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01. Juli 2012
Epstein-Barr Virus (EBV)-assoziierte Erkrankungen
Juli 2012
Das Spektrum von Erkrankungen, die mit Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert sind, ist sehr breit und geht von der
Mononukleose über verschiedene chronische Erkrankungen mit einer deutlichen Immunpathogenese bis zu zahlreichen
Tumorerkrankungen.
Abbildung 1 verdeutlicht das Auftreten von EBV-assoziierten Erkrankungen bei Immungesunden und
Immunsupprimierten.
Abb. 1: Verlauf einer EBV-Infektion und assoziierte
Erkrankungen bei Immungesunden und
Immunsupprimierten: Bei Immungesunden kann es
zur Mononukleose kommen und anschließend zu
einer postinfektiösen Erschöpfung. EBV-assoziierte
Tumorerkrankungen können in einer späteren
Phase entstehen. Bei Immunsupprimierten können
bis auf die orale Haarleukoplakie in jedem Stadium
gravierende Folgen einer EBV-Infektion auftreten.
(TX=Transplantation)
Erkrankungen bei immungesunden
Die Mononukleose
Die Mononukleose ist eine akut verlaufende hochfieberhafte Erkrankung mit verschiedener Organsymptomatik z.B.
Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie. Viele Phänomene bei der Mononukleose erklären sich durch die Immunpathogenese
der Erkrankung. Die Infektion beginnt symptomlos mit einer massiven Virusvermehrung. Erst wenn die zelluläre Immunantwort
ansteigt (und dadurch die Virusvermehrung zurückdrängt), treten Symptome auf. Das erklärt die sehr lange Inkubationszeit von 6-8
Wochen und das Phänomen, dass die Viruslast bei Patienten mit einer Mononukleose oftmals sehr niedrig – wenn überhaupt positiv –
ist.
Die Diagnostik der Wahl ist deswegen die Serologie und nicht die PCR (Nachweis von Virus-Capsid-Antikörpern (VCA) IgG und IgM
sowie Antikörper gegen EBV – nukleäres Antigen-1 (EBNA-1) IgG (vgl. Abbildung 2). Das Fehlen von EBNA-1 IgG Antikörper hat bei
der Diagnose der Mononukleose eine größere Bedeutung als der Nachweis von IgM der teilweise auch bei Reaktivierungen auftreten
kann und oftmals in der Primärinfektion – bedingt durch die lange Inkubationszeit - auch schon wieder fehlen kann.
Abb. 2: Serologische Parameter während einer EBVPrimärinfektion. (VCA=Virus-Capsid-Antigen,
EBNA=EBV-nukleäres Antigen)
Zwei häufig verwendete Tests sollten hingegen nicht mehr benutzt werden, dies sind die Bestimmung von Early-Antigen (EA)Antikörpern und von heterophilen Antikörpern:
Die Bestimmung von EA-Antikörpern ist nicht hilfreich, weil zum einen die Tests extrem heterogen sind und
zum anderen EA-Antikörper bei Primärinfektionen nicht selten fehlen, aber bei symptomlosen
Reaktivierungen häufig vorkommen. Dadurch führen sie eher zur Verwirrung als zur Klärung. Es wäre
deswegen sinnvoll, auf die Bestimmung dieses Parameters gänzlich zu verzichten (1).
Die klassischen heterophilen Antikörper haben an Bedeutung verloren. Zum einen handelt es sich dabei
nicht um einen EBV-Test, sondern um ein Epiphänomen bei einer Mononukleose. Da eine Mononukleose
aber auch bei anderen Erregern auftreten kann, z.B. bei HIV, würde man, wenn man die Diagnostik auf
heterophile Antikörper stützt, evtl. eine HIV-Primärinfektion verpassen (2, 3). Zudem gibt es in der
Zwischenzeit EBV-spezifisch Tests, die ähnlich schnell abzuarbeiten sind wie die heterophilen Antikörper,
daher kann man auf diesen Test problemlos verzichten (1).
Therapeutisch hat sich gezeigt, dass eine antivirale Therapie (mit und ohne Immunsuppressiva) die Virusausscheidung deutlich
reduziert, die Symptome aber nicht relevant beeinflusst. Rein symptomatisch wirkt möglicherweise eine Einzelgabe von
Dexamethason akut schmerzlindernd (4-7).
Als Spätfolge einer EBV-Infektion wurde immer wieder die EBV-Reaktivierung diskutiert. Eine Vermehrung des Virus kommt häufig
vor und ist asymptomatisch, weil die ausgeprägte T-zelluläre Reaktion nur bei Erstkontakt stattfindet. Davon abzugrenzen ist eine
postinfektiöse Müdigkeit nach Mononukleose (nicht nach asymptomatischer Erstinfektion), die sehr ausgeprägt und belastend sein
kann. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit symptomatischer Erstinfektion Müdigkeit signifikant häufiger auftrat als bei
Patienten mit ähnlichen, aber nicht durch EBV verursachten Erkrankungen (8). Zur Terminologie der EBV assoziierten Erkrankungen
Tabelle 1.
Tab. 1: Bei EBV Infektionen werden verschiedene
Begrifflichkeiten oft nicht korrekt benutzt. Aus
diesem Grunde sind sie hier dargestellt.
Begriff
Krankheitswert
Bemerkung
Chronische EBV
Infektion
Normalbefund
Jede EBV
Infektion
ist chronisch
EBV Reaktivierung
Normalbefund
80% aller
Menschen
scheiden Virus
aus
Chronisches
Müdigkeitssyndrom
Erkrankung
Vermutlich nicht
durch EBV
verursacht
Postinfektiöse
Müdigkeit
Syndrom
Nach
Mononukleose
möglich,
keine
Virusvermehrung
Chronisch aktive
EBV
Infektion (CAEBV)
Schwere
Erkrankung
Sehr selten,
hohe Mortalität
Immer wieder wurde diskutiert, ob das chronische Müdigkeitssyndrom durch EBV verursacht wird. Bei den Patienten konnte in der
Regel allerdings keine relevante Virusvermehrung festgestellt werden, dafür aber oftmals veränderte Antikörpermuster (nicht nur
gegen EBV). Aktuell geht man davon aus, dass diese Erkrankung durch eine Immundysregulation verursacht wird und nicht
unmittelbar durch EBV. In zwei kleinen Studien wurde Valacyclovir und Valgancyclovir bei Patienten mit chronischem
Müdigkeitssyndrom probiert, und es zeigten sich leichte Verbesserungen (9, 10). Für eine generelle Therapieempfehlung scheinen
diese Evidenzen aber nicht ausreichend zu sein.
Interessante Ansätze gibt es in der Zwischenzeit für eine EBV-Impfung: Es gibt einige Studien, die EBV Impfstoffe erprobt haben.
Ihnen ist gemeinsam, dass sie die Infektion nicht verhindern, wohl aber die Erkrankung (11-14). Es bleibt abzuwarten, welcher
klinische Benefit sich daraus ableiten lässt. Insbesondere bleibt die Frage, wie sich eine EBV-Infektion bei Patienten unter einer
Immunsuppression verhalten wird, noch offen. Kurzfristig ist deswegen nicht mit einem marktfähigen Impfstoff zu rechnen.
Autoimmunerkrankungen und EBV
Es gibt zahlreiche Autoimmunerkrankungen, die einen Zusammenhang mit EBV zeigen. Am deutlichsten ist dies sicher bei der
multiplen Sklerose (MS). Aber auch beim systemischen Lupus erythematosus (SLE) und bei der rheumatoiden Arthritis (RA) gibt es
Hinweise auf einen Assoziation mit EBV.
Es sind verschiedene Mechanismen für die Rolle von EBV bei diesen Erkrankungen in der Diskussion. Epigenetische Faktoren
scheinen eine wichtige Rolle zu spielen (15). Dazu gehört auch eine Aktivierung von humanen endogenen Retroviren durch EBV.
Theoretisch könnte sich daraus sogar eine Therapieoptionen aus dem Bereich der antiretroviralen Therapie ergeben (16).
Multiple Sklerose (MS)
Es gibt in der Zwischenzeit zahlreiche Untersuchungen, die den Zusammenhang zwischen MS und EBV nahelegen. Der genaue
Mechanismus, wie EBV mit der MS interagiert, ist hingegen noch unklar. Es hat sich gezeigt, dass unter EBV-negativen Personen
eine MS eine Seltenheit ist (17). Das Risiko, an einer MS zu erkranken, ist bei Patienten mit symptomatischer Mononukleose etwa
doppelt so hoch wie bei Patienten, die eine asymptomatische Erstinfektion hatten (18). Außerdem findet man häufig erhöhte EBV
Antikörper (vor allem EBNA-1-IgG) bei Patienten, die später eine MS entwickeln (19). Bezüglich der Viruslast hingegen zeigten sich
keine deutlichen Erhöhung bei Patienten mit MS (20). Aus diesen Gründen ergeben sich aktuell keine Anhaltpunkte dafür, dass eine
antivirale Therapie sinnvoll sein könnte.
Rheumatoide Arthritis (RA)
Auch bei der rheumatoiden Arthritis haben sich in den letzten Jahren die Hinweise auf einen Zusammenhang mit EBV verdichtet.
Patienten mit RA haben oftmals erhöhte EBV-Viruslasten im Blut (21). Zudem findet man typischerweise bei Patienten mit RA ein
etwa doppelt so hohes Risiko, ein Lymphom zu entwickeln, von denen viele wiederum EBV-positiv sind (22).
Systemischer Lupus erythematosus
Auch beim SLE zeigen viele Patienten veränderte Antikörpermuster, Zytokinmuster und T-Zellreaktivität in Bezug auf EBV (23). Die
symptomatische Mononukleose scheint anders als bei der MS kein Risikofaktor für SLE zu sein (24). Da einige Antigene von EBV
denen des SLE ähnlich sind, könnten EBV im Sinne eines molekularen Mimikri einen SLE triggern (25).
1.2 Tumorerkrankungen bei Immungesunden
Es sind zahlreiche Tumorerkrankungen mit EBV assoziiert. Am deutlichsten ist der Zusammenhang beim Naso-Pharynx-Karzinom mit
einer Assoziation von fast 100%. Etwas niedriger ist sie beim Burkitt-Lymphom (endemisch ca. 85%, sporadisch 20-40%). Bei allen
anderen Tumoren ist die Assoziation in der Regel deutlich niedriger. So findet man EBV-DNA in zahlreichen anderen Lymphomen,
z.B. auch in Hodgkin-Lymphomen (ca. 40%) (26, 27). Magenkarzinome sind nur zu ca. 10% EBV-assoziiert und zeigen einige
epidemiologische Besonderheiten, so dass sie als eigene Entität betrachtet werden müssen (28). Sehr umstritten ist hingegen ein
Zusammenhang zwischen EBV und Mamma- oder Lebertumoren (29-31).
Der Mechanismus, über den EBV die Tumorentstehung unterstützt, ist allerdings noch immer unklar. Vermutlich spielen wiederum,
wie bei den Autoimmunerkrankungen, epigenetische Veränderungen durch EBV einen wichtige Rolle (z.B. Hypermethylierungen von
Tumorsuppressorgenen).
Therapieansätze, welche die EBV-Infektion im Fokus haben, sind bisher noch wenig evaluiert. Einzig die Therapie mit EBVspezifischen T-Zellen, wie sie zuerst bei Posttransplantationslymphomen zur Anwendung kamen (s.u.), hat bisher beim Naso-PharynxKarzinom einige Erfolge zeigen können (32, 33), während bei M. Hodgkin keine relevanten Therapieerfolge möglich waren (34, 35).
Daher stehen noch immer die klassischen Therapieschemata der Onkologie im Zentrum der Therapie.
Chronisch aktive EBV-Infektion
Die sog. chronisch aktive EBV-Infektion (CAEBV) ist eine sehr seltene Erkrankung (am häufigsten aus Japan berichtet), die sich meist
im Kindesalter manifestiert (36). In der Regel findet sich eine klonale Expansion von EBV- infizierten T- oder NK-Zellen (36), wobei bei
Patienten vorwiegend aus den USA ein Schwerpunkt auf der Infektion von B-Zellen liegt (37). Die Erkrankung hat eine hohe Mortalität
und endet meist in Lymphomen oder einem Hämophagozyten-Syndrom. Die Stammzelltransplantation schein eine vielversprechende
Option bei dieser Erkrankung zu sein (37, 38). Auch hat sich durch den anti-CD20 Antikörper Rituximab eine deutliche Verbesserung
der Prognose ergeben (37).
Erkrankungen bei Immunsupprimierten
Bei Immunsupprimierten kommt es bei reduzierter T-zellulären Immunantwort oftmals zur unkontrollierten Vermehrung von EBV-DNA.
Meist handelt es sich dabei nicht um eine lytische Infektion mit Produktion von echten Viren, sondern um eine Vermehrung von EBVDNA in den EBV-infizierten Zellen oder um eine Vermehrung der EBV-infizierten Zellen. Diese Lymphoproliferationen stellen eine
Gruppe von sehr heterogenen Erkrankungen dar. In den letzten Jahren haben sich sowohl die Diagnostik wie auch die Therapie
dieser Erkrankungen deutlich verbessert. In der Diagnostik (vor allem bei der Erkrankungen nach Transplantation) hat sich ein EBVViruslastmonitoring durchgesetzt, das aktuell noch an der fehlenden Standardisierung der Teste krankt (39). Allerdings wurde kürzlich
ein internationaler EBV-Standard hergestellt, der mittelfristig sicher zu einer Angleichung der Viruslastmessungen und zu einem
Qualitätssprung führen wird (40).
Posttransplantationslymphome (PTLD)
Bei Transplantierten sind die Lymphome sicher die häufigsten Tumorerkrankungen. PTLD sind eine sehr heterogene Gruppe von
Erkrankungen, die sich definiert als Lymphoproliferation- die zeitlich nach einer Transplantation auftritt. Damit reicht das Spektrum von
der Mononukleose nach Transplantation bis hin zum malignen Lymphom, wie es auch bei Immungesunden auftreten kann. Klinisch
fällt der meist extranodale Befall auf (70%) wobei ZNS-Lymphome nicht selten sind (ca. 10%).
Früher ging man davon aus dass ca. 95% der PTLDs EBV-positiv sind. In neueren Arbeiten hat sich dieser Prozentsatz aber deutlich
verringert auf ca. 50%. Dies kann daran liegen, dass sich durch eine besser gesteuerte Immunsuppression heute vor allem
Lymphome manifestieren, die EBV-negativ sind, weil diese schlechter auf eine Reduktion der Immunsuppression ansprechen als die
EBV-positiven Tumore (41, 42).
EBV-positive PTLD sind in der Regel durch eine hohe Virusvermehrung bei schlechter zellulärer Kontrolle charakterisiert, wenn es
auch bei ca. 10% der Patienten nicht zu einer nennenswerten Viruslasterhöhung in der Peripherie kommt, obwohl die Tumorzellen
EBV-Genome enthalten (39).
Mit Hilfe eines Viruslastmonitoring kann die Diagnose einer PTLD unterstützt werden, eine echte Vorhersage ist hingegen wegen der
oft fulminanten Verläufe schwer möglich (43). Ebenso wenig ist ein Ansprechen auf eine Therapie über die Viruslast möglich, wenn
Therapieformen appliziert werden, die keinen direkten Bezug zur EBV-Infektion haben wie z.B. bei Rituximab oder Chemotherapie
(siehe unten) (44). Ein wichtiger neuer Ansatz für ein EBV Viruslastmonitoring ist die Steuerung der Immunsuppression. Aktuell haben
wir keine Laborparameter, um die Immunsuppression quantitativ zu erfassen. Die EBV-Viruslast könnte in gewissen Grenzen ein
Surrogatparameter für die Immunsuppression darstellen. Bei diesem Konzept geht man davon aus, dass die EBV-Viruslast oberhalb
eines bestimmten Grenzwertes eine zu stark reduzierte T-zelluläre Antwort darstellt und dadurch ein Marker für eine zu hohe
Immunsuppression ist. In der Folge kann man bei diesen Patienten die Immunsuppression gefahrlos reduzieren, ohne dass es einer
Zunahme an Abstoßungen kommt (45, 46). Das bedeutet, dass die EBV-Viruslast als Marker für die sog. Nettoimmunsuppression
herangezogen werden kann.
Bei PTLD gibt es im Prinzip verschiedene Therapieverfahren: Am wichtigsten ist die Therapie mit Rituximab, die alleine schon in ca.
50% zum Erfolg führt. Eine Kombination aus der initialen Gabe von Rituximab und – bei fehlendem kompletten Ansprechen - der
Kombination aus CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) mit Rituximab, kann heute as state of the art gelten,
mit Ansprechraten von um die 90% (42). Die Therapie mit Donorlymphozyten, sei es vom Stammzellspender oder von Dritten, zeigte
ebenfalls gute Ansprechraten im Bereich von ca. 50% (47). Es hat sich dabei gezeigt, dass das Abstoßungsrisiko bei der Gabe von
EBV spezifischen Donorlymphozyten gegenüber nicht spezifischen Donorlymphozyten massiv reduziert ist (48).
2.2 HIV-Lymphome
Bei HIV-Positiven finden sich zwei EBV-assoziierte Erkrankungen. Erstens die orale Haarleukoplakie, eine harmlose Erkrankung, bei
der EBV lytisch in der Zungen- oder Wangenschleimhaut repliziert, und die gut auf Aciclovir anspricht, und zweitens EBV-assoziierte
Lymphome. Neben dem Kaposi-Sarkom sind EBV-positive Lymphome die zweithäufigste Tumorerkrankung bei HIV.
Differentialdiagnostisch ist die Messung der EBV-Viruslast in vielen Fällen nicht hilfreich. So konnte im Zusammenhang mit EBVpositiven ZNS-Lymphomen gezeigt werden, dass sich EBV-DNA im Liquor sehr häufig bei den unterschiedlichsten Erkrankungen
nachweisen ließ und ein EBV-positives Lymphom eher die Ausnahme als die Regel war (49).
Therapeutisch kann auf ähnliche Konzepte wie bei den Transplantierten zurückgegriffen werden (Rituximab plus CHOP) (50).
2.3 X-linked lymphoproliferatives Syndrom (XLP-Syndrom)
Das sog. X-linked-lymphoproliferatives Syndrom (XLP) ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der die EBV-Primärinfektion oft
fulminant verläuft oder bei der nach der Primärinfektion häufig EBV-assoziierte Tumore entstehen. Der genetische Defekt konnte in
letzter Zeit gut charakterisiert werden (51). Bei Patienten mit diesem Syndrom gehen EBV-infizierte proliferierende Zellen nicht mehr
in die Apoptose, wobei das Hauptproblem bei den antigenpräsentierenden Zellen zu liegen zu scheint und weniger bei EBV selbst
(52). Aktuell ist eine Stammzelltransplantation der einzig kurative Ansatz für diese Erkrankung (53).
Barbara C. Gärtner
Institut für Mikrobiologie und Hygiene
Universitätsklinikum Homburg/Saar
66421 Homburg/Saar
Tel: 06841/1623900
Fax: 06841/1623985
E-Mail: [email protected]
Prof. Barbara C. Gärtner und Prof. Mathias Herrmann, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinikum Homburg/Saar
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