend auf den Ergebnissen einer Multiple-Dose-Studie ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin kontraindiziert bei Patienten, die Fluconazol in täglichen Dosen von 400 mg oder mehr, an einem oder mehreren Tagen, erhalten (siehe “Wechselwirkungen”). Schwangerschaft und Stillperiode: Da erst wenig Erfahrung mit Fluconazol während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegt, ist die Anwendung vorerst kontraindiziert; außer bei lebensbedrohlichen Zuständen, bei denen eine strenge Nutzen/Risiko-Bewertung vorzunehmen ist. Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Von Fällen von multiplen, kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von drei Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg bis 800 mg/Tag) gegen Kokzidioidomykose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar. Während der Stillperiode soll Fluconazol nicht verabreicht werden, da in der Muttermilch gleich hohe Konzentrationen wie im Plasma erreicht werden. Nebenwirkungen Fluconazol wird im Allgemeinen gut vertragen, trotzdem wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen, außerdem Dyspepsie und Erbrechen. ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Krämpfe. 6 Herz: QT-Verlängerung, Torsade de Pointes (siehe „Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung“). Dermatologie: Alopezie, exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Hautausschläge, einschließlich diffuser Hautausschläge, begleitet von Eosinophilie und Pruritus wurden bei bis zu 5% der AIDS-Patienten, die Fluconazol erhielten, beobachtet. AIDS-Patienten haben eine Tendenz, auf zahlreiche Medikamente mit schweren Hautreaktionen zu reagieren. Eine kleine Zahl von AIDS-Patienten entwickelte unter Fluconazol solche Reaktionen (Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom). Bei schweren Hautreaktionen, bei denen ein Zusammenhang mit Fluconazol möglich ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Falls bei Patienten mit systemischer Pilzinfektion ein Hautausschlag auftritt, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich und Fluconazol soll abgesetzt werden, falls es zu einer bullösen Hautveränderung oder einem Erythema exsudativum multiforme kommt. Immunreaktionen: Selten wurde, wie bei anderen Azolen, eine Anaphylaxie (einschließlich Angioödem, Gesichtsödem, Pruritus und Urtikaria) beschrieben. Kreuzallergiereaktionen mit anderen AzolAntimykotika sind möglich. Leber, Niere, Hämatologie: Lebertoxizität einschließlich seltener Fälle mit fatalem Ausgang, erhöhte alkaline Phosphatase, Erhöhungen von Bilirubin, SGOT und SGPT. Seit der Markteinführung wurde außerdem über Leberversagen, Hepatitis, hepatozelluläre Nekrosen und Gelbsucht berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten, wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen wie Eosinophilie, Anämie, Leukopenie einschließlich Neutropenie und Agranulozytose, und Thrombopenie (siehe „Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung“) beobachtet, deren klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch ungewiss sind. Metabolismus: Erhöhung von Cholesterol und Triglyzeriden sowie Hypokalämie wurden beobachtet. Weiters wurde über Geschmacksveränderungen berichtet. Wechselwirkungen • Antikoagulantien vom Cumarin-Typ: In einer Interaktionsstudie bei männlichen Probanden verlängerte Fluconazol die Prothrombinzeit (12%) nach Warfarin-Gabe. Wie auch bei anderen AzolAntimykotika wurde seit der Markteinführung von Blutungen (Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Melena) berichtet, und zwar im Zusammenhang mit Verlängerungen der Prothrombinzeiten bei Patienten, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Die Prothrombin-Zeiten bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. • Orale Antidiabetika: Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertzeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit Fluconazol und oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden. • Hydrochlorothiazid: In einer Kinetik-Studie bei Probanden erhöhten Mehrfachdosen von Hydrochlorothiazid die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40%. Eine Veränderung dieser Größenordnung muss nicht notwendigerweise zu einer Dosisreduktion führen, sollte aber jedenfalls vom verschreibenden Arzt im Auge behalten werden. • Phenytoin: Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Fluconazol kann die Phenytoin-Plasmaspiegel klinisch signifikant erhöhen. Sollte eine gleichzeitige Gabe erforderlich sein, ist die Phenytoin-Dosis so anzupassen, dass therapeutische Spiegel aufrechterhalten bleiben. • Orale Kontrazeptiva: Drei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme 7 • • • • • • • von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrößert. Bei der Verabreichung von 300 mg Fluconazol einmal wöchentlich vergrößerte sich die AUC von Ethinylestradiol um 24% und jene von Norethisteron um 13%. Es ist deshalb unwahrscheinlich, dass Mehrfachgaben von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva negativ beeinflussen. Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Testosteron-Plasma-Konzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. 200 - 400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen Steroid-Konzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen. Rifampicin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin kann es zu einem Absinken der AUCWerte bzw. der Halbwertzeit von Fluconazol um 25% bzw. 20% kommen, weshalb eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis erwogen werden sollte. Cyclosporin: In einer Kinetik-Studie bei Patienten nach Nierentransplantationen stiegen die Cyclosporin-Spiegel bei mehrfacher Gabe von 200 mg Fluconazol täglich leicht an. In einer zweiten Studie bei Patienten nach Knochenmarktransplantationen waren die Cyclosporin-Spiegel nach mehrfachen täglichen Gaben von 100 mg Fluconazol nicht verändert. Es wird empfohlen, die Cyclosporin-Plasmaspiegel zu kontrollieren. Theophyllin: In einer Plazebo-kontrollierten Interaktionsstudie kam es nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer 18%igen Abnahme der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin. Deshalb sollten Patienten, die mit hohen Theophyllin-Dosen behandelt werden oder aus anderen Gründen hinsichtlich Theophyllin-Toxizität besonders gefährdet sind, während der Fluconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Anzeichen einer TheophyllinToxizität entsprechend angepasst werden. Terfenadin: Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QTc-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit Fluconazol 200 mg/die ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und 800 mg/die zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger Diflucan-Gabe von 400 mg/die und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und höher ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurde über kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de Pointes berichtet. Aus einer kontrollierten Studie ging hervor, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fluconazol einmal täglich und 20 mg Cisaprid viermal täglich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmaspiegel von Cisaprid und einer Verlängerung des QT-Intervalls führte. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“). Substanzen, wie z.B. Astemizol, die mittels Cytochrom P-450 System metabolisiert werden: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol führte zur Erhöhung der Serumspiegel dieser Substanzen. Da nähere Informationen noch ausstehen, sollte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol unter geeigneten Sorgfaltsmaßnahmen erfolgen, und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe “Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung”). Zidovudin: In zwei Kinetik-Studien sah man erhöhte Zidovudin-Plasmaspiegel, was wahrscheinlich auf einen geringeren Abbau von Zidovudin zu seinem Hauptmetaboliten zurückzuführen ist. In einer Studie bei AIDS- und ARC-Patienten (AIDS-related complex) wurden die Zidovudin-Spiegel vor und nach 15-tägiger Verabreichung von 200 mg Fluconazol pro Tag bestimmt. Der Anstieg der AUCWerte von Zidovudin war signifikant, er betrug 20%. In einer zweiten, in zwei Phasen durchgeführten, randomisierten, gekreuzten Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei HIV-infizierten Patienten gemessen.Während der durch ein Intervall von 21 Tagen getrennten Studienphasen erhielten die Patienten alle 8 Stunden 200 mg Zidovudin mit oder ohne eine 7-tägige Gabe von 400 mg Fluconazol/Tag. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol kam es zu einem signifikanten Anstieg der AUC-Werte von Zidovudin um 74%. Patienten unter dieser Kombinationstherapie sollten daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen genau überwacht werden. 8 • • • Benzodiazepine (kurz wirksame): nach oraler Administration von Midazolam führte Fluconazol zu wesentlichen Erhöhungen der Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen von Midazolam. Diese Wirkung auf Midazolam scheint bei oraler Gabe von Fluconazol ausgeprägter zu sein als bei intravenöser Verabreichung. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepinen notwendig ist, sollte eine Reduzierung der Benzodiazepin-Dosis erwogen und die Patienten sorgfältig überwacht werden. Rifabutin: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Rifabutin vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Rifabutin führten. Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin wurde über das Auftreten von Uveitis berichtet. Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifabutin und Fluconazol sollten sorgfältig überwacht werden. Tacrolimus: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus führten. Es liegen außerdem Berichte über Nephrotoxizität bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten, vor. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus und Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral eingenommenem Diflucan bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation klinisch nicht relevant gestört wird. Bei der Verabreichung von Fluconazol ist grundsätzlich auf mögliche Interaktionen mit anderen, diesbezüglich nicht speziell untersuchten Medikamenten zu achten. Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung Fluconazol wurde in einzelnen Fällen bei Patienten, die an schweren Grunderkrankungen litten, mit schwerer Lebertoxizität, manchmal mit tödlichem Ausgang, in Zusammenhang gebracht. Es konnte aber keine eindeutige Abhängigkeit von der Gesamttagesdosis, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter der Patienten festgestellt werden. Die Fluconazol-bedingte Hepatotoxizität war im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Patienten, die unter Fluconazol von der Norm abweichende Leberfunktionswerte zeigen, sollte sorgfältig beobachtet werden, ob sich ernstere Leberschäden entwickeln. Die Behandlung mit Fluconazol sollte abgesetzt werden, wenn sich Symptome einer Lebererkrankung zeigen, die auf Fluconazol zurückzuführen sein könnten. In einigen seltenen Fällen entwickelten Patienten exfoliative Hauterscheinungen, wie Stevens-JohnsonSyndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, wobei AIDS-Patienten besonders zu schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel neigen. Wenn sich bei einem Patienten mit oberflächlichen Mykosen ein Hautausschlag entwickelt, der durch Fluconazol verursacht sein könnte, sollte die Therapie abgesetzt werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Diflucan abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme entwickelt. Laktoseintoleranz: Die Kapseln enthalten Laktose (198,8 mg). Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um spezifische Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen. Falls sich bei einem Patienten abnorme Laborwerte entwickeln, die möglicherweise durch Fluconazol bedingt sind, sollte die Behandlung nur weitergeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Die Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag gleichzeitig mit einer Behandlung mit Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe “Wechselwirkungen”). Einige Azole einschließlich Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit der Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol in sehr seltenen Fällen zu QT-Verlängerung und Torsade de Pointes. Dabei handelte es sich um schwer kranke Patienten mit mehreren sich gegenseitig beeinflussenden Risikofaktoren, wie struktureller Herzkrankheit, Störungen des Elektrolythaushaltes und Begleitmedikation, die dazu beigetragen haben könnte. 9 Bei Patienten mit möglichen Herzrhythmusstörungen muss Fluconazol mit Vorsicht angewendet werden. Bisherige Erfahrungen zeigen, dass eine Therapie mit Fluconazol sehr wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen hat. Überdosierung: Es gab Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol; ein Fall von einem 42-jährigen HIV-infizierten Patienten wurde bekannt, bei dem es nach erwiesener Einnahme von 8200 mg Fluconazol zu Halluzinationen und paranoiden Verhaltensstörungen kam. Im Krankenhaus normalisierte sich sein Zustand innerhalb von 48 Stunden. Bei Überdosierung: ist eine symptomatische Behandlung, mit unterstützenden Maßnahmen, gegebenenfalls Magenspülung. angezeigt. Da Fluconazol überwiegend renal ausgeschieden wird, erhöht eine forcierte Diurese die Eliminationsrate. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentrationen um etwa 50%. Packungsgrößen 7, 14 und 28 Stück Haltbarkeit 60 Monate Abgabe Rp., apothekenpflichtig Stand: Dezember 2003 1 FACHINFORMATION Diflucan® i.v. 400 mg - Infusionsflaschen Wirkstoff: Fluconazol Arzneiform Lösung Z.Nr. 1-18897 Zulassungsinhaber Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien Hersteller Pfizer PGM, Pocé-sur-Cisse, Frankreich Zusammensetzung 1 Infusionsflasche zu 200 ml enthält 400 mg Fluconazol in isotoner Kochsalzlösung (1,8 g Natriumchlorid). Eigenschaften und Wirksamkeit Fluconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Klasse der Triazole und wirkt gegen Fluconazol-empfindliche Pilze wie Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze, insbesondere CandidaArten und Kryptokokken. Die antimykotische Wirksamkeit beruht auf einer starken und spezifischen Hemmung der Ergosterolsynthese von Pilzen. Peroral und intravenös verabreichtes Fluconazol erwies sich beim Tier gleichermaßen wirksam gegen eine Reihe von Pilzinfektionen mit opportunistischen Spezies, wie Candida spp., einschließlich Systemmykosen bei immunsupprimierten Tieren, sowie Cryptococcus neoformans, einschließlich intrakraniale Infektionen, weiters Microsporum spp. und Trychophyton spp. Fluconazol war auch wirksam gegen endemische Pilzinfektionen, einschließlich Blastomyces dermatitides und Coccidioides immitis-Infektionen (auch intrakraniale) sowie Histoplasma capsulum-Infektionen bei Tieren mit normaler und supprimierter Immunabwehr. Es besteht nur eine geringe Korrelation zwischen den in vitro MHK-Werten und der in vivo Wirkung von Fluconazol. Dies ist ein allgemeines Problem bei allen Azol-Antimykotika. Die meisten Pilze zeigen in vivo eine höhere Empfindlichkeit auf Fluconazol als in vitro. Fluconazol ist hochspezifisch für Pilzenzyme, die von Cytochrom P-450 abhängig sind. Fluconazol (50 mg täglich bis zu 28 Tage) zeigte keinen Effekt auf Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder Steroid-Konzentrationen bei Frauen in gebärfähigem Alter. 200-400 mg täglich haben keinen klinisch signifikanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. Interaktionsstudien mit Antipyrin zeigen, dass einmalige oder mehrmalige Gaben von 50 mg Fluconazol den Metabolismus nicht beeinträchtigen. Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol verhalten sich bei i.v.- und oraler Applikation analog. Nach oraler Verabreichung wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v.-Gabe erreicht werden. Die Resorption nach peroraler Gabe wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Bei Nüchterneinnahme treten Spitzenplasmakonzentrationen nach 0,5 und 1,5 Stunden auf, die Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt annähernd 30 Stunden. ® Geschützte Marke 2 Fluconazol zeigt eine gute Verteilung in allen untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (12%). Die Konzentrationen in Speichel und Sputum sind jenen im Plasma ähnlich. Bei Patienten mit meningitischem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor annähernd 80% der gemessenen Plasmaspiegel. Hohe Fluconazol-Konzentrationen, die über den Plasmaspiegeln lagen, wurden in Stratum corneum, Epidermis und Schweiß gemessen. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei täglichen Gaben von 50 mg betrug die Fluconazol-Konzentration nach 12 Tagen 73 µg/g; 7 Tage nach Beendigung der Behandlung wurden immer noch 5,8 µg/g gemessen. Nach einer Dosis von 150 mg, einmal wöchentlich, betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis immer noch 7,1 µg/g. Nach 4-monatiger Einnahme einer einmal wöchentlichen Dosis von 150 mg wurden in gesunden Nägeln Fluconazol-Konzentrationen von 4,05 µg/g und in befallenen Nägeln 1,8 µg/g gemessen. Sechs Monate nach Therapieende war der Wirkstoff in Nägeln von Probanden immer noch nachweisbar. Die Substanz wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis erscheinen unverändert im Urin. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance, weshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion das Dosisintervall verlängert bzw. die Dosis reduziert werden muss. Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten festgestellt. Die Halbwertzeit der Elimination beträgt 30 Stunden. Die lange Plasma-Eliminationshalbwertzeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Dosis bei vaginaler Candidiasis und die einmal wöchentliche Gabe bei der Behandlung von Dermatomykosen und Onychomykosen. Die Pharmakokinetik ist dosislinear. Bei wiederholter täglicher Verabreichung werden innerhalb von 4 - 5 Tagen 90% des Fließgleichgewichts erreicht, bzw. bei Verabreichung der doppelten Dosis am 1. Behandlungstag (loading dose) erfolgt dies bereits am 2. Behandlungstag. Anwendungsgebiete Behandlung von Mykosen, die durch Fluconazol-empfindliche Pilze hervorgerufen werden. Die Therapie mit Diflucan kann eingeleitet werden, noch bevor die Ergebnisse von Kulturen oder anderen Laboruntersuchungen bekannt sind. Nach deren Vorliegen sollte die Therapie entsprechend angepasst werden. • Schleimhaut-Candidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und chronischatrophischer oraler Candidose (Stomatopathie bei Zahnprothesenträgern), nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen, Candidurie. Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Rezidivprophylaxe oropharyngealer Candidiasis bei AIDS-Patienten. • Systemcandidosen einschließlich Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive CandidaInfektionen (Infektionen des Peritoneums, des Endokards, der Augen, der Lunge und des Harntrakts); auch im Rahmen der Behandlung von malignen Erkrankungen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie oder beim Vorliegen anderer prädisponierender Faktoren für eine Candida-Infektion (z.B. Patienten auf Intensivstationen). • Kryptokokkose, einschließlich Kryptokokken-Meningitis sowie Infektionen anderer Organe (z.B. Lunge, Haut). Es können sowohl Patienten mit normaler als auch geschwächter Immunabwehr behandelt werden. Dauerbehandlung zur Rezidivprophylaxe der Kryptokokkose bei AIDS-Patienten. • Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die aufgrund einer Zytostatika- oder Strahlentherapie für Pilzinfektionen prädisponiert sind. • Dermatomykosen, wie z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea unguium (Onychomykose), in Fällen, wo eine systemische Behandlung angezeigt ist. • Tiefe endemische Mykosen, einschließlich Kokzidioidomykose, Parakokzidioidomykose, Sporotrichose und Histoplasmose bei immunkompetenten Patienten. 3 • Genitalcandidiasis: akute oder rezidivierende Vaginalcandidiasis, Prophylaxe bei rezidivierender Vaginalcandidiasis (3 oder mehr Schübe pro Jahr). Candida-Balanitis. Art der Anwendung Intravenöse Infusion. Infusionsgeschwindigkeit: nicht schneller als 10 ml/min. Diflucan ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: a) Dextrose 20% b) Ringer-Lösung c) Hartmann's Lösung d) Kaliumchlorid in Dextrose e) Natriumbicarbonat 4,2% f) Aminofusin g) physiologische Kochsalzlösung Fluconazol i.v. sollte nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden. Dosierung Allgemein richtet sich die Dosis bei der Behandlung mit Diflucan nach Art und Schweregrad der Pilzinfektion. Die Behandlung sollte so lange durchgeführt werden, bis die Pilzinfektion aufgrund klinischer und mykologischer Befunde als geheilt beurteilt wird; anderenfalls kann es zu neuerlichen Krankheitszeichen (Rezidiven) kommen. Bei AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierender oropharyngealer Candidiasis ist meist eine Dauertherapie erforderlich. Für die individuelle Dosierung stehen Kapseln zu 50, 100 und 200 mg, Trockensaft zu 50 mg/5ml bzw. 200 mg/5 ml und i.v.-Infusionsflaschen in Stärken zu 100 mg, 200 mg und 400 mg zur Verfügung. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis. Im allgemeinen werden folgende Dosierungsrichtlinien empfohlen: Erwachsene: 1. Schleimhaut-Candidosen: − Oropharyngeale Candidose: 50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 7 - 14 Tage. Bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr kann bei Bedarf die Behandlung verlängert werden. − Orale Candidose bei Zahnprothesenträgern: 50 mg Fluconazol einmal täglich für 14 Tage. Zusätzlich sollten lokal antiseptische Maßnahmen durchgeführt werden. − Andere Schleimhaut-Candidosen (außer vaginaler Candidose), z.B. Ösophagitis, nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen und Candidurie, mukokutane Candidose: 50 - 100 mg Fluconazol einmal täglich für 14 - 30 Tage. AIDS-Patienten können nach erfolgter Primärbehandlung von oropharyngealer Candidiasis zur Rezidivprophylaxe mit 150 mg einmal wöchentlich weiterbehandelt werden. 4 2. Candida-Sepsis, disseminierte und andere invasive Candida-Infektionen: 400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 mg einmal täglich. Bei Bedarf 400 mg einmal täglich über die gesamte Behandlungsdauer. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit. Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Candida-Spezies hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden. 3. − Kryptokokken-Meningitis und andere Kryptokokkosen: 400 mg am 1. Behandlungstag, anschließend 200 - 400 mg einmal täglich für 6 - 8 Wochen je nach klinischem und mykologischem Ansprechen. Bei lebensbedrohlichen Infektionen, die durch Cryptococcus neoformans hervorgerufen wurden, kann die Dosis auf 800 mg Fluconazol einmal täglich erhöht werden. − Rezidivprophylaxe bei Kryptokokken-Meningitis von AIDS-Patienten: Nach erfolgter Primärbehandlung kann ohne zeitliche Begrenzung eine Tagesdosis von 200 mg gegeben werden. 4. Prophylaxe von Pilzinfektionen: Empfohlene Dosis 50 - 400 mg Fluconazol einmal täglich, je nach Infektionsrisiko. Für Patienten mit hohem Risiko, eine systemische Pilzinfektion zu entwickeln, z.B. Patienten, bei welchen eine ausgeprägte oder prolongierte Neutropenie zu erwarten ist, wird eine Dosis von 400 mg Fluconazol einmal täglich empfohlen. Die Behandlung soll einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und bis 7 Tage nach Erreichen von >1000 Neutrophilen/mm3 fortgeführt werden. 5. Pilzinfektionen der Haut, wie z.B.: − Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris: 150 mg einmal wöchentlich oder 50 mg einmal täglich für 2 - 4 Wochen. Bei Tinea pedis kann eine Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen erforderlich sein. − Tinea versicolor: Empfohlene Dosis 300 mg einmal wöchentlich für zwei Wochen. Während bei manchen Patienten eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein kann, ist bei manchen Patienten bereits eine Einmaldosis von 300 - 400 mg ausreichend. Eine alternative Dosierungsmöglichkeit sind 50 mg einmal täglich für 2 - 4 Wochen. − Tinea unguium: 150 mg einmal wöchentlich. Therapiedauer Übliche Infektionen, normales Nagelwachstum vor allem bei jungen Patienten: Fingernägel: ~ 3 Monate Zehennägel: ~ 4 Monate Infektionen des großen Zehennagels oder langsames Nagelwachstum: > 6 Monate. Bei Onychomykosen sollte ein positiver mykologischer Pilznachweis oder das optische Nachwachsen eines normalen, nicht infizierten Nagels für die orale Behandlung wegweisend sein. Bei Pilzinfektionen der Nägel ist die klinische Heilung oft erst einige Monate nach dem negativen mykologischen Befund zu beobachten, da das Nachwachsen von nicht infiziertem Nagelgewebe sehr langsam sein kann. 6. Tiefe endemische Mykosen: 200 - 400 mg täglich, wobei eine Behandlungsdauer bis zu 2 Jahren erforderlich sein kann. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den indiviuellen Erfordernissen, sie beträgt im Allgemeinen bei Kokzidioidomykose 11 - 24 Monate, bei Parakokzidioidomykose 2 - 17 Monate, bei Sporotrichose 1 - 16 Monate und bei Histoplasmose 3 - 17 Monate. 5 7. Genitalmykosen: Für die Behandlung der akuten oder rezidivierenden vaginalen Candidiasis stehen Fungata 150 mg-Kapseln als Einzeldosis zur Verfügung. Prophylaxe: 1 x 150 mg/Monat über 4 - 12 Monate; bei manchen Patienten kann eine häufigere Dosierung erforderlich sein. Candida-Balanitis: 1 x 150 mg. Spezielle Dosierungsanweisungen Kinder: Wie bei erwachsenen Patienten richtet sich die Behandlungsdauer nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen. Die maximale tägliche Erwachsenendosis darf bei Kindern nicht überschritten werden. Fluconazol wird einmal täglich verabreicht. Bei Schleimhaut-Candidosen beträgt die empfohlene Tagesdosis 3 mg/kg KG. Am ersten Tag kann eine erhöhte Dosis (loading dose) von 6 mg/kg KG gegeben werden, um schneller das Fließgleichgewicht zu erreichen. Zur Behandlung von systemischen Candida- bzw. Kryptokokkeninfektionen werden je nach Schwere der Infektion Tagesdosen von 6 - 12 mg/kg KG empfohlen. Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei immunsupprimierten Patienten, bei welchen das Risiko infolge einer Neutropenie im Zusammenhang mit einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie erhöht ist, werden tägliche Dosen von 3 - 12 mg/kg KG, je nach Ausmaß und Dauer der Neutropenie, empfohlen (siehe auch Dosisempfehlungen für Erwachsene). Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis gemäß den Richtlinien für Erwachsene und abhängig vom Grad der Nierenschädigung angepasst werden. Neugeborene und Säuglinge bis zu 4 Wochen: Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen werden gleich hohe Dosen auf mg/kg-Basis wie bei älteren Kindern, jedoch nur alle 72 Stunden, gegeben. In der 3. und 4. Lebenswoche werden gleich hohe Dosen alle 48 Stunden verabreicht. Ältere Patienten: Wenn keine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, sind die normalen Dosierungsempfehlungen zu befolgen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) sollte die Dosis wie unten beschrieben ermittelt werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Fluconazol wird vorwiegend im Urin als unveränderte Substanz ausgeschieden. Bei der Therapie mit Einzeldosen sind keine Anpassungen erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit Mehrfachdosen behandelt werden, sollte eine erhöhte Initialdosis (loading dose) von 50-400 mg verabreicht werden. Die nach dieser Initialdosis zu verabreichende Dosis sollte wie folgt berechnet werden: Kreatinin-Clearance (ml/min) > 50 11-50 Patienten mit regelmäßiger Dialyse Prozentsatz der empfohlenen Dosis 100% 50% eine Dosis nach jeder Dialyse Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol, einem Bestandteil des Präparates oder anderen Azolen. Gleichzeitige Anwendung von Cisaprid aufgrund des Auftretens kardialer Nebenwirkungen einschließlich Torsades de Pointes. Vorsicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen. 6 Basierend auf den Ergebnissen einer Multiple-Dose-Studie ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin kontraindiziert bei Patienten, die Fluconazol in täglichen Dosen von 400 mg oder mehr, an einem oder mehreren Tagen, erhalten (siehe “Wechselwirkungen”). Schwangerschaft und Stillperiode: Da erst wenig Erfahrung mit Fluconazol während der Schwangerschaft beim Menschen vorliegt, ist die Anwendung vorerst kontraindiziert; außer bei lebensbedrohlichen Zuständen, bei denen eine strenge Nutzen/Risiko-Bewertung vorzunehmen ist. Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Von Fällen von multiplen, kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von drei Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg bis 800 mg/Tag) gegen Kokzidioidomykose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar. Während der Stillperiode soll Fluconazol nicht verabreicht werden, da in der Muttermilch gleich hohe Konzentrationen wie im Plasma erreicht werden. Nebenwirkungen Fluconazol wird im Allgemeinen gut vertragen, trotzdem wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen, außerdem Dyspepsie und Erbrechen. ZNS: Kopfschmerzen, Schwindel, Krämpfe. Herz: QT-Verlängerung, Torsade de Pointes (siehe „Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung“). Dermatologie: Alopezie, exfoliative Hauterscheinungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Hautausschläge, einschließlich diffuser Hautausschläge, begleitet von Eosinophilie und Pruritus wurden bei bis zu 5% der AIDS-Patienten, die Fluconazol erhielten, beobachtet. AIDS-Patienten haben eine Tendenz, auf zahlreiche Medikamente mit schweren Hautreaktionen zu reagieren. Eine kleine Zahl von AIDS-Patienten entwickelte unter Fluconazol solche Reaktionen (Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom). Bei schweren Hautreaktionen, bei denen ein Zusammenhang mit Fluconazol möglich ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Falls bei Patienten mit systemischer Pilzinfektion ein Hautausschlag auftritt, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich und Fluconazol soll abgesetzt werden, falls es zu einer bullösen Hautveränderung oder einem Erythema exsudativum multiforme kommt. Immunreaktionen: Selten wurde, wie bei anderen Azolen, eine Anaphylaxie (einschließlich Angioödem, Gesichtsödem, Pruritus und Urtikaria) beschrieben. Kreuzallergiereaktionen mit anderen AzolAntimykotika sind möglich. Leber, Niere, Hämatologie: Lebertoxizität einschließlich seltener Fälle mit fatalem Ausgang, erhöhte alkaline Phosphatase, Erhöhungen von Bilirubin, SGOT und SGPT. Seit der Markteinführung wurde außerdem über Leberversagen, Hepatitis, hepatozelluläre Nekrosen und Gelbsucht berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten, wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen wie Eosinophilie, Anämie, Leukopenie einschließlich Neutropenie und Agranulozytose, und Thrombopenie (siehe „Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung“) beobachtet, deren klinische Bedeutung und der Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch ungewiss sind. Metabolismus: Erhöhung von Cholesterol und Triglyzeriden sowie Hypokalämie wurden beobachtet. Weiters wurde über Geschmacksveränderungen berichtet. 7 Wechselwirkungen • Antikoagulantien vom Cumarin-Typ: In einer Interaktionsstudie bei männlichen Probanden verlängerte Fluconazol die Prothrombinzeit (12%) nach Warfarin-Gabe. Wie auch bei anderen AzolAntimykotika wurde seit Markteinführung von Blutungen (Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Melena) berichtet, und zwar im Zusammenhang mit Verlängerung der Prothrombin-Zeiten bei Patienten, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Die Prothrombin-Zeiten bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, sorgfältig überwacht werden. • Orale Antidiabetika: Fluconazol verlängert bei gesunden Freiwilligen die Serum-Halbwertzeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Wenn Diabetiker gleichzeitig mit Fluconazol und oralen Sulfonylharnstoffen behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden, um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden. • Hydrochlorothiazid: In einer Kinetik-Studie bei Probanden erhöhten Mehrfachdosen von Hydrochlorothiazid die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40%. Eine Veränderung dieser Größenordnung muß nicht notwendigerweise zu einer Dosisreduktion führen, sollte aber jedenfalls vom verschreibenden Arzt im Auge behalten werden. • Phenytoin: Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Fluconazol kann die Phenytoin-Plasmaspiegel klinisch signifikant erhöhen. Sollte eine gleichzeitige Gabe erforderlich sein, ist die Phenytoin-Dosis so anzupassen, dass therapeutische Spiegel aufrechterhalten bleiben. • Orale Kontrazeptiva: Drei pharmakokinetische Studien wurden mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden beide Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen wurde die AUC (Fläche unter der Kurve) von Ethinylestradiol um 40% und diejenige von Levonorgestrel um 24% vergrößert. Bei der Verabreichung von 300 mg Fluconazol einmal wöchentlich vergrößerte sich die AUC von Ethinylestradiol um 24% und jene von Norethisteron um 13%. Es ist deshalb unwahrscheinlich, dass Mehrfachgaben von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva negativ beeinflussen. Nach täglicher Verabreichung von 50 mg Fluconazol während 28 Tagen wurden weder die Testosteron-Plasma-Konzentrationen bei Männern noch die Steroid-Plasma-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. 200 - 400 mg Fluconazol täglich haben keine klinisch relevante Wirkung auf die endogenen Steroid-Konzentrationen oder auf die ACTH-stimulierte Cortisol-Ausschüttung bei gesunden männlichen Versuchspersonen. • Rifampicin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin kann es zu einem Absinken der AUCWerte bzw. der Halbwertzeit von Fluconazol um 25% bzw. 20% kommen, weshalb eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis erwogen werden sollte. • Cyclosporin: In einer Kinetik-Studie bei Patienten nach Nierentransplantationen stiegen die Cyclosporin-Spiegel bei mehrfacher Gabe von 200 mg Fluconazol täglich leicht an. In einer zweiten Studie bei Patienten nach Knochenmarktransplantationen waren die Cyclosporin-Spiegel nach mehrfachen täglichen Gaben von 100 mg Fluconazol nicht verändert. Es wird empfohlen, die Cyclosporin-Plasmaspiegel zu kontrollieren. • Theophyllin: In einer Plazebo-kontrollierten Interaktionsstudie kam es nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer 18%igen Abnahme der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin. Deshalb sollten Patienten, die mit hohen Theophyllin-Dosen behandelt werden oder aus anderen Gründen hinsichtlich Theophyllin-Toxizität besonders gefährdet sind, während der Fluconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Anzeichen einer TheophyllinToxizität entsprechend angepasst werden. • Terfenadin: Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QTc-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit Fluconazol 200 mg/die ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und 800 mg/die zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger Diflucan-Gabe von 400 mg/die und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und 8 • • • • • • höher ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurde über kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de Pointes berichtet. Aus einer kontrollierten Studie ging hervor, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fluconazol einmal täglich und 20 mg Cisaprid viermal täglich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmaspiegel von Cisaprid und einer Verlängerung des QT-Intervalls führte. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“). Substanzen, wie z.B. Astemizol, die mittels Cytochrom P-450 System metabolisiert werden: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol führte zur Erhöhung der Serumspiegel dieser Substanzen. Da nähere Informationen noch ausstehen, sollte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol unter geeigneten Sorgfaltsmaßnahmen erfolgen, und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe “Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung”). Zidovudin: In zwei Kinetik-Studien sah man erhöhte Zidovudin-Plasmaspiegel, was wahrscheinlich auf einen geringeren Abbau von Zidovudin zu seinem Hauptmetaboliten zurückzuführen ist. In einer Studie bei AIDS- und ARC-Patienten (AIDS-related complex) wurden die Zidovudin-Spiegel vor und nach 15-tägiger Verabreichung von 200 mg Fluconazol pro Tag bestimmt. Der Anstieg der AUCWerte von Zidovudin war signifikant, er betrug 20%. In einer zweiten, in zwei Phasen durchgeführten, randomisierten, gekreuzten Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei HIV-infizierten Patienten gemessen.Während der durch ein Intervall von 21 Tagen getrennten Studienphasen erhielten die Patienten alle 8 Stunden 200 mg Zidovudin mit oder ohne eine 7-tägige Gabe von 400 mg Fluconazol/Tag. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol kam es zu einem signifikanten Anstieg der AUC-Werte von Zidovudin um 74%. Patienten unter dieser Kombinationstherapie sollten daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen genau überwacht werden. Benzodiazepine (kurz wirksame): nach oraler Administration von Midazolam führte Fluconazol zu wesentlichen Erhöhungen der Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen von Midazolam. Diese Wirkung auf Midazolam scheint bei oraler Gabe von Fluconazol ausgeprägter zu sein als bei intravenöser Verabreichung. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepinen notwendig ist, sollten eine Reduzierung der Benzodiazepin-Dosis erwogen und die Patienten sorgfältig überwacht werden. Rifabutin: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Rifabutin vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Rifabutin führten. Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin wurde über das Auftreten von Uveitis berichtet. Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifabutin und Fluconazol sollten sorgfältig überwacht werden. Tacrolimus: Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus vor, die zu erhöhten Serumspiegeln von Tacrolimus führten. Es liegen außerdem Berichte über Nephrotoxizität bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten, vor. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus und Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral eingenommenem Diflucan bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation klinisch nicht relevant gestört wird. Bei der Verabreichung von Fluconazol ist grundsätzlich auf mögliche Interaktionen mit anderen, diesbezüglich nicht speziell untersuchten Medikamenten zu achten. Besondere Warnhinweise zur sicheren Anwendung Fluconazol wurde in einzelnen Fällen bei Patienten, die an schweren Grunderkrankungen litten, mit schwerer Lebertoxizität, manchmal mit tödlichem Ausgang, in Zusammenhang gebracht. Es konnte aber keine eindeutige Abhängigkeit von der Gesamttagesdosis, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter der Patienten festgestellt werden. Die Fluconazol-bedingte Hepatotoxizität war im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Patienten, die unter Fluconazol von der Norm abweichende Leberfunktionswerte zeigen, sollte sorgfältig beobachtet werden, ob sich ernstere Leberschäden 9 entwickeln. Die Behandlung mit Fluconazol sollte abgesetzt werden, wenn sich Symptome einer Lebererkrankung zeigen, die auf Fluconazol zurückzuführen sein könnten. In einigen seltenen Fällen entwickelten Patienten exfoliative Hauterscheinungen, wie Stevens-JohnsonSyndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, wobei AIDS-Patienten besonders zu schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel neigen. Wenn sich bei einem Patienten mit oberflächlichen Mykosen ein Hautausschlag entwickelt, der durch Fluconazol verursacht sein könnte, sollte die Therapie abgesetzt werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Diflucan abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme entwickelt. Falls sich bei einem Patienten abnorme Laborwerte entwickeln, die möglicherweise durch Fluconazol bedingt sind, sollte die Behandlung nur weitergeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Da die Diflucan-Infusionsflaschen Natriumchlorid (9 mg/ml) enthalten, ist dies bei Patienten mit Flüssigkeits- und Kochsalzrestriktion zu beachten. Die Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag gleichzeitig mit einer Behandlung mit Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe “Wechselwirkungen”). Einige Azole einschließlich Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit der Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol in sehr seltenen Fällen zu QT-Verlängerung und Torsade de Pointes. Dabei handelte es sich um schwer kranke Patienten mit mehreren sich gegenseitig beeinflussenden Risikofaktoren, wie struktureller Herzkrankheit, Störungen des Elektrolythaushaltes und Begleitmedikation, die dazu beigetragen haben könnte. Bei Patienten mit möglichen Herzrhythmusstörungen muss Fluconazol mit Vorsicht angewendet werden. Bisherige Erfahrungen zeigen, dass eine Therapie mit Fluconazol sehr wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen hat. Überdosierung: Es gab Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol; ein Fall von einem 42-jährigen HIV-infizierten Patienten wurde bekannt, bei dem es nach erwiesener Einnahme von 8200 mg Fluconazol zu Halluzinationen und paranoiden Verhaltensstörungen kam. Im Krankenhaus normalisierte sich sein Zustand innerhalb von 48 Stunden. Bei Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung, mit unterstützenden Maßnahmen, gegebenenfalls Magenspülung angezeigt. Da Fluconazol überwiegend renal ausgeschieden wird, erhöht eine forcierte Diurese die Eliminationsrate. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentrationen um etwa 50%. Packungsgrößen 1 x 200 ml, 5 x 200 ml, 20 x 200 ml Haltbarkeit 60 Monate Abgabe Rp., apothekenpflichtig Stand Dezember 2003
