Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2013: Familiäre
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8. Jahrgang, 2. Ausgabe 2014, 40-59 - - - Rubrik Neue Arzneimittel - - - Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2013 Teil 3: Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Fallbeispiele Neue Lipidsenker Genetische Ursachen Lipid-Apherese Effektivität der Statine Lomitapid Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid 41 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2013 Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] *Aus einem Vortrag des Autors vom 27.01.2014 im großen Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.V./Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2013? Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V. Herausgeber „Fortbildungstelegramm Pharmazie“ Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf, Fortbildungsvortrag vom 27.01.2014 organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.V., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von folgenden Arzneimittelherstellern: Actavis1, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1, Pfizer1,2, Shire1 Wichtige Hinweise Für die Nutzung dieses Dokumentes gelten die Nutzungsbedingungen, einsehbar unter http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Für die Angaben in diesem Dokument gilt der Disclaimer, einsehbar unter http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html Insbesondere soll hier Folgendes noch einmal betont werden (Disclaimer): „In keinem Falle stellen Informationen zu Arzneimitteln oder sonstigen medizinischen Produkten Empfehlungen oder eine Werbung für Präparate oder Produkte dar. Gleichfalls ersetzen die Informationen nicht eine individuelle fachliche Beratung durch einen Arzt oder Apotheker. Der Inhalt von www.kojda.de darf nicht dazu verwendet werden, eigenständig Diagnosen zu stellen oder Behandlungen anzufangen.“ Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 42 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Familiäre Hypercholesterolämie Fallbeispiel 1 10 Jahre altes Mädchen mit familiärer Hypercholesterolämie Xanthome an Händen, Handgelenken, Fingern Beinen und Unterschenkeln erster Myokardinfarkt im Alter von 8 Jahren Abb. aus: Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown ATVB 2009; 29: 431-438 (Nobelpreis für Medizin 1985) Familiäre Hypercholesterolämie Fallbeispiel 2 40 Jahre alte indische Patientin mit familiärer Hypercholesterolämie (Typ IIa) Hospitalisierung wegen Brustschmerz und Dyspnoe schwerwiegende koronare 3-GefäßErkrankung Xanthome an Augen, Händen, Füßen und Gesäßbacken Abb. aus: Girish M, Gupta MD. N Engl J Med 2005;352:2424-2424. Labor: Cholesterol: 550 mg/dl (=14,2 mM) LDL: 480 mg/dl (=8,7 mM) Triglyceride: 180 mg/dl (=2,03 mM) HDL: 34 mg/dl (=0,88 mM) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 43 44 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Familiäre Hypercholesterolämie Fallbeispiel 3 18 Jahre alte chinesische Patientin mit familiärer Hypercholesterolämie seit 4 Jahren schmerzhafte Gelenkschwellungen wurde mit Xanthomen geboren, die mit zunehmendem Alter größer wurden Bruder starb mit 30 Jahren an Herzinfarkt vergrößerte Gelenke an Händen und Füßen und erosive Läsionen an den Grundgelenken (Metatarsophalangealgelenke) Labor: Cholesterol: 669 mg/dl (=17,3 mM) LDL: 338 mg/dl (=8,7 mM) Triglyceride und HDL waren normal Behandlung mit Simvastatin und Acetaminophen Nach 4 Wochen Therapie Verbesserung der Arthritis und Senkung des Cholesterols auf 258 mg/dl Abb. aus: Li SG. N Engl J Med 2009;360:1885-1885 Familiäre Hypercholesterolämie Die FH ist weltweit die häufigste genetische Erkrankung.* In Europa sind ca. 1.000.000 und in Deutschland ca. 160.000 Menschen davon betroffen. Genetische Defekte im Fettstoffwechsel Kreislauf des Fettstoffwechsels mit Absorption von Nahrungsfetten, hepatischer Freisetzung von VLDL, Bildung von LDL sowie Protein-Defekten, die z.B. Erkennung oder zelluläre Aufnahme von LDL vermindern. Vermehrt zirkulierendes LDL fördert die Bildung einer Atherosklerose. Abb. modifiziert nach: Nabel E. N Engl J Med 2003;349:60-72 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 *bei Heterozygotie 45 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Familiäre Hypercholesterolämie Genetische Ursachen der Hypercholesterolämie Auch Mischformen von Hyperliproteinämien können genetische Ursachen haben. Erkrankung (Inzidenz) Genmutation Mechanismus Cholesterol Familiäre Hypercholesterolämie* heterozygot (1:500) homozygot (1:1.000.000) LDL-Rezeptor LDL-Rezeptormangel und/oder Defekt (teilweise oder vollständig) (mg/dl) 300 650 Familiärer APOB-100 Ligandendefekt heterozygot (1:750 bis 1:1.000) homozygot (1:1.000.000) APOB-100 keine Bindung von LDL an LDL-Rezeptor (mg/dl) 275 325 Autosomal-rezessive Hypercholesterolämie (ARH) (<1:10.000.000) hepatisches Adaptorprotein verminderte LDL-Rezeptor-Aktivität (mg/dl) 650 Sitosterolämie (<1:1.000.000) ABCG5, ABCG8 ATP-Bindungs Cassette Sterolausscheidung über Galle und Darm gering (mg/dl) 150-650 *defektes APO-Lipoprotein B-100, ARH sowie aktivierende Mutationen der PCSK9 (siehe unten) werden heute unter der Bezeichnung „Familiäre Hypercholesterolämie“ (FH) zusammengefasst. siehe auch: Nabel E. N Engl J Med 2003;349:60-72, Thompson et al., Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8 Familiäre Hypercholesterolämie Entstehung, Funktion, Recycling und Mutationen ( ) des LDL-Rezeptors Hemmung der Synthese Nach Bindung von LDL wird der LDL-Rezeptor (LDL-R) in einem Clathrin Vesikel über Endozytose aufgenommen (coated vesicle). Hemmung des Transportes Dieses wird nach raschem Zerfall der Clathrin-Hülle und Fusion zu einem aziden Endosom. Durch den niedrigen pH-Wert trennt sich LDL vom Rezeptor. Hemmung der LDL-Bindung Hemmung des Recyclings Hemmung der Endozytose Sowohl die Synthese als auch die Wiederverwertung des LDL-R wird durch verschiedene Mechanismen reguliert, die durch Mutationen (>1.000) gehemmt werden Der LDL-R wird entweder recycelt oder abgebaut. LDL wird im Lysosom zu Cholesterol und Triglyceriden gespalten, welches dann, z.B. in Hepatozyten, für die Synthese von Gallensäuren und VLDL zur Verfügung steht. Abb. modifiziert nach: Braunstein & Gold, Science 1986 Nobelpreis Medizin 1985 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 46 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lipidsenker Häufig verwendete Arzneistoffe zur Beeinflussung des Lipidstoffwechsels Fibrate Bezafibrat, Fenofibrat Gemfibrozil Nicotinsäure und Derivate Nicotinsäure (Laropiprant)*, Acipimox Anionenaustauscherharze Cholestyramin, Cholestipol Colesevelam Cholesterolresorptionshemmer Ezetimib Statine Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin *Rote-Hand-Brief, 27.12.2012, kein Nutzen, jedoch teilweise schwerwiegende NW, KEINE neuen Patienten auf Tredaptive einstellen, ausführliche Übersicht zu Tredaptive siehe: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieNeueArzneimittel/Laropiprant_Fuer_FORTE_PHARM_2009.pdf Lipidsenker Angriffspunkte von Lipidsenkern Fibrate, Nicotinsäure und Derivate CSEHemmer Cholestyramin Colestipol Colesevelam Ezetimib Abb. modifiziert nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 47 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lipidsenker Änderung der Lipidfraktionen durch Lipidsenker * derzeit wirkstärkste Lipidsenker *mit Atorvastatin oder Rosuvastatin ist LDL-Senkung bis 60 % möglich, Rosuvastatin erhöht HDL bis 20 % (klinische Relevanz dieser Unterschiede ist fraglich), Ezetimib senkt LDL um ca. 20 %, aber bislang keine Evidenz zur Verbesserung der Prognose Abb. modifiziert nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 Lipidsenker Mechanismus der LDL-Senkung durch Statine weniger Mevalonsäure weniger Plasma-LDL weniger Cholesterol weniger VLDLSekretion (s.u.) mehr LDL-Rezeptoren Abb. nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 Abb. modifiziert nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 48 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lipidsenker Mechanismus der LDL-Senkung durch Statine: erhöhte Expression hepatischer LDL-Rezeptoren Durch die Erhöhung der Expression von LDL-Rezeptoren (LDL-R) kommt es zu einer vermehrten „Klärung“ des Blutes von LDL und damit zu einer Senkung der LDL-Plasmaspiegel. Abb. nach: N Engl J Med 1990; 323:224-228 Lipidsenker Statine bei homozygoter familiärer Hypercholesterolämie Die Wirkung von Statinen bei familiärer Hypercholesterolämie ist abhängig von einer Restfunktion des LDL-Rezeptors (LDL-R). Bei Patienten mit kompletter LDL-R Defizienz kann selbst bei hoher Dosierung nur eine geringe Wirkung erwartet werden. Diese könnte auf einer Verminderung der hepatischen VLDL Sekretion beruhen, die durch die Hemmung der Cholesterol de-novo Synthese (s.o.) verursacht ist.* Insgesamt beträgt die mittlere Senkung von LDL bei homozygoter familiärer Hypercholesterolämie etwa 10 %. Aber selbst bei deutlich besserem Ansprechen auf Statine (siehe Fallbeispiel 3) reicht die Senkung von Cholesterol und LDL nicht zur Erzielung von Normwerten aus.* Einzige bislang zusätzlich mögliche Alternative ist die der Dialyse ähnliche und von Stoffel & Demant# erstmals beschriebene und klinisch eingesetzte LDL Apherese. Daher sind neue und langfristig ähnlich sichere pharmakologische Therapieoptionen notwendig, um eine bessere Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterolämie erreichen zu können. *Eur J Clin Invest. 1995 Aug;25(8):559-67 Thompson et al., Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8 #Proc Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 Natl Acad Sci U S A. 1981 Jan;78(1):611-5, Lancet. 1981 Nov 7;2(8254):1005-7 49 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lipidapherese Prinzip der Lipidapherese Beispiel Heparin-induzierte Extrakorporale LDL-Präzipitation (H.E.L.P.) derzeit beste Alternative Behandlung zusätzlich zu Lipidsenkern Blut H 2O Behandlung meist ambulant Plasmaseparation Behandlung üblicherweise einmal pro Woche zelluläre Blutbestandteile Dialyse und Ultrafiltration Behandlungsdauer ca. 2 h Plasma Effizienz (± Lipidsenker): LDL Cholesterol: HDL Cholesterol: Lipoprotein(a): Triglyceride: Fibrinogen: Präzipitation Heparin-Adsorption LDL-freies Plasma -55–61 % -5–17 % -55–68 % -20–53 % -51–58 % keine harten Endpunktdaten, aber empirisch erfasste Verlängerung des Überlebens von <30 auf >50 Jahre Filtration Abb. oben aus: http://www.diamed.de/index.php/b10/apherese/lipid-apherese/lipidfiltration/ *Thompson et al., Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8 LDL Lipidapherese Limitationen bei der Lipidapherese Hauptproblem ist die Notwendigkeit venöser Zugänge, vorzugsweise peripher venös, bei Kindern oder schwer zugänglichen sowie vernarbenden Venen teilweise operative Schaffung einer arteriovenösen Fistel notwendig (meist im Unterarm zwischen der A. radialis und der V. cephalica, Cimino-Fistel), in Ausnahmefällen auch venöser Dauerzugang (siehe Abbildung) Abb. aus http://www.curesearch.org/Central-Lines/ Thompson et al., Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 50 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lipidapherese Limitationen bei der Lipidapherese Nebenwirkungsrate üblicherweise <5% Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerz, Hitzewallungen und Angina pectoris, Intensität der Nebenwirkungen meist gering Risiko einer Anämie (Reduktion durch Eisensubstitution) in sehr seltenen Fällen schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen bei Patienten unter ACE-Hemmern Compliance-Probleme, z.B. durch lange Anfahrt oder die kaum direkt spürbaren Folgen der Non-Compliance Tagestherapiekosten: 200 € (bei einmal wöchentlicher Anwendung) Therapie der Wahl bei homozygoter Hypercholesterolämie mit ungenügendem Ansprechen auf Diät, Bewegung und Lipidsenker Thompson et al., Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8 Neue Lipidsenker Neue Wirkprinzipien zur Behandlung der familiären Hypercholesterolämie Arzneistoff Zulassung Mechanismus LDL-Senkung Alirocumab (siehe unten) parenteral bislang keine neutralisierender PCSK9-Antikörper 55,9 % Lomitapid (siehe unten) oral FDA (12/2012) EMA (07/2013) hemmt das mikrosomale Triglycerid Transferprotein 46–35 % Mipomersen parenteral FDA (01/2013) EMA: abgelehnt*# Antisense Oligonukleotid hemmt Bildung von APO-B 21,3 % Anacetrapib Evacetrapib noch Phase III# hemmen das Cholesterol ca. 40 % Ester Transfer Protein (CETP) 13–36 % (Abnahme der Senkung während der Therapie) erhöhen auch HDL (klinische Relevanz bislang fraglich) *http://medpharmtext.blogspot.de/2012/12/mipomersen-keine-zulassungsempfehlung.html #Annu Rev Med. 2014 Jan 14;65:385-403 Pharmacol Ther. 2013 Sep;139(3):301-12 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 51 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Alirocumab Die Serinprotease PCSK9* vermindert die Dichte hepatischer LDL-Rezeptoren im Sinne einer physiologischen Gegenregulation. Hepatozyt LDLRezeptoren mehr LDL-R, weniger LDL weniger koronare Ereignisse Translation von weiteren Proteinen, die an der zellulären Homöostase von Cholesterol beteiligt sind inaktivierende PCSK9 Mutation PCSK9* Zellkernhülle Zellkern Cholesterolmangel Zellkernporen aktivierende PCSK9 Mutation weniger LDL-R, mehr LDL mehr koronare Ereignisse Chromatin Chromosomen LDL-R Transkription LDL-R Translation LDL-R Abbau Abb. modifiziert nach: Kojda G. Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002 *Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Alirocumab Funktion der PCSK9 und pharmakologische Interventionen zu deren Hemmung 3 5 4 4 2 1 6 neutralisierende Antikörper 6 PCSK9Synthesehemmer (1) Die Serin-Protease PCSK9 wird als Precursor synthetisiert, um danach proteolytisch gespalten zu werden, in der aktiven Form sind die beiden Spaltprodukte assoziiert (2) PCSK9 wird in verschiedenen Zellen synthetisiert aber hautsächlich von Hepatozyten sezerniert (3) Bindung an die epidermal growth factor-like repeat A (EGF-A) Domäne des LDL-Rezeptor (LDL-R) (4) führt zum lysosomalen Abbau des LDL-R-PCSK9-Komplexes (5) und zur Unterbrechung des LDL-R Recycling (Recycling s.o.). (6) Pharmaka zur Hemmung der PCSK9 Synthese bzw. Aktivität sind in klinischer Prüfung. Abb. modifiziert nach: Nat. Rev. Cardiol. 2011 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 52 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Alirocumab Kardiovaskuläre Protektion durch inaktivierende PCSK9-Mutationen Laborwerte KHK-Inzidenz (Surrogatparameter) (harter Endpunkt Morbidität) Daten aus: Cohen et al., NEJM 2006;354:1264 Alirocumab Effekt eines neutralisierenden PCSK9-Antikörpers LDL Cholesterol Änderung gegenüber Ausgangswert [%] (Alirocumab, bislang nicht für die Therapie zugelassen) (1) Patienten mit primärer Hypercholesterolämie*, die nach 7 Wochen Behandlung mit 10 mg Atorvastatin einen LDL> 100 mg/dl aufwiesen (Median war 106 mg/dl) Atorvastatin, 80 mg, plus Placebo Atorvastatin, 10 mg, plus SAR236553 Atorvastatin, 80 mg, plus SAR236553 P<0,001 vs. Atorvastatin 80 mg, plus Placebo Woche (2) Sar236553 alle 2 Wochen s.c. (3) mittlere LDL-Senkung durch SAR von 55,9% vs. Placebo unabhängig von der Dosierung der begleitenden Therapie mit Atorvastatin (4) Nebenwirkungen sind u.a. leicht erhöhte Leberwerte, Überempfindlichkeitsreaktion Injektionsreaktionen Abb. aus: NEJM 2012;367:1891-1900 Die Wirkung von PCSK9-Antikörpern ist abhängig von einer Restfunktion des LDL-Rezeptors (LDL-R). Bei Patienten mit kompletter LDL-R Defizienz ist die Wirkung dieser Antikörper bzw. PCSK9-Synthese-Hemmer nicht belegt. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Effektivität geringer ausfällt als bei heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie mit LDL-R Restfunktion. *jeweils heterozygote familiäre Hypercholesterolämie Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lomitapid (Lojuxta®) Arzneistoff Lomitapid (Lojuxta®) Indikation begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie* Zusatznutzen Hersteller bislang keine Bewertung Aegerion Pharmaceuticals GmbH *”Die Diagnose HoFH sollte, wenn möglich, genetisch bestätigt werden. Andere Formen primärer Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hypercholesterinämien (z.B. nephrotisches Syndrom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden.” Fachinfo Lojuxta, Stand Juli 2013 Lomitapid (Lojuxta®) Wirkungsmechanismus Endoplasmatisches Retikulum Zytosol CAT MTP Lomitapid Lumen MTP APO-LP APO-LP Transport, Sekretion MTP Lomitapid MTP Lomitapid hemmt das mikrosomale Triglycerid Transferprotein (MTP) MTP ist ein heterodimeres Protein an der Membran des endoplasmatischen Retikulums. MTP findet sich vor allem in Entero-* und Hepatozyten, wo es freies und durch CholesterinAcyltransferase (CAT) verestertes Cholesterol sowie Triglyceride (nicht dargestellt) in Apo-Lipoproteine (APO-LP) wie VLDL transportiert. CAT *Verminderung der Resorption von fettlöslichen Nährstoffen durch Lomitapid, Fachinfo Lojuxta, Stand Juli 2013 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 53 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lomitapid (Lojuxta®) Wirkungsmechanismus Endoplasmatisches Retikulum Zytosol CAT MTP Lomitapid Lumen MTP APO-LP APO-LP Transport, Sekretion MTP Lomitapid Eine MTP-Hemmung reduziert die Bildung von Chylomikronen im Dünndarm und von VLDL in der Leber. Dadurch sinken die Plasmaspiegel von Cholesterol, Triglyceride, VLDL und LDL, jedoch nur geringfügig HDL. Gleichzeitig kommt es zu einer Akkumulation der Fette in der Zelle (cave: hepatische Steatose). MTP läßt sich jedoch auch in Retina, Niere, Herz und Neuronen nachweisen, was zur Vermeidung der Akkumulation von Fett in diesen Geweben beiträgt. MTP Es wäre daher möglich, dass nach MTP-Hemmung auch in diesen Geweben Fette akkumulieren. CAT Lomitapid (Lojuxta®) Klinische Wirksamkeit Änderung vom Ausgangswert [%] 29 Patienten (mittleres Alter 30.7±10.6 Jahre, 44,8 % weibl.) mit familiärer Hypercholesterolämie, davon 27 Patienten mit begleitender kardiovaskulärer Erkrankung, 23 Patienten vollendeten die Studie bis Woche 26, bei 28 Patienten entweder „echte“ oder „zusammengesetzte“* homozygote LDL-R Mutationen, ein Patient homozygot für autosomal-rezessive Hypercholesterolämie, einarmige Phase III Studie, nicht verblindet, 5-60 mg Lomitapid pro Tag (nach Verträglichkeit, Median 40 mg/die) primärer Endpunkt war die mittlere Senkung des LDL-Cholesterols nach 26 Wochen Veränderung der Plasmalipide bis Woche 26 LDL Cholesterol Gesamtcholesterol ApoB Behandlungswoche Abb. modifiziert nach Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6 *jeweils heterozygot für zwei verschiedene LDL-R Mutationen, keine Angabe dazu, wieviele Patienten dies betraf Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 54 55 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Plasmakonzentration (mM) Plasmakonzentration (mM) Plasmakonzentration (mM) Plasmakonzentration (mM) Lomitapid (Lojuxta®) Klinische Wirksamkeit 8 7 12 6 11 5 10 49 8 7 6 5 4 Cholesterol Veränderung der Plasmalipide bis Woche 78LDL 0 Cholesterol 20 40 60 80 Behandlungswoche LDL Von 29 Patienten vollendeten 23 Patienten die Verlängerunsphase bis Woche 78. Trotz der Behandlung mit Lipidsenkern wie Statinen (n=27/29) oder Ezetimib (n=22/29) lag der Plasmaspiegel für Cholesterol bei 11,1 mM (429,24 mg/dl). HDL Lomitapid zeigte nach 26 Wochen eine deutliche Reduktion der Plasmaspiegel von Cholesterol (auf 235,89 mg/dl), LDL, Triglyceriden (TGL) und ApoB*. TGL VLDL und HDL änderten sich dagegen weniger.# 1.5 1.0 VLDL 0.5 Nach 78 Wochen betrug die Senkung von Cholesterol im Mittel noch ca. 35 % (auf 282,29 mg/dl), 0.0 0 20 40 60 80 Behandlungswoche 3 Patienten konnten auf die Lipapherese verzichten und 3 Patienten verlängerten das Intervall (ob dies langfristig sinnvoll ist bleibt fraglich). Daten aus: Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6 #siehe *siehe voherige Folie auch . N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):148-56 Lomitapid (Lojuxta®) Fettakkumulation in der Leber A Transaminasen (IU/L) Alanintransaminase Aspartattransaminase Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese oder mehr als 2-fach erhöhten Transaminase-Werten wurden ausgeschlossen. 10 Patienten in der Studie zeigten mehr als 3fach erhöhte Transaminase-Werte und bei 2 Patienten war einer der Werte um das 5-fache erhöht.# Die Messung von Leberfett erfolgte mittels Magnetresonanzspektroskopie an 20 Patienten. Dabei ergab sich nach 26 Wochen eine 8-fache Erhöhung. Studienwoche Leberfett (%) B Die Akkumulation von Leberfett zeigte eine negative Korrelation mit der Änderung von LDL (P<0.0161). Basalwert Woche 26 Woche 56 Woche 78 Dass diese Nebenwirkung über einen langen Behandlungszeitraum zu Leberfibrose oder gar -zirrhose führt, ist unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden.* Daten aus: Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 #evtl. Beteiligung von Alkoholgenuss *EPAR Lojuxta, Stand Mai 2013 56 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lomitapid (Lojuxta®) Nebenwirkungen Lomitapid Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden von 93 % der 29 Patienten in der Phase-III-Studie berichtet. Im Einzelnen traten zu 79 % Diarrhoe, zu 65 % Übelkeit, zu 38 % Dyspepsie und zu 34 % Erbrechen auf. Sonstige Nebenwirkungen, die mit eine Häufigkeit von >20 % auftraten waren abdominale Beschwerden, abdominelle Distension, Abdominalschmerzen, Obstipation und Flatulenz. Gastrointestinale und hepatotoxische Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Sehr häufige Nebenwirkungen (>10%): - Verminderter Appetit - Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase erhöht, Gewicht erniedrigt - Diarrhoe, Übelkeit, Flatulenz, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, abdominelle Distension, Obstipation Hepatomegalie, Lebertoxizität und/oder Steatosis hepatis traten häufig auf. Fachinfo Lojuxta, Stand Juli 2013 ABDA-Datenbank, Januar 2014 Lomitapid (Lojuxta®) Kontraindikationen von Lomitapid Überempfindlichkeit Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber sowie Patienten mit ungeklärten fortbestehenden anomalen Leberfunktionswerten Patienten mit bekannter signifikanter oder chronischer Darmerkrankung wie einer entzündlichen Darmerkrankung oder Malabsorption. gleichzeitige Anwendung von >40 mg Simvastatin gleichzeitige Anwendung von Lojuxta zusammen mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Hemmern, beispielsweise Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol oder Posaconazol; Makrolidantibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin; Ketolide wie Telithromycin; HIV-Protease-Hemmer; die Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil sowie das Antiarrhythmikum Dronedaron Schwangerschaft Fachinfo Lojuxta, Stand Juli 2013 ABDA-Datenbank, Januar 2014 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 57 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lomitapid (Lojuxta®) Zusammenfassung Lomitapid hemmt das mikrosomale Triglycerid Transferprotein und ist ein Arzneistoff mit einem neuem Wirkungsmechanismus. Lomitapid weist einen hohen „first-pass“-Effekt und somit eine niedrige orale Bioverfügbarkeit von 7% auf. Eine einarmige nicht verblindete und nicht placebokontrollierte Phase III Studie an 29 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie (23 vollendeten die Studie) zeigte bei Dosierungen zwischen 5-60 mg Lomitapid pro Tag (je nach Verträglichkeit, Median 40 mg/die) nach 26 Wochen eine deutliche 45-50%ige Reduktion der Plasmaspiegel von Cholesterol, LDL, Triglyceriden und ApoB. Die Intensität dieser Effekte ließ im Verlauf der weiteren Beobachtung bis Woche 78 um etwa 25% nach. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden von 27 (93 %) der 29 Patienten in dieser Phase-III-Studie berichtet. Im Einzelnen traten bei den behandelten Patienten Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie und Erbrechen auf. Hinzu kommt, dass Hepatomegalie, Lebertoxizität und/oder Steatosis hepatis häufig auftraten. Dass diese Nebenwirkung über einen langen Behandlungszeitraum zu Leberfibrose oder gar -zirrhose führt ist unwahrscheinlich, kann aber nicht ausgeschlossen werden. *siehe EPAR Lojuxta, Stand Mai 2013 Lomitapid (Lojuxta®) Fazit Lomitapid ist eine neue und potentiell wertvolle therapeutische Alternative bei homozygoter Hypercholesterolämie. Zu beachten ist die therapeutische Sicherheit bei langdauernder u.U. lebenslanger Behandlung, vor allem vor dem Hintergrund, dass eine Verminderung von Mortalität und Morbidität zwar medizinisch plausibel, aber bislang nicht geklärt ist. Weitere Studien zur Effektivität, z.B. die Erfassung der Veränderung der IntimaMedia-Dicke als Surrogatparameter sowie zur Sicherheit, z.B. zum Einfluss schwacher Modulatoren der CYP3A4 Aktivität, erscheinen dringend erforderlich. Im Vergleich mit der Lipidapherese steht dem klaren Vorteil der oralen Anwendbarkeit das deutlich höhere und derzeit hinsichtlich möglicher Leberschäden nur schwer einschätzbare therapeutische Risiko gegenüber. Daher sollte die Medikation erst als Mittel der letzten Wahl eingesetzt werden, d.h. zusätzlich zu nicht ausreichend erfolgreicher Lipidapherese oder als Ersatzmedikation bei Erwachsenen, wenn eine regelmäßige Lipidapherese nicht möglich ist. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 58 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid Lomitapid (Lojuxta®) Beratungshinweise zu Lomitapid Einnahme 5-60 mg (Median 40 mg/die*) einmal täglich auf nüchternen Magen mindestens 2 Stunden nach dem Abendessen KEINE gleichzeitige Anwendung zusammen mit starken oder mittelstarken CYP3A4Hemmern (Kontraindikation, Interaktionscheck!) kein Grapefruitsaft (CYP3A4-Hemmung) kein Johanniskraut (CYP3A4-Induktion) kein Alkohol (kann Lebertoxizität von Lomitapid verschlimmern) möglicher Verlust der Wirksamkeit östrogenbasierter oraler Kontrazeptiva durch Diarrhö und/oder Erbrechen (cave: keine Anwendung von Lomitapid in der Schwangerschaft!) Regelmäßige Überwachung des INR bei Patienten, die Warfarin einnehmen (Lomitapid erhöht die Plasmakonzentration von Warfarin) Patienten sollten während der Behandlung wegen der Verminderung der Resorption fettlöslicher Nährstoffe* täglich 400 IE Vitamin E, mindestens 200 mg Linolsäure, 110 mg Eicosapentaensäure (EPA), 210 mg Alpha-Linolensäure (ALA) und 80 mg Docosahexaensäure (DHA) einnehmen. Tagestherapiekosten (bei 40 mg/die): 1991,48 € (VK) (Compliance!) *Fachinfo Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59 Lojuxta, Stand Juli 2013 Neue Arzneimittel 2013 – Familiäre Hypercholesterolämie und Lomitapid 59 Hinweise 1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach § 35 a SGB V durchführt. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2013 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/fortbildungkoeln/index.html Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true 2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach § 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/ Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(2):40-59
