anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
Werbung
ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS MABTHERA 100 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 100 mg Rituximab in 10 ml (10 mg/ml). Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen. Infusionen von MABTHERA sollen nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Spezialisten der Fachrichtung Onkologie/Hämatologie durchgeführt werden. Es müssen stationäre Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist. Vor jeder Infusion mit MABTHERA muß immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden. Die Prämedikation mit Kortikosteroiden soll ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden ”cytokine releaseSyndroms” zu überwachen (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend ist der Patient auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u.a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Die Infusion darf erst dann erneut begonnen 2 werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit aufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen. Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”) sprechen normalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden. Erste Infusion: Die zubereitete Lösung von MABTHERA sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MABTHERA können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut behandelten Patienten vergleichbar zu sein. 4.3 Gegenanzeigen MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Patienten mit einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (> 50.000/mm3) oder einer hohen Tumorlast, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren ”cytokine release-Syndroms” besteht, sollen nur unter besonderer Vorsicht und nach Ausschöpfung anderer therapeutischer Alternativen behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden. Das schwere ”cytokine release-Syndrom” ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, akutem Nierenversagen, erhöhten LDH-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom” entwickeln, muß die Infusion sofort unterbrochen (s. Abschnitt 4.2 ”Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von 3 einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten solange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren ”cytokine release-Syndroms”. Bei 10 % der mit MABTHERA behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen, einschließlich des ”cytokine release-Syndroms”, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus gekommen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”). Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion mit MABTHERA und Verabreichung eines Analgetikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden erforderlich werden. Siehe auch ”cytokine release-Syndrom” wie oben beschrieben bezüglich schwerer Nebenwirkungen. Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum ”cytokine release-Syndrom” treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MABTHERA sollen Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines ”cytokine release-Syndroms” (Beschreibung s. oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden. Da es während der Infusion von MABTHERA zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von MABTHERA in Erwägung gezogen werden. Bei mit MABTHERA behandelten Patienten traten Angina pectoris oder Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myocardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden. Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität induziert wurde. Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen werden. Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion appliziert werden. Anwendung bei Kindern Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen 4 Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden. Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden, wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige Auswirkungen nicht erwarten lassen. 4.8 Nebenwirkungen Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigen eine erhöhte Inzidenz von schweren Nebenwirkungen Grad 3 - 4. Infusionsbedingte Nebenwirkungen Infusionsbedingte Nebenwirkungen einschließlich des ”cytokine release-Syndroms” traten bei mehr als 50 % der Patienten auf und wurden überwiegend während der ersten Infusion, üblicherweise während der ersten oder zweiten Stunde beobachtet. Diese Nebenwirkungen beinhalteten hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Andere Symptome waren Rötungen, Angioödem, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz, Halsirritationen, Rhinitis, Erbrechen und Tumorschmerzen. Diese Symptome wurden in ca. 10 % der Fälle von Blutdruckabfall und Bronchospasmus begleitet. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab. 5 Es gibt Berichte über Todesfälle bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom” entwickelten. Dieses war gelegentlich mit Symptomen eines Tumorlysesyndroms assoziiert, das zu einem Multiorganversagen, Atemversagen und Nierenversagen führte (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Hämatologische Nebenwirkungen Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 % bzw. 1,9 % der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über Fälle von Panzytopenie wurde selten berichtet. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet. Andere Nebenwirkungen Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Bronchokonstriktion und seltener Todesfälle durch Atemversagen wurden unter Therapie mit MABTHERA berichtet. Anaphylaxie wurde bei mit MABTHERA behandelten Patienten berichtet (s. Abschnitt 4.4). Schwere bullöse Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden selten berichtet. Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und leicht verliefen. Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, wurden vor allem bei Patienten mit vorangegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie beobachtet und sind meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten während klinischer Studien auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle; Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische Hypotonie; Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie; Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg, Hypokalzämie; Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus; Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Nervosität; Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes; Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster; Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der Geschmacksempfindung. 6 Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Blut- und Lymphsystem – Gerinnungsstörungen; Respirationstrakt - Asthma, Lungenerkrankungen. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor, da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X C02 Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden. Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte. Klinische Laborwerte Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 % (3 Patienten) positiv. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw. 480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß. 7 Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation. Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren BZellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Durchstichflaschen bei 2 bis 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 8 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximab in 10 ml (10 mg/ml). Packung mit zwei Durchstichflaschen. 6.6 Hinweise für die Handhabung MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird. Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU/1/98/067/001 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 2. Juni 1998 10. STAND DER INFORMATION 9 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS MABTHERA 500 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 500 mg Rituximab in 50 ml (10 mg/ml). Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen. Infusionen von MABTHERA sollen nur unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Spezialisten der Fachrichtung Onkologie/Hämatologie durchgeführt werden. Es müssen stationäre Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist. Vor jeder Infusion mit MABTHERA muß immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden. Die Prämedikation mit Kortikosteroiden soll ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden ”cytokine releaseSyndroms” zu überwachen (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend ist der Patient auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u.a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Die Infusion darf erst dann erneut begonnen 10 werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit aufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen. Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”) sprechen normalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden. Erste Infusion: Die zubereitete Lösung von MABTHERA sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MABTHERA können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut behandelten Patienten vergleichbar zu sein. 4.3 Gegenanzeigen MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Patienten mit einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (> 50.000/mm3) oder einer hohen Tumorlast, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren ”cytokine release-Syndroms” besteht, sollen nur unter besonderer Vorsicht und nach Ausschöpfung anderer therapeutischer Alternativen behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden. Das schwere ”cytokine release-Syndrom” ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, akutem Nierenversagen, erhöhten LDH-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom” entwickeln, muß die Infusion sofort unterbrochen (s. Abschnitt 4.2 ”Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von 11 einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten solange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren ”cytokine release-Syndroms”. Bei 10 % der mit MABTHERA behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen, einschließlich des ”cytokine release-Syndroms”, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus gekommen (s. Abschnitt 4.8 ”Nebenwirkungen”). Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion mit MABTHERA und Verabreichung eines Analgetikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Kortikosteroiden erforderlich werden. Siehe auch ”cytokine release-Syndrom” wie oben beschrieben bezüglich schwerer Nebenwirkungen. Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum ”cytokine release-Syndrom” treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MABTHERA sollen Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines ”cytokine release-Syndroms” (Beschreibung s. oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden. Da es während der Infusion von MABTHERA zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von MABTHERA in Erwägung gezogen werden. Bei mit MABTHERA behandelten Patienten traten Angina pectoris oder Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden. Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität induziert wurde. Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen werden. Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion appliziert werden. Anwendung bei Kindern Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen 12 Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden. Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden, wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige Auswirkungen nicht erwarten lassen. 4.8 Nebenwirkungen Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigen eine erhöhte Inzidenz von schweren Nebenwirkungen Grad 3 - 4. Infusionsbedingte Nebenwirkungen Infusionsbedingte Nebenwirkungen einschließlich des ”cytokine release-Syndroms” traten bei mehr als 50 % der Patienten auf und wurden überwiegend während der ersten Infusion, üblicherweise während der ersten oder zweiten Stunde beobachtet. Diese Nebenwirkungen beinhalteten hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Andere Symptome waren Rötungen, Angioödem, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerz, Halsirritationen, Rhinitis, Erbrechen und Tumorschmerzen. Diese Symptome wurden in ca. 10 % der Fälle von Blutdruckabfall und Bronchospasmus begleitet. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab. 13 Es gibt Berichte über Todesfälle bei Patienten, die ein schweres ”cytokine release-Syndrom” entwickelten. Dieses war gelegentlich mit Symptomen eines Tumorlysesyndroms assoziiert, das zu einem Multiorganversagen, Atemversagen und Nierenversagen führte (s. Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”). Hämatologische Nebenwirkungen Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 % bzw. 1,9 % der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über Fälle von Panzytopenie wurde selten berichtet. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet. Andere Nebenwirkungen Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Bronchokonstriktion und seltener Todesfälle durch Atemversagen wurden unter Therapie mit MABTHERA berichtet. Anaphylaxie wurde bei mit MABTHERA behandelten Patienten berichtet (s. Abschnitt 4.4). Schwere bullöse Hautreaktionen, einschließlich tödlicher Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden selten berichtet. Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und leicht verliefen. Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, wurden vor allem bei Patienten mit vorangegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie beobachtet und sind meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten während klinischer Studien auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle; Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische Hypotonie; Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie; Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg, Hypokalzämie; Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus; Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Nervosität; Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes; Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster; Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der Geschmacksempfindung. 14 Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen; Respirationstrakt - Asthma, Lungenerkrankungen. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor, da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X C02 Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden. Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte. Klinische Laborwerte Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 % (3 Patienten) positiv. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere SerumHalbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw. 480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß. 15 Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation. Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren BZellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Durchstichflaschen bei 2 bis 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 16 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit Butyl-Gummistopfen, mit 500 mg Rituximab in 50 ml (10 mg/ml). Packung mit einer Durchstichflasche. 6.6 Hinweise für die Handhabung MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird. Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT EU/1/98/067/002 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 2. Juni 1998 10. STAND DER INFORMATION 17 B. PACKUNGSBEILAGE 18 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was MABTHERA ist und wofür es angewendet wird 2. Hinweise vor der Anwendung von MABTHERA 3. Wie MABTHERA anzuwenden ist 4. Mögliche Nebenwirkungen 5. Hinweise zur Aufbewahrung von MABTHERA Bezeichnung des Arzneimittels MABTHERA 100 mg Rituximab Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche zu 10 ml enthält 100 mg Rituximab. Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile) Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland 1. WAS MABTHERA IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen zu 10 ml sind in Packungen zu 2 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor der Infusion verdünnt werden. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen unterbunden. Anwendungsgebiete 19 MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten. 2. HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON MABTHERA Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen Gegenanzeigen MABTHERA darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Rituximab, gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von MABTHERA: Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Atembeschwerden, Fieber, Schüttelfrost, Ausschlag und Blutdruckabfall auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während der ersten Infusion auf. Sie werden daher während der Infusionen von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wenn bei Ihnen eine schwere Nebenwirkung - insbesondere schwere Atembeschwerden - auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion unterbrechen, Blutuntersuchungen durchführen und eine Röntgenaufnahme Ihres Brustkorbs vornehmen. Die Infusion wird nur dann wieder gestartet werden, wenn Ihr Arzt sicher ist, daß Sie sich von den Nebenwirkungen vollständig erholt haben. Wegen der möglichen Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der Infusion mit MABTHERA abzusetzen. Falls bei Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche) oder vorbestehende Atembeschwerden bekannt sind, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA besonders überwachen. Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen. Anwendung bei Kindern Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern zu empfehlen. Anwendung während Schwangerschaft oder Stillzeit Schwangerschaft Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind, oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Stillzeit Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt. 20 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei Anwendung von anderen Medikamenten: Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben wurden). Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen Zeit die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten möglicherweise allergische Reaktionen auftreten. 3. WIE MABTHERA ANZUWENDEN IST Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung Dosierungsanleitung Ihr Arzt wird Ihnen vor jeder Infusion mit MABTHERA ein Arzneimittel zur Verhütung oder Verminderung von Schmerzen und/oder Fieber und allergischen Reaktionen verabreichen. Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden, besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind möglich. Art(en) der Anwendung MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben. Dauer der Behandlung Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage. Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. 4. MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN Beschreibung der Nebenwirkungen Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte 21 Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase, Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes führen sowie die Leberfunktion beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden Infektionen beobachtet. Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzmuskelschwäche und Herzinfarkt, wurden vor allem bei Patienten mit vorhergehenden Herzproblemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie beobachtet und waren meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung, Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen (Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems, Panzytopenie, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie (Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung. Einige schwere Nebenwirkungen, insbesondere schwere Atembeschwerden sowie schwere bullöse Hautreaktionen sind tödlich verlaufen. Daher wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen und es ist wichtig, daß Sie Ihrem Arzt sofort mitteilen, wenn bei Ihnen Atembeschwerden oder Hautreaktionen auftreten. Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt oder Apotheker. 5. HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON MABTHERA Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum Lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung bei 2 - 8 °C (im Kühlschrank). Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Stand der Information: 22 Weitere Angaben Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32-2-525 82 11 Luxembourg/Luxemburg Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45-36-39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31-297-232000 Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49-7624-140 Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43-1-27739 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR-151 25 Μαρούσι, Αττικη Τηλ: +30-1-6806 600 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351-1-425-70 00 España Productos Roche S.A.. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91-324 81 00 Suomi/Finland Roche Oy PL 12 FIN-02631 Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358-9-525-331 France Produits Roche 52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33-1-46 40 50 00 Sverige Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tfn: +46-8-726 1200 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL – Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353-1-283 7977 United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY-UK Tel: +44-1707-366000 Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110 I-20052 Monza Tel: +39-039-2471 23 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was MABTHERA ist und wofür es angewendet wird 2. Hinweise vor der Anwendung von MABTHERA 3. Wie MABTHERA anzuwenden ist 4. Mögliche Nebenwirkungen 5. Hinweise zur Aufbewahrung von MABTHERA Bezeichnung des Arzneimittels MABTHERA 500 mg Rituximab Vollständige Zusammensetzung - arzneilich wirksame(r) Bestandteil(e) und Hilfsstoffe Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche zu 50 ml enthält 500 mg Rituximab. Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile) Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Name und Anschrift des Pharmazeutischen Unternehmers und, wenn unterschiedlich, des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland 1. WAS MABTHERA IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD Darreichungsform und Inhalt; pharmakotherapeutische Gruppe MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen zu 50 ml sind in einer Packung zu 1 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor der Infusion verdünnt werden. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen unterbunden. Anwendungsgebiete 24 MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten. 2. HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON MABTHERA Angaben, die vor der Einnahme des Arzneimittels beachtet werden müssen Gegenanzeigen MABTHERA darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Rituximab, gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung; Warnhinweise Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von MABTHERA: Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Atembeschwerden, Fieber, Schüttelfrost, Ausschlag und Blutdruckabfall auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während der ersten Infusion auf. Sie werden daher während der Infusionen von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wenn bei Ihnen eine schwere Nebenwirkung - insbesondere schwere Atembeschwerden - auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion unterbrechen, Blutuntersuchungen durchführen und eine Röntgenaufnahme Ihres Brustkorbs vornehmen. Die Infusion wird nur dann wieder gestartet werden, wenn Ihr Arzt sicher ist, daß Sie sich von den Nebenwirkungen vollständig erholt haben. Wegen der möglichen Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der Infusion mit MABTHERA abzusetzen. Falls bei Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche) oder vorbestehende Atembeschwerden bekannt sind, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA besonders überwachen. Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen. Anwendung bei Kindern Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern zu empfehlen. Anwendung während Schwangerschaft oder Stillzeit Schwangerschaft Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind, oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Stillzeit Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt. 25 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei Anwendung von anderen Medikamenten: Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben wurden). Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen Zeit die Wirkung von Arzneimitteln verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten möglicherweise allergische Reaktionen auftreten. 3. WIE MABTHERA ANZUWENDEN IST Hinweise für eine vorschriftsgemäße Anwendung Dosierungsanleitung Ihr Arzt wird Ihnen vor jeder Infusion mit MABTHERA ein Arzneimittel zur Verhütung oder Verminderung von Schmerzen und/oder Fieber und allergischen Reaktionen verabreichen. Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden, besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind möglich. Art(en) der Anwendung MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben. Dauer der Behandlung Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage. Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen Infusionsbereite Lösungen von MABTHERA sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. 4. MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN Beschreibung der Nebenwirkungen Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte 26 Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase, Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes führen sowie die Leberfunktion beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden Infektionen beobachtet. Schwere kardiale Ereignisse, einschließlich Herzmuskelschwäche und Herzinfarkt, wurden vor allem bei Patienten mit vorhergehenden Herzproblemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie beobachtet und waren meist mit infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung, Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen (Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems, Panzytopenie, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie (Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung. Einige schwere Nebenwirkungen, insbesondere schwere Atembeschwerden sowie schwere bullöse Hautreaktionensind tödlich verlaufen. Daher wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen und es ist wichtig, daß Sie Ihrem Arzt sofort mitteilen, wenn bei Ihnen Atembeschwerden oder Hautreaktionen auftreten. Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt oder Apotheker. 5. HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON MABTHERA Aufbewahrungshinweise und Verfalldatum Lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung bei 2 - 8 °C (im Kühlschrank). Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Stand der Information: 27 Weitere Angaben Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32-2-525 82 11 Luxembourg/Luxemburg Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45-36-39 99 99 Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31-297-232000 Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49-7624-140 Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43-1-27739 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR-151 25 Μαρούσι, Αττικη Τηλ: +30-1-6806 600 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351-1-425-70 00 España Productos Roche S.A.. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91-324 81 00 Suomi/Finland Roche Oy PL 12 FIN-02631 Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358-9-525-331 France Produits Roche 52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33-1-46 40 50 00 Sverige Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tfn: +46-8-726 1200 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL – Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353-1-283 7977 United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY-UK Tel: +44-1707-366000 Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110 I-20052 Monza Tel: +39-039-2471 28
