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Aus dem Universitäts-Herzzentrum Freiburg ∙ Bad Krozingen
Klinik für Kardiologie und Angiologie II
Einfluss des pulmonalkapillären Verschlussdrucks
in Ruhe und unter Belastung
auf die Mortalität von Patienten mit vermuteter
Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion
INAUGURAL-DISSERTATION
Zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
an der Medizinischen Fakultät der
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Vorgelegt 2014
von Stephan Dorfs
geboren in Essen
Dekanin:
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
1. Gutachter
:
Prof. Dr. Franz-Josef Neumann
2. Gutachter
:
Prof. Dr. Matthias Siepe
Jahr der Promotion:
2015
Inhalt
1
EINLEITUNG ............................................................................................................. - 3 1.1
DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE DER HERZINSUFFIZIENZ ...................................... - 3 -
1.2
HERZINSUFFIZIENZ MIT REDUZIERTER (HFREF) UND ERHALTENER (HFPEF)
EJEKTIONSFRAKTION ........................................................................................................... - 5 1.2.1 Einteilung in HFrEF und HFpEF ..................................................................... - 5 1.2.2 Ursachen von HFrEF und HFpEF.................................................................... - 6 1.2.3 Prognose von HFpEF im Vergleich zu HFrEF ................................................. - 7 1.3
PATHOPHYSIOLOGIE VON HFPEF ............................................................................. - 7 -
1.4
DIAGNOSEKRITERIEN FÜR HFPEF ........................................................................... - 9 -
1.5
BELASTUNGSUNTERSUCHUNGEN BEI HFPEF ........................................................ - 11 -
2
ZIELSETZUNG DER ARBEIT............................................................................... - 13 -
3
MATERIAL UND METHODEN ............................................................................. - 14 3.1
AUFBAU DER ARBEIT UND PATIENTENKOLLEKTIV ................................................. - 14 -
3.1.1 Aufbau der Arbeit ............................................................................................ - 14 3.1.2 Patientenkollektiv ............................................................................................ - 14 3.1.3 Datenerhebung ................................................................................................ - 15 3.2
RECHTSHERZKATHETERUNTERSUCHUNG UND BELASTUNGSPROTOKOLL .............. - 16 -
3.3
ECHOKARDIOGRAPHIE ........................................................................................... - 17 -
3.4
STATISTISCHE ANALYSE......................................................................................... - 18 -
3.4.1 Untersuchte Größen, fehlende Werte und Allgemeines ................................... - 18 3.4.2 Deskriptive Statistik......................................................................................... - 19 3.4.3 Sterblichkeitsanalysen ..................................................................................... - 19 4
ERGEBNISSE ........................................................................................................... - 21 4.1
DEMOGRAPHISCHE, KLINISCHE UND ECHOKARDIOGRAPHISCHE DATEN................. - 21 -
4.2
HÄMODYNAMISCHE DATEN ................................................................................... - 24 -
4.3
PULMONALKAPILLÄRER VERSCHLUSSDRUCK IN RUHE UND ÜBERLEBEN .............. - 27 -
4.4
ANSTIEG DES PULMONALKAPILLÄRER VERSCHLUSSDRUCKS UNTER BELASTUNG UND
ÜBERLEBEN ....................................................................................................................... - 28 4.5
5
GRUPPIERUNG DER PATIENTEN NACH RUHE- UND BELASTUNGSHÄMODYNAMIK .. - 31 -
DISKUSSION ............................................................................................................ - 33 -
-25.1
GESAMTMORTALITÄT IM VERGLEICH ZU FRÜHEREN STUDIEN ............................... - 33 -
5.2
PROGNOSTISCHE BEDEUTUNG DES PCWP IN RUHE .............................................. - 34 -
5.3
PROGNOSTISCHE BEDEUTUNG DES PCWP ANSTIEGS UNTER BELASTUNG............. - 35 -
5.4
PCWL IM VERGLEICH ZU PCWP AUF MAXIMALER BELASTUNGSSTUFE................ - 36 -
5.5
LIMITATIONEN ....................................................................................................... - 37 -
5.6
MÖGLICHE KLINISCHE RELEVANZ ......................................................................... - 38 -
6
ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................... - 40 -
7
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ............................................................................. - 41 -
8
LITERATURVERZEICHNIS.................................................................................. - 43 -
9
PUBLIKATIONEN ................................................................................................... - 49 -
10
DANKSAGUNG ........................................................................................................ - 50 -
11
LEBENSLAUF .......................................................................................................... - 51 -
-3-
1
Einleitung
1.1 Definition und Epidemiologie der Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz ist kein einheitliches Krankheitsbild, sondern ein klinisches Syndrom, das
gekennzeichnet ist durch die Unfähigkeit des Herzens, das vom Organismus benötigte Herzzeitvolumen bei normalem enddiastolischem Ventrikeldruck zu fördern (McMurray et al.,
2012). Im klinischen Alltag spricht man von Herzinsuffizienz, wenn durch eine kardiale
Funktionsstörung sowohl Symptome (wie Belastungsdyspnoe und eingeschränkte Leistungsfähigkeit) als auch typische Untersuchungsbefunde (meist Zeichen der Flüssigkeitsretention
wie Ödeme oder gestaute Halsvenen) hervorgerufen werden (Hoppe et al., 2001). Über diese
hämodynamischen bzw. klinischen Ansätze hinaus muss die Herzinsuffizienz als eine Systemerkrankung betrachtet werden, bei der es durch eine Reihe komplexer neurohumoraler Regulations- und Kompensationsmechanismen zu Veränderungen des peripheren Gefäßsystems,
der Nieren- und Leberfunktion bis hin zur Skelettmuskulatur kommt (Schrier und Abraham,
1999; Samsky et al., 2013).
Es wird geschätzt, dass in den westlichen Industrienationen etwa 1-2% der erwachsenen Bevölkerung von Herzinsuffizienz betroffen ist. Entsprechend einer aktuellen Statistik der American Heart Association (AHA) leiden in den USA mehr als 5 Millionen Menschen im Alter
über 20 Jahren an Herzinsuffizienz (Go et al., 2014). Die Prävalenz ist dabei stark altersabhängig. Während in der Altersgruppe zwischen 40-59 Jahren nur 0,7% der Frauen und 1,5%
der Männer an Herzinsuffizienz leiden, steigt der Anteil bei den über 80 jährigen auf 11,5%
bei den Frauen und 8,6% bei den Männern (Abbildung 1-1) an. Aus diesen Daten ist auch
ersichtlich, dass in den jüngeren Altersklassen Männer häufiger betroffen sind als Frauen,
während sich mit zunehmendem Lebensalter das Geschlechterverhältnis wieder umkehrt.
Die Inzidenz der Herzinsuffizienz ist in den letzten Jahrzenten weitgehend unverändert geblieben, Langzeitdaten hierzu stammen aus der Framingham Studie. Die Rate der Neuerkrankungen lag im Zeitraum zwischen 1970-1979 bei 563/100.000 Personenjahren bei Männern
und 311/100.000 Personenjahren bei Frauen. Im Vergleich hierzu war in der Dekade zwischen
1990-1999 keine signifikante Änderung festzustellen, die Inzidenz betrug 564/100.000 bzw.
327/100.000 Personenjahre für Männer respektive Frauen (Levy et al., 2002). Das Risiko, im
Laufe des Lebens an Herzinsuffizienz zu erkranken liegt ab dem 40. Lebensjahr bei etwa 20%
und ist für Männer und Frauen praktisch identisch (Lloyd-Jones et al., 2002). Interessanterweise hält sich die relative Risikozunahme (durch die mit dem Alter steigende Inzidenz der
Erkrankung) und die relative Risikoreduktion (durch die kürzer werdende verbleibende Le-
-4bensspanne) die Waage, so dass das Risiko, an einer Herzinsuffizienz zu erkranken, unabhängig vom Alter konstant bleibt (Lloyd-Jones et al., 2002).
In Deutschland ist Herzinsuffizienz die dritthäufigste Todesursache. Im Jahr 2012 waren 5,3%
aller Todesfälle durch Herzinsuffizienz bedingt (Statistisches Bundesamt, 2013). Seit 2008 ist
Herzinsuffizienz der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausbehandlung in Deutschland, wobei die Gesamtzahlen von Jahr zu Jahr zunehmen. Im Jahr 2012 wurden 386.500 Behandlungsfälle einer Herzinsuffizienz zugeschrieben, was einer Steigerung von 1,6% gegenüber dem Vorjahr entsprach (Statistisches Bundesamt, 2013). Die durch Herzinsuffizienz
entstandenen Kosten im deutschen Gesundheitswesen betrugen im Jahr 2006 fast 3 Milliarden
Euro (Neumann et al., 2009). Aufgrund der demographischen Entwicklung mit zunehmender
Überalterung der Bevölkerung ist davon auszugehen, dass diese Zahlen in Zukunft noch weiter ansteigen werden.
Abbildung 1-1: Prävalenz der Herzinsuffizienz in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht
(aus: Go et al. Circulation 2014)
-5-
1.2 Herzinsuffizienz mit reduzierter (HFrEF) und erhaltener
(HFpEF) Ejektionsfraktion
1.2.1 Einteilung in HFrEF und HFpEF
Es existieren eine Reihe unterschiedlicher Einteilungen der Herzinsuffizienz. Nach der für das
klinische Bild überwiegend verantwortlichen Herzkammer unterscheidet man in Rechts- bzw.
Linksherzinsuffizienz, nach dem zeitlichen Verlauf in akute und chronische Herzinsuffizienz,
nach der im Vordergrund stehenden funktionellen Störung in Vorwärts- oder Rückwärtsversagen. Letztlich sind diese Einteilungen aber in gewissem Maße arbiträr, da gerade bei längerem
Krankheitsverlauf die Übergänge fließend sind (so kann eine chronische Herzinsuffizienz
jederzeit akut dekompensieren oder eine sich als Erstdiagnose akut präsentierende Herzinsuffizienz einen chronischen Verlauf nehmen) und Mischbilder eher die Regel als die Ausnahme
darstellen.
Mit zunehmender Verbreitung der Echokardiographie hat die Messung der linksventrikulären
Ejektionsfraktion (EF) eine entscheidende Stellung bei der Einteilung der Herzinsuffizienz
erhalten. Die EF ist der Anteil des Blutvolumens, das während einer myokardialen Kontraktion vom linken Ventrikel ausgeworfen wird. Mathematisch ist die linksventrikuläre EF definiert als das linksventrikuläre Schlagvolumen (SV) (berechnet aus linksventrikulärem enddiastolischem Volumen [LVEDV] abzüglich linksventrikulären endsystolischen Volumens
[LVESV]) geteilt durch das LVEDV.
𝐿𝑖𝑛𝑘𝑠𝑣𝑒𝑛𝑡𝑟𝑖𝑘𝑢𝑙ä𝑟𝑒 𝐸𝑗𝑒𝑘𝑡𝑖𝑜𝑛𝑠𝑓𝑟𝑎𝑘𝑡𝑖𝑜𝑛 =
(𝐿𝑉𝐸𝐷𝑉 − 𝐿𝑉𝐸𝑆𝑉)
𝑆𝑉
=
𝐿𝑉𝐸𝐷𝑉
𝐿𝑉𝐸𝐷𝑉
Nachdem die überwiegende Mehrheit der klinischen Studien, die sich in den letzten 25 Jahren
mit der Behandlung der Herzinsuffizienz beschäftigt haben eine reduzierte EF von ≤ 35% bei
der Patientenselektion als Einschlusskriterium gewählt haben, hat sich für diese Patientengruppe im englischen Sprachraum der Begriff „Heart Failure with reduced Ejection Fraction“
(HFrEF) durchgesetzt (McMurray et al., 2012). Abzugrenzen hiervon sind Patienten, bei denen nach klinischen Gesichtspunkten eine Herzinsuffizienz vorliegt, deren EF aber nicht eingeschränkt, sondern erhalten ist. Man spricht hier von „Heart Failure with preserved Ejection
Fraction“(HFpEF). In einem gemeinsamen Konsensuspapier der Heart Failure Association
und der Echocardiography Association der European Society of Cardiology (ESC) wurde als
Grenzwert für eine erhaltene EF >50% festgelegt (Paulus et al., 2007).
-6HFpEF ist ein häufiges Problem, und in epidemiologischen Studien, bei denen auch echokardiographische Daten für die Analyse zur Verfügung standen, konnte gezeigt werden, dass etwa die Hälfte aller Herzinsuffizienzpatienten eine erhaltene EF hat (Hogg et al., 2004). Der
früher verwendete Begriff „diastolische Herzinsuffizienz“ wurde inzwischen verlassen, da er
das Krankheitsbild nur unscharf beschreibt, worauf im Kapitel 1.3 „Pathophysiologie von
HFpEF“ noch genauer eingegangen wird.
Patienten, deren EF ≤ 50% aber > 35% liegt, werden im Allgemeinen als milde Form von
HFrEF betrachtet, befinden sich aber bezüglich der Therapie in einer Grauzone, da die Ergebnisse großer randomisierter Studien nur bedingt auf sie übertragbar sind (McMurray et al.,
2012).
1.2.2 Ursachen von HFrEF und HFpEF
Herzinsuffizienz stellt die gemeinsame Endstrecke verschiedener vorangehender kardialer
Erkrankungen dar. Bezüglich der Ätiologie ist HFrEF sicher die besser untersuchte und verstandene Form der Herzinsuffizienz. Bei HFrEF stehen ischämische Herzerkrankungen, also
die chronische koronare Herzkrankheit (KHK) und/oder ein stattgehabter Myokardinfarkt als
Ursachen an erster Stelle. Fast 2/3 aller neu aufgetretenen Fälle von HFrEF sind durch eine
KHK bedingt (Lee et al., 2009). Weitere assoziierte Vorerkrankungen, in der Häufigkeit aber
von wesentlich geringerer Bedeutung, sind die arterielle Hypertonie (19%) und valvuläre
Herzerkrankungen (5%) (Lee et al., 2009). Unter dem Begriff Kardiomyopathien wird eine
Vielzahl anderer Ursachen für HFrEF zusammengefasst, die durch eine primäre myokardiale
Schädigung bedingt sind. Hierzu zählen unter anderem die idiopathische dilatative Kardiomyopathie, abgelaufene virale Myokarditiden, toxische Myokardschädigungen (z.B. Alkohol,
Chemotherapeutika) und erbliche Ursachen (z.B. Non-Compaction Kardiomyopathie)
(McMurray et al., 2012).
HFpEF unterscheidet sich bezüglich Risikofaktoren und demographischer Einflüsse deutlich
von HFrEF. So konnte in epidemiologischen Studien, die HFpEF und HFrEF miteinander
verglichen, gezeigt werden, dass Patienten mit HFpEF älter sind und dass das weibliche Geschlecht überwiegt (Lam et al., 2011). Während bei diesem Krankheitsbild eine begleitende
KHK seltener vorliegt, ist die Prävalenz von arterieller Hypertonie, Vorhofflimmern und
Übergewicht dagegen höher (Owan et al., 2006). An Vorerkrankungen, die mit dem Neuauftreten von HFpEF assoziiert sind, spielt die arterielle Hypertonie eine übergeordnete Rolle.
Patienten mit neu diagnostizierter Herzinsuffizienz hatten eine auf mehr als doppelte erhöhte
Wahrscheinlichkeit (Odds Ratio 2,13) für HFpEF, wenn eine arterielle Hypertonie als Vorer-
-7krankung bestand (Lee et al., 2009). HFpEF-Patienten sind zudem typischerweise gekennzeichnet durch eine größere Anzahl begleitender extrakardialer Komorbiditäten wie chronischer Niereninsuffizienz oder Anämie (Lam et al., 2011).
1.2.3 Prognose von HFpEF im Vergleich zu HFrEF
Herzinsuffizienz geht mit einer erheblichen Morbidität, gekennzeichnet durch eingeschränkte
Leistungsfähigkeit, den Verlust von Lebensqualität und häufigen stationären Krankenhausbehandlungen einher (Stewart et al., 1989). Abhängig vom Krankheitsstadium ist auch die
Sterblichkeit erhöht. Vor Beginn der sogenannten „modernen“ Ära der Herzinsuffizienztherapie in den 90er Jahren betrug nach der ersten Hospitalisation das mediane Überleben nur 1,3
Jahre und die 5-Jahresmortalität lag bei fast 75% (Stewart et al., 2001). Durch Fortschritte
insbesondere bei der medikamentösen Therapie konnten hier kontinuierliche Verbesserungen
erreicht werden. Das mediane Überleben stieg bis 2002 für Männer auf 2,3 Jahre und für
Frauen auf 1,8 Jahre. Das Risiko innerhalb von fünf Jahren nach der ersten stationären Behandlung wegen Herzinsuffizienz zu versterben sank von 1986 bis 1999 für Männer um 29%
und für Frauen um 22% (Jhund et al., 2009).
Frühere epidemiologische Untersuchungen deuteten darauf hin, dass nach der ersten Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz die Prognose von Patienten mit HFpEF ähnlich ungünstig ist
wie bei Patienten mit reduzierter EF (Bhatia et al., 2006; Owan et al., 2006). Eine 2012 veröffentlichte Metaanalyse kam bei der Analyse einer differenten Patientenpopulation zu anderen
Ergebnissen, hier lag die adjustierte Mortalität bei erhaltener EF um etwa ein Drittel niedriger
als bei eingeschränkter Pumpfunktion (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart, 2012).
Bei der Behandlung von HFpEF ist, im Gegensatz zu den Fortschritten bei der Behandlung
von HFrEF, keine Verbesserung zu verzeichnen: Keine therapeutische Maßnahme konnte bisher bei HFpEF die Prognose positiv beeinflussen, entsprechend war bei einer Analyse der
Sterblichkeit zwischen 1986-1991; 1992-1996 und 1997-2001 keine Änderung der Überlebensraten im zeitlichen Verlauf festzustellen (Owan et al., 2006).
1.3 Pathophysiologie von HFpEF
Die diastolische Dysfunktion stellt die wichtigste Komponente in der Pathogenese von
HFpEF dar. Die normale diastolische Funktion setzt sich zusammen aus aktiver Relaxation,
einem energieverbrauchenden Prozess, sowie einer passiven Komponente, der Steifheit (bzw.
des Kehrwerts, der Dehnbarkeit) der linken Herzkammer. Sowohl eine verlangsamte Relaxation als auch eine erhöhte Kammersteifigkeit tragen zur diastolischen Funktionsstörung bei
-8(Zile et al., 2004). Die hämodynamischen Folgen sind ist ein gestörter Frank-Starling Mechanismus mit inadäquater Steigerung des Schlagvolumens bei Zunahme des Herzzeitvolumens
sowie eine Verschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurve nach links und oben
(Kitzman et al., 1991; Aurigemma et al., 2006). Dies bedeutet, dass bereits relativ geringe
Volumenänderungen zu einem starken Druckanstieg im linken Ventrikel führen (Abbildung
1-2).
Abbildung 1-2 Schematische Druck-Volumen-Kurve des linken Ventrikels bei einer normalen Person (A) und einem HFpEF-Patienten (B) (nach: Aurigemma et al. Circulation 2006)
Auf zellulärer Ebene lassen sich Veränderungen sowohl der extrazellulären Matrix als auch
der Kardiomyozyten selbst finden. Die Steifheit der extrazellulären Matrix wir vor allem
durch fibrilläre Proteine, insbesondere durch Kollagen bestimmt. Eine Zunahme des gesamten
Kollagengehalts, ein Übermaß von Kollagen Typ I im Vergleich zu Kollagen Typ III und Veränderungen der Kollagenquervernetzungen sind bei HFpEF histologisch nachgewiesen worden (Zile und Brutsaert, 2002; Borlaug und Paulus, 2011). Normalerweise befindet sich der
Kollagenumsatz in einem Gleichgewicht aus Neusynthese und Abbau und wird unter anderem
beeinflusst von der kardialen Vor- und Nachlast, dem sympathischen Nervensystem und dem
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Ein Missverhältnis aus überschießender Kollagenbildung und gestörtem Kollagenabbau durch Herunterregulation und Inhibition von MatrixMetalloproteasen führt zu den beschriebenen Veränderungen der extrazellulären Matrix (Weber et al., 1993; Ahmed et al., 2006).
-9Aber auch die Kardiomyozyten selbst können pathologische Veränderungen aufweisen. Unabhängig von der extrazellulären Matrix konnte gezeigt werden, dass die intrinsische Steifheit
der Kardiomyozyten erhöht ist, wobei das Protein Titin eine zentrale Rolle einnimmt. Titin,
ein Riesenprotein, ist Teil des Sarkomers und für die elastische Rückstellung des kontraktilen
Apparats nach der Kontraktion zuständig. Auf molekularer Ebene stellt es eine entscheidende
Determinante für die Dehnbarkeit der Muskelzelle dar. Ein Wechsel zu Titin-Isoformen mit
geringerer Dehnbarkeit, aber auch die Phosphorylierung des Proteins selbst sind Mechanismen, die zu einer größeren myokardialen Steifheit führen, und wurden bei Herzinsuffizienz
nachgewiesen (Nagueh et al., 2004; Borbély et al., 2009).
Weitere potentielle Ursachen für eine diastolische Dysfunktion sind Störungen der intrazellulären Kalziumhomöostase mit diastolisch verminderter Rückaufnahme ins sarkoplasmatische
Retikulum und konsekutiv erhöhter Kalziumkonzentration im Zytosol, was zu einer Verlangsamung der aktiven Relaxation führt (Zile und Brutsaert, 2002). Jüngst wurden auch erhöhter
oxidativer Stress mit in der Folge sinkendem Stickstoffmonoxid (NO) sowie konsekutiv des
second-messengers cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als Ursachen für pathologische Umbauvorgänge bei HFpEF diskutiert (Paulus und Tschöpe, 2013).
Möglicherweise ist die diastolische Funktionsstörung nicht alleinig für die klinische Symptomatik von HFpEF verantwortlich, durch zahlreiche neuere Studien wurden eine Reihe weiterer Mechanismen wie z.B. eine subtile systolische Funktionsstörung mit verminderter myokardialer Deformierung (Strain), eine gestörte ventrikulo-arterielle Kopplung, erhöhte
Gefäßsteifheit, chronotrope Inkompetenz und eine reduzierte kontraktile Reserve als potentielle Ursachen identifiziert (Borlaug et al., 2006; Tartière-Kesri et al., 2012; Kraigher-Krainer
et al., 2014). Vor diesem Hintergrund wurde in den letzten Jahren der Begriff der „diastolischen“ Herzinsuffizienz zugunsten von „Herzinsuffizienz mir erhaltener Ejektionsfraktion“
verlassen.
1.4 Diagnosekriterien für HFpEF
Die Schwierigkeiten, die im Umgang mit HFpEF bestehen, sind schon daran ersichtlich, dass
neben einer uneinheitlichen Terminologie lange Zeit auch keine allgemein akzeptierten Diagnosekriterien vorlagen. Mehrere diagnostische Empfehlungen mit unterschiedlicher Beurteilung von klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz sowie verschiedenen Grenzwerten bezüglich einer erhaltenen Ejektionsfraktion wurden publiziert (European Study Group on Diastolic
Heart Failure, 1998; Vasan and Levy, 2000; Yturralde and Gaasch, 2005). Im Jahr 2007 veröffentlichte die ESC eine Überarbeitung der ersten Leitlinien von 1998. Erst dieses Konsensus-
- 10 papier hat sich inzwischen als Diagnosestandard durchgesetzt (Paulus et al., 2007). Hiernach
sind drei Kriterien für die Diagnosestellung zwingend erforderlich:
1. Vorliegen von Zeichen oder Symptomen der Herzinsuffizienz
Hierzu werden Lungenstauung, Rasselgeräusche bei der Auskultation, periphere Ödeme, Hepatomegalie und Belastungsdyspnoe gerechnet. Zur Objektivierung einer eingeschränkten
Belastbarkeit können ggf. eine Spiroergometrie oder ein 6-Minuten Gehtest durchgeführt
werden.
2. Nachweis einer normalen oder allenfalls geringfügig eingeschränkten systolischen
linksventrikulären Funktion
Gefordert wird eine echokardiographisch bestimmte linksventrikuläre Ejektionsfraktion von
>50% bei normal großem linken Ventrikel (definiert als linksventrikulärer enddiastolischer
Volumenindex [LVEDVI] <97 ml/m²).
3. Nachweis einer diastolischen Dysfunktion
Dieser Punkt ist im klinischen Alltag oft der problematischste. Als Goldstandard gilt ein invasiv gemessener erhöhter linksventrikulärer Füllungsdruck (entweder beim Rechtsherzkatheter
ein pulmonalkapillärer Verschlussdruck [PCWP] >12 mmHg oder beim Linksherzkatheter ein
linksventrikulärer enddiastolischer Füllungsdruck [LVEDP] >16 mmHg. Weitere invasive
Kriterien, die aber nur aufwändig mit einem Konduktanz-Katheter gemessen werden können
sind eine Zeitkonstante des isovolumetrischen linksventrikuären Druckabfalls (τ) >48 ms
und eine linksventrikuläre Steifheitskonstante (b) >0,27.
Verbreiteter als die invasive Messung ist wegen der ubiquitären Verfügbarkeit die nichtinvasive Beurteilung mittels Echokardiographie. Ganz im Vordergrund steht hier die sogenannte E/E´ Ratio, die sich berechnet aus der Flussgeschwindigkeit des frühen diastolischen
Mitraleinstroms (E) und der im Gewebedoppler gemessenen Geschwindigkeit der in die entgegengesetzte Richtung verlaufenden Bewegung des Mitralklappenrings (E´). Hierdurch lässt
sich der linksventrikuläre Füllungsdruck nicht-invasiv abschätzen (Nagueh et al., 1997). Ein
Wert >15 gilt als Nachweis einer diastolischen Dysfunktion, ein Wert <8 als Ausschluss. Bei
Werten >8 aber <15 ist mindestens eines der folgenden zusätzliche Kriterien für die Diagnose
einer diastolischen Funktionsstörung erforderlich: E/A Verhältnis (Ratio von früher zu später
Mitraleinstromgeschwindigkeit) >0,5 und gleichzeitig Dezelerationszeit >280 ms; linksatrialer Volumenindex >40 ml/m²; linksventrikulärer Massenindex >122 g/m² (Frauen) bzw. >149
g/m² (Männer); Vorliegen von Vorhofflimmern. Zusätzlich können auch natriuretische Peptide
(BNP >200 pg/ml oder NT-proBNP >220 pg/ml) zur Diagnostik mit herangezogen werden.
Eine Vereinfachung des von der ESC vorgeschlagen diagnostischen Algorithmus gibt Abbildung 1-3 wieder.
- 11 -
Abbildung 1-3 Vereinfachter Flow-Chart des von der ESC empfohlenen Algorithmus zur
Diagnosestellung von HFpEF (nach: Paulus et al. Eur Heart J 2007)
1.5 Belastungsuntersuchungen bei HFpEF
Obwohl Belastungsdyspnoe und eingeschränkte Leistungsfähigkeit die Hauptsymptome von
HFpEF sind, sind Belastungsuntersuchungen bislang nicht in den diagnostischen Empfehlungen verankert. Dies liegt vor allem daran, dass bisher nur relativ wenige Untersuchungen zu
diesem Thema durchgeführt wurden und die Datenlage zu hämodynamischen Veränderungen
unter Belastung bei HFpEF somit begrenzt ist.
Da in Ruhe der Nachweis eines erhöhten Füllungsdruck das wichtigste Diagnosekriterium ist,
ist es nur folgerichtig anzunehmen, dass dies auch unter Belastung gelten muss. Entsprechend
wurde kürzlich gezeigt, dass bei HFpEF Patienten mit normalen Druckwerten in Ruhe ein
übermäßiger Anstieg des PCWP entscheidend zur verminderten Belastbarkeit beiträgt (Maeder et al., 2010). Dies impliziert, dass durch einen kardiopulmonalen Stresstest eine mit
HFpEF vereinbare hämodynamische Reaktion nachweisbar ist, auch wenn Messungen in Ruhe keine auffälligen Werte zeigen. Hierauf basierend wurde in einer Arbeit von Borlaug et al.
vorgeschlagen, einen Anstieg des PCWP auf ≥25 mmHg bei maximaler Belastung als ein frü-
- 12 hes Stadium von HFpEF zu betrachten (Borlaug et al., 2010). Allerdings ist hierzu einschränkend anzumerken, dass ein gewisser Anstieg des PCWP bei Belastung physiologisch ist. Welche PCWP Werte auf einer definierten Belastungsstufe in der für HFpEF typischen Altersgruppe noch als normal betrachtet werden können, ist unklar. In der oben zitierten Arbeit von
Maeder et al. wurde auch nicht die absolute Höhe des PCWP bei maximaler Belastung, sondern die Steilheit des Anstiegs, also hohe Werte auf bereits geringem Belastungsniveau als das
typische hämodynamisches Charakteristikum von HFpEF identifiziert. Dieses Phänomen
spiegelt in typischer Weise die im Kapitel 1.3 beschriebene steile ∆Druck / ∆VolumenBeziehung des linken Ventrikels wieder.
- 13 -
2
Zielsetzung der Arbeit
Der linksventrikuläre Füllungsdruck ist ein entscheidender diagnostischer Parameter für
HFpEF. Bei Dyspnoe unklarer Genese sprechen erhöhte Werte für eine kardiale Ursache der
Symptomatik. Durch einen Belastungstest mit invasiver hämodynamischer Messung kann die
Diagnose möglicherweise bereits in einem früheren Stadium gestellt werden, bevor sich Auffälligkeiten in Ruhe manifestieren.
Bisher fehlen allerdings Daten zu der Frage, ob der PCWP in Ruhe und unter Belastung auch
bei erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion prognostische Bedeutung hat. Daher ist das
Ziel der aktuellen Arbeit zu untersuchen, ob der PCWP bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter HFpEF ein Prädiktor der Mortalität im Langzeitverlauf ist. Außerdem soll geklärt
werden, ob die Sterblichkeit durch eine zusätzliche Belastungsuntersuchung besser vorhergesagt werden kann als durch eine alleinige Messung in Ruhe.
- 14 -
3
Material und Methoden
3.1 Aufbau der Arbeit und Patientenkollektiv
3.1.1 Aufbau der Arbeit
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse aller Patienten bei
denen im Zeitraum zwischen 01.01.1996 und 31.12.2010 am Herzzentrum Bad Krozingen ein
Rechtsherzkatheter (RHK) mit Belastung durchgeführt wurde. Die Indikationsstellung zur
Untersuchung erfolgte dabei aus klinischen Gründen im Rahmen der Diagnostik bei bis dahin
ungeklärter Belastungsdyspnoe. Voraussetzung für die Analyse war, dass in einem Zeitraum
von 12 Monaten um den RHK als Indexuntersuchung herum sowohl eine Koronarangiographie als auch eine Echokardiographie durchgeführt wurde. Anhand der Ergebnisse dieser Untersuchungen sowie durch anamnestische Angaben, die der medizinischen Patientenakte entnommen wurde, wurden die unten definierten Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Der
Doktorand hatte dabei uneingeschränkten Zugriff auf alle verfügbaren Krankenunterlagen.
Untersuchter Endpunkt der Studie war die Gesamtmortalität. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Freiburg genehmigt.
3.1.2 Patientenkollektiv
3.1.2.1 Einschlusskriterien

RHK mit Belastung (Indexuntersuchung) wegen ungeklärter Belastungsdyspnoe zwischen 01.01.1996 und 31.12.2010

Koronarangiographie im Zeitraum +/- 12 Monate um die Indexuntersuchung

Echokardiographie im Zeitraum +/- 12 Monate um die Indexuntersuchung

Normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion in der Echokardiographie (>50%)
- 15 3.1.2.2 Ausschlusskriterien

Hämodynamisch relevantes Vitium (jeder Herzklappenfehler der echokardiographisch
höher als geringfügig [Grad I°] eingestuft wurde)

Signifikante KHK (Stenose >50% in einem relevanten Haupt- oder Seitast)

Jedwede Herzoperation vor der Indexuntersuchung

Vorangegangene Implantation eines Herzschrittmachers

Vorhandensein eines relevanten Shuntvitiums oder eines anderen angeborenen Herzfehlers

Perikarderkrankungen, insbesondere Perikarditis konstriktiva

Hypertrophe Kardiomyopathie mit oder ohne Obstruktion

Speichererkrankungen wie z.B. kardiale Amyloidose oder andere Formen restriktiver
Kardiomyopathien mit spezifischer Ursache

Pulmonal arterielle Hypertonie (Klasse I entsprechend der Dana Point Klassifikation)
(Galiè et al., 2009)
3.1.3 Datenerhebung
Die Erhebung der Daten für die Nachbeobachtung des oben definierten Patientenkollektivs erfolgte in einem ersten Schritt durch Auswertung des klinikinternen elektronischen
Dokumentationssystem PATIDOK® oder falls erforderlich ergänzend der medizinischen Patientenakte. In einem zweiten Schritt erfolgte eine direkte Befragung der Patienten, meist
schriftlich durch einen Fragebogen oder alternativ auch telefonisch. Wenn keine Antwort zu
erhalten war, wurde versucht Kontakt mit dem behandelnden Hausarzt, dem behandelnden
Kardiologen oder bekannten Angehörigen aufzunehmen. Für die Analyse wurde das Datum
des letzten Kontakts verwendet. Bei einem Todesfall wurde das genaue Sterbedatum erfasst,
war dies nicht eindeutig möglich wurde das letzte bekannte Datum, an dem der Patient sicher
noch lebte für die Auswertung genutzt. Für alle 355 Patienten konnten auf diese Weise Daten
für das Follow-up gewonnen werden. Indexzeitpunkt für den Beginn des Follow-up war das
Datum des Rechtsherzkatheters.
- 16 -
3.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung und Belastungsprotokoll
Der Rechtsherzkatheter wurde entsprechend üblicher klinischer Untersuchungsstandards und
nach einem ebenfalls standardisierten Belastungsprotokoll durchgeführt. Patienten wurden
unter laufender regulärer Medikation in liegender Position untersucht. In der Regel wurde in
Seldinger-Technik eine 7 French Schleuse in eine periphere Vene der rechten oder linken Ellenbeuge eingebracht. Nach einem Nullabgleich auf Herzhöhe wurde ein doppellumiger
Swan-Ganz Katheter mit aufblasbarem Ballon an der Spitze bis zum rechten Vorhof vorgeschoben. Da die Untersuchung normalerweise ohne Röntgendurchleuchtung erfolgte, wurde
die Lage des Katheters anhand der typischen Form der Druckkurve bestimmt. Nach Messung
des Drucks im rechten Vorhof (RA) wurde der Ballon aufgeblasen und der Katheter durch den
rechten Ventrikel (RV) und die Pulmonalarterie (PA) bis in die Wedge Position (PCWP) weivorgeschoben. Hierbei erfolgte eine Druckmessung in jeder der beschriebenen Positionen. Die
Messungen wurden mit einem Rechtsherzmessplatz der Firma Schwarzer (Schwarzer GmbH
Eco C Rechtsherz-Messstation, Heilbronn, Deutschland) durchgeführt. Unter Ruhebedingungen wurde der PCWP am Ende der Exspiration gemessen und während der Belastung über 3
Atemzyklen gemittelt. Das Herzzeitvolumen (HZV) wurde mit der direkten Methode nach
Fick, durch Berechnung der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz aus gemischt-venöser und
arterialisierter kapillarer Sauerstoffkonzentration (entnommen aus einem hyperämisierten
Ohrläppchen) bestimmt (ABL 800Flex, Radiometer GmbH, Kopenhagen, Dänemark). In Ruhe wurde die Sauerstoffaufnahme durch eine bereits veröffentlichte Formel berechnet (Roskamm et al., 2004). Die Werte für die maximale Belastungsstufe wurden einer ebenfalls bereits in der Literatur publizierten Tabelle (stratifiziert nach Geschlecht, Alter und Leistung in
Watt) entnommen (Reindell et al., 1967).
Nach Abschluss der Ruhemessungen führte jeder Patient einen Belastungstest in Form eine
Fahrradergometrie durch (Lode B.V. Medical Technology, Typ 917900, Groningen, Niederlande). Angepasst an die vom Untersucher abgeschätzte individuelle Leistungsfähigkeit wurde die Belastung mit 25 oder 50 Watt begonnen und in Stufen von 25 bzw. 50 Watt gesteigert.
Die Untersuchung wurde bis zur vollständigen subjektiven Erschöpfung des Patienten durchgeführt. Ein Abbruch aus ärztlicher Indikation erfolgte bei übermäßigem Blutdruckanstieg,
Erreichen der altersnormierten Zielherzfrequenz oder anderen vom Untersucher als relevant
eingestuften medizinischen Gründen. Jede Belastungsstufe wurde für 5 Minuten ausgeübt, der
PA-Druck wurde hierbei kontinuierlich gemessen, PCWP und HZV jeweils in der 3. Minute.
Der Blutdruck wurde nicht-invasiv mittels eines digitalen oszillometrischen Sphygmomanometers oder manuell mit der Methode nach Riva-Rocci vor Belastungsbeginn und in der 5.
- 17 Minute jeder Belastungsstufe gemessen. Am Ende der höchsten Belastungsstufe, unmittelbar
vor Abbruch der Untersuchung wurde der Katheter zurückgezogen und der RV- und RADruck bestimmt. Folgende hämodynamische Parameter wurden analysiert:

Herzfrequenz in Ruhe und bei maximaler Belastung (Schläge/min)

Systolischer Blutdruck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Diastolischer Blutdruck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Mittlerer Blutdruck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Maximale Wattzahl

Workload [(Wattleistung/Körpergewicht (W/kg)]

PCWP in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

PCWL [PCWPmax/Workload (mmHg/W/kg)]

PCWP/Watt (mmHg/W)

RA Druck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Systolischer PA Druck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Diastolischer PA Druck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Mittlerer PA Druck in Ruhe und bei maximaler Belastung (mmHg)

Cardiac Index in Ruhe (l/min/m²)

Schlagvolumenindex (SVI) in Ruhe (ml/m²)

Pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) in Ruhe (dyn*sec*cm-5)

Systemischer Gefäßwiderstand (SVR) in Ruhe (dyn*sec*cm-5)
3.3 Echokardiographie
Die echokardiographischen Daten wurden auf kommerziell verfügbaren Geräten (Philips
IE33) mit der zum Untersuchungszeitpunkt jeweils aktuellsten Softwareversion und entsprechend der Empfehlungen der europäischen bzw. amerikanischen Fachgesellschaften erhoben
(Lang et al., 2005). Die linksventrikulären Diameter und Wanddicken wurden im M(otion)Modus in der langen Achse der parasternalen Schnittebene gemessen. Der Messstrahl wurde
dabei möglichst rechtwinklig zur Längsachse des linken Ventrikels, auf Höhe der diastolisch
geöffneten Spitzen der Mitralklappensegel („tip-of-the-valve“) angelegt. Da im untersuchten
- 18 Kollektiv Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Postinfarktpatienten ausgeschlossen
waren und somit keine regionalen Wandbewegungsstörungen vorlagen, konnten die weiteren
Werte mit hinreichender Genauigkeit aus den Messungen im M-Modus berechnet werden.
Linksventrikuläre Volumina und die Ejektionsfraktion wurde mit der Methode nach Teichholz
berechnet (Teichholz et al., 1976). Die linksventrikuläre Masse wurde mittels der von der
American Society of Echocardiography empfohlenen Formel ermittelt (Lang et al., 2005). Bei
indizierten Werten wurde die Körperoberfläche mit der Formel nach DuBois berechnet
(DuBois und DuBois, 1916). Folgende echokardiographische Parameter wurden analysiert:

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%)

Linksventrikulärer enddiastolischer Diameter [LVEDD (mm)]

Linksventrikulärer enddiastolischer Diameter-Index [LVEDDI (mm/m²)]

Linksventrikuläres enddiastolisches Volumen [LVEDV (ml)]

Linksventrikuläres enddiastolischer Volumen-Index [LVEDVI (ml/m²)]

Linksventrikuläre Masse [LVM (g)]

Linksventrikulärer Massen-Index [LVMI (g/m²)]
3.4 Statistische Analyse
3.4.1 Untersuchte Größen, fehlende Werte und Allgemeines
Der primäre Endpunkt der Analyse war die Gesamtmortalität (Todesfälle jeglicher Ursache)
während des Nachbeobachtungszeitraums. Der PCWP in Ruhe und das Verhalten des PCWP
während der Belastungsuntersuchung wurden sowohl als kontinuierliche als auch als dichotomisierte Größen analysiert. Um das PCWP-Verhalten während der Belastung zu beschreiben, wurde die Ratio aus PCWP (PCWPmax) und der individuellen Belastungsintensität (Workload) auf der maximalen Belastungsstufe berechnet (PCWL [mmHg/W/kg]). Die Workload
war dabei definiert als maximale erreichte Wattleistung (Wmax) pro Kilogramm Körpergewicht.
𝑃𝐶𝑊𝐿 (mmHg/W/kg) =
𝑃𝐶𝑊𝑃𝑚𝑎𝑥 (𝑚𝑚𝐻𝑔)
𝑊𝑚𝑎𝑥 (𝑊)
(
)
𝐾ö𝑟𝑝𝑒𝑟𝑔𝑒𝑤𝑖𝑐ℎ𝑡 (𝑘𝑔)
Durch die Normalisierung der Belastungsintensität ergibt sich der Vorteil einer besseren Vergleichbarkeit der erreichten Leistung, zudem ist der Wert weniger abhängig von der Patien-
- 19 tenkooperation (potentiell würden sonst bei Patienten, die die Belastung aus anderen Gründen
abbrechen falsch niedrige PCWP Werte gemessen, wohingegen der PCWL Wert auch in dieser Situation eine abnorme hämodynamische Reaktion detektieren kann). Mathematisch beschreibt PCWL die Steilheit des PCWP-Anstiegs unter Belastung. Durch eine frühere Studie
konnte gezeigt werden, dass diese Kriterium charakteristisch für die Belastungshämodynamik
von HFpEF ist (Maeder et al., 2010).
Der mittlere Blutdruck wurde aus systolischen und diastolischen Werten berechnet (1/3 systolischer Blutdruck + 2/3 diastolischer Blutdruck). Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wurde
nach der MDRD Formel (Levey et al., 1999) aus den Kreatinin Werten berechnet, die mit dem
geringsten zeitlichen Abstand zum RHK bestimmt wurden.
Bei 19 Patienten (5,3% des Gesamtkollektivs) konnte unter Belastung die pulmonalkapilläre
Wedge-Position nicht sicher erreicht werden. Bei fehlenden PCWP Werten wurde stattdessen
der diastolische Pulmonalarteriendruck für die Analysen verwendet. Die statistischen Berechnungen wurden mit SPSS für Windows Version 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois) und R,
Version 3.0.2 (R Development Core Team, Wien, Österreich) durchgeführt.
3.4.2 Deskriptive Statistik
Häufigkeiten von kategorialen Variablen sind als absolute Zahl und Prozentwert angegeben,
normalverteilte kontinuierliche Variablen als Mittelwert mit Standardabweichung. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden für kategoriale Variablen mit dem χ2-Test oder gegebenenfalls mit dem exakten Test nach Fisher überprüft. Für den Vergleich von kontinuierlichen Variablen wurde der t-Test für unabhängige Stichproben durchgeführt. Alle Tests sind
zweiseitig und ein p-Wert <0,05 wurde als signifikant gewertet.
3.4.3 Sterblichkeitsanalysen
Überlebenskurven für die verschiedenen Gruppen wurden durch eine Kaplan-Meier Analyse
berechnet und mit dem Log-Rank Test auf Unterschiede untersucht. Mithilfe des CoxProportional-Hazard-Modells wurden Hazard-Ratios (HR) mit und ohne Adjustierung für eine
eventuell ungleiche Verteilung verschiedener, potentiell relevanter Einflussgrößen ermittelt.
Diese multivariate Analyse ermöglicht es bei mehreren Einflussfaktoren diejenigen zu identifizieren, die einen unabhängigen Einfluss auf den untersuchten Endpunkt haben. Die HR beschreibt das relative Risiko des Auftretens des Endpunktes mit einem jeweils dazugehörigen 95%-Konfidenzintervall (KI). Die multivariaten Cox-Modelle umfassten, neben den
präspezifizierten Variablen PCWP und PCWL, Variablen mit aus der Literatur vorbekannter
- 20 Relevanz für die Prognose bei HFpEF und/oder Variablen, die in einer vorgeschalteten univariaten Analyse signifikant mit dem Überleben assoziiert waren. Dies waren im Einzelnen:

Alter

Body Mass Index (BMI) (kg/m²)

Geschlecht

Diabetes mellitus

Arterielle Hypertonie

Vorhofflimmern

Linksschenkelblock

Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (ml/min/1,73m²)

Linksventrikuläre Masse (LVM) (g)

PCWP in Ruhe (mmHg)

PCWL(mmHg/W/kg)
Zeitabhängige Receiver Operating Characteristic (ROC) Kurven für das Ereignis Tod wurden
für die Variablen PCWP in Ruhe und PCWL berechnet und mit der Methode nach DeLong
miteinander verglichen (DeLong et al., 1988). Für PCWL wurde der optimale Trennwert über
den maximalen Youden Index (Sensitivität + Spezifität-1) bestimmt. Um zu überprüfen, ob
bestimmte Variablen geeignet waren die Klassifikation von Patienten in Überlebende/Verstorbene zu verbessern wurden Net Reclassification Improvement (NRI) und Integrated
Discrimination Improvement (IDI) berechnet. NRI und IDI sind Maßangaben, welche die
Verbesserung der Risikoprädiktion eines Vorhersagemodells durch hinzufügen weiterer, potentiell relevanter, Variabler quantifizieren. Hierfür wurden die von Frank Harrell entwickelten Algorithmen verwendet, die auf der Methode von Michael Pencina beruhen (Pencina et
al., 2008)
- 21 -
4
Ergebnisse
4.1 Demographische, klinische und echokardiographische
Daten
Insgesamt konnten 1351 Patienten identifiziert werden, bei denen zwischen Januar 1996 und
Dezember 2010 ein Rechtsherzkatheter mit Belastung (RHK), eine Echokardiographie sowie
eine Koronarangiographie innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten zur Diagnosefindung
bei ungeklärten Dyspnoe durchgeführt wurden. Das mediane Intervall sowohl zwischen RHK
und Echokardiographie, als auch zwischen RHK und Koronarangiographie betrug jeweils 4
Tage. Entsprechend der vordefinierten Auswahlkriterien wurden 996 Patienten von der Analyse ausgeschlossen. Gründe für den Ausschluss waren das Vorliegen einer relevanten KHK
(n=492), ein bedeutsames Klappenvitium (n=385), eine vorausgegangene Herzoperation
(n=43) oder andere Ursachen (n=76). Für die Analyse verblieben 355 Patienten. Eine Übersicht über Gründe und Häufigkeiten für einen Ausschluss von der Analyse gibt auch Abbildung 4-1:
Abbildung 4-1 Flussdiagramm für Studieneinschluss
Nachverfolgungsdaten nach der Indexuntersuchung waren für alle Patienten verfügbar. Die
mediane Dauer des Nachbeobachtungszeitraums betrug 9,3 Jahre mit einem Interquartilab-
- 22 stand von 5,0-13,9 Jahren. Insgesamt verstarben 58 Patienten im Zeitraum der Nachbeobachtung. Die 10-Jahres-Mortalität für das Gesamtkollektiv betrug 17,3%. In der univarianten
Überlebensanalyse wurden bei den klinischen und echokardiographischen Faktoren arterielle
Hypertonie, Diabetes mellitus, Vorhofflimmern (paroxysmal oder persistierend), GFR, Alter
und linksventrikuläre Masse (LVM) als Prädiktoren der Mortalität identifiziert. Eine Übersicht der Ergebnisse der univariaten Analyse gibt Tabelle 4-1.
Tabelle 4-1 Univariate Hazard Ratios der Gesamtsterblichkeit für klinische und echokardiographische Parameter
HR (95% KI)
p
Alter (Jahre)
1,14 (1,10-1,18)
<0,001
Body Mass Index (kg/m²)
1,05 (0,99-1,11)
0,100
Männer
1,20 (0,70-2,04)
0,514
Diabetes mellitus
2,83 (1,55-5,17)
0,001
Arterielle Hypertonie
2,28 (1,18-4,40)
0,014
Vorhofflimmern
2,73 (1,29-5,80)
0,009
Linksschenkelblock
2,04 (0,74-5,64)
0,168
GFR (ml/min/1,73m²)
0,97 (0,96-0,99)
<0,001
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (%)
1,01 (0,97-1,04)
0,707
Hämoglobin (g/dl)
0,91 (0,73-1,12)
0,370
Natrium (mmol/l)
0,97 (0,90-1,05)
0,434
LVEDD (mm)
0,99 (0,94-1,04)
0,678
LVEDDI (mm/m²)
1,00 (0,98-1,01)
0,737
LVEDV (ml)
1,00 (0,99-1,01)
0,804
LVEDVI (ml/m²)
1,00 (0,98-1,02)
0,737
LVM (g)
1,08 (1,03-1,13)
0,001
LVMI (g/m²)
1,02 (1,01-1,039
<0,001
Die Hazard-Ratio für linksventrikuläre Masse ist pro Anstieg um 10 g, alle weiteren Hazard-Ratios
für kontinuierliche Variablen sind pro Anstieg um eine Einheit angegeben.
- 23 Die demographischen, klinischen und echokardiographischen Daten der Patienten, aufgeteilt
nach Überlebenden und Verstorbenen, sind in Tabelle 4-2 zusammengefasst. Verglichen mit
Überlebenden waren die Patienten, die verstarben, zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung älter, hatten eine niedrigere GFR, eine größere LVM und eine höhere Prävalenz von arterieller
Hypertonie und Diabetes mellitus. Es gab zudem einen Trend zu einer größeren Häufigkeit
von Vorhofflimmern in der Gruppe der Verstorbenen. Entsprechend der Einschlusskriterien
waren EF (68 ± 7%) und LVEDV (110 ± 269 ml) in der gesamten Kohorte normal und bei
Überlebenden und Verstorbenen praktisch identisch. Für Hämoglobin und Natrium wurde
kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt.
Tabelle 4-2 Demographische, klinische und echokardiographische Daten der Patienten
Alle (n=355) Überlebende (n=297) Verstorbene (n=58)
p
Alter (Jahre)
61,2 ± 11,3
59,6 ± 11,1
69,5 ± 7,9
<0,001
Body Mass Index (kg/m²)
27,8 ± 4,5
27,7 ± 4,5
28,5 ± 4,6
0,189
Männer
120 (33,8%)
99 (33,3%)
21 (36,2%)
0,672
Diabetes mellitus
38 (10,7%)
24 (8,1%)
14 (24,1%)
<0,001
Arterielle Hypertonie
240 (67,6%)
193 (65%)
47 (81%)
0,017
27 (7,6%)
19 (6,4%)
8 (13,8%)
0,052
13 (3,7)
9 (3,0%)
4 (6,9%)
0,152
85,3 ± 21
86,9 ± 21,3
77,1 ±24,4
0,002
68 ± 7
68 ± 7
68 ± 8
0,845
Hämoglobin (g/dl)
14,0 ± 1,3
14,0 ± 1,3
14,0 ± 1,6
0,763
Natrium (mmol/l)
141 ± 3
141 ± 3
141 ± 4
0,934
LVEDD (mm)
48 ± 5
48 ± 5
48 ± 6
0,478
LVEDDI (mm/m²)
26,0 ± 2,9
26,0 ± 2,8
25,9 ± 3,4
0,841
LVEDV (ml)
110 ± 26
110 ± 26
108 ± 30
0,590
59 ±13
59 ± 12
58 ± 15
0,754
LVM (g)
179 ± 52
175 ± 50
199 ± 56
0,001
LVMI (g/m²)
96 ± 25
93 ± 24
108 ± 30
0,001
Vorhofflimmern
Linksschenkelblock
GFR (ml/min/1,73m²)
Linksventrikuläre EF (%)
LVEDVI (ml/m²)
- 24 -
4.2 Hämodynamische Daten
Überlebende und Verstorbene unterschieden sich grundlegend bezüglich der hämodynamischen Parameter. Sowohl in Ruhe als auch unter Belastung fanden sich bei Verstorbenen signifikant erhöhte links- und rechtsventrikuläre Füllungsdrucke, niedriger Schlag- und Herzminutenvolumina sowie erhöhte Drucke und Widerstände im Lungenkreislauf. Systolischer und
mittlerer Blutdruck lagen in Ruhe bei den Verstorbenen höher als bei den Überlebenden, unter
Belastung war jedoch kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar. Es bestand ein Trend
zu einer erhöhten Ruheherzfrequenz bei den Verstorbenen, während der Belastung zeigte diese Gruppe aber einen geringeren Frequenzanstieg, so dass auf der maximalen Belastungsstufe
wiederum Überlebendende eine signifikant höhere Herzfrequenz aufwiesen. Die hämodynamischen Daten sind in Tabelle 4-3 zusammengefasst.
- 25 Tabelle 4-3 Hämodynamische Parameter
Alle (n=355)
Herzfrequenz (Schläge/min)
Ruhe
Maximale Belastung
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Diastolischer
Blutdruck
Ruhe
(mmHg)
Maximale Belastung
Mittlerer Blutdruck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Maximale Wattzahl
Workload (W/kg)
PCWP (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PCWL (mmHg/W/kg)
PCWP/Watt (mmHg/W)
RA Druck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PA Druck systolisch (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PA Druck diastolisch (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Mittlerer PA Druck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Cardiac Index (l/min/m²)
SVI (ml/m²)
PVR (dyn*sec*cm-5)
SVR (dyn*sec*cm-5)
Überlebende
Verstorbene
(n=297)
(n=58)
p
69,7 ± 12,3
114,9 ± 22,1
69,2 ± 11,8
116,2 ± 22,5
72,6 ± 14,2
108,5 ± 19,2
0,055
0,015
148 ± 21,2
187,5 ± 29,2
145,9 ±20,6
186,7 ± 29,7
158,9 ± 20,9
191,4 ± 26,1
<0,001
0,282
89,6 ± 10,7
100,1 ± 13,5
89,4 ± 10,7
99,8 ± 13,5
90,4 ± 10,2
101,5 ± 13,5
0,517
0,382
109,1 ± 12,7
129,3 ± 16,0
74,1 ± 32,6
0,97 ± 0,43
108,3 ± 12,7
128,9 ± 16,2
78,0 ± 32,7
1,03 ± 0,43
113,2 ± 12,3
131,5 ± 15,1
53,9 ± 23,8
0,70 ± 0,31
0,006
0,266
<0,001
<0,001
9,4 ± 4,1
22,9 ± 7,4
30,7 ± 22,4
0,40 ± 0,27
9,1 ± 3,8
22,3 ±7,4
27,8 ± 20,4
0,36 ± 0,24
11,0 ± 5,0
26,0 ± 6,8
45,0 ± 26,4
0,60 ± 0,33
0,001
<0,001
<0,001
<0,001
5,7 ± 2,9
12,1 ± 5,7
5,5 ± 2,7
11,4 ± 5,1
6,7 ± 3,6
16,1 ± 6,7
0,003
<0,001
28,3 ± 7,8
54,5 ± 13,2
27,3 ± 6,6
52,8 ± 12,5
33,6 ± 11,1
63,0 ± 13,5
<0,001
<0,001
11,5 ± 4,6
25,8 ± 7,2
11,1 ± 4,2
25,1 ± 7,2
13,5 ± 5,8
29,4 ± 6,3
<0,001
<0,001
18,3 ± 5,7
38,7 ± 9,8
2,8 ± 0,6
41,4 ± 10,0
140,1 ± 67,3
1661,2 ± 446,5
17,6 ± 5,1
37,5 ± 9,5
2,9 ± 0,6
42,4 ± 9,6
130,7 ± 56,3
1605,9 ± 414,0
21,7 ± 7,5
44,8 ± 8,9
2,5 ± 0,6
36,1 ± 10,3
187,1 ± 93,4
1937,8 ± 500,9
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Sowohl PCWP als auch PCWL wurden in der univarianten Analyse als signifikante Prädiktoren der Mortalität identifiziert. Auch ein Großteil der weiteren gemessenen hämodynamischen Variablen war mit der Sterblichkeit assoziiert. Tatsächlich zeigte sich, dass die verschiedenen Größen stark mit den vordefinierten Zielgrößen PCWP und PCWL korrelierten.
Einerseits erklärt dies, weshalb sie mit dem Überleben verknüpft waren, andererseits ist dies
aber auch der Grund weswegen diese Parameter nicht mit in die multivariate Analyse einge-
- 26 schlossen wurden. Tabelle 4-4 gibt eine Übersicht über die HRs der univariaten Analyse wieder.
Tabelle 4-4 Univariate Hazard Ratios hämodynamischer Parameter
Herzfrequenz (Schläge/min)
Ruhe
Maximale Belastung
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Mittlerer Blutdruck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Maximale Wattzahl
Workload (W/kg)
PCWP (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PCWL (mmHg/W/kg)
PCWP/Watt (mmHg/W)
RA Druck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PA Druck systolisch (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
PA Druck diastolisch (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Mittlerer PA Druck (mmHg)
Ruhe
Maximale Belastung
Cardiac Index (l/min/m²)
SVI (ml/m²)
PVR (dyn*sec*cm-5)
SVR (dyn*sec*cm-5)
HR (95% CI)
p
1,02 (1,00-1,049)
0,98 (0,97-0,99)
0,058
0,001
1,02 (1,01-1,03)
1,00 (0,99-1,01)
0,001
0,897
1,00 (0,97-1,02)
1,00 (0,98-1,02)
0,783
0,753
1,02 (1,00-1,04)
1,00 (0,98-1,01)
0,97 (0,96-0,98)
0,08 (0,03-0,18)
0,088
0,800
<0,001
<0,001
1,12 (1,06-1,19)
1,07 (1,03-1,11)
1,35 (1,24-1,47)
15,58 (7,53-32,22)
<0,001
0,001
<0,001
<0,001
1,16 (1,07-1,26)
1,17 (1,12-1,22)
<0,001
<0,001
1,08 (1,06-1,11)
1,06 (1,04-1,08)
<0,001
<0,001
1,08 (1,04-1,12)
1,10 (1,06-1,14)
<0,001
<0,001
1,10 (1,06-1,14)
1,08 (1,05-1,10)
0,37 (0,22-0,61)
0,92 (0,89-0,96)
1,01 (1,06-1,12)
1,01 (1,01-1,02)
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Die HR für PCWL ist pro 10 mmHg/W/kg Anstieg, alle anderen HRs Variablen sind pro Anstieg um eine
Einheit angegeben.
- 27 -
4.3 Pulmonalkapillärer Verschlussdruck in Ruhe und Überleben
Es bestand eine signifikante Assoziation zwischen PCWP in Ruhe und Mortalität. Wie in der
univariaten Analyse gezeigt, stieg das relative Risiko zu versterben um 12% pro Erhöhung des
PCWP um einen mmHg (HR 1,12; 95%-KI 1,05-1,19; p<0,001). Eine Aufteilung der Kohorte
in zwei Gruppen entsprechend des von der ESC vorgeschlagenen Diagnosekriteriums für
HFpEF (PCWP >12 mmHg) zeigte vor Adjustierung eine HR von 2,44 (95%-KI 1,38 bis
4,29; p<0,001) für Patienten mit gesicherter HFpEF (n=60) (Abbildung 4-2).
Abbildung 4-2 Kaplan-Meier Kurven gruppiert nach PCWP in Ruhe (rot) oder PCWL
(blau):
blaue durchgezogene Linie, PCWL ≤ 25.5 mmHg/W/kg;
blaue gepunktete Linie, PCWL > 25.5 mmHg/W/kg;
rote durchgezogene Linie, PCWP ≤ 12 mmHg;
rote gepunktete Linie, PCWP >12 mmHg
- 28 Die Fläche unter der Kurve (AUC) bei der ROC-Analyse zur Vorhersage des Ereignisses Tod
durch den Ruhe-PCWP innerhalb von 14 Jahren betrug 0,60 (95%-KI 0,50-0,70) (Abbildung
4-3).
Abbildung 4-3 ROC Analyse zur Vorhersage der Mortalität innerhalb von 14 Jahre für PCWP
in Ruhe (rot), PCWL (blau) und PCWP bei maximaler Belastung (grün)
Die Assoziation zwischen Ruhe-PCWP und Überleben blieb auch nach einer Adjustierung mit
den oben beschriebenen Baselinevariablen erhalten. Dies war unabhängig davon der Fall, ob
PCWP als kontinuierliche (HR für Tod 1,09; 95%-KI 1,02-1,16; p=0,011) oder entsprechend
des Diagnosekriteriums für HFpEF dichotomisierte Variable (HR 2,21; 95%-KI 1,14-4,17;
p=0,018) in das Modell eingefügt wurde (Abbildung 4-4). Weitere signifikante Prädiktoren
der Mortalität waren im adjustierten Modell Alter (HR 1,13; 95%-KI 1,09 bis 1,18; p<0,001)
und linksventrikuläre Masse (HR 1,01; 95%-KI 1,00 bis 1.01; p=0.026; die angegebenen HRs
beziehen sich auf das Cox-Modell mit PCWP als kontinuierliche Variable). Die Ergebnisse
der multivariaten Analyse sind auch graphisch in Abbildung 4-5 als „Forest Plot“ dargestellt.
4.4 Anstieg des pulmonalkapillärer Verschlussdrucks unter
Belastung und Überleben
PCWL beschreibt die Steilheit des PCWP-Anstiegs unter Belastung. Auch dieser Parameter
war ein starker Prädiktor der Mortalität. Bei univariater Berechnung erhöhte sich das relative
- 29 Risiko zu versterben um 3% pro Anstieg des PCWL um eine Einheit (mmHg/W/kg) (HR
1,03; 95%-KI 1,02-1,04; p<0,001). Entsprechend betrug die Fläche unter der Kurve bei der
zeitabhängigen ROC-Analyse zur Vorhersage des Ereignisses Tod durch den PCWL 0,77
(95%-KI 0,69-0,85). Die AUC für PCWL war damit signifikant höher als für PCWP in Ruhe
(p<0,001) und als für PCWP bei maximaler Belastung (0,64; 95%-KI 0,59-0,69; p=0,002)
(Abbildung 4-3). Der aus der ROC Kurve berechnete optimale Trennwert für PCWL betrug
25,5 mmHg/W/kg. Ein PCWL oberhalb dieses Werts war assoziiert mit einem 5,44-fach erhöhten Risiko zu versterben. (95%-CI 2,88-10,29; p<0,001) (Abbildung 4-2).
Wenn PCWL zusätzlich zum PCWP in Ruhe verwendet wurde um Patienten in Überlebende
bzw. Verstorbene einzuteilen, führte dies zu einer signifikanten Verbesserung der Klassifizierung. Der Anstieg des NRI lag bei 0,56 (95%-KI 0,29-0,83; p<0,001) (Tabelle 4-5) und des
IDI bei 0,07 (95%-KI 0,03-0,12, p=0,003).
Tabelle 4-5 Reklassifizierung durch PCWL zusätzlich zu PCWP
Verstorbene
Überlebende
Zusätzlich als
verstorben
62,1%
34,1%
Zusätzlich als
überlebend
37,9%
66,0%
Netto
Korrekt
24,2%
31,9%
NRI
56,1%
Die Bedeutung des PCWL für die Prognose wurde auch durch die multivariate Analyse bestätigt. PCWL verblieb ein signifikanter und unabhängiger Prädiktor der Mortalität in einem
multivariaten Cox-Modell das sowohl relevante Baselinevariablen als auch den Ruhe-PCWP
enthielt (HR 1,02; 95%-KI 1,00-1,03; p=0,031). Durch die Hinzunahme von PCWL verbesserte sich die Anpassungsgüte des Modells, der R2-Wert erhöhte sich von 0,208 auf 0,218. In
diesem Modell war der Ruhe-PCWP nicht mehr signifikant mit dem Überleben assoziiert (HR
1,06; 95%-KI 0,99-1,14; p=0,095), wohingegen Alter (HR 1,11; 95%-KI 1,07-1,16; p<0,001)
und linksventrikuläre Masse (HR 1,01; 95%-KI 1,00-1,01; p=0,012) als unabhängige Prädiktoren bestätigt wurden (Abbildung 4-5).
Wurde das gleiche Modell mit PCWL als dichotomisierte Variable berechnet ergab sich ein
konsistentes Ergebnis. Patienten, deren PCWL > 25,5 mmHg/W/kg lag hatten ein 2,32-fach
erhöhtes Risiko zu versterben (HR 2,32; 95%-KI 1,08-4,96; p=0,031) (Abbildung 4-4).
- 30 -
Abbildung 4-4 Adjustierte Überlebenskurven gruppiert nach PCWP und PCWL:
blaue durchgezogene Linie, PCWL ≤ 25.5 mmHg/W/kg;
blaue gepunktete Linie, PCWL > 25.5 mmHg/W/kg;
rote durchgezogene Linie, PCWP ≤ 12 mmHg;
rote gepunktete Linie, PCWP >12 mmHg
Abbildung 4-5 Forest Plot der adjustierten HRs für Mortalität in zwei verschiedenen Cox
Modellen. Graue Kästchen: Modell mit PCWP in Ruhe als kontinuierliche Variable. Schwarze
Kästchen: gleiches Modell, wobei PCWL als kontinuierliche Variable hinzugefügt wurde.
- 31 -
4.5 Gruppierung der Patienten nach Ruhe- und Belastungshämodynamik
Die Bedeutung einer invasiven Messung der Belastungshämodynamik zur Evaluation der
Prognose wurde besonders deutlich, wenn das Patientenkollektiv entsprechend der oben beschriebenen Trennwerte für PCWP und PCWL in 4 Gruppen eingeteilt wurde:
Tabelle 4-6 Gruppierung nach PCWP und PCWL
PCWP (>12 mmHg)
PCWL (>25,5 mmHg/W/kg)
Gruppe 1
niedrig
niedrig
Gruppe 2
niedrig
erhöht
Gruppe 3
erhöht
niedrig
Gruppe 4
erhöht
erhöht
Individuen mit niedrigen Werten für PCWP und PCWL, die also weder in Ruhe noch unter
Belastung pathologische Veränderungen zeigten, wurden als Referenzgruppe festgelegt. Im
adjustierten Cox-Modell hatten Patienten mit niedrigem PCWP in Ruhe aber erhöhtem PCWL
ein 2,37-fach gesteigertes Risiko für Tod (95%-KI 1,09–5,17; p=0,029). Patienten, die sowohl
in Ruhe als auch unter Belastung erhöhte Werte aufwiesen, waren mit dem höchsten Risiko
behaftet (HR 4,75; 95%-CI 1,90-11,84; p<0,001) (Abbildung 4-6 und Abbildung 4-7). Die
10-Jahresmortalität in der Referenzgruppe betrug 6,6%; bei Patienten mit normalen Ruheaber pathologischen Belastungswerten (Gruppe 2) 28,2% und wenn sowohl in Ruhe als auch
unter Belastung erhöhte Werte vorlagen (Gruppe 4) 35,2%.
Aufgrund der geringen Gruppengröße (n=9) erbrachte die Analyse von Patienten mit erhöhtem Ruhe-PCWP aber niedrigem PCWL (Gruppe 3) keine sinnvollen Ergebnisse.
- 32 -
Abbildung 4-6 Kaplan-Meier Kurven für 4 Gruppen eingeteilt nach PCWP und PCWL. Legende siehe Abbildung 4-7
Abbildung 4-7 Adjustierte Überlebenskurven für 4 Gruppen.
Grün: PCWP ≤ 12 mmHg und PCWL ≤ 25,5 mmHg/W/kg (n=183);
Orange: PCWP ≤ 12 mmHg und PCWL >25,5 mmHg/W/kg (n=112);
Hellblau: PCWP > 12 mmHg und PCWL ≤ 25,5 mmHg (n=9);
Lila: PCWP >12 mmHg und PCWL > 25.5 mmHg/W/kg (n=51)
- 33 -
5
Diskussion
5.1 Gesamtmortalität im Vergleich zu früheren Studien
Daten zur Prognose von HFpEF stammen überwiegend aus epidemiologischen Untersuchungen sowie einigen randomisierten Studien. Frühere Querschnittsuntersuchungen zeigten, dass
das Überleben bei HFpEF nach der ersten stationären Behandlung wegen Herzinsuffizienz in
einem ähnlichen Bereich wie bei HFrEF liegt (Bhatia et al., 2006; Owan et al., 2006). Im Gegensatz dazu stehen die Ergebnisse einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse, die Zugriff
auf die individuellen Daten von mehr als 40.000 Herzinsuffizienz-Patienten hatte, von denen
etwa 25% an HFpEF litten. Hier war bei erhaltener EF das Risiko innerhalb von 3 Jahren zu
versterben 32% niedriger als bei reduzierter EF. Dennoch war die absolute Mortalität auch bei
HFpEF hoch, die 3-Jahres-Mortalitätrate betrug 23,4% (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart, 2012).
Bei der Kohorte, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, lag die Sterblichkeit deutlich
niedriger. Im Gesamtkollektiv betrug die 10-Jahres Mortalität nur 17,3% und für Patienten mit
HFpEF entsprechend der ESC-Kriterien (PCWP>12mmHg) 33,4%. Diese Diskrepanz kann
durch die strengen Einschlusskriterien bei der Patientenselektion und die dadurch bedingten
Patientencharakteristika, die sich deutlich von vorangegangenen Studien unterschieden, erklärt werden. Erstens waren die Patienten jünger als in früheren Studien, das mittlere Alter
betrug 61,2±11,3 Jahre wohingegen das mittlere Alter bei anderen Untersuchungen bei 71±12
Jahren lag (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart, 2012). Zweitens war eine koronare
Herzerkrankung ein Ausschlusskriterium bei dieser Arbeit. Im Gegensatz dazu zeigten epidemiologische Studien eine hohe Prävalenz von KHK bei Patienten mit HFpEF (Lam et al.,
2011) und das Vorliegen einer KHK hatte einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose
(O’Connor et al., 2000). Dennoch wurden Patienten mit KHK nicht mit analysiert, um eine
Makroangiopathie als Ursache der klinischen Symptomatik auszuschließen, da Myokardischämie nicht als typisches pathophysiologisches Element von HFpEF angesehen wird. Drittens war Niereninsuffizienz deutlich weniger vertreten als in vorhergehenden Publikationen,
die berechnete mittlere glomeruläre Filtrationsrate (MDRD-Formel) lag bei 85.3 ± 21
ml/min/1.73m². Und schließlich erfolgte die stationäre Behandlung der Patienten ganz überwiegend aus diagnostischen Gründen und nicht wegen dekompensierter Herzinsuffizienz, wie
sonst häufig bei bisherigen Studien. Dementsprechend lagen keine Zeichen der Volumenüber-
- 34 lastung vor und der RA Druck war bei praktisch allen Patienten normal (im Mittel 5,7 ± 2,9
mmHg).
Folglich bestand die untersuchte Kohorte im Vergleich zu früheren Kollektiven aus weniger
kranken Individuen mit einer geringeren Anzahl begleitender Komorbiditäten, was in der
Summe zu einer insgesamt besseren Gesamtprognose führte.
5.2 Prognostische Bedeutung des PCWP in Ruhe
Echokardiographische Parameter, die auf eine diastolische Dysfunktion hinweisen, wie z.B.
ein restriktives transmitrales Einstromprofil mit kurzer Dezelerationszeit (≤140ms) oder eine
erhöhte E/E´ Ratio (≥15), sind unabhängig von der linksventrikulären Ejektionsfraktion mit
einer ungünstigen Prognose assoziiert (Hillis et al., 2004; Akkan et al., 2008; RichardsonLobbedez et al., 2008). Eine verkürzte Dezelerationszeit (DT) zeigt eine bereits fortgeschrittene diastolische Funktionsstörung mit erhöhtem linksatrialen Druck an (Oh et al., 1997),
während E/E` weit verbreitet genutzt wird, um den linksventrikulären Füllungsdruck bei einer
Vielzahl kardialer Erkrankungen nicht-invasiv abzuschätzen (Nagueh et al., 1997, 1999; Ommen et al., 2000; Kasner et al., 2007). Allerdings haben beide Parameter ihre Schwächen. So
korreliert die DT bei eingeschränkter systolischer LV-Funktion zwar mit dem Füllungsdruck,
bei erhaltener EF ist die Korrelation aber schwächer. Zudem zeigt die DT ein biphasisches
Verhalten mit zunächst einer Verlängerung bei milden Formen der diastolischen Dysfunktion
(Relaxationsstörung) um erst mit fortschreitender Erkrankung (Restriktion) wieder kürzer zu
werden, was die Interpretation häufig problematisch macht (Nishimura et al., 1996; Ommen et
al., 2000). Die E/E´ Ratio ist ein Schlüsselelement in den aktuellen diagnostischen Guidelines.
Während eine E/E´ Ratio <8 einen normalen und >15 einen erhöhten Druck anzeigt, liegt im
klinischen Alltag ein Großteil der Patienten in dem Graubereich dazwischen, und es müssen
zusätzliche Faktoren für die korrekte Diagnose hinzugezogen werden. Überdies zeigen eine
Reihe neuerer Studien, dass die Korrelation zwischen E/E´ und LV-Füllungsdruck sowohl in
Ruhe als auch unter Belastung nicht so eng ist, wie ursprünglich angenommen (Geske et al.,
2007; Mullens et al., 2009; Maeder et al., 2010; Bhella et al., 2011; Marchandise et al., 2014).
Obwohl in den letzten Jahren großes Interesse an der echokardiographischen Bestimmung des
linksventrikulären Füllungsdrucks bestand, kann der invasiv gemessene PCWP immer noch
als diagnostischer Goldstandard betrachtet werden und war der Referenzwert bei einer Vielzahl echokardiographischer Untersuchungen (Ommen et al., 2000; Kasner et al., 2007; Nagueh et al., 2009). Der PCWP ist ein bekannter Prädiktor der Mortalität sowohl nach Myokardinfarkt als auch bei dilatativer Kardiomyopathie (Forrester et al., 1976; Franciosa et al.,
- 35 1983; Siniorakis et al., 2000). Bei diesen Erkrankungen ist ein erhöhter Füllungsdruck ein
Surrogatparameter für ein größeres Infarktareal bzw. eine stärker eingeschränkte systolische
Pumpfunktion.
Bei erhaltener linksventrikulärer Funktion sichert ein PCWP > 12mmHg nach Ausschluss
anderer Ursachen die klinische Diagnose HFpEF (Paulus et al., 2007). Daten zur prognostischen Relevanz dieses Kriteriums lagen bisher allerdings noch nicht vor. Nach bestem Wissen
wurde in der vorliegenden Arbeit dieser Parameter erstmals zur Vorhersage des Überlebens in
einer großen Kohorte von Patienten mit möglicher HFpEF angewandt. Die prognostische Bedeutung einer bestehenden HFpEF wurde bestätigt, und es konnte gezeigt werden, dass auch
bei erhaltener linksventrikulärer EF erhöhte PCWP Werte mit einer erhöhten Sterblichkeit
einhergehen. Dies bestätigt und erweitert die Ergebnisse einer früheren nicht-invasiven Studie
bei Patienten die wegen dekompensierter Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden. Hier wurde
gezeigt, dass ein restriktives transmitrales Einstromprofil (als Hinweis für einen erhöhten LVFüllungsdruck) unabhängig von der EF ein wichtiger prognostischer Faktor ist (Akkan et al.,
2008).
5.3 Prognostische Bedeutung des PCWP Anstiegs unter Belastung
Die pathophysiologischen Hintergründe von HFpEF sind nicht vollständig geklärt und weiterhin Gegenstand einer intensiven wissenschaftlichen Debatte. Dass die diastolische Funktionsstörung möglicherweise nicht alleinig für die klinische Symptomatik verantwortlich ist,
wurde bereits in Kapitel (1.3) der Einleitung diskutiert. Nichtsdestotrotz ist es gemeinhin
akzeptiert, dass eine erhöhte ventrikuläre Steifheit mit einer konsekutiven Verschiebung der
linksventrikulären Druck-Volumen-Kurve nach links und oben ein zentrales hämodynamisches Element bei HFpEF darstellt (Kitzman et al., 1991; Zile et al., 2004). Hieraus folgt, dass
abhängig vom Volumenstatus trotz eines normalen PCWP in Ruhe die Steigerung des Herzzeitvolumens bei körperlicher Belastung zu einem erheblichen Anstieg des Füllungsdrucks
führen kann. Hieraus ergibt sich die Möglichkeit, durch eine Belastungsuntersuchung mit invasiver Messung des PCWP HFpEF schon in einem frühen Stadium nachzuweisen (Borlaug
et al., 2010).
Bisher haben sich nur relativ wenige Studien mit der prognostischen Relevanz hämodynamischer Veränderungen unter Belastung beschäftigt. Holland et al. untersuchte den Einfluss des
Füllungsdruck unter Belastung auf die Prognose von Patienten mit erhaltener Ejektionsfraktion. Allerdings wurde hierbei keine invasive Messung durchgeführt sondern der Füllungsdruck
durch die E/E´ Ratio während bzw. unmittelbar nach einer Stressechokardiographie abge-
- 36 schätzt. Eine erhöhte E/E´ Ratio war während des Beobachtungszeitraum von im Mittel etwa
13 Monaten mit einer erhöhten Rate von Hospitalisierungen verbunden, wohingegen kein
Bezug zur Sterblichkeit bestand (Holland et al., 2010). Auch in einer Publikation von Shim et
al. wurde die E/E´ Ratio als Surrogat für den Füllungsdruck verwendet. Hier wurde gezeigt,
dass eine pulmonale Hypertonie unter Belastung mit einer erhöhten Rate des kombinierten
Endpunkts aus Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz verbunden war, allerdings
nur wenn gleichzeitig auch die E/E´ Ratio erhöht war. Die Prognose von Patienten mit pulmonaler Hypertonie und normaler E/E´ Ratio unterschied sich hingegen nicht von denjenigen,
die bei Belastung keine pulmonale Hypertonie aufwiesen (Shim et al., 2011). Die Ergebnisse
der vorliegenden Arbeit zeigen, dass ein steiler Anstieg des PCWP unter Belastung ein unabhängiger Prädiktor der Mortalität ist und mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Patienten mit
unklarer Dyspnoe einhergeht, auch wenn die Hämodynamik in Ruhe normal ist.
Da myokardiale Ischämie, systolische Dysfunktion und anderer kardiale Erkrankungen durch
die vordefinierten Einschlusskriterien ausgeschlossen wurden und während der Belastung
kein signifikanter Unterschied im mittleren arteriellen Blutdrucks zwischen den Gruppen bestand, muss der überproportionale Anstieg des PCWP einer diastolischen Funktionsstörung
zugeschrieben werden. Auf Grundlage dieser Ergebnisse liegt bei unklarer Belastungsdyspnoe
mit normalen Ruhewerten aber exzessivem PCWP Anstieg unter Belastung ein frühes Stadium von HFpEF vor.
5.4 PCWL im Vergleich zu PCWP auf maximaler Belastungsstufe
Beim Vergleich der ROC Kurven zeigte sich, dass PCWL die Überlebenswahrscheinlichkeit
besser vorhersagen konnte, als der absolute PCWP Wert auf maximaler Belastungsstufe.
Ein gewisser Anstieg des PCWP unter Belastung ist physiologisch, das Ausmaß der Steigung
hängt dabei von verschiedenen Faktoren ab. Eine Untersuchung an Sportlern mit unterschiedliche Leistungsfähigkeit (definiert über die maximale Sauerstoffaufnahme) ergab, dass der
PCWP bei den weniger Trainierten früher und stärker anstieg, als bei den Hochtrainierten
(Stickland et al., 2006). Auch das Alter hat Einfluss auf die Höhe des PCWP. Unabhängig von
krankhaften Prozessen unterliegt die diastolische Funktion mit zunehmendem Lebensalter fast
regelhaft Veränderungen und das Auftreten einer Relaxationsstörung wird als möglicher Teil
des „physiologischen“ Alterungsprozesses diskutiert. Übereinstimmend hiermit wurde bereits
vor vielen Jahren beschrieben, dass auch bei Gesunden der PCWP unter Belastung in höherem
Alter stärker ansteigt als bei jungen Probanden (Ehrsam et al., 1983). Welche Werte unter Belastung aber bei älteren Patienten als noch normal gelten ist nicht genau definiert.
- 37 Vor kurzem wurden in einer Übersichtsarbeit die Ergebnisse hämodynamischer Untersuchungen bei Gesunden systematisch zusammengefasst (Kovacs et al., 2009). Bei den über 50jährigen lag der mittlere PCPW im Liegen unter leichter Belastung bei 16,8 ± 6,5 mmHg und
bei submaximaler Belastung bei 22,1 ± 8,1 mmHg. Folglich scheint in höherem Alter ein isolierter Anstieg des PCWP ohne objektivierbare Einschränkung der funktionellen Leistungsfähigkeit nicht zwangsläufig einen pathologischen Befund darzustellen. Die Ergebnisse der aktuellen Arbeit unterstützen die Hypothese, dass bei der Interpretation von Belastungs-PCWP
Werten immer auch das erreichte Leistungsniveau mit berücksichtigt werden sollte.
5.5 Limitationen
Obwohl sämtliche Daten sehr sorgfältig zusammengestellt und überprüft wurden, besteht wie
bei allen retrospektiven Analysen die immanente Gefahr eines möglichen systematischen Fehlers durch nicht miterfasste Störfaktoren.
Angesichts des langen Nachbeobachtungszeitraums wurde die Medikation zum Zeitpunkt der
Indexuntersuchung nicht mit in die Analyse eingeschlossen. Die Medikation stellt eine Variable dar, die im Laufe der Zeit häufig erheblichen Änderungen unterliegt und sich deswegen
nur schwierig in einem statistischen Modell erfassen lässt. Dies stellt ebenfalls eine potentielle
Störgröße dar. Dass trotz dieser Limitation eine enge Assoziation von PCWL zur Mortalität
nachgewiesen wurde, unterstreicht allerdings noch die prognostische Aussagekraft dieses
Werts.
Durch das Fehlen von Informationen zur Medikation kann ebenfalls nicht ausgeschlossen
werden, dass mit Diuretika behandelte HFpEF Patienten in Ruhe „pseudonormale“ PCWP
Werte hatten. Dies würde jedoch die Ergebnisse bezüglich der prognostischen Aussagekraft
der Belastungshämodynamik nicht beeinflussen.
Der potentielle Fehler durch Verwendung des diastolischen PA-Drucks bei fehlenden PCWP
Werten unter Belastung (n=19) kann als gering eingestuft werden, da bei keinem der Patienten
ein relevanter Unterschied in Ruhe zwischen diesen Werten bestand und dies auch bei keinem
der weiteren Patienten unter Belastung der Fall war. Zudem war die Verteilung fehlender Werte in den untersuchten Gruppen ähnlich.
Das Herzzeitvolumen während des RKH wurde mit der direkten Methode nach Fick bestimmt, wobei die Werte der Sauerstoffaufnahme für die Kalkulation berechnet und nicht gemessen wurden. Obwohl es gängige klinische Praxis ist, berechnete Werte zu benutzen, wurden erst kürzlich Bedenken bezüglich der Genauigkeit dieser Methode geäußert (Narang et
al., 2014). Insbesondere unter Belastung kann die Verwendung berechneter Werte einen un-
- 38 vorhersehbaren Fehler mit sich bringen. Aus diesem Grund wurden Belastungsdaten mit Bezug zum HZV nicht weiter analysiert.
Schließlich waren nur Informationen zur Gesamtsterblichkeit verfügbar und somit keine Differenzierung in kardiale und nicht-kardiale Todesursachen möglich. Hierdurch wird das wahre
Ausmaß der Assoziation von PCWL zur kardialen Sterblichkeit möglicherweise sogar noch
unterschätzt, da der linksventrikuläre Füllungsdruck unter Belastung sicher keinen Einfluss
auf nicht-kardiale Todesursachen hat.
5.6 Mögliche klinische Relevanz
Die vermutlich bisher größte Zusammenstellung invasiv erfasster hämodynamischer Daten
von Patienten, die zur Abklärung einer möglichen HFpEF untersucht wurden, ergab zwei
zentrale Ergebnisse:
1. Der PCWP in Ruhe ist eng mit dem Überleben verbunden. Bei einem Anstieg um einen
mmHg erhöht sich das relative Risiko zu versterben um 12%. Ein PCWP >12 mmHg ist
mit einem mehr als zweifach erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert.
2. PCWL, also der Anstieg des PCWP unter körperlicher Belastung (ausgedrückt als geleistete Watt pro Kilogramm Körpergewicht) ist sogar noch stärker mit dem Überleben verknüpft. Die Überlebenswahrscheinlichkeit lässt sich durch zusätzliche Bestimmung von
PCWL signifikant besser vorhersagen, als durch eine alleinige Messung des PCWP in Ruhe.
Zur Risikostratifizierung ist PCWL somit in besonderem Masse hilfreich, wenn in Ruhe normale PCWP Werte vorliegen. Patienten mit normalen Ruhewerten können je nach Belastungshämodynamik in zwei Gruppen unterteilt werden: normaler oder steiler PCWP Anstieg
unter Belastung. Bei einem pathologischen Anstieg ist das Mortalitätsrisiko etwa auf das
Doppelte erhöht. Somit ergibt sich durch einen Stresstest mit invasiver Messung der Hämodynamik nicht nur die Möglichkeit in unklaren Fällen eine kardiale Ursache der Dyspnoe auszuschließen, sondern auch Patienten mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko zu identifizieren.
Auf Grundlage der aktuellen Ergebnisse erscheint es plausibel davon auszugehen, dass bei
diesen Patienten HFpEF in einem frühen Stadium vorliegt, welches durch den Belastungstest
bereits aufgedeckt wird noch bevor sich pathologische Veränderungen in Ruhe finden.
Bisher konnte durch keine therapeutische Maßnahme die Prognose von HFpEF positiv beeinflusst werden. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit ergeben sich hier neue Möglichkeiten für
zukünftige Studien. Interventionen in einem frühen Krankheitsstadium könnten sich als effektiver erweisen als Maßnahmen im späten Krankheitsverlauf. Vielleicht gelingt es hierdurch,
- 39 einen Progress der Erkrankung in fortgeschrittene Stadien zu verhindern und somit das Überleben zu verbessern.
- 40 -
6
Zusammenfassung
Bei dieser Studie wurde die Bedeutung des linksventrikulären Füllungsdrucks (gemessen als
pulmonalkapillärer Verschlussdruck, PCWP) in Ruhe und unter Belastung für die Prognose
von Patienten untersucht, bei denen eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion
(HFpEF) vermutet wurde. Retrospektiv wurde die Gesamtsterblichkeit von 355 Patienten
ausgewertet, bei denen im Zeitraum zwischen dem 01.01.1996 und dem 31.12.2010 wegen
bis dahin ungeklärter Belastungsdyspnoe eine Rechtsherzkatheteruntersuchung mit Belastung
durchgeführt wurde. Im Mittel waren die Patienten 61,2 ± 11,3 Jahre alt und 235 (66,2%) waren Frauen. Während des Nachbeobachtungszeitraums von 9,3 Jahre (5,0-13,9 Jahren) gab es
insgesamt 58 Todesfälle (16,3%). Sowohl der PCWP in Ruhe, als auch die Steilheit des
PCWP Anstiegs unter Belastung (PCWL, definiert als PCWPmax normalisiert auf die erreichter Wattleistung pro Kilogramm Körpergewicht [mmHg/W/kg]) wurden hinsichtlich ihres
Einflusses auf die Mortalität analysiert. Sowohl PCWP in Ruhe als auch PCWL waren signifikante und unabhängige Prädiktoren der Sterblichkeit im Langzeitverlauf. Die Hinzunahme
von PCWL führte aber zu einer signifikanten Verbesserung der Risikoprädiktion im Vergleich
zu einem Vorhersagemodell, das nur den PCWP in Ruhe berücksichtigte. Der „Net Reclassification Index“ für die Einteilung der Patienten in Überlebende/Verstorbene erhöhte sich hierdurch um 56% (95%-CI 0.29-0.83; p<0.001).
Wenn sowohl PCWP in Ruhe als auch PCWL niedrig lagen (≤12 mmHg bzw. ≤25.5
mmHg/W/kg), betrug die 10-Jahres Sterblichkeit 6,6%; bei niedrigem PCWP und erhöhtem
PCWL 28,2% und bei erhöhtem PCWP und erhöhtem PCWL 35,2%. Im Vergleich zu Patienten mit niedrigem PCWP/niedrigem PCWL war das adjustierte Risiko zu versterben bei niedrigem PCWP/erhöhtem PCWL auf mehr als das Doppelte erhöht (HR 2,37; 95%-CI 1,095,17; p=0,029). Das größte Risiko lag vor, wenn sowohl PCWP in Ruhe als auch PCWL erhöht waren (4,75 (95%-CI 1,90-11,84; p<0,001).
Bei Patienten mit vermuteter HFpEF verbessert somit die invasive Belastungsuntersuchung
die Vorhersage der Langzeitsterblichkeit. Ein exzessiver Anstieg des PCWP unter Belastung
trotz normalen PCWPs in Ruhe geht mit einer erhöhten Sterblichkeit einher und kann als frühe Form der HFpEF betrachtet werden.
- 41 -
7
Abkürzungsverzeichnis
AHA ............................................................................................................................. American Heart Association
AUC ........................................................................................................................................ Area under the Curve
BMI ............................................................................................................................................... Body Mass Index
cGMP ................................................................................................................ Cyclisches Guanosinmonophosphat
DT .................................................................................................................................................. Dezelerationszeit
E/E´ ...............................................Frühe transmitrale Einstromgeschwindigkeit/früher Mitralringgeschwindigkeit
EF ................................................................................................................................................... Ejektionsfraktion
ESC ........................................................................................................................ European Society of Cardiology
GFR ................................................................................................................................ Glomeruläre Filtrationsrate
HFpEF .............................................................................................. Heart failure with preserved Ejection Fraction
HFrEF ................................................................................................ Heart Failure with reduced Ejection Fraction
HR ........................................................................................................................................................ Hazard-Ratio
HZV ............................................................................................................................................... Herzzeitvolumen
IDI .............................................................................................................. Integrated Discrimination Improvement
KHK ................................................................................................................................. Koronare Herzerkrankung
KI ................................................................................................................................................ Konfidenzintervall
LV ................................................................................................................................................... Linksventrikulär
LVEDD ............................................................................................. Linksventrikulärer enddiastolischer Diameter
LVEDDI ....................................................................................Linksventrikulärer enddiastolischer Diameterindex
LVEDP ...................................................................................... Linksventrikulärer enddiastolischer Füllungsdruck
LVEDV ..............................................................................................Linksventrikuläres enddiastolisches Volumen
LVEDVI .................................................................................... Linksventrikulärer enddiastolischer Volumenindex
LVESV ................................................................................................ Linksventrikuläres endsystolisches Volumen
LVM ................................................................................................................................... Linksventrikuläre Masse
LVMI ...................................................................................................................... Linksventrikulärer Massenindex
NO ................................................................................................................................................ Stickstoffmonoxid
NRI...................................................................................................................... Net Reclassification Improvement
- 42 PA ..................................................................................................................................................... Pulmonalarterie
PCWP............................................................................................................... Pulmonalkapillärer Verschlussdruck
PVR ............................................................................................................................. Pulmonaler Gefäßwiderstand
RA ..................................................................................................................................................... Rechter Vorhof
RHK ............................................................................................................................................ Rechtsherzkatheter
ROC .................................................................................................................... Receiver Operating Characteristic
RV .................................................................................................................................................. Rechter Ventrikel
SV ..................................................................................................................................................... Schlagvolumen
SVI ........................................................................................................................................... Schlagvolumenindex
SVR .......................................................................................................................... Systemischer Gefäßwiderstand
- 43 -
8
Literaturverzeichnis
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- 49 -
9
Publikationen
Ergebnisse und Teile dieser Dissertation wurden in folgenden Publikationen veröffentlicht:
Pulmonary capillary wedge pressure during exercise and long term mortality in patients
with suspected heart failure with preserved ejection fraction
Stephan Dorfs, Wolfgang Zeh, Willibald Hochholzer, Nikolaus Jander, Rolf-Peter Kienzle,
Burkert Pieske, Franz Josef Neumann
European Heart Journal 2014 Nov 21;35(44):3103-12.
Prognostische Bedeutung der Einschwemmkatheter-Untersuchung bei Herzinsuffizienzpatienten mit erhaltener Ejektionsfraktion
Stephan Dorfs
UHZ aktuell 10/2014; Mitarbeiterzeitschrift des Universitäts-Herzzentrum Freiburg ∙ Bad
Krozingen
Excessive raise of pulmonary capillary wedge pressure during exercise is a predictor of
long term mortality in patients with heart failure with preserved ejection fractionn
S. Dorfs, W. Zeh, R. Kienzle, B. Pieske, F.-J. Neumann
79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung
03. - 06. April 2013, Mannheim (Poster)
Pathologic pulmonary capillary wedge pressure at rest is a strong predictor of mortality
in patients with unexplained dyspnea
W. Zeh, S. Dorfs, R. Kienzle, B. Pieske, F.-J. Neumann
79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung
03. - 06. April 2013, Mannheim (Poster)
- 50 -
10
Danksagung
Wie viele andere Studierende der Medizin begann ich bereits 1996/97 Arbeiten für ein Promotionsvorhaben parallel zum Studium an der Friedrich-Alexander Universität ErlangenNürnberg. Einige einschneidende Veränderungen in meinem Privatleben führten damals aber
zu einem Wechsel meines Studienortes an die Freie Universität in Berlin und letztlich zum
Abbruch des Projekts. Während meines weiteren beruflichen Werdegangs war ich zunächst an
kleineren Krankenhäusern der Grund- und Regelversorgung tätig und entfernte mich immer
mehr von universitären Einrichtungen. Lange Jahre war ich überzeugt (und bin es jetzt immer
noch), dass man auch ohne akademischen Titel ein guter Arzt sein kann und sah keine Notwendigkeit ein erneutes Promotionsvorhaben zu beginnen. Erst seit meiner Tätigkeit am
Herzzentrum Bad Krozingen, das 2012 im Universitäts-Herzzentrum Freiburg • Bad Krozingen aufging, änderte sich diesbezüglich meine Einstellung. Die Freude an der Kardiologie
führte zu einem besonderen Interesse an Herzinsuffizienz im Allgemeinen und „HFpEF“ im
Speziellen. Mich faszinierte die Möglichkeit, die Lücken, die im Verständnis dieses häufigen
Problems immer noch bestehen, durch eigene Arbeit vielleicht etwas zu verkleinern.
Ich danke daher Herrn Prof. Dr. Neumann für das Angebot, die vorliegende Untersuchung in
seiner Abteilung durchzuführen und sie als mein Doktorvater zu betreuen. Er hat mich stets
freundlich unterstützt, war immer ansprechbar für Rückfragen und hat sich persönlich stark
für das Gelingen und die Veröffentlichung dieser Arbeit engagiert.
Mein Dank gilt auch meinem Kollegen und Freund, Herrn Dr. Wolfgang Zeh, der mir sowohl
Theorie als auch Praxis des Einschwemmkatheters beigebracht hat. Ohne ihn hätte ich die
Hämodynamik wahrscheinlich nie richtig verstanden und viele fruchtbare Gespräche und
Diskussionen haben die Ergebnisse dieser Arbeit mit geprägt. Eine bessere Zusammenarbeit
hätte ich mir nicht wünschen können.
Ebenso danke ich Herrn Rolf-Peter Kienzle für die kompetente Hilfe bei der elektronischen Datenbanksuche und der Erhebung der Follow-up Fragebögen sowie Herrn PD. Dr.
Willibald Hochholzer für hilfreiche Anregungen und Unterstützung bei der statistischen Auswertung der gesammelten Daten.
Mein Dank geht auch an meine Familie. Meine Eltern haben mir das Medizinstudium und
damit natürlich auch diese Doktorarbeit erst ermöglicht und stehen mir und meiner Familie
bis zum heutigen Tag immer hilfreich zur Seite. Zuletzt danke ich meiner Frau Nadja für Ihre
Geduld und Ihr Verständnis, während diese Dissertation entstand. Einer musste ja schließlich
die Kinder in Schach halten und auch zu Hause für Ordnung sorgen. Zudem gibt es sicher
schönere Sommerurlaube, als mit einem Mann der dauernd am Laptop sitzt.
- 51 -
11
Lebenslauf
Aus Datenschutzgründen ist der Lebenslauf aus der online verfügbaren Version dieser Arbeit
entfernt worden.