anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 100 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 100 mg Rituximab in 10 ml (10
mg/ml).
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper
(Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus
humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen.
Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt,
einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium
III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen
zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für
Erwachsene375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier
Wochen.
Infusionen von MABTHERA sollen nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen
Spezialisten der Fachrichtung Onkologie/Hämatologie durchgeführt werden. Es müssen
stationäre Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur
Wiederbelebung sofort verfügbar ist.
Vor jeder Infusion mit MABTHERA muß immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum
und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden.
Die Prämedikation mit Kortikosteroiden soll ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden ”cytokine releaseSyndroms” zu überwachen (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung”). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen zeigen,
insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu
unterbrechen. Anschließend ist der Patient auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u.a.
durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer
Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Die Infusion darf erst dann erneut begonnen
2
werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und
Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu
Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit aufgenommen
werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung
über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (s. Abschnitt 4.8
”Nebenwirkungen”) sprechen normalerweise auf eine Reduktion der
Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der
Symptomatik wieder erhöht werden.
Erste Infusion: Die zubereitete Lösung von MABTHERA sollte mittels separatem Zugang
als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale
Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise
alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MABTHERA können mit einer
Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in
Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert
werden kann.
Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs
Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden
nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut
behandelten Patienten vergleichbar zu sein.
4.3
Gegenanzeigen
MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere
Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine
kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (> 50.000/mm3) oder
einer hohen Tumorlast, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren
”cytokine release-Syndroms” besteht, sollen nur unter besonderer Vorsicht und nach
Ausschöpfung anderer therapeutischer Alternativen behandelt werden. Diese Patienten sollen
während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion
soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden.
Das schwere ”cytokine release-Syndrom” ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die
häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria
und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des
Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, akutem
Nierenversagen, erhöhten LDH-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit
akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale
interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des
Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder
zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden
Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose
haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres
”cytokine release-Syndrom” entwickeln, muß die Infusion sofort unterbrochen (s. Abschnitt
4.2 ”Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) und eine aggressive symptomatische
Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von
3
einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten solange engmaschig
überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden
oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die
weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren
”cytokine release-Syndroms”.
Bei 10 % der mit MABTHERA behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten
Nebenwirkungen, einschließlich des ”cytokine release-Syndroms”, begleitet von Hypotonie
und Bronchospasmus gekommen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”). Üblicherweise sind
diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion mit MABTHERA und Verabreichung
eines Analgetikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von
Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden
erforderlich werden. Siehe auch ”cytokine release-Syndrom” wie oben beschrieben bezüglich
schwerer Nebenwirkungen.
Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei
Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum
”cytokine release-Syndrom” treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise
innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion
während einer Verabreichung von MABTHERA sollen Medikamente zur Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für
den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie
können denen eines ”cytokine release-Syndroms” (Beschreibung s. oben) ähnlich sein.
Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind
weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.
Da es während der Infusion von MABTHERA zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte
das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von
MABTHERA in Erwägung gezogen werden.
Bei mit MABTHERA behandelten Patienten traten Angina pectoris oder Herzarrhythmien,
Herzinsuffizienz oder Myocardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden
Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.
Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von
Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der
Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei
diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen
Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit
vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität
induziert wurde.
Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer
Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen
werden.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion
appliziert werden.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
4
Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und
anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder
humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder
Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen
oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von
MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist
nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA
und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden,
wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht
durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere
zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da
Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu
einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann
bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten
Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit
MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in
die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am
Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die
pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige
Auswirkungen nicht erwarten lassen.
4.8
Nebenwirkungen
Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm
definiert wurde, zeigen eine erhöhte Inzidenz von schweren Nebenwirkungen Grad 3 - 4.
Infusionsbedingte Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Nebenwirkungen einschließlich des ”cytokine release-Syndroms” traten bei
mehr als 50 % der Patienten auf und wurden überwiegend während der ersten Infusion,
üblicherweise während der ersten oder zweiten Stunde beobachtet. Diese Nebenwirkungen
beinhalteten hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Andere Symptome waren
Rötungen, Angioödem, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Halsirritationen, Rhinitis, Erbrechen und Tumorschmerzen. Diese Symptome wurden in ca.
10 % der Fälle von Blutdruckabfall und Bronchospasmus begleitet. Weniger häufig kam es
bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina
pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt
mit weiteren Infusionen deutlich ab.
5
Es gibt Berichte über Todesfälle bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom”
entwickelten. Dieses war gelegentlich mit Symptomen eines Tumorlysesyndroms assoziiert,
das zu einem Multiorganversagen, Atemversagen und Nierenversagen führte (s. Abschnitt
4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Hämatologische Nebenwirkungen
Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise
leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 %
bzw. 1,9 % der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über Fälle von
Panzytopenie wurde selten berichtet. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer
Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie
nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet.
Andere Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Bronchokonstriktion und seltener
Todesfälle durch Atemversagen wurden unter Therapie mit MABTHERA berichtet.
Anaphylaxie wurde bei mit MABTHERA behandelten Patienten berichtet (s. Abschnitt 4.4).
Schwere bullöse Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle von toxischer epidermaler
Nekrolyse, wurden selten berichtet.
Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der
Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die
Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu
erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich
seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie
bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten
Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und
leicht verliefen.
Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, wurden vor
allem bei Patienten mit vorangegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer
Chemotherapie beobachtet und sind meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden.
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten während klinischer Studien
auftraten, sind nachfolgend aufgelistet.
Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen,
Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle;
Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische
Hypotonie;
Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie;
Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie;
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg,
Hypokalzämie;
Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus;
Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung,
Schlaflosigkeit, Nervosität;
Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes;
Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster;
Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der
Geschmacksempfindung.
6
Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind
nachfolgend aufgelistet.
Blut- und Lymphsystem – Gerinnungsstörungen;
Respirationstrakt - Asthma, Lungenerkrankungen.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor,
da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X C02
Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes
Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird
auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert.
CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf
hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen
oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert
oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies
Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.
Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und
bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln.
Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität
(CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre
Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche
von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden.
Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter
den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte
erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte.
Klinische Laborwerte
Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine
Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 %
(3 Patienten) positiv.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer
intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA
behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender
Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml
und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die
mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw.
480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß.
7
Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen,
waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch
signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen
den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation.
Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen
hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als
der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe
beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle
Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch
üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren BZellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In
Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter
Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im
Zusammenhang standen.
Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene
Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität
bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da
solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es
jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets
wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Durchstichflaschen bei 2 bis 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat
vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können
zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu
8
24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es
ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit
Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximab in 10 ml (10 mg/ml).
Packung mit zwei Durchstichflaschen.
6.6
Hinweise für die Handhabung
MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien
Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung
gestellt wird.
Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen
und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung
oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration
von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig
umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten
Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen
Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen
Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der
Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Großbritannien.
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/98/067/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
2. Juni 1998
10.
STAND DER INFORMATION
9
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
MABTHERA 500 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 500 mg Rituximab in 50 ml (10
mg/ml).
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper
(Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus
humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen.
Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen
Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt,
einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium
III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen
zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für
Erwachsene375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier
Wochen.
Infusionen von MABTHERA sollen nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen
Spezialisten der Fachrichtung Onkologie/Hämatologie durchgeführt werden. Es müssen
stationäre Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur
Wiederbelebung sofort verfügbar ist.
Vor jeder Infusion mit MABTHERA muß immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum
und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden.
Die Prämedikation mit Kortikosteroiden soll ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden ”cytokine releaseSyndroms” zu überwachen (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung”). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen zeigen,
insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu
unterbrechen. Anschließend ist der Patient auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u.a.
durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer
Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Die Infusion darf erst dann erneut begonnen
10
werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und
Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu
Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit aufgenommen
werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung
über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (s. Abschnitt 4.8
”Nebenwirkungen”) sprechen normalerweise auf eine Reduktion der
Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der
Symptomatik wieder erhöht werden.
Erste Infusion: Die zubereitete Lösung von MABTHERA sollte mittels separatem Zugang
als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale
Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise
alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MABTHERA können mit einer
Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in
Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert
werden kann.
Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs
Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden
nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut
behandelten Patienten vergleichbar zu sein.
4.3
Gegenanzeigen
MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere
Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine
kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (> 50.000/mm3) oder
einer hohen Tumorlast, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren
”cytokine release-Syndroms” besteht, sollen nur unter besonderer Vorsicht und nach
Ausschöpfung anderer therapeutischer Alternativen behandelt werden. Diese Patienten sollen
während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion
soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden.
Das schwere ”cytokine release-Syndrom” ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die
häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria
und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des
Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, akutem
Nierenversagen, erhöhten LDH-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit
akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale
interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des
Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder
zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden
Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose
haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres
”cytokine release-Syndrom” entwickeln, muß die Infusion sofort unterbrochen (s. Abschnitt
4.2 ”Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) und eine aggressive symptomatische
Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von
11
einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten solange engmaschig
überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden
oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die
weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren
”cytokine release-Syndroms”.
Bei 10 % der mit MABTHERA behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten
Nebenwirkungen, einschließlich des ”cytokine release-Syndroms”, begleitet von Hypotonie
und Bronchospasmus gekommen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”). Üblicherweise sind
diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion mit MABTHERA und Verabreichung
eines Analgetikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von
Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden
erforderlich werden. Siehe auch ”cytokine release-Syndrom” wie oben beschrieben bezüglich
schwerer Nebenwirkungen.
Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei
Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum
”cytokine release-Syndrom” treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise
innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion
während einer Verabreichung von MABTHERA sollen Medikamente zur Behandlung von
Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für
den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie
können denen eines ”cytokine release-Syndroms” (Beschreibung s. oben) ähnlich sein.
Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind
weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.
Da es während der Infusion von MABTHERA zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte
das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von
MABTHERA in Erwägung gezogen werden.
Bei mit MABTHERA behandelten Patienten traten Angina pectoris oder Herzarrhythmien,
Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden
Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.
Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von
Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der
Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei
diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen
Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit
vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität
induziert wurde.
Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer
Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen
werden.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion
appliziert werden.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
12
Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und
anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder
humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder
Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen
oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von
MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist
nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA
und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden,
wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht
durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere
zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da
Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu
einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann
bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko
überwiegt.
Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten
Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit
MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in
die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am
Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die
pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige
Auswirkungen nicht erwarten lassen.
4.8
Nebenwirkungen
Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm
definiert wurde, zeigen eine erhöhte Inzidenz von schweren Nebenwirkungen Grad 3 - 4.
Infusionsbedingte Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Nebenwirkungen einschließlich des ”cytokine release-Syndroms” traten bei
mehr als 50 % der Patienten auf und wurden überwiegend während der ersten Infusion,
üblicherweise während der ersten oder zweiten Stunde beobachtet. Diese Nebenwirkungen
beinhalteten hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Andere Symptome waren
Rötungen, Angioödem, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Halsirritationen, Rhinitis, Erbrechen und Tumorschmerzen. Diese Symptome wurden in ca.
10 % der Fälle von Blutdruckabfall und Bronchospasmus begleitet. Weniger häufig kam es
bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina
pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt
mit weiteren Infusionen deutlich ab.
13
Es gibt Berichte über Todesfälle bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom”
entwickelten. Dieses war gelegentlich mit Symptomen eines Tumorlysesyndroms assoziiert,
das zu einem Multiorganversagen, Atemversagen und Nierenversagen führte (s. Abschnitt
4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Hämatologische Nebenwirkungen
Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise
leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 %
bzw. 1,9 % der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über Fälle von
Panzytopenie wurde selten berichtet. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer
Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie
nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet.
Andere Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Bronchokonstriktion und seltener
Todesfälle durch Atemversagen wurden unter Therapie mit MABTHERA berichtet.
Anaphylaxie wurde bei mit MABTHERA behandelten Patienten berichtet (s. Abschnitt 4.4).
Schwere bullöse Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle von toxischer epidermaler
Nekrolyse, wurden selten berichtet.
Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der
Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die
Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu
erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich
seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie
bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten
Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und
leicht verliefen.
Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, wurden vor
allem bei Patienten mit vorangegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer
Chemotherapie beobachtet und sind meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden.
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten während klinischer Studien
auftraten, sind nachfolgend aufgelistet.
Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen,
Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle;
Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische
Hypotonie;
Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie;
Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie;
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg,
Hypokalzämie;
Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus;
Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung,
Schlaflosigkeit, Nervosität;
Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes;
Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster;
Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der
Geschmacksempfindung.
14
Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind
nachfolgend aufgelistet.
Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen;
Respirationstrakt - Asthma, Lungenerkrankungen.
4.9
Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor,
da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X C02
Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes
Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird
auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert.
CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf
hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen
oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert
oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies
Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.
Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und
bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln.
Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität
(CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre
Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche
von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden.
Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter
den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte
erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte.
Klinische Laborwerte
Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine
Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 %
(3 Patienten) positiv.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer
intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA
behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender
Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml
und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die
mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw.
480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß.
15
Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen,
waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch
signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen
den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation.
Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen
hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als
der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe
beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle
Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch
üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren BZellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In
Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter
Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im
Zusammenhang standen.
Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene
Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität
bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da
solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es
jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumhydroxid
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
6.2
Inkompatibilitäten
Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets
wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Durchstichflaschen bei 2 bis 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat
vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.
Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können
zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu
16
24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es
ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit
Butyl-Gummistopfen, mit 500 mg Rituximab in 50 ml (10 mg/ml).
Packung mit einer Durchstichflasche.
6.6
Hinweise für die Handhabung
MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien
Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung
gestellt wird.
Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen
und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung
oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration
von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig
umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten
Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen
Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen
Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der
Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Großbritannien.
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/98/067/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
2. Juni 1998
10.
STAND DER INFORMATION
17
B. PACKUNGSBEILAGE
18
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was MABTHERA ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von MABTHERA
3.
Wie MABTHERA anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von MABTHERA
Bezeichnung des Arzneimittels
MABTHERA 100 mg
Rituximab
Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe
Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche
zu 10 ml enthält 100 mg Rituximab.
Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile)
Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für
Injektionszwecke.
Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden
City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien.
Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland
1.
WAS MABTHERA IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe
MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen
zu 10 ml sind in Packungen zu 2 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor
der Infusion verdünnt werden.
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die
spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und
binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer
Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen
unterbunden.
Anwendungsgebiete
19
MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des
lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere
Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON MABTHERA
Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen
Gegenanzeigen
MABTHERA darf nicht angewendet werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Rituximab, gegen ähnliche Eiweiße
oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe sind. Ihr Arzt wird Sie
entsprechend informieren.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von MABTHERA:
Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Atembeschwerden, Fieber,
Schüttelfrost, Ausschlag und Blutdruckabfall auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem
während der ersten Infusion auf. Sie werden daher während der Infusionen von ausgebildetem
medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine Reaktion auftritt, wird Ihr
Arzt die Infusion verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln.
Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wenn bei Ihnen
eine schwere Nebenwirkung - insbesondere schwere Atembeschwerden - auftritt, wird Ihr
Arzt die Infusion unterbrechen, Blutuntersuchungen durchführen und eine Röntgenaufnahme
Ihres Brustkorbs vornehmen. Die Infusion wird nur dann wieder gestartet werden, wenn Ihr
Arzt sicher ist, daß Sie sich von den Nebenwirkungen vollständig erholt haben.
Wegen der möglichen Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die
Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese
Arzneimittel 12 Stunden vor der Infusion mit MABTHERA abzusetzen. Falls bei Ihnen eine
Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche)
oder vorbestehende Atembeschwerden bekannt sind, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie
mit MABTHERA besonders überwachen.
Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher
wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei
Ihnen durchführen.
Anwendung bei Kindern
Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern
zu empfehlen.
Anwendung während Schwangerschaft oder Stillzeit
Schwangerschaft
Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind,
oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer
Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate
nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen
anwenden.
Stillzeit
Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht
bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt.
20
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu
bedienen, beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel
Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben
wurden).
Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen
Zeit die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte
MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln
angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere
Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten
möglicherweise allergische Reaktionen auftreten.
3.
WIE MABTHERA ANZUWENDEN IST
Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung
Dosierungsanleitung
Ihr Arzt wird Ihnen vor jeder Infusion mit MABTHERA ein Arzneimittel zur Verhütung oder
Verminderung von Schmerzen und/oder Fieber und allergischen Reaktionen verabreichen.
Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von
MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem
Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden,
besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung
sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die
Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind
möglich.
Art(en) der Anwendung
MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als
intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige
Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß
eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben.
Dauer der Behandlung
Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage.
Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen
Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich,
können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch
bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles
Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte
Lösung steril bleibt.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
Beschreibung der Nebenwirkungen
Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte
Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion
können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte
21
Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase,
Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine
Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder
Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der
nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes
führen sowie die Leberfunktion beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden
Infektionen beobachtet.
Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzmuskelschwäche und Herzinfarkt, wurden
vor allem bei Patienten mit vorhergehenden Herzproblemen und/oder kardiotoxischer
Chemotherapie beobachtet und waren meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden.
Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen
auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen
sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung,
Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen
(Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems,
Panzytopenie, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel,
Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen,
Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize),
Erregung, Insomnie (Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis
(Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes
simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der
Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der
Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung.
Einige schwere Nebenwirkungen, insbesondere schwere Atembeschwerden sowie schwere
bullöse Hautreaktionen sind tödlich verlaufen. Daher wird Ihr Arzt Sie engmaschig
überwachen und es ist wichtig, daß Sie Ihrem Arzt sofort mitteilen, wenn bei Ihnen
Atembeschwerden oder Hautreaktionen auftreten.
Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser
Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte sofort an
Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON MABTHERA
Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum
Lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung bei 2 - 8 °C
(im Kühlschrank).
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel
nicht mehr verwendet werden.
Stand der Information:
22
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tel: +32-2-525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45-36-39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31-297-232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49-7624-140
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43-1-27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττικη
Τηλ: +30-1-6806 600
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351-1-425-70 00
España
Productos Roche S.A..
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34-91-324 81 00
Suomi/Finland
Roche Oy
PL 12
FIN-02631 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: +358-9-525-331
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33-1-46 40 50 00
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tfn: +46-8-726 1200
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353-1-283 7977
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY-UK
Tel: +44-1707-366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39-039-2471
23
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was MABTHERA ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von MABTHERA
3.
Wie MABTHERA anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von MABTHERA
Bezeichnung des Arzneimittels
MABTHERA 500 mg
Rituximab
Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe
Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche
zu 50 ml enthält 500 mg Rituximab.
Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile)
Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für
Injektionszwecke.
Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des
Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden
City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien.
Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland
1.
WAS MABTHERA IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe
MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen
zu 50 ml sind in einer Packung zu 1 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß
vor der Infusion verdünnt werden.
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die
spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und
binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer
Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen
unterbunden.
Anwendungsgebiete
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MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des
lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere
Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON MABTHERA
Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen
Gegenanzeigen
MABTHERA darf nicht angewendet werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Rituximab, gegen ähnliche Eiweiße
oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe sind. Ihr Arzt wird Sie
entsprechend informieren.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von MABTHERA:
Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Atembeschwerden, Fieber,
Schüttelfrost, Ausschlag und Blutdruckabfall auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem
während der ersten Infusion auf. Sie werden daher während der Infusionen von ausgebildetem
medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine Reaktion auftritt, wird Ihr
Arzt die Infusion verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln.
Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wenn bei Ihnen
eine schwere Nebenwirkung - insbesondere schwere Atembeschwerden - auftritt, wird Ihr
Arzt die Infusion unterbrechen, Blutuntersuchungen durchführen und eine Röntgenaufnahme
Ihres Brustkorbs vornehmen. Die Infusion wird nur dann wieder gestartet werden, wenn Ihr
Arzt sicher ist, daß Sie sich von den Nebenwirkungen vollständig erholt haben.
Wegen der möglichen Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die
Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese
Arzneimittel 12 Stunden vor der Infusion mit MABTHERA abzusetzen. Falls bei Ihnen eine
Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche)
oder vorbestehende Atembeschwerden bekannt sind, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie
mit MABTHERA besonders überwachen.
Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher
wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei
Ihnen durchführen.
Anwendung bei Kindern
Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern
zu empfehlen.
Anwendung während Schwangerschaft oder Stillzeit
Schwangerschaft
Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind,
oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer
Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate
nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen
anwenden.
Stillzeit
Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht
bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt.
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Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu
bedienen, beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Anwendung von anderen Medikamenten:
Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel
Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben
wurden).
Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen
Zeit die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte
MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln
angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere
Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten
möglicherweise allergische Reaktionen auftreten.
3.
WIE MABTHERA ANZUWENDEN IST
Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung
Dosierungsanleitung
Ihr Arzt wird Ihnen vor jeder Infusion mit MABTHERA ein Arzneimittel zur Verhütung oder
Verminderung von Schmerzen und/oder Fieber und allergischen Reaktionen verabreichen.
Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von
MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem
Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden,
besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung
sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die
Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind
möglich.
Art(en) der Anwendung
MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als
intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige
Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß
eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben.
Dauer der Behandlung
Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage.
Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen
Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung
verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich,
können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch
bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles
Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte
Lösung steril bleibt.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
Beschreibung der Nebenwirkungen
Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte
Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion
können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte
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Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz,
Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase,
Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine
Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder
Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der
nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes
führen sowie die Leberfunktion beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden
Infektionen beobachtet.
Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzmuskelschwäche und Herzinfarkt, wurden
vor allem bei Patienten mit vorhergehenden Herzproblemen und/oder kardiotoxischer
Chemotherapie beobachtet und waren meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden.
Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen
auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen
sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung,
Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen
(Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems,
Panzytopenie, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel,
Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen,
Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize),
Erregung, Insomnie (Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis
(Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes
simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der
Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der
Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung.
Einige schwere Nebenwirkungen, insbesondere schwere Atembeschwerden sowie schwere
bullöse Hautreaktionensind tödlich verlaufen. Daher wird Ihr Arzt Sie engmaschig
überwachen und es ist wichtig, daß Sie Ihrem Arzt sofort mitteilen, wenn bei Ihnen
Atembeschwerden oder Hautreaktionen auftreten.
Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser
Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte sofort an
Ihren Arzt oder Apotheker.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON MABTHERA
Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum
Lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung bei 2 - 8 °C
(im Kühlschrank).
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel
nicht mehr verwendet werden.
Stand der Information:
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Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tel: +32-2-525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45-36-39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31-297-232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49-7624-140
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43-1-27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττικη
Τηλ: +30-1-6806 600
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351-1-425-70 00
España
Productos Roche S.A..
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34-91-324 81 00
Suomi/Finland
Roche Oy
PL 12
FIN-02631 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: +358-9-525-331
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33-1-46 40 50 00
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tfn: +46-8-726 1200
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL – Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353-1-283 7977
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY-UK
Tel: +44-1707-366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
I-20052 Monza
Tel: +39-039-2471
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