Impfstoff CYT006-AngQb gegen Bluthochdruck erzielt starke

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MEDIA RELEASE - MEDIENMITTEILUNG - COMMUNIQUE AUX MEDIAS
Impfstoff CYT006-AngQb gegen Bluthochdruck erzielt starke
Blutdrucksenkung während den entscheidenden frühen
Morgenstunden, in denen die meisten akuten Herzkreislauferkrankungen auftreten
- Um 8 Uhr morgens erzielte Blutdrucksenkung im Vergleich zu Plazebo:
- 25 / - 13 mm Hg (systolisch / diastolisch, p<0,0001 / p=0,0035)
- Blutdrucksenkung ist abhängig von der Impfstoffdosis und den induzierten antiAngiotensin II-Antikörperwerten
- Detaillierte Ergebnisse werden heute an der 17. Europäischen HypertonieTagung in Mailand / Italien vorgestellt
Schlieren (Zürich), Schweiz und Mailand, Italien, 17. Juni 2007 - Cytos Biotechnology AG (SWX:CYTN)
gab heute im Rahmen der 17. Europäischen Hypertonie-Tagung in Mailand, Italien, neue klinische
Daten zu ihrem Impfstoff CYT006-AngQb gegen Bluthochdruck bekannt. Der Impfstoffkandidat wurde
in einer plazebo-kontrollierten, doppelblinden Phase IIa-Studie bei 72 Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Hypertonie geprüft. Am 26. Januar 2007 hatte Cytos Biotechnology über erste
Ergebnisse dieser Studie berichtet, die zeigten, dass die 300 μg-Dosis des Impfstoffes sicher und sehr
gut verträglich sowie wirksam für die Senkung des ambulanten Blutdrucks während des Tages war.
Die heute vorgestellten neuen Daten zeigen eine besonders starke Wirksamkeit des Impfstoffes in den
frühen Morgenstunden - einer kritischen Zeitspanne, in der es häufig zu schweren kardiovaskulären
Erkrankungen kommt. Die Grafik unten zeigt den mittleren ambulanten Blutdruck während der 24stündigen Messperiode 14 Wochen nach der ersten Injektion des Impfstoffes bzw. des Plazebos. Der
frühmorgendliche um 5 Uhr beginnende Blutdruckanstieg konnte durch den Impfstoff signifikant
unterdrückt werden. Um 8 Uhr morgens konnte im Vergleich zu Plazebo eine Blutdrucksenkung von
- 25 / - 13 mm Hg (SBD / DBD, p<0,0001 / p=0,0035) vom Ausgangswert erreicht werden.
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run-in
Ambulanter Blutdruck (mmHg)
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Zeit (24 Stunden)
SBD Plazebo
DBD Plazebo
SBD AngQb
DBD AngQb
Balken: Standardfehler
Abbildung: Mittlerer (SEM) ambulanter Blutdruck während der 24-stündigen Messperiode. Dargestellt sind die systolischen
(SBD) und diastolischen (DBD) Blutdruckwerte für die mit dem Impfstoff behandelten (300 μg AngQb) Patienten und die
Plazebogruppe 14 Wochen nach der ersten Injektion. SEM = Standardfehler des Mittelwertes.
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Die starke Unterdrückung des frühmorgendlichen Blutdruckanstiegs ging mit einem außergewöhnlich
geringen Anstieg der Plasma-Renin-Konzentration (PRC) einher, nämlich von einer mittleren ReninKonzentration von 5,1 pg/ml als Ausgangswert zu Studienbeginn auf 6,3 pg/ml in Woche 14
(p=0,02). Es ist bekannt, dass die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit
niedermolekularen Medikamenten einen reaktiven Anstieg der Plasma-Renin-Konzentration
hervorruft. Dies ist eine Gegenreaktion des Körpers, die möglicherweise die Wirksamkeit von
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aktuellen Arzneimitteltherapien mindert . Im Gegensatz zu diesen RAS-Hemmern, die im Tagesverlauf
starke Schwankungen der Wirkstoffkonzentrationen im Blut zeigen, fallen die durch den Impfstoff
induzierten anti-Angiotensin II-Antikörperwerte mit einer Halbwertszeit von etwa vier Monaten sehr
langsam ab. Dies scheint eine praktisch ununterbrochene Hemmung von Angiotensin II über Wochen
hinweg zu ermöglichen, was zumindest teilweise den nur geringfügigen reaktiven Anstieg der
Plasma-Renin-Konzentration und den wirksamen Effekt des Impfstoffes in den frühen Morgenstunden
erklären könnte. Im untenstehenden Zitat von Dr. Müller wird auf diese Aspekte noch weiter
eingegangen.
Eine weitere wichtige Erkenntnis der Studie ist, dass die Wirksamkeit sowohl von der Impfstoffdosis
als auch von den induzierten anti-Angiotensin II-Antikörperwerten abhängig ist. In der Studie
wurden zwei Dosierungen des Impfstoffes gestestet (100 μg und 300 μg). Die induzierten antiAngiotensin-Antikörperwerte fielen bei der 300 μg-Dosis signifikant höher aus als bei der 100 μgDosis (p=0,0098). Entsprechend war die Blutdrucksenkung bei der 300 μg-Dosis wesentlich stärker
und nur dann signifikant (p=0,0498). Die Wirksamkeit wird somit durch eine lang anhaltende jedoch
reversible Antikörperreaktion bestimmt.
Dr. Philipp Müller, EVP Clinical Development bei Cytos Biotechnology, kommentiert die
Studienergebnisse folgendermassen: „Diese Daten heben einen sehr wichtigen neuen Aspekt des
Impfstoffes CYT006-AngQb hervor, nämlich dessen außergewöhnlich gute Kontrolle des
frühmorgendlichen Blutdrucks. Bislang ist die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems klinisch nur
mit niedermolekularen RAS-Hemmern untersucht worden, die alle eine im Tagesverlauf variierende
Arzneimittelkonzentration aus Spitzen- und Talwerten zeigen. Bei diesen fällt ein Tiefpunkt der
Arzneimittelkonzentration mit einem natürlichen Anstieg des Blutdrucks in den frühen
Morgenstunden zusammen. Die Kombination dieser Effekte kann zu einer unzureichenden Kontrolle
des frühmorgendlichen Blutdruckanstiegs führen.
Eine Intervention mit einem anderen pharmakokinetischen Profil wie der Impfstoff-Ansatz, der
Spitzen- und Talwerte von Arzneimittelkonzentrationen im Tagesverlauf sowie den reaktiven Anstieg
der Plasma-Renin-Konzentration vermeidet, könnte daher einen besseren Schutz vor unerwünschten
kardiovaskulären Erkrankungen in den frühen Morgenstunden bieten. Dies ist entscheidend, wenn
man bedenkt, dass ein Herzinfarkt mit dreimal höherer Wahrscheinlichkeit am Morgen denn während
der Nacht auftritt, und dass morgendlicher Bluthochdruck als wichtigster unabhängiger Risikofaktor
für Schlaganfall identifiziert wurde.
Ein weiteres ungelöstes zentrales Problem der gängigen Therapie bei Bluthochdruck ist die
mangelnde Therapietreue. Über 50 % aller Patienten, die eine oral verfügbare Arzneimitteltherapie
beginnen, setzen die Behandlung in den ersten 12 Monaten entweder vollständig ab oder nehmen
ihre Medikamente nur teilweise wie vom Arzt empfohlen ein. Ein vom Arzt verabreichter Impfstoff
würde die tägliche Tabletteneinnahme der Patienten überflüssig machen. Die beobachtete
Halbwertszeit der Impfstoff-induzierten Antikörper legt ein Behandlungsregime mit
Auffrischimpfungen alle vier bis sechs Monate nahe. In der Zeit dazwischen wird der Patient nicht
mehr durch die tägliche Selbstmedikation belastet. Diese Vorteile sollten insgesamt eine bessere
Kontrolle des Bluthochdrucks ermöglichen, welcher heute der führende Risikofaktor für Mortalität
weltweit darstellt.“
Über den frühmorgendlichen Blutdruck
Der Blutdruck ist nicht statisch sondern unterliegt natürlichen Schwankungen, die einem zirkadianen
Muster folgen. Am Morgen werden die höchsten Blutdruckwerte erreicht, die dann wieder abfallen
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und um etwa Mitternacht ihren tiefsten Wert erreichen. Am frühen Morgen kommt es gewöhnlich zu
einem steilen Anstieg des Blutdrucks. Es wird vermutet, dass dieser morgendliche Blutdruckanstieg
akute kardiovaskuläre Erkrankungen auslösen kann. Jedes Jahr erleiden über 600’000 Personen alleine
in den USA einen Herzinfarkt, obgleich sie zuvor keine das Herz betreffende Symptome hatten. Eine
grossangelegte Studie hat eine ausgeprägte zirkadiane Periodizität beim Entstehen von Herzinfarkten
nachgewiesen, mit einem Höhepunkt am Morgen, wenn das Auftreten eines Infarkts dreimal
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wahrscheinlicher ist als während der Nacht . Die gleiche Periodizität wurde für das Auftreten von
Schlaganfällen beobachtet. Stichhaltige Beweise sprechen dafür, dass der morgendliche
Blutdruckanstieg für das Zerreissen kritisch geschwächter Arterienwände beim Schlaganfall
entscheidend ist. So haben Menschen mit einem starken Anstieg des morgendlichen Blutdrucks ein
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signifikant erhöhtes Risiko für eine intrazerebrale Blutung und einen Schlaganfall .
Die gängige Therapie zur Blutdrucksenkung zielt daher darauf ab, eine Blutdruckkontrolle über volle
24 Stunden zu erreichen. Für häufig angewendete Angiotensin II-Rezeptorblocker (ARBs) wurden
folgende Werte für die Senkung des frühmorgendlichen ambulanten Blutdrucks vom Ausgangswert
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beschrieben: (SBD / DBD) - 8,7 / - 5,8 mm Hg (Valsartan) bzw. - 11,0 / - 7,6 mm Hg (Telmisartan) .
Über Bluthochdruck (Hypertonie)
Von einer Hypertonie, oder Bluthochdruck, spricht man dann, wenn der Blutdruck chronisch erhöht
ist. Obgleich Bluthochdruck an sich ohne Symptome verläuft und nur selten ein akutes Problem
darstellt, ist ein dauerhaft erhöhter Blutdruck weltweit eine der wichtigsten vermeidbaren Ursachen
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für einen frühen Tod und hat Anteil an etwa der Hälfte aller Herzkreislauferkrankungen .
Bluthochdruck ist ein Hauptrisikofaktor für Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzversagen und
Arterienerweiterung sowie eine führende Ursache von chronischem Nierenversagen. Genetische
Veranlagung und verschiedene Lebensgewohnheiten wie unzureichende körperliche Bewegung,
fettreiche Ernährung und übermäßiger Konsum von salzreicher Kost tragen zu Bluthochdruck bei. In
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den meisten Ländern haben bis zu 30 % der Erwachsenen einen zu hohen Blutdruck . Eine
Gesundheitsbefragung in Grossbritannien hat deutlich gemacht, dass trotz wirksamen und relativ
kostengünstigen Behandlungsmöglichkeiten nur 9% der Menschen mit Bluthochdruck eine
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erfolgreiche Blutdruckeinstellung erreichen . Dieser insgesamt schlechte Behandlungserfolg ist
vorwiegend der symptomlosen Natur des Bluthochdrucks zuzuschreiben sowie der Notwendigkeit einer
Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die mindestens einmal täglich eingenommen werden
müssen.
Über CYT006-AngQb
CYT006-AngQb ist ein sich in der Entwicklung befindender therapeutischer Impfstoff für die
Behandlung des Bluthochdrucks. Er soll das Immunsystem des Patienten dazu bringen, eine
spezifische, gegen Angiotensin II gerichtete Antikörperantwort zu induzieren. Angiotensin II ist ein
kleines, körpereigenes Peptid und Teil des sogenannten Renin-Angiotensin-Systems (RAS), einem
wichtigen Blutdruckregulator. Angiotensin II ruft eine Verengung der Blutgefässe hervor, was zu
einer Erhöhung des Blutdrucks führt. In einer Phase IIa-Studie konnte gezeigt werden, dass die
Impfung mit CYT006-AngQb den Blutdruck senkt, indem sie die Bildung von Antikörpern auslöst, die
Angiotensin II binden. Dadurch sollte die Bindung von Angiotensin II an seine Rezeptoren und die
darauf folgende Gefässverengung reduziert werden. Auf das RAS zielen bereits erfolgreich drei grosse
Substanzklassen von blutdrucksenkenden Medikamenten ab: Hemmer des Angiotensin-ConvertingEnzyms (ACE), Angiotensin II Typ-I-Rezeptorblocker (ARBs) und Reninhemmer. Wie andere
blutdrucksenkende Medikamente müssen jedoch auch diese täglich eingenommen werden und bieten
keine Lösung zur Verbesserung der Therapietreue. Eine Impfung mit CYT006-AngQb sollte auf Grund
der nachhaltigen Antikörperantwort komfortable Behandlungszeitpläne und eine gleichmäßige
Blutdruckkontrolle ermöglichen.
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Dr. Claudine Blaser
Director Corporate Communications
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Über Cytos Biotechnology AG
Cytos Biotechnology AG ist ein börsenkotiertes Schweizer Biotechnologie-Unternehmen, das sich auf die
Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung einer neuen Klasse von biopharmazeutischen Präparaten – die
ImmunodrugsTM - spezialisiert hat. ImmunodrugsTM sind für die Anwendung in der Behandlung und Prävention von
häufigen chronischen Krankheiten vorgesehen, die weltweit Millionen von Menschen betreffen. ImmunodrugsTM
sollen das Immunsystem des Patienten dazu bringen, erwünschte therapeutische Antikörper oder T-Zell-Reaktionen
zu erzeugen, welche chronische Krankheitsprozesse modulieren. Cytos Biotechnology nutzt die grosse Flexibilität
der ImmunodrugTM-Technologie und hat eine umfassende Pipeline von verschiedenen ImmunodrugTM-Kandidaten für
verschiedene Krankheitsbereiche entwickelt, von denen sich derzeit 6 in der klinischen Entwicklung befinden. Die
ImmunodrugTM-Kandidaten werden sowohl in eigenen Programmen als auch in Zusammenarbeit mit Novartis und
Pfizer Tiergesundheit entwickelt. Das 1995 als Spin-off der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Zürich
gegründete Unternehmen hat seinen Sitz in Schlieren (Zürich). Gegenwärtig zählt das Unternehmen 130
Beschäftigte. Seit Oktober 2002 ist Cytos Biotechnology AG an der Schweizer Börse SWX Swiss Exchange kotiert
(SWX:CYTN).
Literatur
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6
7
American Journal of Hypertension (2007), 20:587.
New England Journal of Medicine (1985), 313:1315.
Hypertension (2006), 47:149.
Hypertension Research (2006), 29:581.
American Journal of Hypertension (2004), 17:347.
World Health Organization, Atlas of Heart Disease and Stroke (2004).
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Centre for Health Services Research,
UK; Essential hypertension: managing adult patients in primary care (August 2004).
Glossar
Ambulanter Blutdruck: Blutdruckmessung, die kontinuierlich während eines normal aktiven Tages erfolgt. Zeichnet
automatische Messungen über einen Zeitraum von 24 Stunden oder länger mit Hilfe von nicht-invasiven ambulanten
Blutdruckmessgeräten auf.
Angiotensin II: ein Molekül des RAS, das eine Gefässverengung und sonstige Wirkungen hervorruft, die eine Erhöhung des
Blutdrucks zur Folge haben.
Antikörper: Klasse von Bluteiweissen, die vom Immunsystem gebildet werden, um fremde Substanzen wie Bakterien oder
Viren zu binden und damit unschädlich zu machen. Antikörper können sich auch gegen körpereigene krankheits-assoziierte
Moleküle richten (zB. Angiotensin II).
DBD: diastolischer Blutdruck.
Diastolischer Blutdruck: der niedrigste Blutdruck im arteriellen Blutkreislauf, der bei jedem Herzschlag auftritt. Der Ausdruck
„diastolisch“ bezeichnet die Entspannung des Herzmuskels zwischen den Muskelkontraktionen.
Doppelblind: ein Studiendesign, das häufig in klinischen Prüfungen Anwendung findet, in denen weder der Arzt noch der
Patient wissen, ob ein Plazebo oder die Wirksubstanz verabreicht wird.
Enzym: Protein, das als Katalysator wirkt und chemische Reaktionen in Zellen ermöglicht oder verstärkt.
Halbwertszeit: Zeit, die benötigt wird, um die Hälfte einer biologischen Substanz (z.B. Antikörper) aus dem Organismus zu
entfernen.
Herzinfarkt: ein krankhafter Zustand, der eintritt, wenn ein Teil des Herzens nicht mehr mit Blut versorgt wird.
Hypertonie: chronisch hoher Blutdruck, auch Bluthochdruck genannt.
Intrazerebrale Blutung: tritt auf, wenn ein geschädigtes Blutgefäss im Gehirn platzt, so dass eine Blutung in das Gehirn
erfolgt. Die häufigste Ursache einer intrazerebralen Blutung ist hoher Blutdruck.
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Kardiovaskuläre Erkrankungen: Störungen, die das Herzkreislaufsystem betreffen, d.h. das Herz, die Blutgefäße sowie
Blutplasma und Blutzellen.
mm Hg: Blutdruckwerte werden gemeinhin in Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) angegeben.
Niedermolekulare Medikamente: Medikamente, die auf kleinen synthetischen Substanzen basieren. Viele Arzneimittel
basieren auf solchen kleinen Molekülen.
Peptid: Fragment eines Proteins, das sich aus zwei oder mehr Aminosäuren zusammensetzt.
Phase IIa: eine klinische Prüfung, die die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit eines neuen Arzneimittelkandidaten in der
Zielpopulation untersucht und die circa 10-100 Patienten einschliesst.
Plasma-Renin-Konzentration: bezieht sich auf die Konzentration von Renin im Blutplasma; schliesst Prorenin aus, das
Vorläufermolekül von Renin.
Plazebo: ein Scheinmedikament, das keinen Wirkstoff enthält, jedoch äusserlich von einem wirkstoffhaltigen Präparat nicht
zu unterscheiden ist.
RAS: Renin-Angiotensin-System. Ein Hormonsystem, das Langzeitblutdruck und Blutvolumen im Körper steuert.
Renin: Enzym, das die Bildung von Angiotensin I (Ang I) aus dessen Vorläufer Angiotensinogen katalysiert und so die
Kaskade des Renin-Angiotensin-Systems initiiert.
Rezeptor: ein Proteinmolekül, das an einen bestimmten Interaktionspartner wie Hormone, Immunmediatoren oder sonstige
Substanzen bindet.
„Run-in“-Phase: Zeitfenster, in dem die Blutdruckmessgeräte von Fachpersonal am Patienten angebracht und die ersten
Messungen aufgezeichnet werden.
SBD: systolischer Blutdruck.
Schlaganfall: eine plötzliche Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns. Die meisten Schlaganfälle werden durch eine
abrupte Blockade der hirnversorgenden Arterien hervorgerufen, andere sind durch Hirnblutungen nach Platzen eines
Gefässes bedingt (siehe auch unter “intrazerebrale Blutung”).
Systolischer Blutdruck: der höchste Druck im arteriellen Blutkreislauf, der bei jedem Herzschlag auftritt. „Systolisch“
bezeichnet die Kontraktion des Herzmuskels.
Therapeutischer Impfstoff: ein Präparat mit krankheits-assoziierten Molekülen (Antigenen) fremden oder körpereigenen
Ursprungs, das eine Immunreaktion auf solche Antigene hervorrufen kann, um so den Krankheitsprozess zu modulieren.
Zirkadian: ein zirkadianer Rhythmus ist ein etwa alle 24 Stunden wiederkehrender Zyklus von physiologischen Vorgängen bei
Lebewesen.
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