Prof. Dr. med. RH Krech Zystadenome und Zystadenokarzinome
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Aus dem Pathologischen Institut des Klinikums Osnabrück Chefarzt: Prof. Dr. med. R.H. Krech Zystadenome und Zystadenokarzinome der intrahepatischen Gallengänge Fallbericht mit Literaturstudium INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des doctor medicinae der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster vorgelegt von Michaela Fischer aus Magdeburg -2002- Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Westfälischen WilhelmsUniversität Münster Aus dem Pathologischen Institut des Klinikums Osnabrück Chefarzt : Prof. Dr. med. R.H. Krech ZUSAMMENFASSUNG Zystadenome und Zystadenokarzinome intrahepatischer Gallengänge Fallbericht mit Literaturstudium Fischer, Michaela Biliäre Zystadenome und Zystadenokarzinome sind extrem seltene Tumoren der Leber. Nur etwa 120 Fälle wurden bisher in der englischsprachigen Literatur publiziert. Das Krankheitsbild ist in vielerlei Hinsicht noch ungeklärt. Ziel der Arbeit war es , ausgehend von zwei eigenen Fallberichten die in der Literatur publizierten Fälle hinsichtlich Klinik, Epidemiologie, Diagnostik und Therapie zu analysieren und mit den eigenen Daten zu vergleichen. Charakteristische pathologische Merkmale wurden aufgezeigt und differentialdiagnostische Gesichtspunkte berücksichtigt. Es zeigte sich, daß diese Tumorentitäten in jedem Lebensalter auftreten, jedoch am häufigsten im mittleren Alter vorkommen. Frauen sind weitaus häufiger betroffen und dominieren in einem Verhältnis von 4:1. Benigne Zystadenome treten fast ausschließlich bei Frauen auf. Bei der geografischen Verteilung fallen erhebliche Unterschiede auf, die durch zivilisatorische Faktoren bedingt sein können. Die Ätiologie und Pathogenese dieser Tumoren ist weiterhin ungeklärt. Am wahrscheinlichsten ist ein kongenitaler Ursprung. Maligne Zystadenokarzinome können auf eine maligne Transformation der benignen Variante zurückzuführen sein. Bei radiologisch aufgefallenen multilokulären zystischen Raumforderungen der Leber muß an ein Zystadenom bzw. Zystadenokarzinom gedacht werden, insbesondere bei Frauen mittleren Alters. In dieser Hinsicht besitzt die Kombination von Sonographie, CT, MRT die größte diagnostische Aussagekraft. Differentialdiagnostisch kommen neben kongenitalen Leberzysten, Hydatidzysten, hämorrhagischen und Echinokokkuszysten auch zystische Metastasen und pyogene Abszesse in Betracht. Eine endgültige Diagnose ist nach wie vor nur histologisch zu stellen. Pathomorphologische Charakteristika dieser multilokulären, zystischen irregulär septierten Tumoren sind eine Bindegewebskapsel, muzinproduzierende Zylinder- oder würfelförmige Zellen mit mesenchymalem Stroma. Die Zystadenokarzinome können aus mehreren irregulären Zellschichten mit papillären Projektionen bestehen und weisen zusätzlich Malignitätskriterien auf. Häufig ist eine Koexistenz von benignen und malignen Arealen zu beobachten. Bei Verdacht auf ein hepatobiliäres Zystadenom oder Zystadenokarzinom sollte eine komplette Resektion des Tumors erfolgen. Diese Resektion ist kurativ und bietet eine relativ gute Prognose. Das hohe Risiko eines Lokalrezidivs, die Tendenz der malignen Entartung und die mögliche Metastasierung verdeutlichen die große Bedeutung einer lebenslangen onkologischen Nachbetreuung aller Patienten, sowohl mit Zystadenom als auch mit Zystadenokarzinom. Tag der mündlichen Prüfung: 12.06.2003 Inhaltsverzeichnis Seite I Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................I Abbildungs- und Tabellenverzeichnis .............................................................................IV Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................................... V 1 Einleitung ..................................................................................................................... 1 1.1 Kurzcharakterisierung der Zystadenome und Zystadenokarzinome ......................... 1 1.2 Fragestellung und Zielsetzung................................................................................... 2 2 Material und Methoden .............................................................................................. 3 3 Kasuistiken ................................................................................................................... 5 3.1 Kasuistik 1 ................................................................................................................. 5 3.1.1 Symptomatik und präoperative Diagnostik ....................................................... 5 3.1.2 Therapie ............................................................................................................. 7 3.1.3 Morphologie ...................................................................................................... 7 3.1.4 Postoperativer Verlauf....................................................................................... 9 3.2 Kasuistik 2 ............................................................................................................... 10 4 3.2.1 Symptomatik und präoperative Diagnostik ..................................................... 10 3.2.2 Therapie ........................................................................................................... 11 3.2.3 Morphologie .................................................................................................... 11 3.2.4 Postoperativer Verlauf..................................................................................... 14 Ergebnisse derLiteraturstudie ................................................................................. 15 4.1 Allgemeines ............................................................................................................. 15 4.2 Epidemiologische Faktoren ..................................................................................... 15 4.3 Klinische Symptomatik ........................................................................................... 18 4.4 Laborchemische Befunde ........................................................................................ 20 4.5 Apparative Diagnostik............................................................................................. 21 4.6 Therapeutische Methoden........................................................................................ 27 4.7 Lokalisation und Ausdehnung der zystischen hepatobiliären Tumoren.................. 29 4.8 Prognose .................................................................................................................. 31 Inhaltsverzeichnis 5 Seite II Diskussion................................................................................................................... 33 5.1 Ätiologie und Pathogenese ...................................................................................... 34 5.2 Epidemiologie.......................................................................................................... 38 5.3 Diagnostik................................................................................................................ 39 5.3.1 Klinische Symptomatik ................................................................................... 39 5.3.2 Laborchemische Untersuchungen.................................................................... 40 5.3.3 Apparative Diagnostik..................................................................................... 41 5.4 Differentialdiagnose ................................................................................................ 46 5.5 Therapie ................................................................................................................... 47 5.6 Prognose .................................................................................................................. 49 5.7 Komplikationen ....................................................................................................... 51 5.8 Pathomorphologie.................................................................................................... 51 5.8.1 Makroskopisches Erscheinungsbild ................................................................ 51 5.8.2 Mikroskopisches Erscheinungsbild ................................................................. 53 6 Fazit für die Praxis .................................................................................................... 56 7 Literaturverzeichnis .................................................................................................. 58 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Seite III Abbildungsverzeichnis Abb.1: Systematische Einteilung der Lebertumoren 1 Abb.2: Computertomogramm 6 Abb.3: Zystadenom der Leber 8 Abb.4: Zystadenom der Leber 8 Abb.5: Zystadenokarzinom der Leber 12 Abb.6: Zystadenokarzinom der Leber 12 Abb.7: Zystadenokarzinom der Leber 13 Abb.8: Altersverteilung 15 Abb.9: Geschlechtsverteilung 16 Abb.10: Herkunftsländer 17 Abb.11: Symptomatik 18 Abb.12: Beschwerdedauer 19 Abb.13: Sonografie 21 Abb.14: Computertomografie 22 Abb.15: Magnetresonanztomografie 23 Abb.16: Angiografie 24 Abb.17: Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie 25 Abb.18: Feinnadelaspiration 26 Abb.19: Biopsie 27 Abb.20: Operative Massnahmen 28 Abb.21: Tumorlokalisation 29 Abb.22: Intrahepatische Tumorlokalisation 30 Tabellenverzeichnis Tab.1: Analysierte Parameter 4 Abkürzungsverzeichnis Seite IV Abkürzungsverzeichnis 5-FU 5-Fluorouracil A. Arteria Abb. Abbildung AFP α-Fetoprotein AK Antikörper AP Alkalische Phosphatase BCA Biliäres Zystadenom bzw. beziehungsweise CA 125 Carboanhydrase 125 CA 19-9 Carboanhydrase 19-9 CA 72-4 Carboanhydrase 72-4 ca. circa CD Caroli Disease CEA Carcinoembryonales Antigen cm Zentimeter CMS Zystadenom mit mesenchymalem Stroma CT Computertomografie d.h. das heißt DSA Digitale Subtraktionsangiografie ERCP Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie GOT Glutamatoxalacatattransferase GPT Glutamatpyruvattransferase HCMS Hepatobiliäres Zystadenom mit mesenchymalem Stroma HE Hämatoxylin-Eosin l Liter LL Leberlappen mg Milligramm ml Milliliter mm Millimeter MRT Magnetresonanztomografie Npl. Neoplasma Abkürzungsverzeichnis Seite V s. siehe S. Seite T1 Relaxationszeit 1 T2 Relaxationszeit 2 Tab. Tabelle Tbl. Tablette u.a. unter anderem U units US Ultraschall Vgl. vergleiche z.B. zum Beispiel α-SMA α-smooth muscle antibody γ-GT γ-Glutamyltransaminase Einleitung 1 1.1 Seite 1 Einleitung Kurzcharakterisierung der Zystadenome und Zystadenokarzinome Zystadenome und Zystadenokarzinome sind solide Tumoren, welche im Gegensatz zu mesenchymalen Geschwülsten aus epithelialem Gewebe entstehen. Die benignen epithelialen Tumoren gehen vom Drüsenepithel oder von der Schleimhaut aus. Die malignen Tumoren zeigen dabei ähnliche Wachstumsmuster wie gutartige Tumoren. Sie bestehen aus ein- oder mehrkammrigen Zysten und werden durch ihre Schleimproduktion charakterisiert (Devaney et al. 1994; Ishak et al. 1977). Diese Geschwülste können in nahezu jedem Organsystem vorkommen. Grösstenteils werden sie im Pankreas und im Ovar gefunden (Reina-Duarte et al. 1999; Levy et al. 1995; Gupta und al-Ansari 1993). Das Zystadenokarzinom ist der häufigste histologische Typ der Ovarialkarzinome (35-70 %) (Thorhorst 1999). Die biliären Zystadenome und Zystadenokarzinome sind extrem seltene Tumoren der Leber. Bisher wurden nur etwa 120 Fälle in der englischsprachigen Literatur publiziert (Wittekind und Tannapfel 2000). Sie gehen vom Gallengangsepithel aus und treten meist multilokulär auf (Edmondson 1958). Diese Neoplasien imponieren als solitäre Leberläsionen, welche aus multiplen Zysten mit unterschiedlichem Inhalt bestehen und von einer dicken Kapsel umgeben sind (Gadzijev et al. 1996; Adam und Nonas 1995; Wheeler und Edmondson 1985). Systematische Einteilung der Lebertumoren Epitheliale Lebertumoren Benigne Tumoren -Leberzelladenom -Biliäres Adenom -Biliäre Papillomatose -Biliäres Zystadenom Maligne Tumoren -Hepatozelluläres Karzinom -Fibrolammelläres Karzinom -Hepatoblastom -Spindelzellig differenziertes HCC -Cholangiozelluläres Karzinom -Plattenepithelkarzinom -Zystadenokarzinom -kombiniertes HCC/CCC Mesenchymale Lebertumoren Benigne Tumoren -Angiomyolipom -Lymphangiom -Hämangiom -Infantiles Hämangioendotheliom Maligne Tumoren -Angiosarkom - Fibrosarkom -Malignes fibröses Histiozytom -Leiomyosarkom -Malignes Schwannom -Rhabdomyosarkom -Malignes epitheloides Hämangioendotheliom Abb.1: Systematische Einteilung der Lebertumoren (modifiziert nach Ishak et al. 1994) Einleitung Seite 2 Diese hepatobiliären Tumoren wachsen sehr langsam und können enorme Ausmaße erreichen, bevor sie symptomatisch werden. Oft verursachen sie nur uncharakteristische abdominelle Symptome, sodass die Diagnose, trotz der großen Vielfalt an bildgebenden Verfahren, nach wie vor schwierig zu stellen und präoperativ oft überhaupt nicht möglich ist (Mantke et al. 2001; Hwang et al. 2000; Horsmans et al. 1997). Die präzise Diagnose, unter besonderer Berücksichtigung differentialdiagnostischer Gesichtspunkte, ist die Voraussetzung für die Erarbeitung eines Behandlungskonzeptes und ein optimales operatives Management. 1.2 Fragestellung und Zielsetzung Das Krankheitsbild der biliären Zystadenome und der Zystadenokarzinome ist in vielerlei Hinsicht noch ungeklärt. Das Anliegen dieser Arbeit besteht darin, das Krankheitsbild, anhand zweier eigener Fälle darzustellen. Dazu werden die dokumentierten Fälle der Literatur in Hinblick auf Epidemiologie, Klinik und Diagnostik analysiert und mit den eigenen Fällen verglichen. Es werden charakteristische pathologische Merkmale aufgezeigt und differentialdiagnostische Gesichtspunkte berücksichtigt. Verschiedene Theorien zu Ätiologie und Pathogenese werden gegenübergestellt. Des weiteren sollen in diesem Zusammenhang die diagnostischen Möglichkeiten und Behandlungsmethoden dargestellt und hinsichtlich Erfolg und Prognose beurteilt werden. Material und Methoden 2 Seite 3 Material und Methoden Im Jahre 1999 sind an der Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Thoraxchirurgie des Klinikums Osnabrück 2 Patientinnen mit einem hepatobiliären Zystadenom bzw. Zystadenokarzinom diagnostiziert und behandelt worden. Im Rahmen dieser Arbeit werden diese Fallbeschreibungen vorgestellt. Weitere 107 Fälle, die in der englischsprachigen Literatur aus den Jahren 1977-2000 von verschiedenen Autoren beschrieben worden sind, kommen zur Auswertung. Dabei werden epidemiologische Faktoren, klinische und laborchemische Befunde, diagnostische Verfahren und therapeutische Methoden analysiert . Des weiteren werden charakteristische pathologische (makroskopische, histologische, immunhistochemische) Merkmale, Größe und Lokalisation der Tumoren sowie prognostische Kriterien in die Auswertung miteinbezogen und mit den eigenen Fällen verglichen. Epidemiologische Faktoren Alter Geschlecht Herkunft Klinische Befunde Art der Beschwerden Unwohlsein, allg. Schwäche Übelkeit, Erbrechen Oberbauchschmerz Tastbare Resistenz Ikterus Fieber, Gewichtsabnahme, Aszites Beschwerdedauer Laborchemische Befunde Cholestaseparameter: direktes/indirektes Bilirubin, GPT; Hepatitisserologie GT, AP, GOT, Material und Methoden Apparative Diagnostik Seite 4 Sonografie (US) Computertomografie (CT) Magnetresonanztomografie (MRT) Digitale Subtraktionsangiografie (DSA) Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) Feinnadelaspirationszytologie (FAZ) Biopsie Therapeutische Methoden Drainage/Marsupialisation partielle/radikale Tumorresektion Lebersegmentresektion/Lobektomie Chemotherapie Pathologische Merkmale Lokalisation makroskopisch Ausdehnung Struktur Zystenbegrenzung Zysteninhalt mikroskopisch Epithel Stroma Malignitätsmerkmale Prognose Überlebenszeit Rezidiv Maligne Transformation Tab.1: Analysierte Parameter Kasuistiken 3 Seite 5 Kasuistiken 3.1 3.1.1 Kasuistik 1 Symptomatik und präoperative Diagnostik Die 50-jährige Patientin (K.O.) wurde erstmalig im Juni 1999 in der Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Thoraxchirurgie des Klinikums Osnabrück vorstellig. Sie berichtete über ein seit etwa 6 Monaten bestehendes Druckgefühl im rechten Oberbauch, welches in den Rücken ausstrahlte. Gewichtsabnahme oder andere Symptome wurden verneint. Anamnestisch waren eine Adipositas permagna, eine Hysterektomie 1995, eine Armoperation 1993 und ein Mammakarzinom in situ vor 1996 bekannt. In einem auswärtigen CT vom 10.06.1999 fand sich eine 10,5 x 9,3 cm messende polyzyklische zystische Formation. Die Septen waren kräftig ausgebildet und gut durchblutet. Verkalkungen waren nicht sichtbar. Die Gallenblase und der Pankreaskopf erschienen abgedrängt. Diese Struktur wurde als eine Echinokokkus granulosus Zyste gewertet. Im weiteren Verlauf wurde an unserer Klinik eine Abdomensonografie (22.06.1999) durchgeführt. Dabei zeigte sich im rechten Leberlappen eine 6,5 x 8,7 cm messende rundliche Raumforderung mit Septierungen und kaudal lokalisierten Verkalkungen. Die Gallengänge waren nicht gestaut. Die restlichen Oberbauchorgane waren unauffällig. Es erhärtete sich der Verdacht auf eine Echinokokkuszyste. Des weiteren wurde eine Angiografie der Bauchgefäße veranlasst. Dabei zeigte sich eine Zyste, welche mit ihrem dorsalen Anteil an der Vena cava lokalisiert war. Es fanden sich keine pathologischen Gefäße oder eine irreguläre Blutversorgung der zystischen Raumforderung. Laborchemisch fand sich lediglich eine Erhöhung der -GT von 46 U/l (normal:4-18 U/l). Die anderen Leberwerte wie GOT, GPT und auch die AP sowie die Tumormarker (CEA und AFP) waren unauffällig. Kasuistiken Abb. 2: Computertomogramm Seite 6 Kasuistiken 3.1.2 Seite 7 Therapie Im präoperativen Verlauf wurde eine Mebendazoltherapie nach dem Schema 1x1 Tbl. Vermox über 10 Tage, dann eine 5-tägige Pause und danach 10 weitere Tage Vermox durchgeführt. Bei der am 20.07.1999 durchgeführten Operation fand sich im Bereich des rechten Leberlappens (Segment 5 und 6) eine Zyste mit einem Durchmesser von etwa 10 cm, welche der Pfortader und dem Ductus choledochus anlag und die Gallenblase verdrängte. Es erfolgte die Cholezystektomie und eine komplette Zystenresektion mit Anlage einer Drainage an den Resektionsrändern. 3.1.3 Morphologie Makroskopisches Bild Makroskopisch zeigte sich eine 163 g schwere multilokuläre Leberzyste. Sie war außen und innen glatt begrenzt. Es entleerte sich rötliche Flüssigkeit. Mikroskopisches Bild In der mikroskopischen Untersuchung wurde eine fibröse Zystenwand mit darin befindlichen Nervenfaserproliferationen und chronischem Entzündungsinfiltrat sichtbar. Die Zyste war mit hochprismatischem, teils serösem, teils muzinösem Epithel ausgekleidet. Atypien waren nicht vorhanden. Es wurde die Diagnose eines multilokulären Zystadenoms des rechten Leberlappens gestellt. Kasuistiken Abb. 3: Zystadenom der Leber, HE-Färbung, 250 fach Auskleidung der Zystenwände durch hochprismatisches Epithel mit basalständigen Kernen, keine Zell- und Kernpolymorphien Abb. 4: Zystadenom der Leber, HE-Färbung, 350 fach Zystenwandepithel (seröser Typ) mit hochprismatischen Epithelzellen mit basalständigen Nukleoli ohne Polymorphismen Seite 8 Kasuistiken 3.1.4 Seite 9 Postoperativer Verlauf Postoperativ enteerte sich über die Drainage sich anhaltend galliges Sekret mit bis zu 400 ml täglich. Die aus diesem Grund am 6. postoperativen Tag durchgeführte ERCP zeigte einen unauffälligen Befund. In der Sonografie war ein als unauffällig anzusehender Flüssigkeitsverhalt von 17 mm sichtbar. Im weiteren Verlauf zeigte sich eine persistierende Sekretion von täglich 130 ml, woraufhin am 15. postoperativen Tag eine weitere ERCP veranlasst wurde. Bei dieser Untersuchung wurde eine Papillotomie durchgeführt und ein Stent zum besseren Galleabfluß implantiert. Daraufhin zeigte sich laborchemisch ein Anstieg der Lipase auf 1190 U/l (normal: <200 U/l) und der Amylase auf 270 U/l (normal: <120 U/l), welche aber im weiteren stationären Verlauf rückläufig waren. Die Sekretionsmenge sank auf 60 ml täglich ab und erschien deutlich seröser. Während des weiteren stationären Aufenthaltes kam es wieder zu einem Anstieg der Sekretionsmenge, aber auf Drängen der Patientin wurde sie in die ambulante Nachbetreuung entlassen und der weitere Verlauf war unauffällig. Kasuistiken 3.2 3.2.1 Seite 10 Kasuistik 2 Symptomatik und präoperative Diagnostik Im Juni 1999 wurde die 79 jährige aus Kasachstan stammende Patientin (M.R.) stationär in die Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Thoraxchirurgie des Klinikums Osnabrück aufgenommen. Sie klagte über seit 6 Monaten bestehende Schmerzen im rechten Oberbauch, welche in den Rücken ausstrahlten. Außerdem berichtete sie über eine Gewichtsabnahme von 3 kg innerhalb 1 Woche. Bei der klinischen Untersuchung war ein etwa hühnereigroßer Tumor im rechten Oberbauch tastbar. Mittels einer 6 Monate zuvor durchgeführten Gastroskopie mit Biopsie wurde eine Helicobacter pylori Gastritis diagnostiziert. Eine im gleichen Zeitraum aufgrund des Verdachts auf ein Nierenneoplasma veranlaßte Computertomografie zeigte eine 9 cm große zystische Einlagerung im Leberparenchym mit multiplen Septen und kaudal gelegenen kleinen Tochterzysten. Alle anderen Bauchorgane erschienen unauffällig. Es wurde der dringende Verdacht auf eine Echinokokkuszyste der Leber geäußert. Ein Nierentumor konnte nicht bestätigt werden. Ein weiteres CT (Juni/1999) wies eine im rechten Leberlappen gelegene rundliche Läsion mit einer Größe von ca. 12 x 12 cm Durchmesser und fraglichen septenartigen Strukturen nach und bestätigte damit die Diagnose einer an Größe zunehmenden Echinokokkuszyste. Auch angiografisch fand sich eine große zystische Raumforderung im rechten Leberlappen. Die diese Läsion versorgenden Gefäße waren bogig ausgezogen. Pathologische Gefäße fanden sich aber nicht. In der präoperativen Laboruntersuchung zeigten sich erhöhte -GT-Werte von 95 U/l (normal: 4-18 U/l), eine diskret erhöhte GOT von 27 U/l (normal: <15 U/l) und eine GPT von 26 U/l (normal: <17 U/l) sowie eine AP von 361 U/l (normal: 60-170 U/l). Der Tumormarker CA 19-9 war erhöht und lag bei 100 U/l (normal: 0-37 U/l), das CEA war unauffällig. Die Echinokokken-AK waren negativ. Kasuistiken 3.2.2 Seite 11 Therapie Auch bei dieser Patientin wurde präoperativ Mebendazol zur Therapie der Echinokokken verabreicht. Bei der am 30.06.1999 durchgeführten Operation stellten sich im Bereich des gesamten rechten Leberlappens an der Unterfläche zwei Zysten mit einer Gesamtgröße von 15 x 10 cm dar. Intraoperativ wurde die größere Zyste eröffnet und es entleerte sich klares Sekret. Die Zysten wurden komplett reseziert, die Gallenblase entfernt und eine Drainage zum Abfluß des Wundsekrets eingelegt. 3.2.3 Morphologie Makroskopisches Bild Der makroskopische Befund zeigte eine 27 g schwere multilokuläre Zyste mit einem maximalen Durchmesser von 11 cm, welche partiell eröffnet war. Es entleerte sich reichlich klares gelblich-bräunliches sowie teilweise eingedicktes grünlich-gelbliches Sekret als auch nekrotisches Material. In der Zystenwandung waren auch solide Abschnitte mit polypöser Auffaltung erkennbar. Die Schnittränder erschienen weißlich und nekrotisch. Mikroskopisches Bild Im mikroskopischen Schnittpräparat stellte sich eine mit muzinösem Epithel ausgekleidete Zystenwand dar. Es konnten Übergänge in ein mittelgradig differenziertes muzinöses Adenokarzinom mit Infiltration des Stromagewebes gefunden werden. Dabei wurden die Resektionsränder aber nicht überschritten. Es wurde ein mittelgradig differenziertes multilokuläres Zystadenokarzinom der Gallenwege, histologisch G2, pT1a, diagnostiziert. Kasuistiken Abb. 5: Zystadenokarzinom der Leber, HE-Färbung, 200 fach Papilläre Auffaltung des Epithels mit kleinherdigen Nekrosen. Deutliche Zell- und Kernpolymorphie, keine basalständige Ausrichtung der hyperchromatischen Zellkerne Abb. 6: Zystadenokarzinom der Leber, HE-Färbung, 350 fach Karzinomepithel ohne polare Lagerung der Kerne; erhebliche Kerngrössenvarianten. Mitose Seite 12 Kasuistiken Abb. 7: Zystadenokarzinom der Leber, Ladewig-Färbung, 280 fach Aneinanderlagerung atypischer Drüsen im Bereich der invasiven Abschnitte mit Auflösung der Drüsenstrukturen Seite 13 Kasuistiken 3.2.4 Seite 14 Postoperativer Verlauf Nach 2-tägiger postoperativer Versorgung auf der Intensivstation konnte die Patientin auf die Normalstation verlegt werden. In einer postoperativen ERCP fiel eine Verbindung der rechtseitigen intrahepatischen Gallengänge mit einer unregelmäßig begrenzten zystischen Läsion im rechten Leberlappen auf. Zur Entlastung wurde eine Papillotomie durchgeführt. In einer weiteren ERCP-Kontrolle war eine Aerobilie nachweisbar und der bekannte zystische Hohlraum stellte sich luftgefüllt dar. Die Verbindung der Gallengänge mit dieser zystischen Läsion ließ sich weiterhin nachweisen. Eine Gallengangsendoprothese wurde implaniert. Eine Sonografiekontolle am 30. postoperativen Tag zeigte die Flüssigkeitsresorption im rechten Leberlappen. Die in den Laborkontrollen noch erhöhten Leberwerte ( -GT, GOT, GPT) als auch die AP waren im weiteren Verlauf rückläufig. Die Patientin wurde in die onkologische Nachsorge entlassen. Ergebnisse 4 4.1 Seite 15 Ergebnisse der Literaturstudie Allgemeines Insgesamt wurden 109 Fälle hepatobiliärer zystischer Tumoren ausgewertet. Davon entsprachen 63 den Zystadenomen und 46 Fälle den Zystadenokarzinomen. Es sind nicht alle verfügbaren Fallreportagen für die Auswertung herangezogen worden, da oftmals nur wenige der für die Analyse erforderlichen Parameter genau beschrieben und differenziert wurden. 4.2 Epidemiologische Faktoren Alter und Geschlecht Die Zystadenome traten grundsätzlich in jedem Lebensalter auf. In den meisten Fällen waren Frauen mittleren Alters betroffen. Das Patientenalter der Zystadenome variierte zwischen 17 und 86 Jahren. Der Altersdurchschnitt dieser Patienten betrug 51 Jahre. Bei den Zystadenokarzinomen bewegte sich das Alter zwischen 23 und 87 Jahren. Der Altersdurchschnitt war jedoch um 9 Jahre höher als beim Zystadenom und lag bei 60,1 Jahren. Altersverteilung 18 Anzahl der Patienten (n) 20 16 15 12 11 Zystadenokarzinom 8 10 Zystadenom 11 11 7 5 3 5 0 0-9 10-19 2 20-29 2 1 30-39 40-49 50-59 60-69 Alter der Patienten (Jahre) Abb. 8: Altersverteilung (s. Anhang) 70-79 1 1 80-89 90-99 Ergebnisse Seite 16 85 von insgesamt 109 Patienten waren Frauen. Dies entsprach einem Verhältnis von Frauen zu Männern von etwa 4 zu 1. Bei den Zystadenomen dominierte eindeutig das weibliche Geschlecht in 61 von 63 Fällen (96,8 %). Bei der malignen Variante hingegen lag das Geschlechtsverhältnis bei nahezu 1 zu 1 (21 männliche und 25 weibliche Patienten). Anzahl der Patienten (n) Geschlechtsverteilung 70 60 50 40 30 20 10 0 61 männlich 21 weiblich 25 2 Zystadenokarzinom Abb. 9: Geschlechtsverteilung (s. Anhang) Zystadenom Ergebnisse Seite 17 Herkunft Der größte Teil der Patienten mit hepatobiliären zystischen Tumoren stammte aus Nordamerika (n=44) und ein weiteres Drittel (33,9 %, n=37) aus Asien. In 25,7 % der Fälle (n=28) handelte es sich um Europäer. Bei den Patienten mit Zystadenokarzinom hingegen waren die Asiaten eindeutig prädestiniert (60,9 %). Slowenien: 6 Italien: 1 Großbritannien: 3 Frankreich: 2 Griechenland: 1 Finnland: 4 Deutschland: 8 Österreich: 1 Belgien:1 Schweiz: 1 Japan: 25 Korea: 3 USA: 44 Hong Kong: 3 Taiwan: 5 Singapur: 1 Abb. 10: Herkunftsländer (s. Anhang) Ergebnisse 4.3 Seite 18 Klinische Symptomatik Art der Beschwerden Die Patienten klagten meist über unspezifische abdominelle Beschwerden. Dabei wurden keine gravierenden Unterschiede zwischen den Zystadenomen und den – karzinomen deutlich. In 60 der 109 Fälle (55 %) traten mehrere Symptome gleichzeitig auf (bis zu 6). Am häufigsten präsentierten die Patienten einen tastbaren Tumor bei der Erstuntersuchung (66 Fälle). Etwa die Hälfte der Patienten (53 von 109) wurden aufgrund uncharakteristischer Oberbauchschmerzen auffällig. 32 Patienten beklagten Unwohlsein und allgemeine Schwäche, 14 Patienten litten an Übelkeit und Erbrechen und in 10 Fällen trat ein Ikterus auf. Weitere Symptome waren Fieber (9 Patienten), Krämpfe (9 Patienten), Gewichtsabnahme (8 Patienten) und Aszites (5 Patienten). Symptomatik hepatobiliärer zystischer Tumoren 66 60 53 50 32 40 30 10 9 9 8 Abb. 11: Symptomatik (s. Anhang) Gew.abn. Krämpfe Fieber Ikterus Übelk./Erbr. Unwohlsein 0 tastb.TU 10 5 Aszitis 14 20 OBSchmerz Anzahl der Patienten (n) 70 Ergebnisse Seite 19 Beschwerdedauer Die Patienten berichteten meist über eine längere Anamnese unspezifischer abdomineller Beschwerden. Dabei variierte die Beschwerdedauer erheblich. Einige Patienten gaben eine kurze Anamnese mit einer Symptomatik von nur drei Tagen Dauer an. Im Gegensatz dazu traten die Beschwerden bei anderen Patienten intermittierend auf und bestanden bis zu 20 Jahre lang. Die Beschwerdedauer lag aber bei den meisten Patienten (40,0 %) zwischen 1 und 12 Monaten. In 9,2 % der Fälle (n=10) waren die Patienten asymptomatisch und der Tumor wurde zufällig diagnostiziert. Oftmals konnte die Dauer der Symptome jedoch nicht mehr Anzahl der Patienten (n) genau angegeben werden (n=44, 40,4 %). Beschwerdedauer 20 15 10 5 0 asympt. 0-4 Wo. 1-12 Mon. 1-5 J. Beschwerdedauer Zystadenokarzinom Abb. 12: Beschwerdedauer (n=69) (s. Anhang) Zystadenom 6-20 J. Ergebnisse 4.4 Seite 20 Laborchemische Befunde Nur bei 19,3 % der ausgewerteten Patienten traten erhöhte Laborparameter auf. Dazu zählten direktes und indirektes Bilirubin, alkalische Phosphatase (AP), -Glutamyltransaminase ( -GT), Glutamyloxalacetattransferase (GOT) und Glutamylpyruvattransferase (GPT). Diese Laborparameter zeigten eine Gallengangsobstruktion an und konnten weitere diagnostische Hinweise geben. Bei 6,5 % der Zystadenome und bei 8,7 % der Zystadenokarzinome wurden erhöhte Tumormarker gemessen. Dazu gehörten in insgesamt 7 Fällen das CA 19-9 und in einem Fall das Karzinoembryonale Antigen (CEA). Das -Fetoprotein (AFP) war in keinem Fall pathologisch erhöht. Ein Patient mit einem Zystadenokarzinom präsentierte eine positive Hepatitisserologie. Dies gilt allerdings nicht als labordiagnostisches Standardverfahren, sodass eventuelle weitere positive Hepatitisfälle unerkannt blieben. Ergebnisse 4.5 Seite 21 Apparative Diagnostik Sonografie (US) Die Sonografie galt als Methode der ersten Wahl in der Diagnostik von Läsionen der Leber, anderen parenchymatösen Organen und daran angrenzenden Strukturen. Sie wurde bei 82 % der Patienten, dass heißt bei 71,4 % der Zystadenome und bei 95,6 % der Zystadenokarzinome, durchgeführt. Neben anderen bildgebenden Verfahren lieferte sie einen entscheidenden Beitrag in der Differentialdiagnostik zystischer Leberläsionen. Die sonografische Darstellung gestattete eine genaue morphologische Beurteilung der Leberläsion. Intrazystische Schleimhautwucherungen Septierungen, konnten Wandverdickungen dargestellt werden. Die und knotige Echogenität des Zysteninhalts ließ gewisse Rückschlüsse auf die Zusammensetzung zu. Kalzifikationen wurden auch sichtbar. Eine eindeutige Diagnose des Tumors war mittels Ultraschall jedoch nicht möglich, ebenso wenig wie die Differenzierung zwischen gutartig und bösartig. Anzahl der untersuchten Patienten (%) Sonografie 95,6 71,4 100 80 60 40 20 0 Zystadenom Abb. 13: Sonografie (s.Anhang) Zystadenokarzinom Ergebnisse Seite 22 Computertomografie (CT) Die Computertomografie stellte ein sehr gutes diagnostisches Verfahren dar. Sie lieferte weitere Hinweise zur genaueren Diagnosefindung. Die Größe des Tumors, die genaue Ausdehnung und die Beziehungen zu den Nachbarorganen ließen sich gut beurteilen. Septierungen und Knötchen waren mittels Kontrastmittel darstellbar. Bei 84,1 % der Zystadenome und bei 67,4 % der Zystadenokarzinome wurde die Computertomografie als diagnostisches Mittel herangezogen. Computertomografie Anzahl der untersuchten Patienten (%) 84,1 67,4 100 80 60 40 20 0 Zystadenom Abb. 14: Computertomografie (s. Anhang) Zystadenokarzinom Ergebnisse Seite 23 Magnetresonanztomografie (MRT) Das Magnetresonanztomogramm diente in erster Linie der exakten Beschreibung der Weichteilstrukturen. Im Tı-gewichteten Bild imponierten die Zysten homogen signalarm, im T2- gewichteten Bild hingegen zeigten sie einen für flüssigkeitsgefüllte Hohlräume typischen starken Signalanstieg. Unter Kontrastmittelapplikation wurde eine scharfe Abgrenzbarkeit des Tumors gegenüber dem Lebergewebe sichtbar. Eine genaue Beurteilung der Lage des Tumors in bezug auf umliegende Gefäßstrukturen konnte so ermöglicht werden. In 16,3 % der benignen Tumore und in 11,9 % der malignen Variante wurde das MRT zur Diagnostik hinzugezogen. Magnetresonanztomografie Anzahl der untersuchten Patienten (%) 100 80 60 40 16,3 11,9 20 0 Zystadenom Abb. 15: Magnetresonanztomografie (s. Anhang) Zystadenokarzinom Ergebnisse Seite 24 Angiografie Die Angiografie führte in diesen Fällen selten zur Diagnose und war eher als ergänzendes diagnostisches Mittel anzusehen. Präoperativ konnte sie Hinweise zur Beurteilung der Dignität geben und zur Beschreibung der vaskulären Anatomie beitragen. In 31,9 % der Fälle (28,6 % der Zystadenome und 35,7 % der Zystadenokarzinome) wurde die Angiografie durchgeführt. Sie zeigte hypovaskularisierte Bereiche mit Dehnung und Verdrängung umgebender Gefäße. Diese feinen abnormalen Gefäße in der Peripherie ließen die Einwanderung in die Läsion und die Korrespondenz mit den Septen erkennen. Eine Kontrastmittelansammlung konnte in der Kapsel und in den Septen beobachtet werden. Die Anwesenheit abnormaler Gefäße in der Tumorkapsel sprach für ein Neoplasma. Angiografie Anzahl der untersuchten Patienten (%) 100 80 60 28,6 35,7 40 20 0 Zystadenom Abb. 16: Angiografie (s. Anhang) Zystadenokarzinom Ergebnisse Seite 25 Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) Die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie wurde zur anatomischen Darstellung des Gallengangsystems genutzt. Sie war diagnostisch sinnvoll bei Patienten mit biliärer Obstruktion. In diesen Fällen diente sie dem Ausschluß von Verbindungen zwischen dem zystischen Tumor und den Gallengängen und wurde bei 16,3 % der Patienten mit biliärem Zystadenom und bei 19,0 % der Karzinompatienten durchgeführt. Die intraoperative Cholangiografie wurde zur Differenzierung zwischen intra- und extraduktal wachsenden Tumoren herangezogen. Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie Anzahl der untersuchten Patienten (%) 100 80 60 40 16,3 19,0 20 0 Zystadenom Zystadenokarzinom Abb. 17: Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (s. Anhang) Ergebnisse Seite 26 Feinnadelaspiration Die perkutane Feinnadelaspiration diente der Gewinnung von Zystenflüssigkeit aus dem Tumor. Die aspirierte Flüssigkeit wurde zur Evaluierung der Dignität der tumorösen Läsion mittels Zytologie herangezogen und konnte beim Ausschluß von Leberabszessen und zystischen Metastasen behilflich sein. Bei 4,1 % der benignen und bei 31,0 % der malignen Tumoren kam dieses Verfahren zum Tragen. Anzahl der untersuchten Patienten (%) 100 Feinnadelaspiration 80 31,0 60 40 4,1 20 0 Zystadenom Zystadenokarzinom Abb. 18: Feinnadelaspiration (s. Anhang) Biopsie Die ultraschallgesteuerte Biopsie galt als die sicherste Methode in Hinblick auf eine exakte präoperative Diagnose, da das entnommene Material histologisch aufgearbeitet und somit genau differenziert werden konnte. Da dieses Verfahren das Risiko der Tumorzelldissemination in sich barg, musste es sehr kritisch bewertet werden. Aufgrund dieser Tatsache wurde es in der Praxis selten angewandt (bei insgesamt 5,6 % der Patienten mit hepatobiliären Tumoren). Der intraoperative Schnellschnitt wurde deshalb zur endgültigen Diagnosefindung bevorzugt. Ergebnisse Seite 27 Anzahl der untersuchten Patienten (%) 100 Biopsie 80 60 40 6,1 4,9 20 0 Zystadenom Zystadenokarzinom Abb. 19: Biopsie (s. Anhang) In zwei Fällen wurde der hepatobiliäre Tumor erst post mortem mit Hilfe der Autopsie diagnostiziert. Eine Beurteilung der Dignität sowie die endgültige Diagnosestellung war jedoch in allen Fällen, trotz der Vielfältigkeit der heutigen diagnostischen Möglichkeiten, nur histologisch möglich. 4.6 Therapeutische Methoden Operative Maßnahmen Die chirurgischen Möglichkeiten in der palliativen Behandlung von hepatobiliären Tumoren schlossen sowohl die Drainage, die Marsupialisation und die Zystoenterostomie, als auch die partielle Exzision, die epitheliale Elektrokoagulation und die Zystenfenestration ein. Ebenso gehörten die radikale Tumorresektion, die Lebersegmentresektion und die Lobektomie dazu und waren als kurative operative Verfahren einzuordnen. Ergebnisse Seite 28 Obwohl die Drainage oder Marsupialisation in einigen Fällen auch nur diagnostische Zwecke erfüllte, wurden insgesamt 9,4 % der Patienten mit Hilfe dieser Verfahren behan-delt. Davon entfielen 6,3 % auf die Zystadenome und 14,0 % auf die Zystadenokarzinome. Diese Methoden waren jedoch nicht in jedem Fall erfolgreich. Einige Patienten zeigten Rezidive oder die Verschleppung von Tumorzellen mit dem Resultat einer Peritonealkarzinose und dem Tod der Patienten. In einigen Fällen wurden mehrere operative Interventionen nötig. In 49,1 % der Fälle wurde der zystische Tumor partiell bzw. radikal reseziert. Dabei unterzogen sich 71,0 % der Patienten mit Zystadenom und nur 25,6 % der Karzinompatienten der Enukleation. Dieser Unterschied war auf das aggressivere Wachstum der malignen Tumoren zurückzuführen, sodass man sich meist im Vorfeld für eine radikalere Operationsmethode entschied. Es wurden in 22,7 % der Fälle mit Zystadenom und 60,4 % der Patienten mit Zystadenokarzinom eine Lebersegmentresektion bzw. eine Lobektomie durchgeführt. Anzahl der behandelten Patienten (%) Operative Maßnahmen 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 71,0 60,4 22,7 14,0 6,3 Zystadenom Drainage / Marsupialisation part./rad. TU-Resektion Abb. 20: Operative Maßnahmen (s. Anhang) 25,6 Zystadenokarzinom Lobektomie/ Lebersegmentresektion Ergebnisse Seite 29 Chemotherapie Sechs der 45 Patienten mit Zystadenokarzinom (13,0 %) unterzogen sich einer Chemotherapie. In der Hälfte dieser Fälle wurde sie als einzige therapeutische Maßnahme im palliativen Sinne durchgeführt. Bei den anderen drei Patienten war sie als adjuvante Therapie nach einer subtotalen Lobektomie anzusehen. Davon wurden zwei Patienten mit 5-Fluorouracil, ein Patient mit einer Kombination aus 5-Fluorouracil und Mitomycin und ein Patient mit Cisplatin behandelt. In zwei Fällen wurde nicht näher auf das Chemotherapeutikum eingegangen. 4.7 Lokalisation und Ausdehnung der zystischen hepatobiliären Tumoren Lokalisation Die hepatobiliären Zystadenome und –karzinome traten fast immer solitär auf. Sie waren in der Leber oder entlang des Gallengangsystems gelegen und zeigten meist eine Verbindung zum Leberparenchym. 96,4 % der hepatobiliären Tumoren dieser Untersuchung waren intrahepatisch und nur 3,6 % extrahepatisch lokalisiert. Tumorlokalisation 3,6% intrahepatisch extrahepatisch 96,4% Abb. 21: Tumorlokalisation (s. Anhang) Ergebnisse Seite 30 Etwa ein Viertel der intrahepatisch lokalisierten zystischen Tumoren (25,7 %) fanden sich im rechten Leberlappen, die Hälfte im linken Teil der Leber (53,5 %) und ein weiteres Viertel der zystischen Tumoren (20,8 %) ging von beiden Leberlappen aus. Allerdings traten große Unterschiede zwischen den benignen und den malignen Tumoren auf. Bei den Zystadenomen wurden 25,4 % im rechten, 40,7 % im linken und 33,9 % in beiden Lappen gefunden. Bei etwa einem Viertel der Patienten mit Zystadenokarzinom (26,2 %) war die tumoröse Läsion im rechten Lappen und bei nahezu Dreiviertel der Fälle (71,4 %) im linken Teil der Leber lokalisiert. Nur 2,4 % der malignen Tumoren entstanden aus beiden Leberlappen. Intrahepatische Tumorlokalisation Anzahl der Patienten (%) 100 71,4 80 rechter LL 60 40 40,7 25,4 linker LL beide LL 33,9 26,2 20 0 2,4 Zystadenom Zystadenokarzinom Abb. 22: Intrahepatische Tumorlokalisation (s. Anhang) Ausdehnung Die tumorösen Läsionen waren zum Zeitpunkt der Diagnose relativ groß. Dabei wurden Durchmesser von 10 cm oft überschritten und es konnten schon Ausmaße von mehr als 40 cm im Durchmesser beobachtet werden. Die einzelnen Zysten variierten in ihrer Größe und imponierten als ovale oder kugelförmige Areale. Die Größenausdehnung der Zystadenome variierte stark und reichte von 3 cm bis zu einer Größe von 25cm. Der Durchschnitt betrug 13,2 cm. Ergebnisse Seite 31 Auch bei den Zystadenokarzinomen zeigten sich große Tumoren mit Durchmessern von 2 cm bis 25 cm. Der Größendurchschnitt lag bei 12,3 cm. 4.8 Prognose Überlebenszeit Bei den Zystadenomen wurden 60 der 63 Patienten nachbetreut. 57 Patienten (90,5 %) waren rezidivfrei und klagten über keine gesundheitlichen Probleme. Von den 63 Fällen war bei 25 die rezidivfreie Zeit genau dokumentiert. Sie reichte von 3 Monaten bis zu 18 Jahren und lag im Durchschnitt bei 52,5 Monaten. Drei Patienten verstarben im Beobachtungszeitraum. Ein Patient erlag einem postoperativen zerebralen Insult und ein Patient einem Myokardinfarkt sieben Jahre nach der Diagnosestellung. Ein einziger Patient starb an Folgen des eigentlich benignen Zystadenoms nach Auftreten eines Rezidivs und maligner Transformation. 44 der 46 Patienten mit diagnostiziertem Zystadenokarzinom (95,7 %) wurden weiterbehandelt, 29 Patienten (63,0 %) blieben beschwerdefrei. In 23 Fällen war die beschwerdefreie Zeit bekannt und betrug im Durchschnitt 26,4 Monate. 15 Patienten (32,6 %) überlebten das Tumorleiden nicht. Drei Patienten verstarben an postoperativen Komplikationen und vier Patienten an Tumorkomplikationen wie Peritonealkarzinose, Gefäßkompression und –einbruch oder Leberinsuffizienz. In acht Fällen war die genaue Todesursache nicht bekannt. Die durchschnittliche Überlebenszeit betrug 19,4 Monate. Rezidive Bei den Zystadenomen traten in sieben Fällen Rezidive auf, an denen jedoch nur ein Patient verstarb. Bei nur einem Malignompatienten wurde ein Rezidiv bekannt. In allen Fällen war dies auf eine inadäquate chirurgische Therapie, wie Zystendrainage, Fenestrierung oder die unvollständige Resektion des Tumors mit nachfolgender Aussaat der Tumorzellen zurückzuführen. Ergebnisse Seite 32 Metastasen In zwei Fällen der Zystadenokarzinome traten Metastasen auf. Bei einem Patienten zeigten sich Metastasen im Abdominalbereich und ein weiterer Patient verstarb infolge einer Lungenmetastasierung nach 10 Monaten. Maligne Transformation Bei insgesamt fünf Patienten bildete sich nach einer Latenzzeit von bis zu mehr als 20 Jahren aus einem benignen zystischen Adenom ein malignes Zystadenokarzinom. In der histologischen Untersuchung stellten sich koexistierende benigne und maligne Areale dar. Diese biliären Karzinome waren auf eine maligne Transformation zurückzuführen. Diskussion 5 Seite 33 Diskussion Sowohl das primäre hepatobiliäre Zystadenom, als auch das Zystadenokarzinom sind sehr seltene epitheliale Tumoren der Leber. Die ersten Fallbeschreibungen über zystische Läsionen der Leber reichen zurück bis ins Jahr 1887 (Leppman,1900). Biliäre Zystadenome wurden erstmals von Willis, Richmond sowie von Thompson und Wolff dokumentiert (Thompson und Wolff,1965; Richmond,1956; Willis,1943). Der Erstbeschreiber der hepatobiliären Karzinome charakterisierte diese als multilokuläre Läsionen, welche durch hochprismatisches Epithel mit dickem zellulären Stroma begrenzt sind (Edmondson,1958). Derzeit sind etwa 120 Fälle biliärer zystischer Lebertumoren in der Literatur beschrieben und liegen größtenteils als einzelne Falldokumentationen vor. Biliäre Zystadenome umfassen weniger als 5 % aller intrahepatischen nichtparasitären zystischen Läsionen mit biliärem Ursprung (Knott et al.,2000; Takayasu et al.,1988; Forrest et al.,1980; Ishak et al.,1977; Geist,1955). Bacher et al. dokumentierten eine höhere Inzidenz zystischer Lebertumoren. Sie betrug 6,25 %. Dieser Unterschied ist aber durch eine relativ niedrige Fallzahl zu erklären [n=64] (Bacher et al.,1999). Die malignen Zystadenokarzinome treten mit einer Inzidenz von 0,41 % aller hepatischen malignen epithelialen Tumoren auf (Takayasu et al.,1988). Die biliären Zystadenome und Zystadenokarzinome sind zumeist intrahepatisch lokalisiert. Sie können auch extrahepatisch vorkommen und in anderen Teilen des Gastrointestinaltraktes, z.B. der Gallenblase oder der Appendix gefunden werden (Matsumoto et al.,2001; Lim et al.,1999; Kimura et al.,1998; Davies et al.,1995; Hodgson et al.,1991; Reed und Hodgson,1990; Simmons et al.,1989; Okamura et al.,1987; O´Shea et al.,1987) Histologisch ähnliche Läsionen können in nahezu jedem Organsystem auftreten, wie z.B. in den Lungen oder in der Schilddrüse. Es wurden auch schon Zystadenome im HNO- Bereich [Larynx, Speicheldrüsen] und in urologischen Organen [Niere, Prostata, Nebenhoden und Retroperitoneum] beschrieben (Lee et al.,1996). Diskussion Seite 34 Am häufigsten kommen sie jedoch im Pankreas und im Ovar vor (Reina Duarte et al.,1999; Levy et al.,1995; Gupta und al-Ansari,1993). 5.1 Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie der biliären Zystadenome und Zystadenokarzinome ist noch immer weitgehend ungeklärt. Viele Hypothesen wurden bisher von verschiedenen Autoren diskutiert. Die meisten von ihnen vertraten die Auffassung, dass sich diese Tumoren aus einer anormalen primitiven hepatobiliären Anlage entwickeln. So wurde ein kongenitaler Ursprung als eine der Haupttheorien angenommen (Davies et al.,1995; Cruickshank und Sparshott,1971; Dean und Bauer,1969; Dardik et al.,1964; Geist,1955; Jones,1923; Moschowitz,1906). Dazu gehört einerseits die vielzitierte Hypothese von Moschowitz . Demzufolge sind diese zystischen Lebertumoren auf aberante Gallengänge zurückzuführen (Moschowitz,1906). Diese Aussage wurde auch von Ishak et al. untermauert, die anormale Gallengangsstrukturen in zwei der dokumentierten Fälle fanden. Außerdem traten bei zwei der insgesamt 14 Patienten andere Entwicklungsanomalien, wie z.B. ein Uterus bicornis oder ein Ureter duplex auf (Ishak et al.,1977). Da Entwicklungsstörungen häufig kombiniert auftreten, könnte dies einen weiteren Hinweis auf eine angeborene Ursache geben. Auch das Auftreten polyzystischer Nierenerkrankungen und Pankreaszysten im Zusammenhang mit zystadenomatösen Gallengängen bei bestimmten Syndromen unterstützt diese These (Niv et al.,1997; Kennedy et al.,1991). Andere Autoren beschrieben Fälle, in denen biliäre Zystadenokarzinome aus kongenitalen Leberzysten entstanden (Devine und Ucci,1985; Iemoto et al.,1983; Richmond,1956; Willis,1943). Von Meyenburg vertrat die Ansicht, dass diese tumorösen Läsionen u.a. auf einem Fehler bei der Verbindung zwischen der intralobulären (proximalen) und der extralobulären (distalen) Anlage der Gallengänge basieren. Diese zystisch erweiterten persistierenden embryonalen Gallengänge werden auch als „von Meyenburg Komplexe“ bezeichnet (Weiss und Schöll,1985; Homer et al.,1968; Von Meyenburg,1918). Diskussion Seite 35 Subramony et al. stellten in einer Studie mittels Licht- und Elektronenmikroskopie charakteristische histologische Merkmale fest, die sowohl bei Zystadenomen als auch im Gewebe fetaler Gallenblasen vorkommen. Im Rahmen immunhistochemischer Möglichkeiten bewiesen sie eine ähnliche Reaktivität des Epithels und der Stromazellen beider Gewebe und untermauerten damit die Hypothese, dass Zystadenome aus ektopen Resten der embryonalen Gallenblase entstehen (Subramony et al.,1993). Auch weitere immunhistochemische Untersuchungen unterstützten die Theorie, dass biliäre Zystadenome aus einer Entwicklungsstörung der hepatobiliären Anlage resultieren und aus primitiven Stammzellen entstehen. In diesem Zusammenhang beschrieben Siren et al. drei Fälle eines Zystadenoms und einen Fall eines Zystadenokarzinoms. Dabei zeigten sie, dass das Epithel der Zystenwand der benignen Zystadenome neben Zytokeratin auch CA 19-9, welches normalerweise von Pankreasund Gallengangsepithelzellen gebildet wird, exprimierte (Siren et al.,1998). Die mesenchymalen Stromazellen dieser Patienten wiesen glatte Muskelzellmarker wie -SMA und Desmin auf, welche auch in den primitiven Gallengängen vorhanden sind. Im Gegensatz dazu exprimierte das Epithel der malignen Zystadenokarzinome lediglich Zytokeratin und das Stroma nur -SMA. Die malignen Zystadenokarzinome scheinen demzufolge die Immunreaktivität für CA 19-9 und Desmin nicht zu besitzen (Thomas et al.,1992). Diese Befunde lassen vermuten, dass die benignen Zystadenome auf primitive hepatobiliäre Stammzellen zurückzuführen sind. Ein weiterer Erklärungsansatz zur Entstehung der Zystadenome ist die lichtmikroskopische Ähnlichkeit zwischen dem mesenchymalem Stroma dieser Tumoren und dem ovariellen Gewebe. So wurde angenommen, dass sich biliäre Zystadenome mit mesenchymalem Stroma (CMS) aus ektopem intrahepatischem ovariellen Stroma entwickeln (Wheeler und Edmondson,1985) . Zystadenome mit mesenchymalem Stroma treten ausschließlich bei Frauen im mittleren Alter auf (Wheeler und Edmondson,1985). Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung lieferten Scott et al. Sie demonstrierten mittels immunhistochemischer Methoden die Präsenz von Östrogenrezeptoren in den mesenchymalen Stromazellen und postulierten, dass Östrogen möglicherweise als Tumorpromotor agiert (Scott et al.,1995). Grayson et al. wiesen Progesteronrezeptoren in den Zellen nach und nahmen Diskussion Seite 36 an, dass die Entwicklung der CMS von der Anwesenheit endogenem Progesterons abhängt (Grayson et al.,1996). Damit könnte die weibliche Prädominanz erklärt werden. Das Auffinden benigner Areale in Zystadenokarzinomen in der histologischen Untersuchung führte zu der Annahme, dass biliäre Zystadenokarzinome mittels maligner Transformation aus biliären Zystadenomen entstehen (Peyregne et al.,2001; Boytchev et al.,1999; Asahara et al.,1999; Rumi et al.,1999; Lazaridis und Kamath,1997; Matsuoka et al.,1997; Wee et al.,1993; Lei und Howard,1992; Coulter und Baxter,1989; O´Shea et al.,1987; Iemoto et al.,1985; Wheeler und Edmondson,1985; Woods,1981). So beschrieb Woods 1981 den ersten Fall eines biliären Zystadenokarzinoms, welches aus einem präexistierenden benigen Zystadenom entstand. Dabei traten bei dem Patienten in einem Zeitraum von sechs Jahren drei Rezidive auf, welche erfolgreich chirurgisch therapiert werden konnten. Wiederholte histologische Untersuchungen des bioptierten Materials zeigten zunehmend Atypien. Es wurden ineinander übergehende benigne und atypische Epithelzellen sichtbar. Schließlich wurde die Diagnose eines Zystadenokarzinoms gestellt (Woods,1981). Auch andere Autoren demonstrierten Fälle benigner Zystadenome mit malignem Potential. Lazarides und Kamath berichteten über einen Fall, bei welchem nach einer Latenz von 32 Jahren nach Resektion eines biliären Zystadenoms eine maligne Transformation stattfand und ein Karzinom entstand (Lazaridis und Kamath,1997). Lei und Howard zeigten einen Fall, bei dem nach 22 Jahren im Rahmen des dritten Rezidivs eine maligne Entartung des gutartigen Tumors nachgewiesen wurde (Lei und Howard,1992). Es traten aber auch schon Zystadenokarzinome nach einer Latenz von nur 4 Jahren auf (O´Shea et al.,1987; Iemoto et al.,1981). 1997 beschrieben Matsuoka et al. erstmals einen Fall der malignen Transformation, der über einen Zeitraum von 8 Jahren mittels CT dokumentiert wurde (Matsuoka et al.,1997). Es wurden auch Fälle von Zystadenokarzinomen beschrieben, welche aus anderen benignen Erkrankungen, wie z.B. der Caroli disease (CD) hervorgingen, sodass Diskussion Seite 37 anzunehmen ist, dass auch diese Erkrankung ein malignes Potential besitzt (Tarroch et al.,1992). Einige Autoren vertreten die Auffassung, dass diese Tumoren erworben und auf externe Umwelteinflüsse zurückzuführen sind. Diese Theorie wurde durch die Arbeit von Crüickshank und Sparshott unterstützt, die experimentell eine maligne Transformation benigner Leberzysten mittels Aflatoxin induzierten (Cruickshank und Sparshott,1971). Eine weitere ätiologische Rolle könnte auch das Hepatitis B-Virus spielen. 1989 wurde der Fall eines Patienten mit chronischer Hepatitis B dokumentiert. Bei diesem fanden sich morphologische und histochemische Charakteristika eines hepatobiliären Zystadenokarzinoms zusammen mit denen eines koexistierenden hepatozellulären Karzinoms, bei dem der ätiologische Einfluß des Virus bekannt ist (Tomimatsu et al.,1989). Dieser Aussage wurde aber bis zum heutigen Zeitpunkt nicht weiter nachgegangen. Es bleibt auch die Frage offen, ob sich das Zystadenokarzinom einer Polydifferenzierung unterziehen und möglicherweise andere Leberkarzinome, wie z.B. das hepatozelluläre Karzinom, ein Squamosazell- oder Adenosqamöses Karzinom der Leber induzieren kann (Hytiroglou et al.,2000; Rozario et al.,1999; Moore et al.,1984; Iemoto et al.,1983; Iwasaki et al.,1983). Zusammenfassend lässt sich bezüglich der Ätiologie und der Pathogenese dieser Lebertumoren feststellen, dass nach wie vor ein kongenitaler Ursprung der biliären Zystadenome am wahrscheinlichsten erscheint. Externe Einflussfaktoren lassen sich jedoch nicht ausschließen und sollten auch in Zukunft Anlaß zu weiteren Untersuchungen und zur Diskussion geben. Das maligne Potential der benignen Tumoren scheint gesichert, ist aber bisher auch nur mittels einzelner Fallbeschreibungen dokumentiert. Fundierte Studien zum Beweis dieser Aussage stehen noch aus. Diskussion 5.2 Seite 38 Epidemiologie Intrahepatische biliäre zystische Tumoren können im Allgemeinen in jedem Lebensalter auftreten. Die Fallbeschreibungen reichen vom 2-jährigen Kind bis zur 87-jährigen Frau (Devaney et al.,1994; Choi et al.,1989). Von den Zystadenomen sind jedoch hauptsächlich Frauen im mittleren Alter betroffen (Kawashima et al.,1991; Ishak et al.,1977). Übereinstimmend damit waren 87,3 % der Patienten mit Zystadenom und 93,5 % der Karzinompatienten über 30 Jahre alt. Der Altersdurchschnitt der Zystadenompatienten dieser Analyse betrug 51 Jahre. Bei den Zystadenokarzinomen lag er bei 60,1 Jahren (Devaney et al.,1994). Diese Lebertumoren treten nur sehr selten bei Kindern und Jugendlichen auf. Nur fünf Fälle eines Zystadenoms wurden bisher bei Kindern beschrieben (Wood et al.,1998; Escobedo Chavez et al.,1994; Williams et al.,1990; Beretta et al.,1986; Alexander,1925). Das Geschlechtsverhältnis der Zystadenokarzinome dieser Analyse lag bei nahezu 1 zu 1 (21 Männer zu 25 Frauen). Laut Literatur treten Zystadenokarzinome in 60 % der Fälle bei Frauen und in 40 % bei Männern auf (Genkins et al.,1988). Von den Zystadenomen hingegen sind in mehr als 80 % Frauen betroffen (Ishak et al.,1977). In dieser Analyse waren es sogar 96,8 % der Patienten. Die geographische Verteilung der bisher publizierten Fälle hepatobiliärer zystischer Tumoren war sehr ungleichmäßig. Die meisten Fälle stammten aus Nordamerika (n= 44), gefolgt von 37 dokumentierten Fällen aus Asien (33,9 %) und 28 Patienten aus Europa (25,7 %). Die Karzinome allein traten jedoch am häufigsten bei den Asiaten auf (60,9 %). Es lagen keinerlei Berichte aus Australien, Afrika und Südamerika vor. Möglicherweise waren Fehldiagnosen oder fehlende Publikationen für diese unregelmäßige regionale Verteilung verantwortlich. Aus diesem Grund lässt sich die Ursache für Zystadenome und Zystadenokarzinome nicht mit hinreichender Sicherheit auf zivilisatorische Faktoren zurückzuführen, obwohl bei anderen Tumoren der Leber und des Gastrointestinaltraktes eine eindeutige Prädisposition der Asiaten vorliegt. Auch in der Literatur lassen sich bisher keine Hinweise darauf finden. Diskussion 5.3 5.3.1 Seite 39 Diagnostik Klinische Symptomatik Die hepatobiliären zystischen Tumoren wachsen oftmals sehr langsam und haben zumeist schon enorme Ausmaße erreicht, bevor sie symptomatisch werden. Das Auftreten von Symptomen und typischen Zeichen setzt eine Zystengröße von mindestens als 5 cm Durchmesser voraus (Knott et al.,2000). Da die klinischen Zeichen meist relativ mild und unspezifisch sind, wird eine Diagnosestellung sehr erschwert. In einigen Fällen klagen die Patienten über Beschwerden, die bereits jahrzehntelang anhielten, ohne die Ursache dafür zu kennen (Cheung et al.,1991; Colovic et al.,1990). Die Patienten fallen in den meisten Fällen durch Schmerzen im rechten Oberbauch auf. Diese werden durch eine rapide Größenzunahme des Tumors oder eine intrazystische Blutung, welche eine Kapselspannung der Leber hervorruft, ausgelöst (Kinoshita et al.,2001; Seo und Kang,2000; Kehagias et al.,1998; Kawashima et al.,1991; Massaioli et al.,1991). Bei der klinischen Untersuchung zeigt sich häufig ein tastbarer abdomineller Tumor, welcher von der Größenausdehnung der intrahepatischen Raumforderung abhängt. Oftmals präsentieren die Patienten einen Ikterus oder eine Gallenkolik, welche normalerweise typische Zeichen für eine Cholezystolithiasis und eine Choledocholithiasis, für Gallengangs- und Pankreasmalignome oder auch für eine chronische Hepatitis sind. Diese Symptome sind auf eine externe Kompression der Gallengänge infolge des Tumorwachstums oder eine direkte Perforation des Gallengangsystems durch den Tumor zurückzuführen (Chamberlain und Blumgart,2000; Sutton et al.,2000; Bacher et al.,1999; Taketomi et al.,1998; Gadzijev et al.,1995; Gadzijev et al.,1998; Marquez et al.,1995; Wang et al.,1993; Kanamori et al.,1985). Auch Unwohlsein, allgemeine Schwäche, Gewichtsabnahme, Übelkeit und Erbrechen, Fieber und Schüttelfrost, sowie Aszites gehören zu den am häufigsten beschriebenen Beschwerden und klinischen Zeichen (Suh et al.,1997). Diskussion Seite 40 Wie in 9,2 % der Fälle dieser Analyse zeigen die Patienten manchmal auch keinerlei Symptome und die Diagnose wird nur zufällig gestellt (Wang et al.,1993; Lind et al.,1992; Takayasu et al.,1988). 5.3.2 Laborchemische Untersuchungen Die Laborparameter sind in den meisten Fällen nicht pathologisch erhöht. Eine Ausnahme bilden die Laborwerte, welche eine Gallengangsobstruktion anzeigen, wie z.B. direktes und indirektes Bilirubin, -GT, Alkalische Phosphatase (AP), GOT und GPT. In einigen Fällen der Zystadenome sowie der Zystadenokarzinome sind die Tumormarker, wie z.B. AFP, CEA, CA 125 oder CA 19-9 im Serum bzw. intrazystisch erhöht (Mantke et al.,2001; Filippi et al.,1998). Die Rolle dieser Marker ist jedoch nicht ganz geklärt. Obwohl diese, wie beispielsweise der Serummarker CA 19-9, welcher eigentlich vom Pankreas oder vom Gallengangsepithel gebildet wird, meistens mit malignen Erkrankungen assoziiert sind, können sie auch bei benignen Neoplasmen erhöht sein (Caturelli et al.,1998; Siren et al.,1998; Schoonbroodt et al.,1994; Thomas et al.,1992; Steinberg,1990). Im Gegensatz dazu wurde von Horsmans et al. der Fall eines maligen Zystadenokarzinoms dokumentiert, bei dem kein Anstieg der Tumormarker zu verzeichnen war (Horsmans et al.,1997). Die Tumormarker im Serum lassen sich zur präoperativen Differenzierung zwischen multizystischen Tumoren und einfachen Leberzysten, bei denen kein signifikanter Anstieg zu verzeichnen ist, nutzen. Eine Differenzierung zwischen benigne und maligne scheint jedoch nicht möglich, sodass weitere Verfahren zur exakteren Diagnosefindung veranlasst werden sollten. Der Zusammenhang zwischen hepatobiliären Tumoren und den Tumormarkern CEA, AFP und CA 125 im Serum ist noch nicht bewiesen. Sie werden in der Praxis jedoch in die präoperative Diagnostik einbezogen und als Hinweis auf ein eventuelles neoplastisches Geschehen angesehen. Diskussion Seite 41 Auch das CA 72-4 im Serum, welches sonst bei Magen- und Ovarialkarzinomen sowie anderen gynäkologischen Erkrankungen ansteigen kann, wird als möglicher Tumormarker für Zystadenokarzinome diskutiert (Jibiki et al.,1990). Es wird vorgeschlagen, diesen Marker in das Monitoring der hepatobiliären Tumoren mit einzubeziehen. Jedoch hat sich dieses Verfahren in der Praxis bis heute nicht etabliert. Erhöhte CEA-Werte in der aspirierten Zystenflüssigkeit können jedoch als Unterscheidungskriterium zwischen benignen und malignen hepatischen Tumoren genutzt werden (Nagao et al.,1991; Pinto und Kaye,1989). Da die Tumormarker in einfachen Leberzysten nicht erhöht sind und normalerweise nach chirurgischer Tumorrevision wieder auf Normalwerte absinken, lassen sie sich im Gegensatz dazu für ein langjähriges postoperatives follow up heranziehen, um Rezidive frühzeitig zu erkennen (Siren et al.,1998). 5.3.3 Apparative Diagnostik Da die klinischen Symptome der Patienten mit biliären zystischen Tumoren meist unspezifisch sind, stellt dieses Krankheitsbild eine hohe diagnostische Herausforderung dar. Eine korrekte Diagnose hängt oft von charakteristischen Befunden bei den radiologischen Untersuchungen ab (Kinoshita et al.,2001). In den letzten Jahren stieg das Bewusstsein für diese seltene Erkrankung jedoch erheblich an, nicht zuletzt da die diagnostischen Verfahren, wie die Sonografie oder die Computertomografie ständigen technischen Neuerungen und Verbesserungen unterlagen und mittlerweile eine exaktere präoperative Diagnose ermöglichen. In den radiologischen Untersuchungen zeigen sich oft Lebervergrößerungen, welche jedoch unspezifisch sind. Gelegentlich werden Organverlagerungen oder ein externer Druck auf Nachbarorgane sichtbar. Bei der Diagnostik von biliären zystischen Lebertumoren spielen die Sonografie und das CT komplementäre Rollen. Sonografisch lassen sich die morphologischen Kriterien der tumorösen Läsion gut erfassen. Das Computertomogramm führt nicht unbedingt zu weitreichenderen Informationen. Es ermöglicht jedoch präzisere Aussagen über die Größe und die Ausdehnung des Tumors (Filippi et al.,1999; Kawashima et al.,1991). Diskussion Eine Seite 42 sichere Differenzierung zwischen benignen und malignen zystischen hepatobiliären Läsionen ist auf der Basis der zur Zeit zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren nicht möglich. Ebenso wenig lassen sich Aussagen über das Vorhandensein von ovariellem Stroma machen (Buetow et al.,1995). Sonografie Die Sonografie gilt als Methode der Wahl bei der präoperativen Diagnostik der hepatobiliären zystischen Tumoren. Die Läsionen imponieren als ovale oder rundliche zystische Raumforderungen mit multiplen Septen. Diese können in ihrer Anzahl und Dicke variieren. Häufig sind Wandunregelmäßigkeiten und knotige, papilläre Schleimhautveränderungen im Ultraschall nachweisbar, die relativ typisch für Zystadenome und Zystadenokarzinome sind (Meyer et al.,1997; Kreft et al.,1995; Boillot et al.,1990; Takayasu et al.,1988). Die Echogenität des Zysteninhalts lässt gewisse Rückschlüsse auf den Zysteninhalt zu. Dabei spricht ein nahezu echofreier Inhalt für seröse Zysten und ein echoreiches Areal für eine frische Einblutung oder ein Empyem (Pöckler et al.,1993). Auch Flüssigkeitsspiegel und Verkalkungen können sichtbar werden (Adachi et al.,1996; Martinez et al.,1996). Mit Hilfe der Endosonografie lassen sich auch vergrößerte Lymphknoten beurteilen (Caturelli et al.,1998). Die Sonografie ermöglicht eine exakte Beschreibung der Morphologie des intrahepatischen Tumors und ist das aussagekräftigste Verfahren zur Unterscheidung von Tumoren und anderen Leberzysten. Auch postoperativ wird der Ultraschall zur Beurteilung von Flüssigkeitsansammlungen genutzt. Diskussion Seite 43 Computertomografie Die Computertomografie ist für die Diagnostik hepatobiliärer zystischer Raumforderungen der Leber sehr gut geeignet. Im CT erscheinen diese Tumoren hypodens und zeigen irregulär verdickte Wände, interne Septen und Schleimhautknoten. Dabei können einzelne Areale unterschiedliche Dichtewerte aufweisen, was wahrscheinlich auf unterschiedliche Konzentrationen von muzinöser, seröser oder teils hämorrhagischer Flüssigkeit zurückzuführen ist. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe ist eine Kontrastmittelanreicherung im Bereich der Septen und der Wände zu beobachten, wobei dieses Kontrastmittelenhancement ähnlich dem des Leberparenchyms ist. Auch hier sind intramurale oder septale Kalzifikationen nachweisbar (Silberberg et al.,1992; Choi et al.,1989; Kanamori et al.,1985). Die CT bietet der Sonografie gegenüber eine bessere Beurteilbarkeit der Größe und der Ausdehnung der tumorösen Läsionen. Auch die Beziehung zu den Nachbarorganen lässt sich gut beschreiben (Pöckler et al.,1993). Sie trägt zur Differentialdiagnose zystischer Leberläsionen bei. Diese internen Septen mit Kalzifizierungen gelten als Merkmal für benigne Zystadenome. Sind diese jedoch mit nodulären Tumorkomponenten assoziiert, so spricht dies eher für ein malignes Zystadenokarzinom (Bacher et al.,1999; Buetow et al.,1995). Dieses Verfahren eignet sich auch hervorragend zur Rezivkontrolle. Matsuoka et al. dokumentierten den ersten Fall einer malignen Transformation eines Zystadenoms mittels CT (Matsuoka et al.,1997). Magnetresonanztomografie In letzter Zeit wird das MRT immer häufiger in der Diagnostik der hepatobiliären zystischen Tumoren eingesetzt. Es weist die gleichen bildgebenden Vorzüge wie das CT auf. Im Gegensatz dazu bietet das MRT jedoch den Vorteil einer besseren Charakterisierung des Weichteilgewebes (Williams et al.,2001; Kersting-Sommerhoff et al.,1993). Des weiteren werden ionisierende Strahlen vermieden und es können nicht nur Querschnittaufnahmen, sondern Bilder mehrerer Ebenen des Körpers erstellt werden. Damit wird eine genaue Beurteilung der Lage des Tumors in bezug auf Diskussion Seite 44 umliegende Gefäßstrukturen und Nachbarorgane möglich. Dies ist wichtig für eine gute Operationsplanung bzw. kann in Einzelfällen die Inoperabilität des Tumors erweisen (Pöckler et al.,1993). Im MRT erscheinen die Zysten im T1-gewichteten Bild homogen signalarm im Vergleich zum normalen Leberparenchym. Im T2-gewichteten Bild zeigen sie einen für flüssigkeitsgefüllte Hohlräume typischen Signalanstieg (Meyer et al.,1997; Kawashima et al.,1991; Palacios et al.,1990). Der Tumor läßt sich dem Lebergewebe gegenüber scharf abgrenzen. Diese Zeichen scheinen allerdings unspezifisch zu sein, da auch schon Fälle mit einer Hyperintensität im T1-gewichteten und einer Hypointensität im T2-gewichteten Bild publiziert wurden bzw. diese auch bei anderen Lebererkrankungen auftraten (Gabata et al.,1998; Matsui et al.,1989). Mittels MRT lassen sich intrazystische unterschiedliche Signalintensitäten, die durch Flüssigkeitsansammlungen durch variierende Proteinkonzentrationen hervorgerufen werden, als serös, muzinös oder hämorrhagisch näher charakterisieren (Stoupis et al.,1994). Deshalb gilt sie als ergänzendes Verfahren zum US und CT in der präoperativen Diagnostik dieser Tumoren. Auch für ein postoperatives follow up zum Nachweis von Rezidiven oder Metastasen lässt sich dieses Verfahren heranziehen (Stoupis et al.,1994). Ein Nachteil des MRT liegt aber in den hohen Kosten und der noch vielerorts eingeschränkten Verfügbarkeit und ist daher noch nicht als Routineverfahren anzusehen. Angiografie Die Angiografie, mit deren Hilfe der Truncus coeliacus, die Arteria mesenterica superior und die Leberarterien beurteilt werden, führt selten zur Diagnose und ist eher als ergänzende diagnostische Methode anzusehen. Sie ist hilfreich bei der präoperativen Beurteilung der vaskulären Anatomie und zum Ausschluß einiger möglicher Differentialdiagnosen (z.B. Hämangiom). Das biliäre Zystadenom imponiert als hypovaskuläre Raumforderung mit Kontrastmittelanreicherung in den Zystenwänden. Die intrahepatischen Gefäße werden Diskussion Seite 45 in der Tumorregion bogig aufgespannt und verdrängt. Gefäßunregelmäßigkeiten, Gefäßabbrüche und Kontrastmittelpools können als Unterscheidungskriterium zwischen Zystadenomen und Zystadenokarzinomen herangezogen werden (Pöckler et al.,1993). Große Tumoren können auch in angrenzende Gefäße, z.B. die Leberarterien und deren Äste, die Arteria gastroduodenalis oder die Pfortader einbrechen. Die wichtigste Frage, die mit Hilfe der Angiografie geklärt werden soll, ist die vaskuläre Infiltration und damit das Staging und die Operabilität des Tumors (Kersting-Sommerhoff et al.,1993). Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie Die ERCP wird zur präoperativen anatomischen Darstellung des Gallengangsystems herangezogen. Bei Patienten mit biliärer Obstruktion ist sie diagnostisch wertvoll. Sie dient dem Ausschluß von Verbindungen intrahepatischer Gallengänge mit dem zystischen Tumor. Dieses Verfahren lässt Gallengangsverletzungen und sich einer auch damit postoperativ verbundenen zum Beweis Drainage und von einer Stentimplantation oder einer Papillotomie heranziehen (Matsumoto et al.,2001; Fragmelia et al.,1996; Hanazaki et al.,1996; Nimura,1993; Kanamori et al.,1985). Feinnadelaspiration Eine sonografisch gesteuerte Feinnadelaspiration kann zur weiteren diagnostischen Abklärung atypischer biliärer Zysten von Nutzen sein. Die gewonnene intrazystische Flüssigkeit kann zur Bestimmung von Tumormarkern und zur zytologischen Dignitätsbeurteilung und somit zur Differenzierung muzinöser Adenome von nicht neoplastischen Zysten und Abszessen dienen (Kim et al.,1998; Wee et al.,1992; Pinto und Kaye,1989). In einem Zystadenokarzinom liegen oftmals benigne und maligne Tumorareale nebeneinander, sodass eine benigne übertragen werden kann. Zytologie nicht auf den gesamten Tumor Diskussion Seite 46 Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die heutigen radiologischen Verfahren sehr gute Werkzeuge in der präoperativen Diagnostik hepatobiliärer zystischer Tumoren darstellen. Sie lassen allerdings nur Verdachtsdiagnosen zu. Trotz der unspezifischen klinischen Symptome, sollte eine im Sonogramm diagnostizierte multilokuläre zystische Raumforderung der Leber, welche im CT, MRT oder in der Angiografie bestätigt wurde, den Verdacht auf ein biliäres Zystadenom oder Zystadenokarzinom lenken. Eine endgültige Diagnose ist aber nach wie vor nur histologisch zu stellen. 5.4 Differentialdiagnose Die Differentialdiagnose der biliären Zystadenome und Zystadenokarzinome umfasst alle Krankheitsbilder, die in den bildgebenden Verfahren als zystische Läsionen erkennbar werden (Kreft et al.,1995; Tsiftsis et al.,1992). Dazu gehören beispielsweise einfache kongenitale Leberzysten, Hydatidzysten, hämorrhagische Zysten oder pyogene Abszesse. Einfache Leberzysten haben normalerweise keine internen Septen und keine irregulären Begrenzungen. Abszesse und Hämatome können irreguläre Wandbegrenzungen und Binnenechos in der Sonografie aufweisen. Eine Feinnadelaspirationszytologie kann hilfreich sein. Bei Vorhandensein maligner Zellen, Muzin oder erhöhten Tumormarkern in der Zystenflüssigkeit lassen sich diese Diagnosen ausschließen. Bei Leberabszessen ist im Allgemeinen die Klinik (Sepsis) richtungsweisend (Kapoor et al.,1997; Karak et al.,1993; Barreda und Ros,1992). Echinokokkuszysten können ein den Zystadenomen ähnliches Erscheinungsbild aufweisen, wobei jedoch die Tochterzysten etwas kleiner und uniformer sind und ein typisches Honigwabenmuster aufweisen. Eine Reiseanamnese, die klinische Symptomatik (Fieber, Leukozytose) und serologische Tests können Hinweise auf eine Infektion geben (Pöckler et al.,1993). Mesenchymale Hamartome sind sehr seltene gutartige Tumoren, die den Zystadenomen ähneln können. Sie treten jedoch im Allgemeinen bei Kleinkindern unter 2 Jahren auf Diskussion Seite 47 und sind eher hypervaskulär mit deutlichen pathologischen Gefäßen. Undifferenzierte Sarkome werden als malignes Gegenstück zu den mesenchymalen Hamartomen angesehen. Sie könne bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftreten und und dabei sowohl zystische als auch solide Komponenten aufweisen (Yamamoto et al.,1994; Shuto et al.,1993; Mascarello und Krous,1992; Ros et al.,1986). Zystische Metastasen, welche von Adenokarzinomen des Ovars, kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Magenkarzinomen, Chorion- und Endometriumkarzinomen oder von Sarkomen abstammen können, sind zwar sehr selten, aber sollten in die Differentialdiagnose zystischer Raumforderungen der Leber immer mit einbezogen werden. Andere seltene Erkrankungen, wie die polyzystische Nieren- und Leberdegeneration oder idiopathisch erweiterte Gallengänge (Caroli-Syndrom) sollten differentialdiagnostisch nicht außer Acht gelassen werden (Niv et al.,1997; Murphy et al.,1989). Auch zystische primäre hepatozelluläre Karzinome, kavernöse Hämangiome oder cholezystische Lymphangiome können multilokuläre zystische Läsionen im US, CT und MRT zeigen (Hwang et al.,2000; Kawashima et al.,1991). Differentialdiagnostisch ist bei Verdacht auf ein biliäres Zystadenom immer an die maligne Form, das biliäre Zystadenokarzinom zu denken. 5.5 Therapie Die Therapie hepatobiliärer zystischer Tumoren ist in der Regel chirurgisch (Colecchia et al.,1997). Eine radikale Tumorresektion gilt heute als Therapie der Wahl bei benignen biliären Zystadenomen der Leber, denn sowohl radiologisch, als auch makroskopisch kann nicht zwischen Zystadenom und Zystadenokarzinom unterschieden werden (Mantke et al.,2001; Owono et al.,2001; Peyregne et al.,2001; Del Poggio et al.,2000; Tsiftsis et Diskussion Seite 48 al.,1997; Adam und Nonas,1995; Gadzijev et al.,1995; Meriggi et al.,1992; Peny et al.,1992; Sanchez et al.,1991; Dagradi et al.,1990; Lau et al.,1990). Die ebenfalls in der Therapie von Zystadenomen angewandten „konservativen“ Verfahren, wie Zystendrainage, -fenestration oder –aspiration, Marsupialisation oder partielle Zystenresektion sind eher als palliativ anzusehen. Es besteht das Risiko einer Tumorprogression und der eigentlich benigne Tumor besitzt die Tendenz, zu rezidivieren oder möglicherweise in ein malignes Zystadenokarzinom zu entarten (Asahara et al.,1999; Rumi et al.,1999; Matsuoka et al.,1997; Lazaridis und Kamath,1997; Stoupis et al.,1994; Fairchild et al.,1993; Wee et al.,1993; Lei und Howard,1992; Woods,1981). Deshalb sollten diese Methoden der Behandlung einfacher Leberzysten vorbehalten bleiben (Morino et al.,1994; Schwartz et al.,1994). Bei der malignen Variante, dem Zystadenokarzinom, sollte grundsätzlich eine radikale Resektion des Tumors mit angrenzendem Leberparenchym nach strikten onkologischen Vorschriften veranlasst werden (Talarico et al.,2000; Rozario et al.,1999; Fong et al.,1997; Tsiftsis et al.,1997; Colonna et al.,1992). Dabei kommen in Abhängigkeit von der Tumorausdehnung und der –lokalisation eine Lebersegmentresektion oder eine Lobektomie in Frage. Bei engen Nachbarschaftsbeziehungen zwischen der Zystenwand des Tumors und den hepatischen Gallengängen bzw. bei einer Infiltration des Tumors in einen Gallengang, sollte dabei auch eine Dissektion und eine Resektion des betreffenden Gallengangs erfolgen. Um den Gallenabfluß zu sichern, wird eine Enterostomie (Cholangiojejunostomie) zwischen den Gängen beider Leberseiten oder die Einlage eines T-Drains erforderlich (Matsumoto,2001; Sutton et al.,2000; Bacher et al.,1999; Fragmelia et al.,1996; Gadzijev et al.,1995). Eine Lebertransplantation ließe sich bei einem beide Leberlappen involvierenden Tumor in Erwägung ziehen, wenn alle anderen Therapieoptionen ausscheiden und der Patient sowohl alle für eine Transplantation nötigen Kriterien erfüllt als auch die Erfolgsaussichten als gut einzustufen sind (Knott et al.,2000). Diskussion Seite 49 Bei Auftrteten von schwerwiegenden Kontraindikationen für eine chirurgische Therapie, wie eine geringe Leberfunktionsreserve oder ein fortgeschrittenes Tumorstadium mit Infiltration von Nachbarorganen (Zwechfell, Magen) existieren noch keine definitiven kurativen therapeutischen Verfahrensweisen. Alternative Therapiekonzepte sind momentan noch sehr begrenzt. Eine effektive Therapieoption könnte die lokale intraarterielle Chemotherapie mit Cisplatin sein. Hanazaki et al. publizierten den ersten Fall einer Patientin mit fortgeschrittenem Zystadenokarzinom, welche einmalig mit Cisplatin (85 mg) behandelt wurde, bei der eine drastische Tumorverkleinerung von 12 auf 2 cm nach 8 Monaten zu verzeichnen war (Hanazaki et al.,1999). Um einerseits das generelle OP-Risiko und andererseits das postoperative Risiko einer Leberinsuffizienz zu senken, besteht die Möglichkeit, einer Embolisation eines Lebergefäßes. Kosuge et al. berichteten 1992 über einen Patienten, bei dem 16 Tage präoperativ der rechte Ast der Pfortader embolisiert wurde. Das Resultat war eine Atrophie des embolisierten Leberlappens und eine relative Hypertrophie des andern Lappens. Damit war die Wahrscheinlichkeit einer nach der Hemihepatektomie auftretenden Leberfunktionsstörung minimiert (Kosuge et al.,1992). Zu den palliativen Therapieoptionen gehört die Chemotherapie mit 5-FU. Sie bietet sich bei Patienten an, bei denen aufgrund der Tumorlokalisation oder –ausdehnung nur eine partielle Tumorresektion möglich war. Mit dieser Therapie wird ein Stillstand des Tumorwachstums angestrebt. (Kosuge et al.,1992). 5.6 Prognose Die Prognose hepatobiliärer zystischer Tumoren nach kompletter Resektion ist im Allgemeinen als sehr gut einzustufen. Bei optimalem chirurgischen Management unterliegt das restliche Lebergewebe keinerlei Funktionseinschränkungen. Lauffer et al. publizierten in ihrer Analyse eine 5-Jahresüberlebensrate von 100 % und eine Rezidivrate von 13 % bei Zystadenokarzinomen nach kompletter Tumorresektion Diskussion Seite 50 [n= 16] (Lauffer et al.,1998). Es gibt allerdings Unterschiede hinsichtlich der Prognose bei histologisch verschiedenen Typen der Zystadenokarzinome. Im Gegensatz zum invasiven Typ (Ausbreitung des malignen Tumors in angrenzendes Leberparenchym oder Nachbarorgane) traten beim nichtinvasiven Typ nach adäquater chirurgischer Therapie keinerlei Rezidive oder Komplikationen auf (Nakajama et al.,1992). Devaney et al. stellten eine andere Einteilung vor. Gruppe 1 beschreibt Zystadenokarzinome, welche aus präexistierenden Zystadenomen mit mesenchymalem Stroma, die exklusiv bei Frauen vorkommen, entstehen. Diese haben eine gute Prognose und führten in keinem Fall zum Tod eines Patienten. Zur Gruppe 2 gehören Zystadenokarzinome, die bei Männern, im Gegensatz zu Frauen, extrem aggressiv wachsen und über eine ähnliche Prognose wie hepatozelluläre Karzinome oder Cholangiokarzinome verfügen. Sie empfehlen eine pathologische Identifizierung dieser Subtypen, um auf diese Art und Weise dem Kliniker prognostische Informationen liefern zu können (Devaney et al.,1994). In der Praxis hat sich dieses Prozedere bisher jedoch nicht etabliert, da in den meisten Fällen eine so genaue histologische Abgrenzung wahrscheinlich nicht möglich ist. Die unvollständige Entfernung der Zystadenome beinhaltet ein hohes Rezidivrisiko und das Risiko einer möglichen Entartung in ein Zystadenokarzinom, welche auch noch nach Jahrzehnten erfolgen kann. In Hinblick auf eine mögliche Metastasierung (z.B. pulmonale Metastasen) sollte grundsätzlich eine lebenslange onkologische Nachbetreuung aller Patienten, sowohl mit malignen als auch mit benignen hepatobiliären zystischen Tumoren angestrebt werden (Lei und Howard,1994; Cheung et al.,1991). Diskussion 5.7 Seite 51 Komplikationen Zu den möglichen Komplikationen zählen Einblutungen, sekundäre Infektionen mit Sepsis sowie Rupturen der Zysten (Adam und Nonas,1995; Chang et al.,1995; Palacios et al.,1990). Im Zusammenhang damit können maligne Zellen disseminieren und daraus eine Peritonealkarzinose resultieren (Sudo et al.,2001; Wolf et al.,1992). Iemoto et al. beschrieben 1981 erstmals einen Fall, bei dem nach vollständiger Extirpation des Tumors der Tod des Patienten und danach in der Autopsie ursächlich eine Peritonealkarzinose festgestellt wurde. Diese ließ sich wahrscheinlich auf eine intraopereative Aussaat von Tumorzellen zurückführen (Iemoto et al.,1981). Da Patienten mit zystischen Lebererkrankungen oftmals noch mittels Biopsie, Aspiration oder Drainage behandelt werden, ist das Risiko der malignen Tumorzellaussaat auf diese Art und Weise sehr hoch. Aus diesem Grund sollte die operative Therapie dieser zystischen Tumoren mit größter Sorgfalt und nach onkologischen Richtlinien ausgeübt werden. 5.8 5.8.1 Pathomorphologie Makroskopisches Erscheinungsbild Lokalisation Hepatobiliäre zystische Tumoren sind fast immer solitär. Meistens sind sie in der Leber oder entlang des gemeinsamen Gallengangs lokalisiert und besitzen normalerweise eine direkte Verbindung zum Leberparenchym. Etwa 80 % sind intrahepatisch und 20 % extrahepatisch gelegen. In dieser Analyse waren sogar 96,4 % intrahepatisch und nur 3,6 % der Tumoren außerhalb der Leber lokalisiert. Ungefähr die Hälfte der zystischen Lebertumoren finden sich im rechten Leberlappen, ein Drittel im linken Lappen und etwa 15 % gehen von beiden Lappen aus. Die Gallengänge können als Ursprungsort angesehen werden (Adam und Nonas,1995). Diskussion Seite 52 Im Gegensatz dazu prädisponierte in dieser Untersuchung sowohl bei den Zystadenomen als auch bei den Zystadenokarzinomen eindeutig der linke Leberlappen als Ursprungsort. Es zeigten sich nur etwa ein Viertel (25,7 %) der hepatobiliären Tumoren vom rechten Leberlappen ausgehend, mehr als die Hälfte (53,5 %) vom linken Leberteil und fast ein weiteres Viertel (20,8 %) der Tumoren fanden sich in beiden Leberlappen. Ausdehnung Die zystadenomatösen Lebertumoren sind oftmals schon sehr groß, bevor sie entdeckt werden und erreichen zum Teil Ausmaße von mehr als 20 cm Durchmesser. Die Tumoren, die in das Gallengangsystem einbrechen, werden meist aufgrund der charakteristischen Symptomatik einer Gallengangsobstruktion schon diagnostiziert, bevor sie derartige Größenausdehnungen erreichen (Adam und Nonas,1995). Die Tumoren können auch Gefäße komprimieren (z.B. die Pfortader) oder Nachbarorgane, wie z.B. das Duodenum oder den Magen infiltrieren (Bacher et al.,1999; Gabata et al.,1998; Stacher et al.,1998; Cheung et al.,1991). Struktur Die typischen hepatobiliären Lebertumoren bestehen aus Zysten, die zumeist multilokulär auftreten (Devaney et al.,1994). Etwa 90 % der Zystadenome dieser Untersuchung waren multilokulär und nur 10 % dieser Tumoren bestanden aus einer einzelnen Zyste. Bei den Karzinomen bestanden die Läsionen zu 80 % aus multilokulären und zu ca. 20 % aus unilokulären Zysten. Die einzelnen Zysten variierten in ihrer Größe und wiesen Durchmesser von wenigen Millimetern bis zu 5 cm auf. Der oftmals globulär erscheinende zystische Tumor wird von einer dicken Kapsel, welche aus kollagenem Bindegewebe besteht, umgeben. Es finden sich multiple Septen oder papilläre Strukturen. Die Septen variieren in Dicke und Anzahl und sind meist Diskussion Seite 53 irregulär verteilt. Sie können auch Kalzifikationen aufweisen, die jedoch nicht spezifisch sind. Die einzelnen Zystenwände sind irregulär verdickt, zeigen zumeist eine glatte äußere Oberfläche und können das umgebende Leberparenchym infiltrieren. Die innere Oberfläche erscheint rau und kann polypenartige oder papilläre Auffaltungen aufweisen (Sudo et al.,2001; Gadzijev et al.,1996; Akwari et al.,1990). Diese Merkmale sind jedoch sowohl für das Zystadenom als auch für das Zystadenokarzinom charakteristisch, sodass die eine weitere histologische Differenzierung zur endgültigen Diagnosefindung notwendig ist. Zysteninhalt Die Zysten produzieren größtenteils muzinöses Material oder seröse Flüssigkeit. Sie können des Weiteren purulente Anteile (nach einer sekundären Infektion), alte Blutkoagel (nach einer Einblutung), galliges Sekret (nach Einbruch in das Gallengangsystem) sowie nekrotisches Material aufweisen. Aus diesem Grund kann die Farbe der Zystenflüssigkeit stark variieren und das Sekret kann klar, weißlich, rotbraun bis grüngelb erscheinen. Die verschiedenen Zysten können auch unterschiedliche Materialien enthalten. 5.8.2 Mikroskopisches Erscheinungsbild Epithel Sowohl die benignen als auch die malignen zystischen hepatobiliären Tumoren gehen vom Gallengangsystem aus und weisen deshalb die charakteristischen Strukturen des Gallengangepithels auf. Die einzelnen Zysten des Zystadenoms werden vorzugsweise von einer einzelnen Schicht muzinproduzierender Zylinderzellen oder von würfelförmigen Zellen mit uniformen basalständigen Kernen umgeben, welche sich auf einer dünnen Basalmembran befinden. Die kleinen rundlichen bis ovalen Zellkerne liegen meist Diskussion basal, sind Seite 54 uniform und regulär angeordnet. Sie enthalten Chromatin. Malignitätskriterien wie zelluläre Atypien, mitotische Figuren oder eine pathologische Kern-Plasma-Relation sind nicht vorhanden. Das maligne Epithel der Zystadenokarzinome kann aus mehreren irregulären Schichten kuboidaler, kolumnaler oder auch polygonaler Zellen bestehen und papilläre Projektionen aufweisen. Die Zellkerne erscheinen in unterschiedlicher Größe und sind hyperchromatisch. Es finden sich mitotische Figuren und erhöhte Kern-PlasmaRelationen. Das Zytoplasma ist eosinophil. Es werden oft Brüche in der Basalmembran sichtbar oder sie ist gar nicht mehr vorhanden. Auch eine Invasion in das umgebende Gewebe lässt sich beobachten. Benigne und maligne Areale können nebeneinander existieren (Sudo et al.,2001; Devaney et al.,1994; Wang et al.,1993; Wee et al.,1993). Stroma Das subepitheliale Stroma der hepatobiliären Tumoren besteht aus kompakten, dicht gelagerten Spindelzellen. Selten treten ovale Zellen auf. Dazwischen sind Fibroblasten, glatte Muskelzellen, Fettgewebe, kleine Gallengänge und Kapillaren vorhanden. Auch entzündliche Infiltrationen, Nekrosen und hämorrhagische Areale können sichtbar sein. Es schließt sich eine weitere Schicht aus dichtem kollagenem Bindegewebe an (Subramony et al.,1993; Thomas et al.,1992). Leberparenchymreste sind in der Zystenwand im Allgemeinen nicht mehr vorhanden. Das den Tumor umgebende Lebergewebe erscheint infolge der Kompression atrophisch (Theise et al.,1993). Dieses beschriebene Gewebe ist sowohl dem ovariellem Stroma als auch dem primitivem Mesenchym sehr ähnlich und wird deshalb auch als mesenchymales Stroma bezeichnet. Wheeler und Edmondson definierten 1985 die Gruppe der hepatobiliären Neoplasmen neu und beschrieben Diagnosekriterien. Zystadenome mit mesenchymalem Stroma (CMS) zeigen zwei essentielle Tumorkomponenten: (1) eine Zystenumrandung aus zylinder- oder würfelförmigem muzinproduzierenden Epithel, Diskussion Seite 55 (2) ein mäßig bis dichtes zelluläres Stroma mit Spindelzellen, welches eine Dicke von 2 bis 5 mm aufweisen kann (Wheeler und Edmondson,1985). Daraufhin können die hepatobiliären Zystadenome in 3 Gruppen eingeteilt werden. Sie basieren auf der Präsenz dieses mesenchymalen Stromas. Diese hepatobiliären Zystadenome mit mesenchymalem Stroma (HCMS) kommen ausschliesslich bei Frauen vor. Die Zystadenome ohne diese mesenchymale Komponente hingegen werden auch bei Männern beschrieben und sind durch eine schlechtere Prognose gekennzeichnet. Die dritte Untergruppe, welche ebenfalls nur bei Frauen auftritt, weist ähnliche Charakteristika wie die HCMS mit polyploiden epithelialen Komponenten, welche sich in das Zystenlumen projizieren können, auf (Subramony et al.,1993). Einige andere Autoren unternahmen ebenfalls den Versuch, die hepatobiliären zystischen Tumoren zu klassifizieren. Kawarada et al. unterteilten die malignen zystischen Tumoren in drei Gruppen. Gruppe A beschreibt zystische Adenokarzinome, welche sich noch in Zystadenokarzinome, Zystadenokarzinome mit Zystadenomen und Karzinome in einfachen Leberzysten unterteilen lassen. Gruppe B ist ein Gallengangskarzinom mit primären oder sekundären intrahepatischen Gallengängen und Gruppe C beinhaltet degenerative zystische Formationen im Zusammenhang mit anderen malignen Tumoren (Kawarada et al.,1991). Auch Devaney et al. definierten einzelne Untergruppen der malignen Zystadenokarzinome. Zur ersten Gruppe gehören Zystadenokarzinome, welche aus präexistierenden Zystadenomen mit mesenchymalem Stroma entstehen, die nur bei Frauen vorkommen und eine relativ gute Prognose haben. Die zweite Gruppe tritt bei Männern auf und ist nicht mit einem vorbestehenden CMS assoziiert. Diese Zystadenokarzinome sind sehr aggressiv. Sie haben eine ähnliche Prognose wie hepatozelluläre- oder cholangio-zelluläre Karzinome und führen meist zum Tod der Patienten (Devaney et al.,1994). Nakajama et al. unterschieden zwei Gruppen hinsichtlich ihrer Prognose. Der invasive Typ wächst verdrängend und infiltriert sowohl das Leberparenchym als auch die Nachbarorgane. Er zeigt nach erfolgreicher operativer Therapie Rezidive. Der nicht invasive Typ hingegen hat eine sehr gute Prognose (Nakajama et al.,1992). Fazit für die Praxis 6 1. Seite 56 Fazit für die Praxis Biliäre Zystadenome und Zystadenokarzinome können in jedem Lebensalter auftreten (17-87 Jahre) mit einem Altersdurchschnitt von 51 Jahren bei den Zystadenomen und 59,7 Jahren bei den Zystadenokarzinomen. Frauen sind weitaus häufiger betroffen und dominieren in einem Verhältnis von 4:1. Benigne Zystadenome treten fast ausschließlich bei Frauen auf. (60 von 62 Patienten). Bei der geografischen Verteilung der hepatobiliären Tumoren treten erhebliche Unterschiede auf, die durch zivilsatorische Faktoren bedingt sein können, sich aber anhand der Literatur nicht hinreichend klären lassen. 42,1 % der Patienten stammen aus Nordamerika, 34,6 % aus Asien und 23,3 % aus Europa. 2. Die Ätiologie und die Pathogenese der hepatobiliären zystischen Tumoren sind bisher noch nicht definitiv geklärt. Am wahrscheinlichsten ist ein kongenitaler Ursprung. Auch externe Einflussfaktoren können nicht ausgeschlossen werden. Zystadenokarzinome lassen sich auf eine maligne Transformation benigner Zystadenome nach einer Latenzzeit zurückführen. 3. Biliäre Zystadenome und –adenokarzinome sind noch immer sehr seltene Tumoren. Deshalb ist es wichtig, den klinischen Aspekten, sowie den maskierten Merkmalen der bildgebenden Verfahren große Aufmerksamkeit zu schenken. 4. Die Diagnose eines Zystadenoms bzw. eines Zystadenokarzinoms sollte immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn besonders bei Frauen mittleren Alters radiologisch eine multilokuäre zystische Raumforderung der Leber, welche eventuell sogar eine Verbindung zum Gallengangsystem besitzt oder schon in einen Gallengang prolabiert ist, nachgewiesen wird. 5. Bei Verdacht auf ein hepatobiliäres Zystadenom sollte die komplette Resektion des Tumors erfolgen, da sowohl radiologisch, als auch makroskopisch nicht sicher zwischen einem Zystadenom und Zystadenokarzinom unterschieden werden kann. Fazit für die Praxis 6. Seite 57 Auf Grund des malignen Potentials und der hohen Rezidivrate hepatobiliärer Zystadenome nach einer partiellen Exzision gilt die komplette Resektion als Therapie der Wahl. 7. Die vollständige Entfernung des Zystadenoms ist normalerweise kurativ und bietet eine sehr gute Prognose. Das Rezidivrisiko, die Tendenz der malignen Entartung und eine mögliche Metastasierung zeigen die große Bedeutung einer lebenslangen onkologischen Nachbetreuung aller Patienten, sowohl mit Zystadenomen, als auch mit Zystadenokarzinomen. Literaturverzeichnis Seite 58 Literaturverzeichnis 1. Adachi, S.; Doy, M.; Tsunoda-Shimizu, H.; Ozaki, A.: A small mucinous cystadenocarcinoma of the liver detected by a fluid-fluid level on ultrasonography. Surg Today 1996;26:439-441. 2. Adam, Y.; Nonas, C.J.: Hepatobiliary cystadenoma. South Med J 1995;88:1140-1143. 3. Akwari; O.E.; Tucker, A.; Seigler, H.F.; Itani, K.M.F.: Hepatobiliary cystadenoma with mesenchymal stroma. Annals of surgery 1990;211:18-27. 4. Alexander, R.C.: Solitary nonparasitic cysts of the liver. Edinburgh Med J 1925;32:61-68. 5. Asahara, T.; Itamoto, T.; Katayama, K.; Nakahara, H.; Okamoto, Y. et al.: A case of biliary cystadenocarcinoma of the liver. Hiroshima J Med Sci 1999;48:45-48. 6. 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Zystadenome Autor Jahr Patientenanzahl ___________________________________________________ Adam und Nonas. 1995 2 Caturelli et al. 1998 1 Cheung et al. 1991 1 Gabata et. al. 1998 1 Gadzijev et al. 1998 5 Hanazaki et al. 1996 1 Hwang et al. 2000 1 Ishak et al. 1977 8 Karak et al. 1993 1 Kawashima et al. 1991 1 Kehagias et al. 1998 1 Kim et al. 1998 1 Knott et al. 2000 1 Kreft et al. 1995 5 Lei et al. 1992 1 Meyer et al. 1997 1 Pöckler et al. 1993 1 Siren et al. 1998 3 Stoupis et al. 1994 1 Subramony et. al. 1993 5 Sutton et al. 2000 1 Suyama et al. 1988 1 Thomas et al. 1992 2 Wang et al. 1992 3 Wheeler und Edmondson 1985 13 Woods 1981 1 Zystadenokarzinome Autor Jahr Patientenanzahl ___________________________________________________ Bacher et al. 1996 1 Cheung et al. 1991 2 Filippi et al. 1999 1 Fragmelia et al. 1996 1 Gadzijev et al. 1998 1 Hanazaki et al. 1999 1 Horsmans et al 1997 1 Iemoto et al. 1981 2 Ishak et al. 1977 6 Kanamori et al 1985 1 Kosuge et al. 1992 4 Lazarides und Kamath 1997 1 Matsuoka et al. 1997 1 Nakajama et al. 1992 8 Seo et al. 2000 1 Shimada et al. 1996 2 Siren et al. 1998 1 Takayasu et al. 1988 2 Theise et al. 1993 1 Tomimatsu et al. 1989 1 Wang et al. 1992 2 Wee et al. 1993 1 Wheeler und Edmondson 1985 4 Lebenslauf Name: Anschrift: Geburtsdatum: Geburtsort: Nationalität: Konfession: Familienstand: Michaela Fischer Brockmannweg 10 49205 Hasbergen michifischer.yahoo.de 24.07.1975 Magdeburg deutsch katholisch ledig Schulbildung: 1982-1990 1990-1994 Sekundarschule „R.Götze“ Magdeburg Humboldt-Gymnasium Magdeburg Berufsausbildung: 0/1994-10/2000 Studium der Humanmedizin Otto-von-Guericke Universität Magdeburg 09/1996 08/1997 09/1999 10/2000 Ärztliche Vorprüfung 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 10/1999- 02/2000 1. Tertial des Praktischen Jahres Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Städtisches Klinikum Magdeburg 2. Tertial des Praktischen Jahres Department of Medicine /OBGYN CWRU University Hospitals of Cleveland, USA. 3. Tertial des Praktischen Jahres Klinik für Viszeral- und Gefäßchirurgie Otto- von- Guericke Universität Magdeburg 02/2000- 06/2000 06/2000- 09/2000 4/2001-09/2002 Ärztin im Praktikum in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Städtisches Klinikums Magdeburg seit 10/2002 Assistenzärztin in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe ZKH Links der Weser Bremen Magdeburg, den 12.06.2003 Michaela Fischer Danksagung Meinem Doktorvater, Herrn Prof. R.H. Krech gilt mein besonderer Dank für die Themenstellung und seine unkomplizierte Unterstützung. Mit seinem fachlichen Rat und seinen interessanten Anregungen stand er mir jederzeit als Ansprechpartner zur Verfügung und war mir eine wichtige Stütze bei der Durchführung dieser Arbeit. Meinen Eltern danke ich für die stets kritische und hilfreiche Unterstützung sowie die nicht nachlassende Motivation, durch die erst mein Studium und auch diese Arbeit möglich waren. Meinen Eltern Promotionsverfahren zum Dr. med. der Medizinischen Fakultät der WilhelmsUniversität Münster von Frau Michaela Fischer, geb. am 24.07.1975 Studium der: Humanmedizin erfolgreich abgeschlossen am: 25.10.2000 teilapprobiert am: 26.10.2000 Thema der Dissertation: Zystadenome und Zystadenokarzinome der intrahepatischen Gallengänge -Fallbericht und Literaturstudium 1. Berichterstatter: 2. Berichtertsatter: Protokoll der mündlichen Prüfung 1. Prüfungsfach: Prüfungsdatum: Prüfer: Prüfungsthemen und Verlauf der Prüfung: Beurteilung: Unterschrift: 2. Prüfungsfach: Prüfungsdatum: Prüfer: Prüfungsthemen und Verlauf der Prüfung: Beurteilung: Unterschrift: 3. Prüfungsfach: Prüfungsdatum: Prüfer: Prüfungsthemen und Verlauf der Prüfung: Beurteilung: Unterschrift: GESAMTBEURTEILUNG: Unterschrift des Dekans: Münster, den........................ ....................................... Hiermit erkläre ich, Michaela Fischer, geb. am 24.07.1975, dass mir die Promotionsordnung vom 16.09.1992 bekannt ist. Magdeburg, 06.09.2002 Michaela Fischer Hiermit erkläre ich, Michaela Fischer, geb. am 24.07.1975, dass von mir keine früheren Promotionsversuche unternommen bzw. keine Promotion an einer deutschen oder ausländischen Universität eingereicht wurde. Magdeburg, 06.09.2002 Michaela Fischer Dekan: Univ.- Prof. Dr. H. Jürgens 1. Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. R.H. Krech 2. Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. W. Böcker Tag der mündlichen Prüfung: 12.06.2003 ERKLÄRUNG Ich gebe hiermit die Erklärung ab, daß ich die Dissertation mit dem Titel: Zystadenome und Zystadenokarzinome der intrahepatischen Gallengänge Fallbericht und Literaturstudium im Pathologischen Institut des Klinikums Osnabrück unter Anleitung von Prof. Dr. med. R.H.Krech 1. selbständig angefertigt , 2. nur unter Benutzung der im Literaturverzeichnis angegebenen Arbeiten angefertigt und sonst kein anderes gedrucktes oder ungedrucktes Material verwendet, 3. keine unerlaubte fremde Hilfe in Anspruch genommen, 4. sie weder in der gegenwärtigen noch in einer anderen Fassung einer inoder ausländischen Fakultät als Dissertation, Semesterarbeit, Prüfungsarbeit, oder zur Erlangung eines akademischen Grades, vorgelegt habe. Magdeburg, 06.09.2002 Brockmannweg 10 49205 Hasbergen Michaela Fischer
