Therapie der chronischen Hepatitis C
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Therapie der chronischen Hepatitis C Hartwig Klinker Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Schwerpunkt Infektiologie Leiter: Prof. Dr. H. Klinker Chronische Hepatitis – Klinische Symptomatik •Uncharakteristisch!: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Völlegefühl, Inappetenz, Übelkeit, Flatulenz, Druckgefühl im Oberbauch, Juckreiz, Gelenkbeschwerden Nur selten wegweisend: Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Stuhlentfärbung Chronische Virushepatitis Folgeerkrankungen Chronische Hepatitis B in Deutschland: ca. 300.000-500.000 Chronische Hepatitis C in Deutschland: ca. 500.000-800.000 Akute Hepatitis B/C 5-10% 60-80% Chronische Hepatitis Fibrose Gesundes Lebergewebe 20%-30% 5% Zirrhose Leberzellkarzinom Future Disease Burden: 2008 Cirrhosis 528% 279% HCC Liver-related Deaths 223% Decompensation 68% Need for Liver Transplantation 61% 0% 100% 200% 300% 400% 500% 600% Estimated Increase by the Year 2008 Davis GL, Hepatology 1998;28(4 pt 2):390a Hepatitis C-Antikörpertests Häufigkeit der Anforderung bei 1.692 Allgemeinärzten im Jahr 2004 F. Ackermann, Griez; Internistenkongress Wiesbaden 4.2005 Chronische Hepatitis C Wann an Hepatitis C-Virusinfektion denken? Erhöhte Leberwerte (auch geringradig) - 25-45% der HCV-Infizierten haben eine normale GPT - GPT-Werte korrelieren schlecht mit der Histologie (Z. n.) Intravenöser Drogenabusus HCV-Prävalenz Blutspender Medizinisches Personal heterosexuelle Partner Homosexuelle Dialysepatienten Hämophile IVDA 0,4-0,5% 1,0% 2-6% 4-15% 10-25% 60% 70-90% T. Heintges et al, Z Gastroenterol 1993 Transfusionen/größere Operationen (insbesondere vor 1990) Diagnostik der Hepatitis C Verdacht auf C-Hepatitis (Leberwerterhöhung, Anamnese) Anti-HCV-Test Positiv Negativ Stattgehabte Hepatitis C-Infektion Keine C-Hepatitis Aktiv? HCV-RNA im Plasma Positiv Replikative Hepatitis C Mögliche Therapieindikation? Negativ V. a. ausgeheilte C-Hepatitis Weiterführende Diagnostik Stand der Behandlung der chronischen Hepatitis C Diagnostik vor Therapiebeginn Labor: Leberwerte GOT, GPT, GGT, AP, Bilirubin Albumin, CHE, Quick Anti-HAV, Anti-HCV, HBsAG, Anti-HBc, HIV-AK HCV-Genotyp, HC-Viruslast Fe, Ferritin, Coeruloplasmin, α1-Antitrypsin AFP T3, fT4, TSH (Autoantikörper ANA, ASMA, LKM) Oberbauchsonographie Leberbiopsie Chronische Hepatitis C - Therapieziele Behandlung einer chronischen Lebererkrankung Senkung der hepatischen Entzündungsaktivität (Transaminasen, Histologie) Besserung der Beschwerdesymptomatik Prophylaxe einer schweren, lebensverkürzenden Lebererkrankung Verhinderung von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom (Besserung von Prognose Einflussnahme auf die Epidemiologie der HCV-Infektion Hemmung der Virusreplikation/Viruselimination (Ausschalten einer Infektionsquelle) und Lebenserwartung) Therapie der chronischen Hepatitis C - Beurteilung des Behandlungserfolges - Therapieziel: Normalisierung der Leberfermente, HCV-RNA-Elimination (Plasma) (early virological response) → ETR (End of treatment response): RVR (rapid virological response) → EVR GPT normal/HCV-RNA negativ am Ende der Behandlung SR (Sustained response): GPT normal/HCV-RNA negativ ½ Jahr nach Therapieende BAusheilung Stand der Behandlung der chronischen Hepatitis C Günstige Voraussetzungen für ein Therapieansprechen: • Genotyp 2 oder 3 • Viruslast ≤ 800.000 IU/ml (= ca. 2.000.000 Kopien/ml) • Alter ≤ 40 Jahre • geringer Fibrosierungsgrad • weibliches Geschlecht • Viruskinetik unter antiviraler Therapie Interferone zur Therapie der HCV-Infektion Interferon Handelsname rIFNα-2a Roferon® 3-6 MIU s.c 3x/W (initial tägl.) Intron A® 3-5 MIU s.c 3x/W (initial tägl.) Konsensus-IFN Inferax® 9µg sc 3x/W PEG IFNα-2a Pegasys® 180µg sc 1/w PEG IFNα-2b PegIntron® 1-1,5mg/kgKG sc 1/W rIFN α-2b Dosierung (initial tägl.) Behandlung der chronischen Hepatitis C immer in Kombination mit Ribavirin (800-1.200 mg/d)! Interferon alfa 2b in Kombination mit Ribavirin als Initial-Therapie der chronischen C-Hepatitis Genotyp 2 und 3 Genotyp 1 Poynard T et al.,Lancet 1998; 352: 1426-32. McHutchison JG, N Engl J Med 1998; 339: 1485-92. Peginterferon alfa-2a / Ribavirin bei HCV-Genotyp 1: Woche 12 -Vorhersagewert Frühes virologisches Ansprechen* Ja 81% (n = 240) “volle Dosis” (n = 151) alle Genotyp 1 (n = 298) Nein SVR 19% (n = 58) * HCV RNA neg oder Abfall um 2 log10 PCR 67% (n = 101) 57% (n = 137) Negativer Vorhersagewert = 98% 2% (n = 1) Ferenci et al. AASLD. 2001 Therapie der chronischen Hepatitis C mit PegInterferon alfa und Ribavirin Bestimmung des Genotyps Genotyp 1 Genotyp 2/3 Bestimmung der Viruslast Therapie 24 Wochen Basistherapie 12 Wochen Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Frühansprecher Kein Ansprechen Therapie-Fortführung bis Woche 48 Therapieziel überdenken oder abbrechen Peginterferon (40kDa) alfa-2a/Ribavirin im Vergleich zu Peginterferon alfa 2a Monotherapie und Interferon alfa 2b/Ribavirin Dauerhaftes Ansprechen 56% % der Patienten 60% 45% 40% n = 444 30% 20% GT 2/3 76% n = 453 GT 1 46% n = 224 0% PEG-IFN α-2a + Placebo IFN α-2b + RBV PEG-IFN α-2a + RBV Fried MW et al., N Engl J Med 2002; 975-982 Chronische Hepatitis C GT 1 - early virological response Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: comparing 48 versus 72 weeks of Peginterferon-alfa 2a plus Ribavirin T. Berg,…H. Klinker,… U. Alshuth, S. Zeuzem, Gastroenterology 2006;130:1086-1097 Peginterferon alfa-2b / Ribavirin bei HCV-Genotyp 1: 24 wöchige Therapie bei Patienten mit niedriger Viruslast (< 600.000 IU/ml) EOT SVR 24 Wo 80% 50% 48 Wo 74% 71% Zulassung von IFN alfa-2a und 2b für 24-wöchige Therapie bei Patienten mit HCV-GT 1, niedriger Viruslast und HCV-Elimination in Woche 4 SUCCESS-Studie: Verlängerte antivirale Therapie bei HCV-GT 1 und „slow virological response“ (HCV-RNA neg. zwischen Wo 12 und 24) S. Zeuzem et al., DDW 2005 Chronische Hepatitis C GT 1 - Slow virological response Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: comparing 48 versus 72 weeks of Peginterferon-alfa 2a plus Ribavirin T. Berg,…H. Klinker,… U. Alshuth, S. Zeuzem, Gastroenterology 2006; 130: 1086-1097 Individualisierte Therapiestrategie mit PEGIFNa-2b + Ribavirin in Abhängigkeit von der Viruskinetik bei der HCV-GT 1-Infektion Gruppe A Standardtherapie 48 Wo SVR: 48% Relapse: 14% Gruppe B Individualisierte Therapie (Therapiedauer: Wo der 1. neg. HCV-RNAx6, 18-48 Wo) p=0,0004 SVR: 34% Relapse: 32% Berg et al., GASL Leipzig 20.-21.1.06, Abstract 5.05 Therapie der chronischen Hepatitis C Genotyp 2/3 mit PegInterferon alfa und Ribavirin über 14 Wochen 122 Patienten; Therapiedauer 14 Wo, wenn HCV RNA neg. in Wo 4 und 8, ansonsten Therapiefortführung bis Wo 24 EVR = Early Virological Response = HCV RNA neg. in Wo 4 und 8 O. Dalgard et al., Hepatology 2004; 40: 1260-1265 Therapie der chronischen Hepatitis C Genotyp 2/3 mit PegInterferon alfa und Ribavirin über 12 Wochen 283 Patienten, randomisiert 1:3: A: Standard-Therapiedauer B: Variable Therapiedauer (HCV RNA neg. in Wo 4J 12 Wo Therapie, HCV RNA pos. In Wo 4J 24 Wo Therapie) A. Mangia et al., N Engl J Med 2005; 352: 2609-2617 Therapie der chronischen Hepatitis C, GT 2/3 Algorithmus HCV-Genotyp 2 HCV-Genotyp 3 Rapid Virological Response Viruslast < 600.000 IU/ml HCV-RNA neg. Wo 4 ja nein ja nein Rapid Virological Response 24 Wo HCV-RNA neg. Wo 4 12-16 Wo gewichtsadapt. Ribavirin 24 Wo ja nein 12-16 Wo 24 Wo Ribavirin 1 – 1,2 g Therapieadhärenz - Therapieerfolg 80/80/80 80% der IFN-Dosis 80% der Ribavirin-Dosis 80% der Therapiezeit McHutchison JG et al.,Gastroenterol 2002; 123: 1061-1069 Chronische Hepatitis C - wer sollte behandelt werden? Potenzielle Kandidaten sind alle Patienten mit chronischer Hepatitis C. Eine Behandlung wird empfohlen für Patienten mit Leberzirrhose-Risiko: - nachweiserbare Virusreplikation (HCV-RNA im Plasma positiv) - hepatische Entzündungsaktivität (GPT-Erhöhung, Histologie) - Fibrose (Histologie) NIH-Consensus, Gastroenterology 2002; 123: 2082-2099 Besondere Situationen: normale GPT-Werte Fortgeschrittene Fibrose/kompensierte Leberzirrhose HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation Kinder Akute C-Hepatitis Drogen-/Alkoholabusus HIV-Koinfektion Chronische Hepatitis C - normale Transaminasen - 25-45% der HCV-Infizierten haben eine normale GPT - GPT-Werte korrelieren schlecht mit der Histologie Effektivität und Sicherheit einer IFN/RibavirinTherapie sind bei Patienten mit/ohne erhöhte GPT vergleichbar 491 Patienten, randomisiert 3:3:1: A: 24 Wochen Therapie B: 48 Wochen Therapie C: keine Therapie S. Zeuzem et al., Gastroenterology 2004; 127: 1724-1732 Chronische Hepatitis C - wer sollte behandelt werden? Hepatische Entzündungsaktivität Begleiterkrankungen Nebenwirkungen Viruslast Risiko Nutzen Leberfunktion Symptome Extrahepatische Manifestationen Histologie Alter HCV-Genotyp Voraussichtliches Therapieansprechen Interferon/Ribavirin – Nebenwirkungen • Frühe Nebenwirkungen - Häufig • Späte Nebenwirkungen - Selten - Subjektiv beeinträchtigend - Selten objektiv schwerwiegend - Subjektiv z. T. wenig beeinträchtigend - Objektiv gelegentlich schwerwiegend Kopfschmerzen, Myalgien, Gliederschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Diarrhoe, Schlafstörungen Leukozytopenie Thrombozytopenie Anämie Depressionen eingeschränkte Leistungsfähigkeit Gewichtsabnahme Haarausfall Autoimmunerkrankungen Neurologische Störungen Teratogenität Grippegefühl 100 Heilungsraten der chronischen Hepatitis C (%) Ziel: Therapie-Individualisierung 80 2007 HCV-GT? 60 40 Non-Response? Early virological response? HCV-Viruslast? Rapid virological response? Koinfektion? Slow virological response? 20 0 Genotyp 1b pi e hohe Viruslast a r e LeberzirrhoseTh lange Dauer der Infektion 7 24- Relapse? 1992 ch o 2W en? ap r e Th -2 2 1 ie o W 4 ? n e ch Genotyp 3a niedrige Viruslast keine Fibrose kurze Dauer der Infektion Studien zur Hepatitis C-Therapie D D D D D
