Tazobac 2 g/0,5 g - Pneumonie Aktuell

Fachinformation
Tazobacy 2 g/0,5 g
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Tazobac y 2 g/0,5 g
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antibiotika/Chemotherapeutika
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Durchstechflasche mit 2,6216 g Trockensubstanz enthält:
Piperacillin-Natrium
2,085 g
entsprechend 2 g Piperacillin
Tazobactam-Natrium 0,5366 g
entsprechend 0,5 g Tazobactam
4. Anwendungsgebiete
Tazobac 2 g/0,5 g ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, die durch Piperacillin-resistente, aber Piperacillin/Tazobactam-empfindliche Erreger verursacht werden:
– postoperative und posttraumatische
Wundinfektionen.
Wenn ein begründeter Verdacht besteht,
daß oben genannte Erreger als Verursacher
der Infektion in Frage kommen, kann die
Therapie mit Tazobac 2 g/0,5 g bereits vor
dem Vorliegen des Antibiogramms begonnen werden.
5. Gegenanzeigen
Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen
Schocks darf Tazobac 2 g/0,5 g bei Patienten mit erwiesener Penicillin- oder Tazobactam-Überempfindlichkeit nicht angewendet
werden.
Eine Kreuzallergie mit Cephalosporinen und
β-Lactamase-Inhibitoren sollte in Erwägung
gezogen werden.
Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sind Kinder unter 12 Jahren von der Behandlung
auszunehmen.
Anwendung während Schwangerschaft
und Stillzeit:
Da keine Erfahrungen über die Anwendung
beim Menschen in der Schwangerschaft
und Stillzeit vorliegen, sollte Tazobac
2 g/0,5 g in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.
6. Nebenwirkungen
Januar 2004
Die im folgenden aufgeführten Nebenwirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet:
Sehr häufig: W10 %
Häufig:
W1 % und O10 %
Gelegentlich: W0,1 % und O1 %
Selten:
W0,01 % und O0,1 %
Sehr selten: O0,01 % (Einzelfall)
Infektionen
Gelegentlich: Candida-Superinfektion
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie,
Thrombozytopenie
1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a
Selten:
Anämie, Blutungen (einschließlich Purpura, Epistaxis,
Verlängerung der Blutungszeit), Eosinophilie sowie hämolytische Anämie
Sehr selten: Agranulozytose, direkter
Coombs Test positiv, Panzytopenie, Verlängerung der
partiellen Thromboplastinzeit,
Verlängerung der Prothrombinzeit, Thrombozytose
Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der
Anwendung
Wirkungen auf das Immunsystem
Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an
eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Colitis zu denken, die lebensbedrohlich
sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Tazobac 2 g/0,5 g sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Gabe von
speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika,
deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
Selten:
anaphylaktische Reaktionen
einschließlich Schock
Bei längerer Behandlungsdauer wird eine
regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der
Leber- und Nierenwerte empfohlen.
Besondere Hinweise für den Arzt
Laborwertveränderungen
Sofortmaßnahmen bei schweren anaphylaktischen Reaktionen (Schock):
Ein anaphylaktischer Schock ist selten, stets
aber akut lebensbedrohlich; es wird im allgemeinen folgendes Vorgehen empfohlen:
Bei den ersten Anzeichen (Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose)
Injektion/Infusion unterbrechen, Kanüle in
der Vene belassen respektive einen venösen Zugang schaffen.
Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen
Kopf-Oberkörper-Tieflage
Atemwege freihalten.
Sehr selten: Abnahme von Serumalbumin,
Blutzucker und Gesamtprotein im Blut, Hypokaliämie
Beeinflussung des Zentralnervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Insomnie
Herz/Kreislauf und Blutgefäße
Gelegentlich: niedriger Blutdruck (Hypotonie), Phlebitis, Thrombophlebitis
Selten:
Hitzegefühl
Beeinflussung des Magen-Darmtraktes
Häufig:
Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich: Konstipation, Dyspepsie, Ikterus, Stomatitis
Selten:
Bauchschmerzen, pseudomembranöse Colitis
Beeinflussung der Leberfunktion
Gelegentlich: Anstieg der Leberenzyme
(SGOT und SGPT)
Selten:
Anstieg des Bilirubins, der alkalischen Phosphatase und
Gammaglutamyltransferase
(γ-GT)
Überempfindlichkeitsreaktionen
Häufig:
Exanthem
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria
Selten:
bullöse Dermatitis, Erythema
exsudativum multiforme
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom,
toxische epidermische Nekrolyse
Muskuloskelettale Wirkungen
Selten:
Arthralgie
Beeinflussung der Nierenfunktion
Gelegentlich: Erhöhung der Kreatinin-Werte
im Blut
Selten:
interstitielle Nephritis, Nierenversagen
Sehr selten: Erhöhung des Harnstoffwertes
Allgemeine Funktionsstörungen und
lokale Reaktionen
Gelegentlich: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle
Selten:
Schüttelfrost
Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine
Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten
Auftreten von Fieber und Exanthema in Zusammenhang gebracht.
Medikamentöse Sofortmaßnahmen
Sofort:
Epinephrin (Adrenalin) i.v.
Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Epinephrin-Lösung (1: 1000) auf 10 ml
oder unter Verwendung einer EpinephrinFertigspritze (1: 10 000) wird zunächst davon
1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und
Blutdruckkontrolle langsam injiziert (cave
Herzrhythmusstörungen!). Die Epinephringabe kann wiederholt werden.
Danach:
Volumensubstitution i.v.,
z. B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolytlösung.
Anschließend:
Glucocorticoide i.v.,
z. B. 250 – 1000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivates).
Die Glucocorticoidgabe kann wiederholt
werden.
Weitere Therapiemaßnahmen erwägen:
z. B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation, Antihistaminika.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Piperacillin/Tazobactam — Probenecid
bzw. Analgetika — Antipyretika u. a.
Wie bei anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam zu einem signifikanten Anstieg der Halbwertszeit von Tazobactam und
zu einer geringeren renalen Clearance bei
Piperacillin und Tazobactam. Dennoch sind
die maximalen Plasmakonzentrationen und
die Fläche unter der Konzentration/Zeit-Kurve (AUC) von beiden Wirkstoffen nicht signifikant verändert. Indometacin, Phenylbutazon, Salizylate und Sulfinpyrazon führen zu
erhöhten und verlängerten Serumkonzentrationen.
1
Fachinformation
Tazobacy 2 g/0,5 g
Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat vermindern. Daher sollten beim Patienten die Methotrexat-Spiegel überwacht
werden, um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden.
Piperacillin/Tazobactam — Muskelrelaxantien
Wird Piperacillin/Tazobactam unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht,
kann bei gleichzeitiger Anwendung von
Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ (z. B. Vecuroniumbromid) die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert
sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter, unter Umständen lebensbedrohlicher Zwischenfälle sein.
Piperacillin/Tazobactam — blutgerinnungshemmende Medikamente
Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem
Heparin oder von anderen Mitteln, die das
Blutgerinnungssystem oder die Funktion der
Blutplättchen beeinflussen (Thrombozytenaggregationshemmer), sollten Gerinnungsparameter häufiger und regelmäßig überwacht werden.
Piperacillin/Tazobactam — andere Antibiotika
Die Kombinationstherapie mit geeigneten
Antibiotika (z. B. Aminoglykoside) kann zu
einem synergistischen Effekt führen.
Da bei der kombinierten Gabe von Piperacillin und Tazobactam die Ausscheidung von
Tazobactam im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tazobactam vermindert ist, muß damit gerechnet werden, daß auch andere höherdosierte Betalaktamantibiotika die Halbwertszeit von Tazobactam eventuell zusätzlich verlängern könnten.
Bei gemeinsamer Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Tobramycin wird die
Fläche unter der Blutspiegel/Zeit-Kurve um
11 %, die renale Clearance um 32 % und
die Ausscheidung im Urin um 38 % reduziert. Die veränderte Pharmakokinetik von
Tobramycin bei gemeinsamer Gabe mit Piperacillin/Tazobactam könnte auf eine In-vivo- und In-vitro-Inaktivierung des Tobramycins in Gegenwart von Piperacillin/Tazobactam zurückzuführen sein.
Zwischen Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin wird keine Wechselwirkung beobachtet.
Tazobac 2 g/0,5 g soll kein Adrenalin zugesetzt werden.
Einfluß auf Laboruntersuchungen
Nichtenzymatische Methoden zur Harnzukkerbestimmung können ein falsch positives
Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzukker unter Therapie mit Tazobac 2 g/0,5 g enzymatisch zu bestimmen.
Ebenso können der Urobilinogen-Nachweis
und die Ninhydrin-Probe gestört sein.
Verschiedene chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Harn können ein falsch
positives Resultat ergeben. Die Eiweißbestimmung mit Teststäbchen bleibt unbeeinflußt. Der direkte Coombs-Test kann positiv
ausfallen.
2
Bei mit Tazobac behandelten Patienten wurde bei Anwendung des Platelia y Aspergillus
EIA Tests der Bio-Rad Laboratories GmbH
über positive Testergebnisse berichtet. Weiterführende Untersuchungen haben gezeigt,
daß diese Patienten keine Aspergillus-Infektion hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen
von Nicht-Aspergillus Polysacchariden und
Polyfuranosen mit dem Platelia y Aspergillus
EIA Test der Bio-Rad Laboratories GmbH
berichtet.
Daher sollten positive Testergebnisse bei
Patienten, die Tazobac erhalten, vorsichtig
interpretiert und durch andere diagnostische
Maßnahmen abgesichert werden.
8. Warnhinweise
Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber
Penicillinen, Cephalosporinen und anderen
Allergenen erfolgen. Bei Patienten, die eine
Therapie mit Penicillinen einschließlich Piperacillin/Tazobactam erhielten, wurde über
schwerwiegende und gelegentlich tödlich
verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen
(anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Diese Reaktionen scheinen häufiger bei Patienten mit einer Anamnese von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber multiplen
Allergenen einzutreten. Schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern
daher die Absetzung des Antibiotikums und
gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmaßnahmen.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Tazobac 2 g/0,5 g-Lösung ist — sofern nicht
die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen (siehe Abschnitt 11.) und Medikamenten erwiesen ist — grundsätzlich getrennt zu applizieren. Insbesondere darf Tazobac 2 g/0,5 g nicht mit Natriumhydrogencarbonat-haltigen Lösungen, Aminoglykosiden, Blutprodukten oder Eiweißhydrolysaten
gemischt verabreicht werden.
Ringer-Laktat-Lösung ist mit Piperacillin/Tazobactam nicht kompatibel.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Erwachsene und Jugendliche
ab 12 Jahre:
Die übliche Dosis beträgt 3 g täglich 2 g
Piperacillin/0,5 g Tazobactam (entsprechend
3 g täglich dem Inhalt 1 Durchstechflasche).
Das normale Dosisintervall beträgt 8 Stunden.
In sehr schwer oder lebensbedrohlich verlaufenden Fällen mit Allgemeininfektion soll
Tazobac 4,5 g 3 g täglich angewendet werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die
Dosierung dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepaßt
werden. Die folgenden Empfehlungen sind
obere Dosisbegrenzungen und gelten für ein
durchschnittliches
Erwachsenengewicht
von 70 kg:
Bis zu einer Kreatininclearance von 20 ml/
min kann ein normales Dosierungsintervall
(8 Stunden) beibehalten werden; bei einer
Kreatininclearance von unter 20 ml/min soll
das Dosierungsintervall auf 12 Stunden verlängert werden (siehe Tabelle).
Die Serum-Kreatininwerte sind Richtwerte,
die nicht für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau den gleichen Grad
der Einschränkung angeben; falls zu Beginn
der Therapie nur das Serumkreatinin bekannt ist, kann mit folgender Formel die
Kreatinin-Clearance annäherungsweise bestimmt werden:
Männer:
Kreatinin-Clearance (ml/min) =
Gewicht (kg) g(140 – Alter)
72 gSerumkreatinin (mg/dl)
bzw.
Männer:
Kreatinin-Clearance (ml/min) =
Gewicht (kg) g(140 – Alter)
0,814 gSerumkreatinin (µmol/l)
Frauen: 0,85 g dem obigen Wert
Dosierungsempfehlung bei eingeschränkter
Nierenfunktion
GFR
(ml/min)
Einzeldosis
Piperacillin/
Tazobactam (g)
Dosierungsinterrvall
(h)
Tagesdosis
Piperacillin/
Tazobactam (g)
keine Dosisanpassung erforderlich
Y40
40 – 20
2/0,5
8
6/1,5
O20
2/0,5
12
4/1,0
Dialysepatienten
2/0,5
12
4/1,0
Hinweise:
Durch Hämodialyse werden 30 – 50 % des
Piperacillins und 39 % des Tazobactams in
4 Stunden entfernt.
Durch Peritonealdialyse werden nur 5 %
der Piperacillin- und 12 % der Tazobactamdosis entfernt.
Dosierung bei Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosierungsanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.
11. Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung
Tazobac 2 g/0,5 g wird parenteral, vorzugsweise als intravenöse Kurzinfusion
(20 – 40 Min.) oder gegebenenfalls als langsame intravenöse Injektion (3 – 5 Min.), angewendet.
Intravenöse Infusion:
Der Inhalt einer Durchstechflasche Tazobac
2 g/0,5 g Trockensubstanz soll in 50 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.
Eine Weiterverdünnung auf bis zu 150 ml
kann mit folgenden Lösungen vorgenommen werden:
Glukoselösung 5 %
Natriumchloridlösung 0,9 %
Dextran 6 % in Natriumchloridlösung
0,9 %.
1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a
Fachinformation
Tazobacy 2 g/0,5 g
Intravenöse Injektion:
Der Inhalt einer Durchstechflasche Tazobac
2 g/0,5 g Trockensubstanz soll in mindestens 10 ml Wasser für Injektionszwecke
gelöst werden. Eine weitere Verdünnung mit
Wasser für Injektionszwecke auf ein größeres Injektionsvolumen (maximal 50 ml) ist
möglich. Die Lösung soll langsam intravenös (3 – 5 Min.) injiziert werden.
Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.
Dauer der Anwendung
Die Therapiedauer mit Tazobac 2 g/0,5 g
sollte bei akuten Infektionen 2 – 4 Tage über
das Abklingen der klinischen Hauptsymptome bzw. der erhöhten Temperatur hinausgehen.
Im Einzelfall wird die Dauer der Anwendung
vom behandelnden Arzt bestimmt.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
a) Symptome der Intoxikation
Es liegen Berichte zur Überdosierung
von Piperacillin/Tazobactam nach Markteinführung vor. In sehr hohen Dosen
kann es — insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz — zu zerebralen
(epileptischen) Krämpfen, zentralnervösen Erregungszuständen und Myoklonien kommen.
Auch schwere Durchfälle können ein Anzeichen einer Intoxikation sein.
Für Tazobactam sind Intoxikationen bisher noch nicht bekannt geworden.
b) Therapie von Intoxikationen
– Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
– Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen angezeigt.
– Hohe Serumspiegel können durch Dialyse reduziert werden.
– Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie
Diazepam oder Barbiturate) angezeigt
sein.
c) Therapie von schweren anaphylaktischen Reaktionen
Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmaßnahmen einzuleiten. Siehe hierzu
Abschnitt 6., ,,Besondere Hinweise für
den Arzt‘‘.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Januar 2004
Tazobac ist eine Kombination des halbsynthetischen Breitspektrumpenicillins Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam.
Piperacillin, das gegen viele grampositive
und -negative Erreger wirkt, übt durch die
Hemmung der Septumbildung und Zellwandsynthese eine antibakterielle Wirkung
aus. Tazobactam ist ein aktiver Inhibitor vie1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a
ler β-Lactamasen einschließlich der Plasmid- und chromosomal vermittelten Enzyme, die gewöhnlich zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinasen, einschließlich der Cephalosporinasen
der dritten Generation, führen.
Tazobactam weist nur eine geringe mikrobiologische Aktivität auf. Das Vorhandensein von Tazobactam in der Kombination
von Piperacillin/Tazobactam steigert und erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin und schließt somit viel β-Lactamase produzierende Bakterien mit ein, die normalerweise gegenüber Piperacillin sowie
gegenüber anderen β-Lactamase-Antibiotika resistent sind. Somit verbindet die Kombination von Piperacillin mit Tazobactam die
Eigenschaften eines Breitspektrumantibiotikums mit denen eines β-Lactamase-Inhibitors.
Mikrobiologie
Mikrobiologische Untersuchungen haben
ergeben, daß die Kombination von Piperacillin mit Tazobactam bei vielen Piperacillinresistenten Erregern in vitro eine deutliche
Steigerung der antibakteriellen Wirkung von
Piperacillin bewirkt.
Die Sensibilität der Infektionserreger sollte
für Piperacillin/Tazobactam im Antibiogramm bestimmt werden.
Sensibilität
Die Testung von Tazobac erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für
Piperacillin unter Zusatz einer konstanten
Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Die
Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der
Basis der Grenzwerte für Piperacillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für
sensible, intermediäre und resistente Keime
wurden festgelegt (die Konzentration von Piperacillin ist angegeben):
DIN-Grenzwerte (Stand 2000)
Grenzwerte für alle Bakterien außer Anaerobier und Staphylokokken
Sensibel Q4 mg/l
Intermediär 8 – 32 mg/l
Resistent W64 mg/l
Grenzwerte für Anaerobier
Sensibel Q4 mg/l
Intermediär 8 – 16 mg/l
Resistent W32 mg/l
NCCLS-Grenzwerte für aerobe Erreger
(Stand 2002)
Grenzwerte für Enterobacteriaceae und
nicht-fermentierende Bakterien außer Pseudomonas aeruginosa
Sensibel Q16 mg/l
Intermediär 32 – 64 mg/l
Resistent W128 mg/l
Grenzwerte für Pseudomonas aeruginosa
Sensibel Q64 mg/l
Resistent W128 mg/l
Grenzwerte für Staphylococcus spp.
Sensibel Q8 mg/l
Resistent W16 mg/l
Grenzwerte für Haemophilus spp.
Sensibel Q1 mg/l
Resistent W2 mg/l
NCCLS-Grenzwerte für Anaerobier (Stand
1999)
Sensibel Q16 mg/l
Intermediär 32 – 64 mg/l
Resistent W128 mg/l
Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken (Staphylococcus aureus und Koagulase-negative Staphylokokken) sind als
resistent gegenüber Tazobac zu bewerten.
Stämme von Streptococcus pneumoniae
mit verminderter Penicillinempfindlichkeit
zeigen fast immer auch eine verminderte
Empfindlichkeit gegenüber Tazobac. Die minimalen Hemmkonzentrationen liegen meistens aber noch im sensiblen Bereich.
Stämme von Enterococcus faecalis zeigen
eine geringere natürliche Empfindlichkeit
gegenüber Tazobac als Streptokokken und
Staphylokokken. Die minimalen Hemmkonzentrationen liegen üblicherweise im intermediären Bereich. Tazobac sollte nicht zur
primären Therapie von Enterococcus-faecalis-Infektionen verwendet werden.
Die Resistenzraten in der Tabelle wurden
einem Gutachten entnommen. In dem Gut-
Schwankungsbreite der Piperacillin/Tazobactam-Resistenz in Deutschland, 1998 – 2002
Gattung/Spezies
n
Bzgl. der beanspruchten Indikationen
relevante Erreger
In-vitro Daten
Prozentsatz der Stämme
mit erworbener Resistenz
bei Verwendung der
DIN(NCCLS)-Grenzwerte
Sensibel
Gram-positive Aerobier
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae 1
3.844
O1 (O1)
Streptococcus pyogenes
1.236
0 (0)
3.858
0–1
687
0 – 5 (0 – 3)
1
Streptococcus viridans -Gruppe 1
Enterococcus faecalis 1, 2
Gram-negative Aerobier
Acinetobacter baumannii 1
Acinetobacter Iwoffii 1
Alcaligenes spp. 1
Burkholderia cepacia 1
3
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Tazobacy 2 g/0,5 g
Schwankungsbreite der Piperacillin/Tazobactam-Resistenz in Deutschland, 1998 – 2002
Gattung/Spezies
n
Bzgl. der beanspruchten Indikationen
relevante Erreger
In-vitro Daten
Prozentsatz der Stämme
mit erworbener Resistenz
bei Verwendung der
DIN(NCCLS)-Grenzwerte
Sensibel
Gram-negative Aerobier
Citrobacter koseri 1
Eikenella corrodens 1
Escherichia coli 1
Haemophilus influenzae 1
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Pasteurella multocida 1
Proteus mirabilis 1
Proteus vulgaris 1
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella spp.
Serratia marcescens 1
Anaerobier
Bacteroides fragilis 1
Bacteroides fragilis- Gruppe
Bacteroides ,,non-fragilis‘‘-Gruppe
Clostridium perfringens 1
Clostridium difficile 1, 2
Fusobacterium spp. 1
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.1
Porphyromonas spp.1
Prevotella spp.1
51
2 (0)
13.108
0 – 4 (0 – 3)
410
0 (O1)
2.557
2 – 12 (5 – 8)
366
0 (O1)
331
0 – 5 (0 – 4)
1.934
0 – 2 (0 – 2)
239
0 – 3 (0 – 1)
5.984
1 – 9 (O1 – 7)
205
6 – 9 (4 – 5)
2.077
O1
79
0
53
0
101
0
109
0
16.344
3 – 21 (2 – 18) 3
4.695
56 – 69 (68 – 75) 3
228
70 – 90 (71 – 92) 3
339
9 – 18 (4 – 10)
189
3 – 17 (2 – 9)
927
3 – 19 (1 – 7)
638
0 – 13 (9 – 13)
Wechselnd sensibel
Gram-positive Aerobier
Staphylococcus aureus 1
Staphylococcus epidermidis 1
Staphylococcus haemolyticus 1
Gram-negative Aerobier
Citrobacter freundii 1
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae 1
Klebsiella oxytoca 1
Resistent
Gram-positive Aerobier
Corynebacterium jeikeium
Enterococcus faecium
Gram-negative Aerobier
Stenotrophomonas maltophilia
Die klinische Wirksamkeit wurde nachgewiesen.
Die MHK-Werte der natürlich sensiblen Stämme liegen im intermediären Bereich.
3 Anteil Methicillin (Oxacillin)-resistenter Stämme.
1
2
4
achten wurde das Datenmaterial aus mehreren, zumeist multizentrischen Untersuchungen, die in dem Zeitraum von 1998 bis
2002 in Deutschland durchgeführt wurden,
analysiert.
Die Prävalenz der Resistenz kann geographisch und für ausgewählte Spezies variieren; lokale Informationen über die Resistenzsituation sind notwendig, besonders
im Fall von schweren Infektionen. So können Mikroorganismen, die auf Grund von
allgemein gültigen Grenzwerten (s. o.) oder
Informationen als wechselnd sensibel oder
resistent eingestuft werden, abhängig von
der geographischen Lage in der klinischen
Anwendung sensibel sein.
Die Tabelle gibt nur Anhaltspunkte über die
Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen
gegenüber Tazobac sensibel sind oder
nicht.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität (Tier)
Maus
Intravenöse Einzeldosen von 3500 mg Tazobactam/kg Körpergewicht (KG) und
(2000 mg Piperacillin + 500 mg Tazobactam)/kg KG hatten keinen toxischen Effekt
bei der Maus. Bei höheren Kombinationsdosen (4000 mg Piperacillin + 1000 mg Tazobactam)/kg KG wurden Todesfälle, Muskelhypertonus, Tachypnoe und Konvulsionen beobachtet.
Ratte
Intraperitoneale Einzeldosen von 5000 mg
Tazobactam/kg KG und (4000 mg Piperacillin + 1000 mg Tazobactam)/kg KG führten
zu folgenden vorübergehenden Symptomen: nässende Perianalregion, verlangsamte Gewichtszunahme, verminderte Nahrungsaufnahme.
Hund
Intravenöse Einzeldosen von 3000 oder
5000 mg Tazobactam/kg KG führten zu folgenden klinischen Symptomen: Erbrechen,
lockere Stühle. Außerdem kam es zu leichten Blutbildveränderungen (Verminderung
der Erythrozyten und Lymphozyten) und veränderten Serumparametern (erniedrigtes
Kalium, erhöhte AST), die sich innerhalb von
7 Tagen nach der letzten Dosis normalisierten.
Subchronische und chronische
Toxizität (Tier)
Hämatologie und Serumchemie
In 1-, 3- und 6-Monatstoxizitätsstudien wurden bei Ratten reversible Abfälle der roten
Blutkörperchenparameter
(Zellenanzahl,
Hämatokrit und/oder Hämoglobin) bei i.p.
Dosen ab 160 mg Tazobactam/kg KG/d allein oder in Kombination mit 640 mg Piperacillin/kg KG/d beobachtet. Vermindertes
Cholesterol und verminderte Serumtriglyceride wurden in Ratten beobachtet bei i.p.
Dosen ab 1 Monat über 80 mg Tazobactam/
kg KG/d allein oder in Kombination mit
640 mg Piperacillin/kg KG/d. Verminderte
Serumtriglyceride wurden auch in Ratten
beobachtet bei i.p. Dosen über 3 Monate
von 160 mg Tazobactam/kg KG/d allein
oder in Kombination mit 1280 mg Piperacillin/kg KG/d; ebenso wurde dieser Befund in
Ratten erhoben bei i.p. Dosen über 6 Mona1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a
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Tazobacy 2 g/0,5 g
te ab 40 mg Tazobactam/kg KG/d allein
oder in Kombination mit 160 mg Piperacillin/
kg KG/d.
In 1-Monatsstudien in Hunden wurde eine
verminderte Blutplättchenzahl bei i.v. Dosen
ab 160 mg Tazobactam/kg KG/d allein oder
in Kombination mit 640 mg Piperacillin/kg
KG/d gefunden. Bei i.v. Dosen ab 500 mg
Tazobactam/kg KG/d allein oder in Kombination mit 2000 mg Piperacillin/kg KG/d
wurden folgende zusätzliche Befunde erhoben: Abnahme der roten Blutzellparameter;
Abnahme des Serumcholesterols, der Serumtriglyceride und des Gesamteiweißes
sowie erhöhte alkalische Phosphatase, ALT
und AST. Eine reversible Verminderung des
Gesamtalbumins wurde in Hunden beobachtet, die über 6 Monate i.v. Dosen ab
320 mg Piperacillin/kg KG/d und 40 mg Tazobactam/kg KG/d erhielten.
Post mortem-Untersuchungen
Mit zunehmender Tazobactam-Dosis (ab
80 mg Tazobactam/kg KG/d allein oder in
Kombination mit 160 mg Piperacillin/kg
KG/d in Ratten i.p. oder ab 40 mg Tazobactam/kg KG/d allein oder in Kombination mit
160 mg Piperacillin/kg KG/d in Hunden i.v.)
wurde eine Verdichtung des hepatozellulären Glykogens zu mikroskopisch sichtbaren
Aggregaten gefunden. Zusätzlich wurde ein
Anstieg der relativen Lebergewichte beobachtet sowohl in Ratten bei Dosen von
80 mg Tazobactam/kg KG/d allein oder in
Kombination mit 320 mg Piperacillin/kg
KG/d über 6 Monate als auch in Hunden ab
80 mg Tazobactam/kg KG/d oder ab
1280 mg Piperacillin/kg KG/d in Kombination mit 160 mg Tazobactam/kg KG/d.
Renale Zysten wurden sowohl in neonatalen
Hunden gefunden bei i.v. Dosen über 5 Wochen ab 1280 mg Piperacillin/kg KG/d allein
oder in Kombination mit 160 mg Tazobactam/kg KG/d als auch in jungen Hunden bei
i.v. Dosen über 7 Wochen mit 4000 mg Piperacillin/kg KG/d allein oder in Kombination mit 500 mg Tazobactam/kg KG/d.
An der Ratte wurde in subchronischen Studien gezeigt, daß die Sterblichkeit bei i.v.-Injektion in hohem Maße von der Injektionsgeschwindigkeit abhängt. Während z. B. bei
einer Injektionsgeschwindigkeit von 4 ml/
min (Dosis Tazobactam/Piperacillin (500/
2000 mg)/kg KG/d, Volumen 5 ml/kg KG
2mal täglich, Versuchsdauer 11 Tage) 25 %
der Tiere zwischen den Versuchstagen 5
und 7 starben, überlebten alle Tiere bei einer
Injektionsdauer von jeweils 5 min.
Januar 2004
Reproduktionstoxikologie (Tier)
Tierexperimentelle Untersuchungen zur Wirkung von Tazobactam und Piperacillin auf
die Embryonalentwicklung bei der Maus
zeigten bis zu einer Dosis von 3000 mg Tazobactam/kg KG bzw. einer Dosiskombination von (750 mg Tazobactam/3000 mg Piperacillin)/kg KG keine embryotoxischen Effekte. Bei der Ratte waren im maternal-toxischen Bereich (Körpergewichtsdepressionen, erschwerte Atmung, herabgesetzte
motorische Aktivität, urinverschmiertes Fell)
nach 3000 mg Tazobactam/kg KG und bei
der Kombination ab (62,5 mg Tazobactam/
500 mg Piperacillin)/kg KG die Fetengewichte leicht vermindert. Beim Kaninchen
1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a
wirkte Tazobactam ab 40 mg/kg KG und Tazobactam/Piperacillin ab (40 mg/160 mg)/
kg KG deutlich toxisch (typischer Befund bei
der Anwendung von Antibiotika in Kaninchen). Aussagen über einen Einfluß auf Reproduktionsparameter können nicht getroffen werden.
Bei der Untersuchung der Peri-Postnatalentwicklung bei der Ratte waren die Trächtigkeitsdauer nach 1280 mg Tazobactam/kg
KG/d verlängert, die Totgeburtsrate leicht erhöht und die Fetengewichte ab 320 mg Tazobactam/kg KG/d leicht vermindert. Ab
40 mg Tazobactam/kg KG/d war die Neugeborenensterblichkeit bis zum Tag 7 p.p. dosisunabhängig erhöht, die Körpergewichtsentwicklung leicht verzögert.
In der Fertilitätsstudie war nach 640 mg Tazobactam/kg KG/d die Implantationsrate
und bei den Tieren mit Geburt die Anzahl
der Gelbkörper leicht niedriger. Die Wurfgröße war vermindert, die Totgeburtenrate leicht
erhöht und die Körpergewichtsentwicklung
der Nachkommen verzögert. Die Wurfgröße
war ebenso vermindert bei der Dosiskombination ab (640 mg Piperacillin/160 mg Tazobactam)/kg KG/d. Es fanden sich vermehrt
Feten mit verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen ab der Dosiskombination
von (160 mg Tazobactam/640 mg Piperacillin)/kg KG. Die Kombinationen zeigten keinen Einfluß auf die Fertilität der F1-Generation und Embryonalentwicklung der F2-Generation.
Erfahrungen über die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor.
Mutagenität (Tier)
Die Wirkstoffe Piperacillin und Tazobactam
wurden ausführlich bezüglich mutagener
Wirkungen untersucht. Positive Befunde
wurden nur in einem In-vitro-Testsystem in
hohen Konzentrationen erhoben. Derartige
Effekte wurden auch für andere Antibiotika
beobachtet; ihre Ursache ist unklar. Andere
Testsysteme mit dem gleichen genetischen
Endpunkt erbrachten negative Resultate.
Kanzerogenität (Tier)
Es wurde keine Kanzerogenitätsstudie mit
Piperacillin/Tazobactam durchgeführt.
Lokale Verträglichkeit (Tier)
Folgende Befunde wurde erhoben:
– schwere Nekrosen und/oder Ulzerationen:
subkutane Anwendung an der Ratte, Tazobactam/Piperacillin (160/1280 mg)/kg
KG/d (14 Tage)
– Irritationen (Hämorrhagien) der Injektionsstellen:
30 Tage Hund i.m., dosisabhängig, Tazobactam/Piperacillin ab (15/120 mg)/kg
KG/d
– Erythem/Ödem (,,histaminartige Wirkung‘‘):
1 Monat Hund i.v., ab Tazobactam
500 mg/kg KG/d allein und in Kombination mit Piperacillin.
Geringe i.v.-Dosen Tazobactam/Piperacillin bis (160/1280 mg)/kg KG/d (3 bzw.
6 Monate Hund) lösten keine stärkeren
lokalen Reaktionen als die Kontrollösung
aus.
– Intravaskuläre fibrinöse Thromben:
8 Tage Kaninchen i.v. (V. auricularis caudalis), 2mal täglich 20 ml Tazobactam
20 Vol%: bei 1 von 6 Tieren ein makroskopisch und 1 Tier ein nur mikroskopisch erkennbarer Thrombus.
Die Reaktionen nach paravenöser und intraarterieller Injektion von Tazobactam/Piperacillin [(10 mg/40 mg)/ml; jeweils 0,5 ml] am
Kaninchenohr glichen denen nach entsprechenden Gaben von 0,9 % NaCl-Lösung.
13.3 Pharmakokinetik
Resorption:
Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam
werden nach oraler Gabe nicht resorbiert
und sind daher nur parenteral anwendbar.
Verteilung:
Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam
sind ungefähr zu 30 % an Plasmaproteine
gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird nicht von dem
Vorhandensein der anderen Kombination
beeinflußt.
Die Proteinbindung von Tazobactam-Metaboliten ist unbedeutend.
Piperacillin/Tazobactam werden weitgehend in den Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich der Darmschleimhaut,
Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen, verteilt. Die mittleren Gewebekonzentrationen
belaufen sich in der Regel auf 50 bis 100 %
der im Plasma.
Metabolismus:
Piperacillin wird zu einem kleinen mikrobiologisch aktiven Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.
Ausscheidung:
Piperacillin und Tazobactam werden renal
durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion ausgeschieden.
Piperacillin wird schnell in unveränderter
Form ausgeschieden und mit einem Anteil
von 68 % im Urin wiedergefunden. Tazobactam und dessen Metabolit werden primär renal ausgeschieden, wobei 80 % der
applizierten Dosis unverändert und als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden
werden. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden ebenfalls in die Galle ausgeschieden.
Bei einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam an gesunde Probanden lag die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und war von der
Dosis und Infusionszeit unabhängig. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit mit einer sinkenden renalen Clearance.
Tazobactam führt zu keinen signifikanten
Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.
5
Fachinformation
Tazobacy 2 g/0,5 g
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Creatinin-Clearance. Bei einer Creatinin-Clearance Q20 ml/min liegt im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion
bei Piperacillin ein zweifacher und bei Tazobactam ein vierfacher Anstieg der Halbwertszeit vor.
Über die Hämodialyse werden 30 – 50 %
von Piperacillin/Tazobactam und weitere
5 % der Tazobactam-Dosis in Form des
Tazobactam-Metaboliten ausgeschieden.
Die Peritonealdialyse eliminiert nahezu 6 %
der Piperacillin- und 21 % der TazobactamDosen, wobei bis zu 18 % der TazobactamDosis als Tazobactam-Metabolit eliminiert
wird.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Zirrhose) erhöhte sich im Vergleich
zu gesunden Probanden die Halbwertszeit
von Piperacillin und Tazobactam um nahezu
25 % bzw. 18 %.
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
Tazobac 2 g/0,5 g, Trockensubstanz:
5 g 1 Durchstechflasche mit 2,6216 g Trokkensubstanz N 2
Anstaltspackung mit
25 g 1 Durchstechflasche mit 2,6216 g
Trockensubstanz
18. Stand der Information
Januar 2004
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
Wyeth Pharma GmbH
Wienburgstraße 207
48159 Münster
Telefon: (02 51) 2 04-0
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine Verlängerung der Halbwertszeit von Tazobactam um
56 % beobachtet, die durch die bei dieser
Patientengruppe verminderte Nierenleistung erklärbar ist. Eine weitere, über den
Grad der Nierenfunktionseinschränkung angepaßte Dosierungsreduktion ist bei älteren
Patienten nicht nötig.
13.4 Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Piperacillin nach intramuskulärer Injektion beträgt
71 %.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tazobactam nach intramuskulärer Injektion beträgt
83 %.
14. Sonstige Hinweise
Tazobac 2 g/0,5 g enthält 5,5 mmol (127 mg)
Natrium, wodurch der Patient seine gesamte
Natriumeinnahme erhöhen dürfte. Eine Hypokaliämie kann bei Patienten mit niedrigen
Kaliumreserven und unter Begleitmedikationen, die die Kaliumwerte verringern können,
auftreten. Daher wird empfohlen, bei diesen
Patienten in regelmäßigen Abständen Elektrolytbestimmungen durchzuführen.
15. Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Für die gebrauchsfertigen Lösungen (Zubereitung gem. Abschnitt 11.) sollte folgende
Aufbewahrungszeit nicht überschritten werden:
24 Stunden bei Raumtemperatur, wobei die
Sterilität der Lösungen gesichert sein muß.
Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Keine.
6
Zentrale Anforderung an:
BPI Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
1680-w755 -- Tazobac 2 g/0,5 g -- a