Krankheit
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„Neue Wissenschaften und die Entwicklung der Wissenschaft im 20. Jahrhundert“ DAS NEUE PARADIGMA DER PERSONALISIERTEN MEDIZIN BEHANDLUNG VON PATIENTEN STATT BEHANDLUNG VON KRANKHEITEN Prof. Dr. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie [email protected] 14. Dezember 2011 Donnerstag, 15. Dezember 11 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Donnerstag, 15. Dezember 11 MORTALITÄTSKURVEN 1889 UND 1992 Donnerstag, 15. Dezember 11 MORTALITÄTSKURVEN 1889 UND 1992 Donnerstag, 15. Dezember 11 MORTALITÄTS- UND MORBIDITÄTSKURVEN 1889 UND 1992 1900: ca. 7 % der 9 % Lebenden waren gesund, d.h. 2 % waren krank 2000: ca. 32 % der 58 % Lebenden sind gesund, d.h. 28 % sind krank Donnerstag, 15. Dezember 11 DER FORTSCHRITT KOSTET GELD – VIEL GELD ... Donnerstag, 15. Dezember 11 … WEIL DER MEDIZINISCHE FORTSCHRITT DAS MOORE‘SCHE GESETZ IGNORIERT! Prof. Dr. Theodor Dingermann – Personalized Medicine Donnerstag, 15. Dezember 11 DAS MOORE‘SCHE GESETZ Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche Donnerstag, 15. Dezember 11 IST DER MEDIZINISCHE FORTSCHRITT DER „STILLE KILLER“ DES SYSTEMS? Donnerstag, 15. Dezember 11 Wann ist eine medizinische Leistung wirtschaftlich? Zusätzliche Kosten Schlechter und teurer Besser und teurer Medizinischer Standard Billiger und schlechter Donnerstag, 15. Dezember 11 Besser und billiger Zusätzliche Gesundheit Wir brauchen ein neues Paradigma Zusätzliche Kosten Schlechter und teurer Besser und teurer Medizinischer Standard Billiger und schlechter Ökonomisch ermittelte Wirtschaftlichkeit Besser und billiger Individueller Nutzen Donnerstag, 15. Dezember 11 Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom! Donnerstag, 15. Dezember 11 Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert. Donnerstag, 15. Dezember 11 Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome … und es sind erstaunlich wenig: Ca. 1 : 1.000 Buchstaben Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Donnerstag, 15. Dezember 11 Gene und Krankheiten Seit langem ist klar: Zwischen dem "Zustand der Gene" und dem Auftreten bestimmter Krankheiten besteht ein Zusammenhang Beispiele: •Der Funktionsverlust eines Ionenkanals ist Ursache für die Mucoviscidose •Der "Zustand" von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen erklärt das Auftreten eines Tumors. Donnerstag, 15. Dezember 11 Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat…, Gene … das einem entweder mit in die Wiege gelegt wurde … Donnerstag, 15. Dezember 11 Individualität Umwelt … oder das man erworben hat Krankheit Genetische „Fehler“ sind auch für Krankheiten verantwortlich, wobei zu den ererbten Fehlern in aller Regel erworbene Fehler hinzukommen. Donnerstag, 15. Dezember 11 Der kranke Patient ererbte Komponente erworbene Komponente Donnerstag, 15. Dezember 11 Der kranke Patient Krankheiten resultieren aus der Kombination von ererbten und erworbenen genetischen „Fehlern“ Donnerstag, 15. Dezember 11 NACHWEIS DER „GENETISCHEN INDIVIDUALITÄT“ jederzeit aus jeder beliebigen Zelle im Krankheitsfall aus der betroffenen Zelle Donnerstag, 15. Dezember 11 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! Risiko Donnerstag, 15. Dezember 11 DER CHIP WIRD ES RICHTEN Donnerstag, 15. Dezember 11 …TGGCTAGACTAGACATT… …TGGCTAGACTAGACATT… C C …TGGCTAGACTAGACATT… …TGGCTAGATTAGACATT… C T …TGGCTAGATTAGACATT… …TGGCTAGATTAGACATT… T T MOLEKULARE DIAGNOSTIK WIRD ZUR SCHLÜSSELTECHNOLOGIE Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern. Donnerstag, 15. Dezember 11 MOLEKULARE DIAGNOSTIK WIRD ZUR SCHLÜSSELTECHNOLOGIE Molekulare Diagnostik Andere Kosten im Gesundheitssytem Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen. Donnerstag, 15. Dezember 11 gesund Donnerstag, 15. Dezember 11 gesund gefährdet Donnerstag, 15. Dezember 11 gesund gefährdet krank Donnerstag, 15. Dezember 11 Diagnostik Klassische Diagnostik: • Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik: • Erkennen von Krankheiten • Erkennen von Krankheitsrisiken Donnerstag, 15. Dezember 11 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben EBENFALLS ein genetisches Korrelat…, Gene … das einem entweder mit in die Wiege gelegt wurde … Donnerstag, 15. Dezember 11 Individualität Umwelt … das aber auch beeinflusst werden kann wirksam Donnerstag, 15. Dezember 11 wirksam partiell wirksam Donnerstag, 15. Dezember 11 wirksam partiell wirksam unwirksam Donnerstag, 15. Dezember 11 verträglich Donnerstag, 15. Dezember 11 verträglich problematisch Donnerstag, 15. Dezember 11 verträglich problematisch unverträglich Donnerstag, 15. Dezember 11 Diagnostik Klassische Diagnostik: • Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik: • Erkennen von Krankheiten • Erkennen von Krankheitsrisiken • Vorhersage von Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit Donnerstag, 15. Dezember 11 Die neue Chance! Künftig: Behandlung von kranken Patienten? Statt wie bisher: Behandlung von Krankheiten? Donnerstag, 15. Dezember 11 PERSONALISIERTE MEDIZIN = EFFIZIENZ & EFFEKTIVITÄT Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen. Donnerstag, 15. Dezember 11 PERSONALISIERTE MEDIZIN = EFFIZIENZ & EFFEKTIVITÄT Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen. Donnerstag, 15. Dezember 11 GENE BESTIMMEN DIE WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT VON ARZNEIMITTELN Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wirkstoff Wírkung Zelle G-Protein Rezeptor Gene Gene Nebenwírkung Donnerstag, 15. Dezember 11 Responder vs. Non-Responder ASS Clopidogrel ACE-Inhibitoren Statine (HMG-CoAR-I) Beta-Blocker Donnerstag, 15. Dezember 11 Responder vs. Non-Responder Paroxetin SSRI Hypericum Cetuximab (Kras mut) Cetuximab (Kras wt) Donnerstag, 15. Dezember 11 Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Donnerstag, 15. Dezember 11 WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR Donnerstag, 15. Dezember 11 WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR Donnerstag, 15. Dezember 11 Hauptprobleme der Medikamententherapie Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions) Stationäre Krankenhauspatienten: USA (Lazarou et al. 1998) 10 - 30 % 6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall) Deutschland: 17.000 Todesfälle jährlich Donnerstag, 15. Dezember 11 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Donnerstag, 15. Dezember 11 Metabolit wirksam unwirksam unwirksam wirksam wirksam wirksam Arzneimittel werden metabolisiert Zahl Individuen 12 10 8 6 4 2 0 Donnerstag, 15. Dezember 11 0.1 1 MR 10 Arzneimittel werden metabolisiert Zahl Individuen 12 10 8 6 4 2 0 Donnerstag, 15. Dezember 11 0.1 1 MR 10 Arzneimittel werden metabolisiert Donnerstag, 15. Dezember 11 KLINISCH RELEVANTE SUBSTRATE FÜR CYP2D6 Antiarrhythmika Amiodaron Encainid Flecainid Mexilitin N-Propylamalin Spartein Antidepressiva Imipramin Desipramin Amitriptylin Nortriptylin Clomipramin Paroxetin Neuroleptika Perphenazin Thioridazin Haloperidol Risperidon Andere Codein Debrisoquin Amphetamine (Ecstasy!) Indoramin Phenformin Donnerstag, 15. Dezember 11 Beta-Blocker Propranolol Timolol Bufuralol Metoprolol Carvedilol Propafenon CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame Metabolisierer (PM) Keine Enzymaktivität, zwei inaktive Allele Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Intermediäre Metabolisierer (IM) Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Extensive Metabolisierer (EM) Normale Enzymaktivität, zwei Wildtyp-Allele Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Ultraschnelle Metabolisierer (UM) Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht Mehr Nebenwirkungen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Tamoxifen Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Tamoxifen Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Tamoxifen Donnerstag, 15. Dezember 11 DIE POTENTIELLEN PATIENTEN I.Z. UND T.D. Donnerstag, 15. Dezember 11 SIMVASTATIN UND MUSKELSCHÄDEN SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein Donnerstag, 15. Dezember 11 SIMVASTATIN UND MUSKELSCHÄDEN SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein Gen TD IZ SLCO1B1 rs4149056 TC TT ABCG2 rs2231142 CA CC rs1128503 TT TC rs2032582 TT TC rs1045642 TT TC ABCB1 SNP Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Clopidogrel Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Clopidogrel Donnerstag, 15. Dezember 11 Problem-Wirkstoff Clopidogrel Gen SNP TD IZ ABCB1 rs1045642 TT TC CYP3A5 rs776746 GG GG rs4244285 GA GA rs4986893 GG GG rs28399504 AA AA rs12248560 CT CC rs16846673 AA AA rs6809699 GG TG rs6785930 CC CC CYP2C19 P2RY12 Donnerstag, 15. Dezember 11 PROBLEMLÖSUNG DURCH INNOVATIVE TECHNOLOGIEN Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten Non-Responder Prof. Dr. Theodor Dingermann – Personalisierte Medizin Donnerstag, 15. Dezember 11 Unerwünschte Arzneimittelwirkung Responder Vielen Dank! Prof. Dr. Theodor Dingermann – Personalisierte Medizin Donnerstag, 15. Dezember 11
