Krebs und Gene. Gefährliches Erbe?
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Krebs und Gene. Gefährliches Erbe? Peter Propping Institut für Humangenetik Universität Bonn Würzburg, 03. 05. 2007 Autosomal-dominante Vererbung Autosomal dominant erbliche Krebskrankheiten und geschätzte Häufigkeiten Kumulatives Risiko für Träger einer BRCA1-oder BRCA2-Mutation 100 90 80 70 60 50 X 40 30 X 20 BRCA1 BrCa BRCA2 BrCa BRCA1 OvCa BRCA2 OvCa Gen.pop. BrCa Gen.pop. OvCa X 10 X 0 80 70 60 50 40 30 0 Meta-analysis, King et al., Science 2003 Kolorektales Karzinom (CRC) „Sporadische“ Fälle Familiäre Häufung 15-20% Kolorektales Karzinom (CRC) „Sporadische“ Fälle monogen vererbt 2-3% Merkmale für erblichen Darmkrebs ? ? Familiär gehäuftes Auftreten CRC CRC CRC Merkmale für erblichen Darmkrebs Einzelfall: Junger Patient CRC 32J CRC, 32J Merkmale für erblichen Darmkrebs Einzelfall: Multiple Tumoren CRC 48J CRC 53J CRC, 48J CRC, 53J Differentialdiagnosen Gene • Polyposis-Erkrankungen – Familiäre Adenomatöse Polyposis APC – MUTYH-assoziierte Polyposis MYH – Familiäre Juvenile Polyposis MADH4, BMPR1A – Peutz-Jeghers-Syndrom STK11 – Cowden-Syndrom PTEN • Nicht-Polyposis-CRC – HNPCC MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 Überblick • Allgemeine genetische Grundlagen • Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) • MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) • Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC) • Molekulargenetische Diagnostik • Humangenetische Beratung Krebs Sporadischer Tumor (z.B. FAP) Erbliche Tumorerkrankung RR 1000x DNA-Reparatur-Gen Tumorsuppressor-Gen Genetische Instabilität Sporadischer Tumor RR 5-50x (z.B. HNPCC) Erbliche Tumorerkrankung Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) • Hunderte bis Tausende von adenomatösen Polypen im Kolon • Diagnosestellung eindeutig anhand der Klinik + Histologie Extrakolonische Manifestationen Drüsenzysten Duodenale Polyposis Desmoide Zahnanomalien CHRPE Osteom Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) • unbehandelt: Risiko für CRC nahezu 100% FAP wird autosomal-dominant vererbt 78 J I:1 47 J II:1 III:1 I:2 45 J 42 J II:2 22 J II:3 21 J III:2 +40 J 19 J III:3 39 J II:4 17 J III:4 16 J III:5 Familiärer Fall Penetranz: fast 100% FAP wird autosomal-dominant vererbt 78 J I:1 47 J II:1 III:1 I:1 45 J 42 J II:3 21 J III:2 60 J I:2 II:2 22 J +40 J 19 J III:3 39 J II:4 17 J III:4 36 J II:1 III:5 I:2 34 J II:2 16 J 34 J 21 J II:3 10J III:1 58 J II:4 8J III:2 5J III:3 Familiärer Fall Neumutation Penetranz: fast 100% (etwa 15%) Genetische Ursache der FAP • Keimbahnmutation im APC-Gen (von: Adenomatous Polyposis Coli) • APC ist ein Tumorsuppressor-Gen Molekulargenetische Diagnostik Mutationsdetektion: • 80% bei typischer FAP • 30% bei attenuierter FAP APC Exon 1-14 1 Exon 15 2843 APC-Mutationen bei 448 von 915 Patienten 70 >220 verschiedene Mutationen 60 6% Anzahl der Familien 50 40 4% 30 20 10 0 0 500 1000 1500 APC Mutation Codon APC Exon 1-14 Exon 15 2000 2500 Polypenwachstum atten. typisch Exon 1-14 1 attenuiert schwer Exon 15 1309 2843 Prädiktive Diagnostik bei FAP 60 J I:1 36 J II:1 I:2 34 J II:2 34 J II:3 10J III:1 58 J II:4 8J III:2 21 J 5J III:3 Lynch - Syndrom Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) Amsterdam Kriterien für HNPCC CRC 55J CRC 42J Endometrium-CA 53J mindestens 3 Verwandte mit CRC, Endometrium-CA, Dünndarm-CA oder Urothel-CA • ein Patient ist mit den beiden anderen erstgradig verwandt • wenigstens 2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen • mindestens ein Patient mit CA vor dem 50. LJ Vasen et al., 1991 und 1999 Lynch-Syndrom (HNPCC) Tumor-Spektrum • Kolorektales Karzinom (CRC) • Endometrium-Karzinom • Urothel-Karzinom • Dünndarmkarzinom • Magenkarzinom • • Ovarialkarzinom u.a. Aarnio et al., 1995 Vergleich: Normalgewebe - Tumorgewebe Sporadische Tumoren HNPCC-Tumoren Normal Tumor Verlust von Allelen Zusätzliche Allele Loss of Heterozygosity (LOH) Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) Immunhistochemie Tumorgewebe MSH2 + Normal MSH2 + Normalgewebe MLH1 + Tumorgewebe MLH1-Verlust Vermutete MLH1- Mutation Keimbahnmutation in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen unbekannt MLH1 MSH2 PMS2 MSH6 Verbundprojekt „Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe Fälle erfüllen mindestens Bethesda-Kriterien Pathogene MSH2-Mutationen bei 75 Familien c.942+3A>T Punktmutationen c.1 c.2805 Große Deletionen Daten: Institut für Humangenetik Bonn Pathogene MLH1-Mutationen bei 51 Familien Punktmutationen c.1 c.2271 Große Deletionen Daten: Institut für Humangenetik Bonn Ziele der molekulargenetischen Diagnostik z Sicherung der Diagnose z Prädiktive Diagnostik für Risikopersonen Früherkennung auf die tatsächlichen Anlageträger beschränken Entlastung von Risikopersonen, die nicht Anlageträger sind Zielgruppe 1: Patienten ? ? CRC, 56J CRC, 32J HNPCC? 30J 2J 28J Zielgruppe 2: Risikopersonen ? ? CRC, 56J CRC, 32J HNPCC? 2J 30J 28J Prädiktive Diagnostik • Untersuchung von Gesunden auf Anlageträgerschaft für eine Erkrankung • Aussage darüber, ob die untersuchte Person im Laufe des Lebens erkranken wird Mögliche Konsequenzen Nachweis einer Keimbahnmutation bei Risikopersonen: Diagnose einer Tumordisposition Keine Aussage über • Zeitpunkt der Entstehung der Tumoren • Prognose • Therapie Humangenetische Beratung Die prädiktive molekulargenetische Diagnostik und die Mitteilung des Ergebnisses sollte im Rahmen eines humangenetischen Beratungsgesprächs erfolgen Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen” der Bundesärztekammer (Deutsches Ärzteblatt 1998) Prädiktive Diagnostik in der Familie ? ? CRC, 56J HNPCC 30J 28J will noch keine Testung möchte Testung 2J Testung erst mit 18J + auf eigenen Wunsch MAP innerhalb der Syndrome mit kolorektalen adenomatösen Polypen „gemischte“ Polyposis HNPCC FAP ? (APC) (MLH1, MSH2, MSH6) MAP (MUTYH) Schlussfolgerungen • bei MAP-Patienten ist Inzidenz bösartiger extraintestinaler Tumoren erhöht • breites Tumorspektrum, Überlappung mit HNPCC • Hinweise für erhöhte Inzidenz gynäkologischer Tumoren (Endometrium, Ovar) und Vorläuferstadium (Endometrium-Hyperplasie) (17%) • intensivere Früherkennung ? • benigne Hauttumoren / Lipome (diagnostischer Marker ?) • endoskopische Vorsorge oberer Magendarmtrakt sinnvoll Verbundprojekt Familiärer Darmkrebs Betreuung von HNPCC-Familien • 6 universitäre Zentren Bochum • Leipzig Zentrale Datenbank Düsseldorf Kassel Bonn • Dresden Referenzpathologie Heidelberg München / Regensburg Verbundprojekt Familiärer Darmkrebs Zentrum Bonn Institut für Humangenetik Waltraut Friedl Elisabeth Mangold Constanze Walldorf Stefan Aretz Nils Rahner Verena Steinke Medizinische Klinik Pathologisches Institut Tilman Sauerbruch Reinhard Büttner Christof Lamberti Hans-Peter Fischer Micaela Mathiak Nicolaus Friedrichs
